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Dulbecco enfatiz que sera ms deseable elucidar toda esta informacin de una vez, en lugar de obtenerla paso a paso en un extendido perodo de tiempo. Dos informes que influyeron mucho publicados en 1988 guiaron el desarrollo de la estructura y alcance de estas fases iniciales del PGH en Estados Unidos. Uno, producido por el Consejo Nacional de Investigaciones, sobre el mapeo y secuenciamiento del genoma humano, y, otro, por un comit operando bajo los auspicios de la Oficina de Evaluacin Tecnolgica del Congreso de Estados Unidos. Estos documentos apelaban a un esfuerzo sistemtico de mapear y secuenciar el genoma humano y produjeron recomendaciones sobre el alcance y objetivos del esfuerzo, subrayando los roles del Instituto Nacional de Salud y del Departamento de Energa en administrar el proyecto en Estados Unidos y recomendaron niveles de financiamiento para el emprendimiento. El programa general seal que estos trabajos han permanecido vigentes, a pesar de los numerosos avances en las tecnologas disponibles para el anlisis del genoma. La oficina de salud e investigacin ambiental del Departamento de Energa inici su programa formal en 1987. La oficina para la investigacin sobre el genoma humano en el Instituto Nacional de Salud fue creada en 1988 y ese mismo ao se transform en el Centro Nacional para la Investigacin del Genoma Humano. Las sumas consignadas para el Departamento de Energa y los programas del Instituto Nacional de Salud fueron aportadas en 1988 (aunque el programa del Departamento de Energa comenz en el ao previo usando fondos derivados de otras fuentes). El primer conjunto de objetivos formales para el proyecto en Estados Unidos fueron establecidos en 1990, cuando el proyecto comenz oficialmente. Aunque las races histricas del PGH estn ampliamente localizadas en Estados Unidos, el
proyecto es internacional en estructura y espritu. Adems del Instituto Nacional de Salud (NIH) y del Departamento de Energa que organizaron el PGH en Estados Unidos, existen agencias anlogas coordinando los esfuerzos en otros pases, principalmente en Inglaterra, Francia, Alemania, Italia, Canad, Japn y China. El proyecto es verdaderamente internacional en trminos de colaboracin y coordinacin. Por otra parte, la inclusin de Humano en el nombre del PGH es, por supuesto, una designacin impropia, debido a que no refleja adecuadamente la envergadura de toda la iniciativa. Desde el comienzo, el mapeo paralelo y el secuenciamiento de los organismos modelo no humanos han sido componentes centrales del PGH.
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(*) El ttulo original del artculo es: "El proyecto del genoma humano y su impacto en el estudio de las enfermedades". (**) Resumen de un trabajo de Eric D. Green, M.D., Ph. D., director del Departamento de Tecnologa Gentica del Instituto Nacional de Salud (NIH), Instituto Nacional de Investigacin en el Genoma Humano. Versin en castellano exclusiva para Noticias: Dr. Gustavo Souza y Sergio Israel.
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tructura, el desarrollo de las tecnologas requeridas y la generacin de los inventarios necesarios de datos. Al mismo tiempo, los objetivos han pretendido ser visionarios, flexibles e integrados con el proceso de planificacin en marcha, pero abiertamente transitorios en su naturaleza, debido a los avances continuos en las tecnologas para el anlisis del genoma. Finalmente, la formulacin de estos objetivos ha estado acompaada por las discusiones crticas de los planes evolutivos para el proyecto de algunos de los participantes clave. Numerosos puntos importantes sobre estos objetivos merecen ser resaltados. Primero, completar la secuencia del genoma humano para el 2003 representaba el objetivo prioritario. De hecho el inicio de este esfuerzo ocurri dos aos antes de lo originariamente previsto. Segundo, asociado con la secuenciacin del genoma humano existen planes para mejorar las tecnologas de secuenciamiento del ADN as como para secuenciar otros genomas y resecuenciar el ADN humano tan efectivamente como sea posible en lo econmico. Los planes para catalogar las variantes a la secuencia humana ordinaria estn incluidas en el PGH por primera vez. Los estudios sobre la variacin de la secuencia humana representan un rea de evolucin rpidamente creciente en la gentica humana. Nuevas iniciativas incluirn la construccin de una tercera generacin, mapas genticos del genoma humano. Tambin se enfatiz dentro de los objetivos del PGH en una serie de actividades incluidas en la categora de gentica funcional, un rea de la investigacin del genoma que ampliamente trata del desarrollo e implementacin de tecnologas para explotar la secuencia genmica completa. Por ejemplo, esto incluye tcnicas para examinar la expresin gentica en una escala enorme del genoma. Al frente de muchas reas de la genmica funcional estn los genetistas, quienes trabajaron en completar la secuencia genmica de sus organismos de estudio. Incluidas entre las numerosas iniciativas en la genmica funcional, estn los esfuerzos para generar mejoradas bibliotecas de ADN y deducir secuencias completas del ADN con conjuntos comprensivos de genes humanos y de otras especies. El PGH continuar enfatizando en el anlisis comparativo del genoma de organismos modelo, incluyendo por primera vez los emprendimientos en apoyar una variedad de actividades asociadas y aquellas que apuntan a alentar el desarrollo de herramientas genmicas en computacin, todas ellas enfatizando la importancia tica, legal y social relacionada con el mapeo y secuenciamiento del genoma, y aquellas que apoyan el entrenamiento de los individuos en la investigacin sobre el genoma. Lo ltimo, intencionalmente, incluir el reclutamiento de inves-
Grupo que comenz a trabajar en el NHGRI Intramural Project en 1993 (o sea en el programa intramuros del INIGH) en el campus del NIH. En la primera fila, de camisa blanca, bigotes y lentes, se puede ver a Francis Collins, el director. En la tercera fila, de remera negra y saco rojo, se encuentra Amalia Dutra
tigadores con experiencia en disciplinas no biolgicas (por ejemplo, ingeniera, qumica, fsica).
particular, los mapas genticos con marcado mejorado del genoma del ratn han sido ensamblados. Igualmente, ha sido construida una primera generacin de mapa fsico basado en YAC del genoma del ratn. Con respecto al secuenciamiento del ADN, el nfasis inicial del PGH era mejorar la eficiencia de los mtodos existentes, desarrollar nuevas tecnologas, y comenzar el secuenciamiento sistemtico de los organismos modelo. Estos esfuerzos produjeron las secuencias completas de S. Cerevisiae, E.Coli, y C. Elegans. El refinamiento de las estrategias para secuenciar el ADN en larga escala dentro del PGH ha llevado a otro conjunto mayor de logros: el secuenciamiento genmico completo de numerosos microorganismos. De hecho, dilucidar la secuencia de todo el genoma de un microbio se considera ahora como un esfuerzo pujante. Entre los microbios secuenciados estn bacterias de gran importancia mdica, como E. Coli, H. Influenzae, M.Tuberculosis, H. Pylori, M. Genitalium, T. Pallidum, C. Trachomatis, B. Burgdoferi, R. Prowazekii y muchas otras. Esfuerzos similares para secuenciar los genomas de importantes parsitos patgenos, como T. Brucei y P. Falciparum han sido desarrollados. Un listado actualizado de los genomas microbianos y parasitarios est disponible en la web (http:// www.tigr.org/tdb). Adems permite proveer evidencia sobre las bases genticas de la fisiologa microbiana, la evolucin, virulencia y estu-
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to de la estructura en doble hlice del ADN por James Watson y Francis Crick. Dentro del PGH, el secuenciamiento del genoma humano est siendo desarrollado usando un mtodo clon por clon, donde clones individuales son secuenciados, ms a menudo a travs de una estrategia secuenciadora en disparo (shotgun strategy). Sin embargo, otras opciones han sido consideradas. Por ejemplo, algunos han propuesto la aplicacin de una estrategia secuenciadora en disparo al genoma humano entero en masa. Mientras que se han levantado fuertes argumentos contra esta estrategia, al menos una empresa privada est avanzando en el plan general usando un instrumento de secuenciacin recientemente desarrollado. Las regiones genmicas especficas que han sido secuenciadas en centros de secuenciamiento individual se anunciaron anticipadamente, teniendo esa informacin en la web. En segundo lugar, todos los datos de la secuencia que han sido generados dentro del PGH se hicieron disponibles en la web sobre una base regular (habitualmente por la noche). Debe notarse que esto incluye los datos de la secuencia final de clones individuales as como los datos preliminares de aquellos clones cuyo anlisis est siendo procesado. Esta poltica de liberacin inmediata de datos ha sido ampliamente apoyada por los grupos participantes, aunque esto no se ha hecho sin debatir la conveniencia de este procedimiento. Se ha tenido precaucin en proteger a los individuos cuyo ADN est siendo secuenciado por el PGH. Especficamente, algunas nuevas bibliotecas BAC designadas para el uso en la secuenciacin han sido construidas a partir del ADN de individuos annimos. puesto que el nmero de genes que influyen en la aparicin de enfermedades humanas en un modo ms indirecto es indudablemente mucho mayor. Un gran emprendimiento de la moderna gentica molecular es identificar los genes que estn de algn modo asociados con la enfermedad humana. Importantes estudios futuros en gentica humana incluirn el descubrimiento de las bases genticas de las enfermedades que son particularmente difciles de estudiar, como de aquellas que son raras (y tienen limitados recursos familiares disponibles) o son causadas por defectos en ms de un gen (enfermedades polignicas) o son consecuencia de factores genticos y no genticos combinados (multifactoriales). El ltimo impacto ms relevante del PGH ser mejorar la capacidad para definir las alteraciones genticas asociadas con aquellas enfermedades mdicamente importantes y genticamente complejas. Por ejemplo, el estudio de enfermedades polignicas es inherentemente difcil en humanos, en parte debido al pequeo tamao de los pedigres y a la falta de control en los cruzamientos. Mapas genmicos ms detallados y un mapa secuenciado de todo el genoma ayudaran a superar estas limitaciones, permitiendo una correlacin ms precisa entre las variaciones de secuencia y los fenotipos hereditarios que se realicen. En suma, la tecnologa ms moderna puede eventualmente permitir pasos especficos en una estrategia de clonado posicin estndar a ser pasado por alto. Una de estas tcnicas es el barrido por incompatibilidades del genoma, el cual es un mtodo sofisticado que permite que las regiones que son idnticas entre diferentes genomas puedan ser aisladas. Esta tcnica, la cual puede ser combinada con la deteccin de fragmentos de ADN para identificar los clones correspondientes que contienen del ADN de inters, puede permitir que el estado de mapeo gentico por clonado posicional sea salteado. De este modo, ese mtodo puede permitir el rpido aislamiento de las regiones genmicas que contienen genes en las enfermedades genticas complejas. La infraestructura genmica mejorada provista por el PGH junto con tecnologas ms sofisticadas sera una gran ayuda para definir los factores subyacentes en las susceptibilidades y predisposiciones de la enfermedad humana.
dio de la secuencia genmica completa de importantes patgenos infecciosos que facilitaran el desarrollo de pruebas diagnsticas ms fiables, el diseo de agentes antimicrobianos mejorados y la identificacin de sitios blanco para la produccin de vacunas. En el caso de secuenciar el ADN humano, el nfasis inicial se puso en la generacin de ESTs. Grandes conjuntos de EST humano han sido establecidos, lo cual ha sido usado para construir un mapa transcrito basado en el mapeo de radiaciones hbridas del genoma humano que puede contener casi la mitad de los genes humanos. Vale la pena destacar que han sido establecidos los criterios para monitorear los progresos y totalidad de los mapas fsicos e igualmente el mantenimiento de rigurosos estndares de precisin para el secuenciamiento del ADN, en particular para la secuencia generada del genoma humano, la que es vista como altamente prioritaria.
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para aplicar en las enfermedades hereditarias, neoplsicas e infecciosas. El PGH acelerar el crecimiento del diagnstico molecular en dos aspectos. Primero, al facilitar la identificacin de los genes patgenos en un gran nmero de mutaciones humanas, clnicamente relevantes. Con este conocimiento sobre las bases genticas de la enfermedad, tendremos oportunidad de hacer evaluaciones diagnsticas y pronsticas basadas en el examen del ADN individual. Segundo, muchos de los mtodos e instrumentos desarrollados para construir los mapas genticos, fsicos y secuencias del genoma humano estn hallando inmediata utilidad para testear el ADN en clnica. con el PGH involucra el develar las bases genticas de la respuesta a las drogas. Especficamente esta disciplina, denominada farmacogentica, enfoca en descubrir los determinantes genticos que afectan la accin de las drogas, con el objetivo a largo plazo de establecer pruebas diagnsticas y regmenes teraputicos que permitirn que las drogas sean indicadas de modo ms seguro y efectivo. Esto incluye correlacionar la respuesta a las drogas con las variaciones genticas, lo que frecuentemente ser sutil y complejo. Los xitos en la farmacogentica ayudarn a remover la naturaleza emprica asociada en muchos aspectos a la terapia farmacolgica, y proveern estudios ms racionales para predecir la respuesta de los individuos a las particulares modalidades teraputicas. limitadas. Adems, con el creciente nfasis en el estudio de las variaciones humanas y el desarrollo de tecnologas para identificar tales variaciones, la disponibilidad potencial de informacin gentica sobre individuos se incrementar indudablemente. Cmo esa informacin ser usada por pacientes, mdicos y la sociedad en su conjunto elevan a la consideracin una serie de problemas que requieren de inmediata atencin. Para agendar estas preocupaciones, los arquitectos del PGH establecieron las implicancias ticas, legales y sociales como parte integral del proyecto. Este programa ofrece una novel perspectiva al estudio de esos problemas integrando cuidadosamente su agenda con los esfuerzos por desarrollar el mapeo y secuenciamiento del genoma humano. El programa sobre implicancias ticas, legales y sociales (ELSI) ha puesto juntos a individuos de diversas reas de experiencia (genetistas, eticistas, historiadores, telogos, abogados, analistas polticos y socilogos). La misin del programa incluye estudios de investigacin y proyectos educativos para auspiciar los asuntos del programa ELSI, as como los anlisis de polticas y esfuerzos de desarrollo para traducir los resultados de la investigacin emprica en poltica pragmtica y recomendaciones programticas. El National Institute of Health asign inicialmente 3% y luego 5% de su presupuesto total en el programa ELSI. El Departamento de Energa de Estados Unidos tambin estableci un programa ELSI. La misin central del programa ELSI ha sido identificar y agendar los asuntos ticos, legales y sociales relativos al PGH (y otras actividades asociadas a la investigacin gentica), y facilitar el establecimiento e institucin de salvaguardas apropiadas. El programa se ha enfocado en cuatro reas de estudio: 1) Uso privado y justo de la
La Dra. Amalia Dutra explica a Noticias los pormenores de un trabajo tan inquietante como revolucionario
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informacin gentica; 2) integracin segura y efectiva de las nuevas tecnologas genticas en la prctica clnica; 3) asuntos relacionados a la investigacin; 4) educacin pblica y privada. La disponibilidad creciente de los datos genticos pone en comunicacin asuntos no menores sobre quin tendra acceso a esta informacin potencialmente poderosa. Algunas respuestas han mostrado que es una preocupacin real en la poblacin. En el pasado, la informacin gentica ha sido usada para discriminar individuos. De particular importancia, el miedo a perder o el ser rechazado en una pliza de seguro de salud amenaza el uso potencial de nuevas tecnologas genticas para mejorar la salud humana y la habilidad para conducir la investigacin necesaria para entender, tratar y prevenir las enfermedades genticas. En 1995, el plan de accin nacional sobre el cncer de mama en cooperacin con el programa ELSI desarroll detalladas recomendaciones polticas para prohibir la discriminacin gentica en los seguros de salud. Como resultado de estas recomendaciones, el acta de la Health Insurance Portability and Accountability de 1996 incluye la prohibicin del uso de informacin gentica en el mercado de los seguros de salud: se volvi la primera acta federal promulgada para proteger contra el mal uso de la informacin gentica. Sus esfuerzos se estn realizando para aplicar esta proteccin a aquellos individuos con cobertura en seguros de salud y podra de modo genrico prohibir a los aseguradores el indagar o usar la informacin gentica. En Estados Unidos, 30 estados ya han promulgado leyes para prevenir el uso de informacin gentica por los aseguradores en salud. Finalmente, han sido formuladas recomendaciones polticas iniciadas para agendar las preocupaciones sobre el uso de la informacin gentica en el lugar de trabajo. El testeo gentico est crecientemente volvindose un componente esencial en el cuidado de la salud. Como resultado, el programa ELSI ha examinado los asuntos clave que rodean la introduccin de nuevos tests genticos en la prctica clnica. Un conjunto inicial de estudios explor el testeo de las mutaciones de la fibrosis qustica, con el objetivo de examinar una perspectiva alternativa para la educacin de la gentica, la experimentacin y el asesoramiento. Basado en estos estudios, una conferencia del NIH en 1997 recomend las prcticas ptimas para realizar las pruebas genticas de la fibrosis qustica. As mismo, en anticipacin al descubrimiento de los genes que predisponen al cncer, el programa ELSI auspici estudios para examinar el impacto psicosocial y clnico del testeo gentico en familias con formas hereditarias de cncer de mama, ovario o colon. Estos estudios han resultado en el desarrollo de una gua basada en valiosa experiencia para implementar los tests genticos de susceptibilidad al cncer. Similares investigaciones han sido realizadas en relacin al testeo gentico de la enfermedad de Alzheimer y la hemocromatosis. En 1994, el NIH y el Departamento de Energa crearon una fuerza de tareas para evaluar el testeo gentico en Estados Unidos y hacer recomendaciones para asegurar que dichos tests sean seguros y efectivos. El informe resultante contiene recomendaciones para las agencias federales, laboratorios de pruebas y profesionales de la salud. A medida que se incrementan las pruebas genticas, el uso e interpretacin de esos testeos se volvern responsabilidad de una amplia gama de profesionales de la salud, ms all de aquellos especialistas en gentica, incluyendo mdicos, enfermeras, asistentes de salud, psiclogos y trabajadores sociales. En suma, los polticos y el salud en gentica humana. Mientras que los profesionales de la salud son el objetivo primario del NCHPEG, el programa planifica incluir esfuerzos que apuntan a proveer materiales y asistencia para educar a los ejecutivos y, a su vez, a los agentes de salud, pacientes, familiares y pblico en general. La adecuada consideracin de los asuntos ticos, legales y sociales concernientes a la investigacin sobre el genoma humano es crtica en la introduccin exitosa de la informacin gentica en la prctica mdica y en la sociedad. El programa ELSI ha establecido una slida fundacin para agendar estos asuntos y continuar proveyendo liderazgo crtico en esta rea.
Conclusin
El PGH es uno de los proyectos ms importantes, si no el ms importante de todos los tiempos en la investigacin biomdica. Es fundamental un emprendimiento que apunta a desarrollar herramientas para el estudio de la biologa y la medicina. Esta herramienta refleja un recurso informativo en la forma de mapas de secuenciamiento, fsicos y genticos del genoma, y de algunos organismos modelo, as como un nmero creciente de experimentos tecnolgicos que se estn volviendo tecnologa estndar en el arsenal de la investigacin biomdica. A este respecto, una excitante revolucin gentica ha comenzado y est cambiando permanentemente el modo en como se desarrolla la investigacin. La nueva y poderosa informacin gentica est posibilitando a los investigadores resolver complejos problemas relacionados con la enfermedad, el desarrollo y la evolucin que eran previamente inabarcables. El mapeo directo del PGH en la clnica mdica est casi realizado, con la aceleracin dramtica en la identificacin de los genes de la enfermedad humana y el desarrollo continuo de nuevos intentos para analizar el ADN del paciente. Finalmente, el verdadero legado del PGH ser proveer a las futuras generaciones de cientficos y clnicos la huella gentica humana que les permitir definir mejores bases genticas de la enfermedad y el uso de esa informacin para disear terapias ms efectivas. !
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pblico en general sern crecientemente convocados a considerar asuntos crticos relacionados con las pruebas genticas. En anticipacin a estas situaciones, el programa ELSI ha iniciado varios emprendimientos educacionales que apuntan a entrenar a profesionales de la salud en interpretar los nuevos tests diagnsticos basados en el ADN, a incrementar el conocimiento pblico en gentica en escuelas, medios de comunicacin, alentar la discusin pblica sobre el tema y suministrar informacin a los polticos. Una de las iniciativas es el establecimiento de la Coalicin Nacional para la Educacin de los Profesionales de la Salud en Gentica (NCHPEG), un esfuerzo coordinado para promover la educacin de los profesionales de la
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El genoma en la red
www.nhgri.nih.gov/ELSI www.nhgri.nih.gov/ELSI/TFGT_final www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP www.genome.wi.mit.edu genome-www.stanford.edu/Saccharomyces
CHASQUE
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