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MINISTRIO DA SADE SECRETARIA DE VIGILNCIA EM SADE PROGRAMA NACIONAL DE DST E AIDS

Recomendaes para Terapia Antiretroviral em Adultos Infectados pelo HIV

2008

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV 2008

Ministrio da Sade Secretaria de Vigilncia em Sade Programa Nacional de DST e Aids

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV 2008

Braslia - DF 2008

2001. Ministrio da Sade permitida a reproduo parcial ou total desde que citada a fonte. Srie manuais n 2 - 7a Edio - 2008 - 15.000 exemplares Elaborao, distribuio e informaes MINISTRIO DA SADE Secretaria de Vigilncia em Sade Programa Nacional de DST e Aids Av. W3 Norte, SEPN 511, bloco C CEP: 70.750-000, Braslia DF E-mail: aids@aids.gov.br / edicao@aids.gov.br Publicao financiada com recursos do projeto UNODC AD/BRA/03/H34 Diretora do Programa Nacional de DST e Aids Maringela Simo Diretor-Adjunto Eduardo Barbosa Unidade de Assistncia Tcnica Rachel Bacarinni Ronaldo Hallal Edio Angela Gasperin Martinazzo Dario Noleto Myllene Priscila Mller Nunes Telma Tavares Richa e Sousa Projeto Grfico e capa Masanori Ohashy Diagramao Joo Gonalves Ficha Catalogrfica Brasil. Ministrio da Sade. Secretria de Vigilncia em Sade. Programa Nacional de DST e Aids Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV: 2008/Ministrio da Sade, Secretaria de Vigilncia em Sade, Programa Nacional de DST e Aids. 7a Ed. - Braslia: Ministrio da Sade, 2008. 244 p.: il. - (Srie Manuais n 2) ISBN 978-85-334-1352-8 1. Terapia anti-retroviral. 2. Medicamentos. 3. HIV. I. Ttulo. II. Srie NLM WC 503

SUMRIO
INTRODUO.................................................................................................................................... 8 Metodologia.de.anlise.dos.ensaios.clnicos.de.terapia.anti-retroviral..................................... 10 SNDROME.RETROVIRAL.AGUDA.E.HISTRIA.NATURAL.DA.DOENA....................................... 13 Espectro clnico da infeco pelo HIV-1 ............................................................................................. 13 Sndrome Retroviral Aguda ............................................................................................................... 13 Latncia clnica e fase sintomtica ..................................................................................................... 14 Sndrome da Imunodeficincia Adquirida .......................................................................................... 15 Mtodos.diagnsticos.da.infeco.pelo.hiv................................................................................. 16 . Janela imunolgica ........................................................................................................................... 16 Fatores biolgicos que causam resultados falso-positivos na pesquisa de anticorpos anti-HIV............. 17 Diagnstico laboratorial da infeco pelo HIV.................................................................................... 17 Diagnstico da infeco pelo HIV por testes rpidos .......................................................................... 19 Abordagem.inicial.do.adulto.infectado.pelo.hiv.e.imunizaes................................................. 25 Consultas iniciais............................................................................................................................... 25 Histria e exame fsico iniciais ........................................................................................................... 25 Preveno ......................................................................................................................................... 27 Avaliao laboratorial inicial .............................................................................................................. 27 Imunizaes ...................................................................................................................................... 29 Adeso.ao.tratamento................................................................................................................... 31 . Critrios.para.incio.de.tratamento............................................................................................... 34 Quando iniciar o tratamento anti-retroviral........................................................................................ 35 Escolha.do.esquema.inicial.(como.iniciar). ................................................................................... 37 . Com que esquemas deve ser iniciada a terapia? ................................................................................ 37 Com que drogas deve ser iniciada a terapia?..................................................................................... 38
Escolha da dupla de ITRN...................................................................................................................................................... 38 Escolha do ITRNN ................................................................................................................................................................. 39 Escolha do IP ........................................................................................................................................................................ 40 Aconselhamento, orientaes, seguimento clnico e laboratorial aps o incio do tratamento ................................................ 41 Efeitos adversos mais comuns nas primeiras semanas de tratamento anti-retroviral ............................................................... 42 Sndrome Inflamatria da Reconstituio Imune (SRI) ............................................................................................................ 43 Genotipagem pr-tratamento ............................................................................................................................................... 44 Terapia dupla ........................................................................................................................................................................ 44

Falha.de.tratamento.e.terapia.de.resgate.................................................................................... 47 Caracterizao de falha teraputica .................................................................................................. 47

Causas de falha teraputica .............................................................................................................. 48 Teste de genotipagem ....................................................................................................................... 49 Princpios gerais da terapia de resgate ............................................................................................... 51 Situaes/ drogas especiais ............................................................................................................... 53
Manejo da falha teraputica sem teste de genotipagem ....................................................................................................... 53 Enfuvirtida ............................................................................................................................................................................ 54 Duplo IP ............................................................................................................................................................................... 56 Darunavir ............................................................................................................................................................................. 56 Pacientes sem alternativas teraputicas ................................................................................................................................. 57 Interrupo do tratamento ................................................................................................................................................... 57

Manejo.da.toxicidade.do.tratamento.anti-retroviral................................................................... 61 Dislipidemia, risco cardiovascular, hipertenso arterial e sndrome metablica .................................... 61 Fenmenos tromboemblicos ........................................................................................................... 67 Diabetes mellitus............................................................................................................................... 67 Lipodistrofia associada infeco pelo HIV ........................................................................................ 68 Nefrotoxicidade ................................................................................................................................ 69 Hepatotoxicidade .............................................................................................................................. 71 Efeitos adversos neuropsiquitricos da terapia anti-retroviral ............................................................. 71
Sistema nervoso central ........................................................................................................................................................ 71 Sistema nervoso perifrico .................................................................................................................................................... 71 Toxicidade mitocondrial............................................................................................................................................................ 72 Miopatia............................................................................................................................................................................... 73 Lipoatrofia ............................................................................................................................................................................ 73 Esteatose heptica ................................................................................................................................................................ 73 Hiperlactatemia e acidose ltica ............................................................................................................................................ 73

Interaes.medicamentosas.entre.anti-retrovirais,.outros.medicamentos,.fitoterpicos,.lcool. e.outras.drogas............................................................................................................................... 75 Interaes entre anti-retrovirais ......................................................................................................... 76 Interaes entre anti-retrovirais e outros medicamentos .................................................................... 78 Interaes entre anti-retrovirais, lcool e outras drogas ..................................................................... 92
lcool................................................................................................................................................................................... 92 Cocana ................................................................................................................................................................................ 92 Maconha .............................................................................................................................................................................. 93 MDMA (ecstasy) ................................................................................................................................................................... 93 Anfetaminas ......................................................................................................................................................................... 93

Co-morbidades.e.co-infeces....................................................................................................... 94 Co-infeco HIV e Hepatite B e C ...................................................................................................... 94 Aspectos epidemiolgicos e progresso de doena na co-infeco .................................................... 94
Co-infeco HIV/HCV ........................................................................................................................................................... 94 Co-infeco HIV/HBV ............................................................................................................................................................ 95

Princpios gerais do manejo das co-infeces..................................................................................... 95 Tratamento e monitoramento da co-infeco HIV/HCV...................................................................... 96 Esquemas de tratamento e monitoramento da co-infeco HIV/HCV ................................................. 96 Tratamento e monitoramento da co-infeco HIV/HBV ...................................................................... 96 Esquemas de tratamento e monitoramento da co-infeco HIV/HBV ................................................. 97 Co-infeco HIV/TB ......................................................................................................................... 101

Epidemiologia..................................................................................................................................................................... 101 Diagnstico ........................................................................................................................................................................ 101 Uso de anti-retrovirais na co-infeco HIV/TB ...................................................................................................................... 101 Manejo de pacientes experimentados em TARV .................................................................................................................. 103 Sndrome Inflamatria da Reconstituio Imune (SRI) ou reao paradoxal .......................................................................... 106 Doenas cardiovasculares preexistentes, dislipidemias primrias e diabetes .......................................................................... 108

Co-infeco HIV/HTLV (I-II) .............................................................................................................. 108


Co-infeco HIV/HTLV ......................................................................................................................................................... 108

Doena de Chagas .......................................................................................................................... 109


Tratamento da reativao ................................................................................................................................................... 110

Leishmnia...................................................................................................................................... 111
Leishmaniose Visceral ......................................................................................................................................................... 111 Leishmaniose Tegumentar................................................................................................................................................... 112

Neoplasias mais freqentes em HIV e aids ....................................................................................... 113


Sarcoma de Kaposi (SK) ...................................................................................................................................................... 113 Linfoma no-Hodgkin (LNH) ............................................................................................................................................... 114 Linfoma Primrio Cerebral (LPC).......................................................................................................................................... 115 Neoplasia anal .................................................................................................................................................................... 115 Cncer cervical invasivo ...................................................................................................................................................... 116 Malria ............................................................................................................................................................................... 118

Profilaxia.de.infeces.oportunistas........................................................................................... 121 Pneumocistose ................................................................................................................................ 122 Tuberculose..................................................................................................................................... 122 Toxoplasmose ................................................................................................................................. 122 Candidase oroesofgica ................................................................................................................. 123 Criptococose................................................................................................................................... 123 Citomegalovirose ............................................................................................................................ 123 Histoplasmose................................................................................................................................. 123 Complexo Mycobacterium avium .................................................................................................... 123 ANEXO.A.-.Doses.e.administrao.dos.anti-retrovirais............................................................. 126 ANEXO.B.-.Custo.do.tratamento.dos.anti-retrovirais................................................................ 129

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Introduo

Desde 1996, ano da publicao da Lei 9.313, o Ministrio da Sade vem garantindo o acesso ao tratamento anti-retroviral a todas as pessoas que vivem com HIV e que tenham indicao de receb-lo, conforme as recomendaes teraputicas vigentes no Brasil. Essas recomendaes so revistas e atualizadas medida que novos medicamentos so registrados no pas ou que novas evidncias demonstrem necessidade de mudanas nas estratgias de terapia anti-retroviral. O acesso universal ao tratamento foi fruto da conquista do Ministrio da Sade, dos profissionais de sade comprometidos com o enfrentamento da epidemia e principalmente - da sociedade civil organizada. At o final deste ano, 180.000 brasileiros recebero o tratamento anti-retroviral, no mbito do acesso universal ao tratamento no Brasil. De fato, a recente histria de ampla utilizao da terapia anti-retroviral altamente ativa em nosso pas resultou no reconhecido impacto do programa brasileiro de DST/aids: melhora nos indicadores de morbidade, de mortalidade e qualidade de vida dos brasileiros que realizam tratamento para o HIV e aids. Por outro lado, contribuiu para o desenvolvimento do perfil crnico-degenerativo assumido pela doena na atualidade. Parte das pessoas que esto em uso de TARV h mais tempo convivem com efeitos da toxicidade dos medicamentos, como, por exemplo, a lipodistrofia, co-infeces (como a hepatite B ou C) e/ou com variantes virais resistentes ao tratamento. Nesse cenrio, o Programa Nacional de DST e Aids (PN-DST/AIDS) do Ministrio da Sade e o Comit Assessor em Terapia Anti-retroviral em Adultos e Adolescentes buscaram, nos princpios da eqidade e da integralidade, fortalecer a resposta nacional epidemia no mbito do Sistema nico de Sade (SUS). Em consonncia com esses paradigmas, foi elaborado

um protocolo mais integral e renovado, capaz de indicar rotinas que qualifiquem e atualizem o enfrentamento da epidemia ante os desafios contemporneos e emergentes, preparando o sistema de sade para a segunda dcada de acesso universal ao tratamento anti-retroviral. Esse processo teve incio em novembro de 2006, quando o PN-DST/AIDS reuniu o Comit Assessor para Terapia Anti-retroviral de Adultos e Adolescentes, constitudo por gestores, representantes da academia, servios especializados, governo e sociedade civil, com o objetivo de discutir modificaes no processo de atualizao das Recomendaes para Terapia Antiretroviral em Adultos para o ano de 2008. Desde ento, adotaram-se estratgias de manejo de eventuais conflitos de interesses e utilizou-se metodologia de anlise crtica dos setenta mais importantes ensaios clnicos em terapia anti-retroviral disponveis na literatura. A ampliao do escopo do documento foi possvel pela diviso do Comit em quatro subcomits voltados para os mais importantes temas do tratamento na atualidade: a) Terapia inicial; b) Manejo da resistncia; c) Toxicidade; d) Co-morbidades. Os subcomits iniciaram ento um intenso processo de discusso da estrutura dos doze captulos que compem o documento, detalhando as recomendaes em cada item desenvolvido. Devido a suas particularidades, o Programa Nacional decidiu remeter as recomendaes de tratamento para adolescentes ao Comit Assessor em Terapia Antiretroviral para Crianas Infectadas pelo HIV, j que a maior parte desse grupo populacional acompanhada por pediatras na rede pblica de sade. Na definio das novas recomendaes, foram considerados os mais recentes avanos no campo do tratamento anti-retroviral no manejo da toxicidade e

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das condies concomitantes mais freqentes, considerando os medicamentos atualmente registrados na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Com intuito de fortalecer a universalidade do acesso ao tratamento, alm de resultados de segurana, eficcia e efetividade dos ensaios clnicos, foi considerado, na tomada de deciso, o fator custo quando o potencial benefcio de determinado medicamento ou recomendao seria desproporcional ao incremento no investimento financeiro. A elaborao das Recomendaes para Terapia Antiretroviral em Adultos 2008 ocorreu em duas etapas de discusso nos subcomits e duas reunies do comit assessor, sendo a ltima com durao de dois dias, em 03 e 04 de outubro de 2007, e foi caracterizada por intensa participao do comit nas decises teraputicas. A mediao do debate e organizao dos captulos foi realizada pelo PN-DST/AIDS, em um processo caracterizado pela solidez cientifica, frtil debate, transparncia e construo coletiva, culminando em uma forma renovada de elaborar o consenso teraputico, um dos emblemas do reconhecido impacto do acesso universal ao tratamento no Brasil.

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Metodologia de anlise dos ensaios clnicos de terapia anti-retroviral

Com o objetivo de sistematizar a reviso e atualizao do texto Recomendaes para Terapia Antiretroviral em Adultos para o ano de 2008, foi realizada uma busca bibliogrfica dos mais importantes ensaios clnicos randomizados de terapia anti-retroviral, acompanhada de uma anlise crtica dos artigos, conforme descrito a seguir. Consultaram-se as seguintes bases de dados: PUBMED e Cochrane Database of Systematic Reviews. A estratgia de busca no PUBMED envolveu os seguintes unitermos: antiretroviral agents, antiviral agents, randomized controlled trial. Sempre que possvel, foram considerados os ensaios clnicos randomizados fase III ou IV com tempo de acompanhamento de pacientes no inferior a 24 semanas, com controle ativo ou placebo, envolvendo dois ou mais braos e avaliando terapia tripla, definida como a combinao envolvendo dois Inibidores da Transcriptase Reversa Anlogos de Nucleosdeos (ITRN) + um Inibidor da Transcriptase Reversa No-anlogo de Nucleosdeo (ITRNN); trs ITRN; dois ITRN + um ou mais Inibidor da Protease (IP), associado ou no a ritonavir, e trs ITRN, com pelo menos 30 pacientes em cada grupo de tratamento, apresentando infeco crnica pelo HIV. Somente ensaios clnicos randomizados publicados em revistas cientficas de circulao internacional baseadas em peer-review foram considerados. Estudos observacionais ou ensaios clnicos no randomizados ou, ainda, estudos apresentados em encontros cientficos, mas no publicados em revistas cientficas no foram avaliados. Alm disso, revisaram-se manualmente publicaes e bases eletrnicas envolvendo revises narrativas, revises sistemticas, metanlises e artigos de opinio. A partir desta busca, foram selecionados 80 artigos, sendo 45 sobre terapia inicial. Outros artigos selecionados referiam-se a aspectos relativos ao ma-

nejo da toxicidade relacionada TARV, co-infeces, co-morbidades e terapia de resgate. Para a avaliao dos ensaios clnicos, utilizou-se metodologia de leitura crtica dos mesmos, conforme proposto por Guyatt e colaboradores (1). Desta forma, foram selecionados artigos que apresentavam resultados de estudos experimentais, com randomizao dos participantes, observando-se alguns aspectos metodolgicos importantes para avaliao da validade dos mesmos, alm dos resultados. Esses resultados, quando possvel, foram tambm apresentados sob a forma de medidas de impacto, denotando a significncia clnica, atravs das estimativas de redues de risco relativo e absoluto e do nmero necessrio para tratar visando a obteno do benefcio avaliado. Foi elaborada uma ficha de avaliao dos ensaios clnicos com a incluso dessas informaes para cada um dos artigos revisados e uma avaliao da metodologia e do contedo dos achados relatados no estudo. A seguir, apresentam-se alguns comentrios sobre os aspectos metodolgicos avaliados. Os estudos experimentais so os mais adequados para produzir a evidncia de que um tratamento deve, ou no, ser utilizado, porque permitem comparar uma interveno em dois grupos distintos: um que recebe o novo tratamento e o outro que no o recebe (grupocontrole, que pode receber placebo ou o tratamento disponvel at o momento para a determinada situao em estudo). Para a seleo desses dois grupos, imprescindvel que ocorra adequada randomizao dos participantes. A randomizao garante que a designao dos participantes para qualquer dos dois grupos tenha sido feita de modo aleatrio, sem interferncia dos pesquisadores, permitindo o controle de fatores de confuso que poderiam interferir no resultado do estudo. Garante, ademais, que os participantes da

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pesquisa estejam distribudos de forma semelhante nos grupos quanto gravidade da doena, presena ou no de co-morbidades que possam modificar o efeito do tratamento, e at de aspectos desconhecidos que possam interferir com o desfecho da doena. Uma vez gerada a lista de randomizao, deve haver uma seqncia predeterminada de alocao de indivduos para tratamento. Sabe-se que um aspecto importante para garantir a randomizao adequada dos ensaios clnicos o seu sigilo, ou seja, que esta seqncia no seja conhecida pela equipe de investigadores. A maneira mais adequada da gerao de uma lista de randomizao sigilosa a randomizao gerada por uma central informatizada. Nem sempre esse aspecto observado em ensaios clnicos, principalmente nos mais antigos. Grande parte dos ensaios clnicos aqui avaliados no tiveram randomizao sigilosa ou no fizeram referncia a esse aspecto. Uma outra fonte de vieses em ensaios clnicos a avaliao do desfecho durante o seguimento do estudo. Sempre que possvel, os pacientes e investigadores devem ser cegos quanto aos grupos do estudo, porque o conhecimento sobre o tipo de tratamento que est sendo recebido pode influenciar tanto os pacientes quanto os investigadores, de forma sistemtica, e comprometer a validade dos resultados. H evidncias de que estudos abertos, ou no cegos, produzem estimativas falsamente melhores do efeito do tratamento. No que concerne anlise dos dados, a anlise por inteno de tratar (ou seja, analisar todos os pacientes que foram designados para cada um dos grupos, independentemente de o fato do paciente permanecer usando o tratamento ou placebo) preserva o benefcio da randomizao. Sabe-se que pacientes que param o tratamento tm um prognstico pior da doena e a excluso dos mesmos pode modificar os resultados de forma sistemtica, sugerindo um benefcio que na realidade no existe. As perdas de seguimento podem, pelo mesmo aspecto citado acima, modificar e comprometer a validade dos resultados do estudo. Aps a considerao dos aspectos acima, avalia-se a significncia dos resultados. A significncia estatstica indispensvel para que um tratamento seja considerado melhor do que o placebo ou outro tratamento, mas a significncia clnica tambm no pode ser desprezada. Medidas de magnitude do efeito permitem que seja avaliado o impacto do tratamento nos pacientes com a doena em questo. A Reduo do Risco Absoluto (RRA) expressa a diferena entre

a proporo de pacientes com desfecho no grupo de tratamento e no grupo-controle. Quanto maior a RRA, maior o benefcio do tratamento. J resultados que mostram a magnitude do efeito atravs da Reduo do Risco Relativo (RRR) podem dar a impresso subjetiva de um efeito maior do tratamento. Essas estimativas devem vir acompanhadas de um intervalo de confiana que permita avaliar sua preciso. Por fim, deve-se calcular o Nmero Necessrio para Tratar (NNT), que expressa quantos pacientes necessitam ser tratados por dado perodo de tempo para se evitar certo desfecho. Quanto menor o NNT, mais importante o efeito do tratamento. O NNT fornece dados teis para se comparar diferentes tratamentos. Os clculos da RRR, RRA e do NNT so apresentados abaixo:
Clculo.da.RRR,.RRA.e.do.NNT RRR RRA NNT (1 risco no grupo-tratamento/risco no grupo-controle) * 100 (risco no grupo-tratamento - risco no grupocontrole) * 100 100/RRA

Os nveis de evidncia e graus de recomendao constantes no presente documento foram classificados utilizando-se a Classificao do Centro de Medicina Baseada em Evidncias de Oxford, 2001, adotada pelo Ministrio da Sade. Referncias bibliogrficas
1 - Guyatt GH, Drummond R. Users Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice (Users Guides to the Medical Literature: a Manual for Evidence-Based Clinical Practice). Chicago, IL: American Medical Association, 2002. 2 - Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Disponvel em: Centre for Evidence-Based Medicine. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 (acessado em 25/3/2008)

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Centro.de.Medicina.Baseada.em.Evidncias.de.Oxford.(Maio.2001) Nvel 1a 1b 1c 2a 2b 2c 3a 3b 4 5 Intervenes teraputicas Revises sistemticas de ensaios clnicos randomizados com homogeneidade Ensaios clnicos randomizados individuais com intervalos de confiana estreitos Sries tudo ou nada Reviso sistemtica de estudos observacionais com homogeneidade Estudo de coorte incluindo ensaio clnico randomizado de baixa qualidade (ex. < 80% de seguimento) Pesquisas de desfechos outcomes e estudos ecolgicos Reviso sistemtica de estudos de casos-e-controles com homogeneidade Estudos individuais de casos-e-controles Srie de casos ou coortes ou estudos de casos-e-controles com problemas metodolgicos Opinio de especialistas sem reviso crtica explcita, ou baseada na fisiologia, ou em princpios

Graus.de.Recomendao A B C D Estudos nvel 1 consistentes Estudos nvel 2 ou 3 consistentes ou extrapolaes a partir de estudos nvel 1 Estudos nvel 4 ou extrapolaes a partir de estudos nvel 2 e 3 Estudos nvel 5 ou estudos inconsistentes ou inconclusivos de qualquer nvel

Produzido por Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes e Martin Dawes, a partir de novembro de 1998.

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Sndrome retroviral aguda e histria natural da doena

Espectro clnico da infeco pelo HIV-1 A infeco pelo HIV-1 cursa com amplo espectro de apresentaes clnicas, desde a fase aguda (que pode ser assintomtica, oligossintomtica ou se manifestar como sndrome retroviral aguda), at a fase avanada da doena, com as manifestaes definidoras da sndrome da imunodeficincia (aids). Em indivduos no-tratados, estima-se em dez anos o tempo mdio entre o contgio e o aparecimento da doena. Para estimar o prognstico e avaliar a indicao de incio de terapia anti-retroviral, monitora-se a evoluo da contagem de linfcitos T-CD4+ (LT-CD4+) e a quantificao plasmtica da carga viral do HIV. A contagem de linfcitos T-CD4+ utilizada internacionalmente como marcador do estado imunolgico dos indivduos. Deve ser enfatizado que uma nica determinao da contagem de linfcitos T-CD4+ pode no ser suficiente para refletir a situao imunolgica do indivduo, sendo necessria, alm da complementao com dados clnicos, sua confirmao. Isto porque pode haver variao nas contagens, seja por eventos que provoquem estmulo antignico (como, por exemplo, vacinaes ou uma sndrome gripal), ou mesmo por oscilao fisiolgica da produo desses linfcitos. No caso de ter havido algum evento clnico, a contagem de T-CD4+ deve ser realizada cerca de quatro semanas aps seu controle. J a quantificao da Carga Viral (CV) serve como marcador do risco de queda subseqente nas contagens T-CD4+, ou seja, a presena de CV elevada auxilia a prever a queda futura na contagem T-CD4+. Assim, quanto mais alta a CV, por exemplo, acima de 100.000 cpias/ml, mais rpida ser a queda de T-CD4+.

Sndrome Retroviral Aguda A infeco aguda pelo HIV ou Sndrome Retroviral Aguda caracterizada por uma doena transitria sintomtica, que ocorre logo aps a exposio ao HIV. Est associada intensa replicao viral e a uma resposta imunolgica especfica. Aps a exposio ao HIV-1, manifestaes clnicas podem ocorrer em cerca de 50 a 90% dos indivduos. O quadro clnico tem durao entre uma e quatro semanas, assemelha-se mononucleose infecciosa (Quadro 1) e cursa com viremia plasmtica (carga viral) elevada e queda transitria, mas significativa, da contagem de T-CD4+. O incio dos sintomas geralmente ocorre entre duas a quatro semanas aps a exposio, porm j foi descrito em at dez meses aps a infeco primria. Os sintomas, quando ocorrem, incluem febre alta por um ou dois dias, suores, linfadenomegalia transitria, que se caracteriza pela presena de ndulos indolores, simtricos e mveis atingindo principalmente as cadeias cervical anterior e posterior, submandibular, occipital e axilar, com diminuio progressiva nas primeiras semanas. Pode ocorrer, ainda, esplenomegalia, fadiga, falta de apetite, depresso que pode durar semanas ou at meses; lceras na pele, boca e genitais, algumas vezes atingindo o esfago, podendo causar intensa odinofagia. Alguns pacientes desenvolvem exantema aps o incio da febre, com durao de poucos dias (comumente dois a trs dias). Esse exantema, freqentemente, afeta a face, pescoo e/ou trax superior, mas pode se disseminar envolvendo braos, pernas, regies palmares e plantares.

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Podem ocorrer sintomas digestivos, como nuseas, vmitos, diarria e perda de peso. raro comprometimento do fgado e do pncreas. A apresentao neurolgica composta por cefalia e dores nos olhos, com piora ao movimento ocular. Uma meningite linfomonocitria (ou assptica) pode se instalar, cursando com febre, dor de cabea, confuso mental, distrbios da personalidade e episdios no controlados da atividade eltrica. Neurite perifrica sensitiva ou motora, algumas vezes com paralisia do nervo facial, ou sndrome de Guillan-Barr, completam o espectro de manifestaes neurolgicas nessa fase da doena. O diagnstico clnico da infeco aguda pelo HIV, geralmente, passa despercebido por seu carter inespecfico ou pela ausncia de sintomas. Assim, o clnico deve estar atento para avaliar no s os dados do exame fsico e as queixas, mas tambm a situao epidemiolgica, incluindo histria de possvel exposio de risco para o HIV, tais como relaes sexuais desprotegidas, utilizao de drogas endovenosas e acidente com material biolgico. No diagnstico diferencial, inclui-se febre de origem desconhecida com exantema maculopapular e linfoadenopatia. Ademais, na maioria das vezes, o diagnstico no realizado devido semelhana clnica com outras doenas virais, inespecificidade de sinais e sintomas, e pela ausncia de exames laboratoriais que detectem anticorpos especficos ao HIV. O diagnstico laboratorial da infeco pelo HIV ser discutido no captulo 3.

Quadro.1 Principais. sintomas. e. sinais. relacionados. . infeco. aguda.pelo.HIV-1 Sinais e sintomas Febre Linfadenopatia Faringite Exantema Mialgia/artralgia Trombocitopenia Leucopenia Diarria Cefalia Nuseas e vmitos Aumento das transaminases Hepatoesplenomegalia Candidase oral Adaptado: Niu, 1993 Freqncia (%) 96 74 70 70 54 45 38 32 32 27 21 14 12

Latncia clnica e fase sintomtica O tempo para o desenvolvimento da aids aps a soroconverso de, em mdia, dez anos (Baccheti et al. 1989). Conforme j mencionado, aps a infeco primria, 50 a 70% dos indivduos desenvolvero linfadenopatia (Metroka et al., 1983). Com exceo da linfadenopatia, na fase de latncia clnica, o exame fsico normal. A histria natural da infeco em pacientes com e sem linfadenopatia semelhante. De forma geral, a involuo dos linfonodos (perda da hiperplasia e do centro germinal) acompanha a evoluo da doena. O diagnstico diferencial nessa fase inclui as doenas linfoproliferativas e tuberculose, embora, geralmente, as caractersticas dos linfonodos nessas patologias sejam marcadamente diferentes (por exemplo, na tuberculose a linfadenomegalia assimtrica, dolorosa e com sintomas constitucionais como febre, perda de peso, sudorese noturna e prostrao). Podem ocorrer alteraes nos exames laboratoriais nessa fase, sendo a plaquetopenia um achado comum, embora sem qualquer repercusso clnica, na maioria das vezes. Alguns indivduos podem, tambm,

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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apresentar anemia (normocrmica e normoctica) e leucopenia discretas. Leses cutneas inespecficas, tais como foliculite, molusco contagioso, dermatite seborrica e prurigo podem estar presentes antes do aparecimento de doenas definidoras de aids. Enquanto a contagem de linfcitos T-CD4+ permanece acima de 350 clulas/mm3, os episdios infecciosos mais freqentes so geralmente bacterianos, como as infeces respiratrias ou mesmo tuberculose, incluindo a forma pulmonar cavitria. Com a progresso da infeco, comeam a ser observadas apresentaes atpicas das infeces, resposta tardia antibioticoterapia e/ou reativao de infeces antigas como, por exemplo, a tuberculose ou neurotoxoplasmose. medida que a infeco progride, podem ocorrer sintomas constitucionais como febre baixa, sudorese noturna, fadiga, diarria crnica, cefalia, alteraes neurolgicas, infeces bacterianas (pneumonia, sinusite, bronquites) e leses orais, como a leucoplasia oral pilosa. Nesse perodo j possvel encontrar diminuio na contagem de T-CD4+, entre 200 e 300 clulas/mm. Alguns achados clnicos de fcil diagnstico so bons preditores de progresso para a aids, como a candidase oral, a qual um marcador clnico precoce de imunodepresso. No estudo MACS Multicenter AIDS Cohort Study, a presena de candidase oral estava associada ao subseqente desenvolvimento de pneumonia por P. jirovecii (Polk et al, 1987). A presena de diarria crnica e febre de origem indeterminada, bem como leucoplasia oral pilosa, tambm so preditores de evoluo da doena. Sndrome da Imunodeficincia Adquirida O aparecimento de infeces oportunistas e neoplasias definidor da Sndrome da Imunodeficincia Adquirida. Entre as infeces oportunistas destacamse: pneumonia por Pneumocystis jirovecii (antigamente P. carinii), toxoplasmose do sistema nervoso central, tuberculose pulmonar atpica ou disseminada, meningite criptoccica e retinite por citomegalovrus. As neoplasias mais comuns so: sarcoma de Kaposi, linfomas no-Hodgkin e o cncer de colo uterino em mulheres jovens. Nessas situaes, a contagem de linfcitos T-CD4+ est, na maioria das vezes, abaixo de 200 clulas/mm.

Alm das infeces e das manifestaes no-infecciosas, o HIV pode causar doenas por dano direto a certos rgos ou devidas a processos inflamatrios, tais como miocardiopatia, nefropatia e neuropatias que podem estar presentes durante toda a evoluo da infeco pelo HIV-1. Referncias bibliogrficas
1- Niu MT, Stein DS et al. Primary human immunodeficiency virus type 1 infection: review of pathogenesis and early treatment intervention in humans. J Infect Dis. 1993; 168. 2 - Metroka CE, Cunninghan-Rundles S et al. Persistent diffuse lymphadenopathy in homosexual men. Ann Intern Med. 1983; 100. 3 - Polk BF, Fox R et al. Predictors of the acquired immunodeficiency syndrome developing in a cohort of seropositive homosexual men. N Eng L Med 1987. 4 - Baccheti P. Incubation period of AIDS in San Francisco. Nature, 1989.

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Guia de Tratamento

Mtodos diagnsticos da infeco pelo hiv

O diagnstico sorolgico da infeco pelo HIV baseado no desenvolvimento de anticorpos anti-HIV aps a exposio ao vrus. Antes da realizao da testagem para o HIV, necessrio realizar aconselhamento pr e ps-teste, fornecendo informaes acessveis sobre alguns aspectos tais como as formas de transmisso, significados dos resultados dos exames, perodo de janela imunolgica. necessrio sempre obter o consentimento do usurio ou de seu responsvel. Os testes para detectar anticorpos anti-HIV podem ser classificados como: Ensaios de triagem: desenvolvidos para detectar todos os indivduos infectados, e Ensaios confirmatrios, desenvolvidos para identificar os indivduos que no esto infectados, mas tm resultados reativos nos ensaios de triagem (1). Os testes de triagem se caracterizam por serem muito sensveis1, enquanto os testes confirmatrios so muito especficos2. Testes com alta sensibilidade produzem poucos resultados falso-negativos, enquanto os testes com alta especificidade produzem poucos resultados falso-positivos (1). Os ensaios de triagem utilizados no Brasil so denominados Elisa e os ensaios confirmatrios utilizados so: Imunofluorescncia indireta, Imunoblot e Western blot, conforme recomendado na Portaria 59/GM/MS, de 28 de janeiro de 2003 (em anexo), onde preconizada a realizao desses testes.
1 Sensibilidade capacidade de um teste em identificar os indivduos verdadeiramente positivos ou a sua capacidade em detectar antgenos ou anticorpos na amostra, mesmo quando presentes em pequenas quantidades.  Especificidade - capacidade de um teste em identificar os indivduos verdadeiramente negativos ou a sua capacidade de caracterizar amostras no-reagentes nas quais antgenos ou anticorpos no esto presentes.

A metodologia de testagem utilizando testes rpidos est sendo implantada no pas desde 2005, conforme o algoritmo disposto na Portaria 34/SVS/MS, de 28 de junho de 2005. Alternativamente, para a identificao da infeco pelo HIV em crianas nascidas de mes soropositivas, utilizam-se testes para quantificao da carga viral do HIV-1, em funo da transferncia passiva de anticorpos pela placenta. Janela imunolgica Anticorpos especficos contra o HIV comeam a ser produzidos aps o contgio. No entanto, o tempo exato para seu aparecimento depende de vrios fatores, relacionados ao hospedeiro e ao agente viral, dentre outros. Esses anticorpos podem estar presentes em nveis baixos durante a infeco recente; todavia, ensaios mais atuais - incluindo os ensaios de terceira gerao do tipo sandwich - podem detectar anticorpos nas primeiras trs a quatro semanas aps a infeco (1). De acordo com Fiebig et al(2), o perodo de janela imunolgica para deteco de anticorpos em um ensaio imunoenzimtico que detecte anticorpos da classe IgM de 22 dias, para a deteco de antgeno p24, de aproximadamente 17 dias; e deteco de RNA HIV, de 12 dias aps o perodo de eclipse. Esse perodo caracterizado por marcadores virais indetectveis em amostras de sangue, podendo durar at sete dias aps a exposio viral. O perodo total para a deteco de anticorpos, isto , a janela imunolgica, a soma do perodo de eclipse (sete dias) e do perodo de deteco de anticorpos antiHIV da classe IgM (22 dias), ou seja, em mdia 29 dias, j que em torno de 90% das infeces so detectadas nesse perodo. Os anticorpos anti-HIV so detectados

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mais precocemente nos testes Elisa (EIA) do que nos testes Western blot (WB), em funo de os EIA serem mais sensveis que os WB. Essa a razo pela qual a Portaria n 59/ GM/MS determina que, em uma amostra com resultado reagente no EIA e negativo ou indeterminado no WB, deve-se investigar a soroconverso no indivduo, coletando-se uma nova amostra 30 dias aps a coleta da primeira amostra e realizando todos os testes preconizados na referida portaria. Os ensaios de 4 gerao que detectam o antgeno p24 e anticorpos anti-HIV podem reduzir o perodo de janela imunolgica. No entanto, importante investigar, que em caso de reatividade nesses testes, se a mesma inerente presena de anticorpos realizandose os testes confirmatrios, uma vez que o diagnstico da infeco pelo HIV baseia-se na soroconverso completa. O Ministrio da Sade recomenda que o teste anti-HIV seja realizado 60 dias aps uma possvel infeco. Fatores biolgicos que causam resultados falso-positivos na pesquisa de anticorpos anti-HIV Diversos fatores biolgicos, abaixo listados, podem apresentar resultados falso-positivos para os testes que pesquisam anti-HIV, incluindo os testes Elisa e Western blot, dentre outros: Artrite reumatide; Doenas auto-imunes, como lupus eritematoso sistmico, doenas do tecido conectivo e esclerodermia; Colangite esclerosante primria; Terapia com interferon em pacientes hemodialisados; Sndrome de Stevens-Johnson; Anticorpo antimicrossomal; Anticorpos HLA (classe I e II); Infeco viral aguda; Aquisio passiva de anticorpos anti-HIV (de me para filho); Neoplasias malignas; Outras retroviroses; Mltiplas transfuses de sangue; Anticorpo antimsculo liso.

Diagnstico laboratorial da infeco pelo HIV Para a realizao do diagnstico da infeco pelo HIV, os laboratrios pblicos, privados e conveniados ao Sistema nico de Sade (SUS), devem adotar obrigatoriamente os procedimentos seqenciados do fluxograma da Figura 1, de acordo com a Portaria 59/ GM/MS, de 28 de janeiro de 2003. Essa Portaria est sendo atualizada, alterando a realizao dos testes para a deteco de anticorpos anti-HIV como diagnstico a partir dos 18 meses de idade. Todas as amostras de soro ou plasma devem ser submetidas inicialmente a um imunoensaio, denominado Elisa (Teste 1), na etapa denominada triagem sorolgica (Etapa I). As amostras com resultados no-reagentes nesse primeiro imunoensaio sero definidas como amostra negativa para o HIV. Nesse caso, o diagnstico da infeco concludo, no havendo a necessidade da realizao de nenhum teste adicional. As amostras com resultados reagentes ou inconclusivos nesse primeiro imunoensaio devero ser submetidas a uma etapa de confirmao sorolgica, composta de um segundo imunoensaio (diferente do primeiro na sua constituio antignica ou princpio metodolgico) e testes confirmatrios, tais como a Imunofluorescncia indireta, Imunoblot ou Western blot (Etapas II ou III).
Observaes:

Os laboratrios podem optar pela realizao da Etapa II ou Etapa III, para confirmao sorolgica das amostras. Em alguns casos como, por exemplo, em resultados discordantes entre dois mtodos diferentes, alm da Etapa II, necessrio realizar a Etapa III. Diante de um resultado positivo, aps a etapa de confirmao sorolgica, os laboratrios devem solicitar uma nova amostra do paciente, a fim de confirmar o seu estado sorolgico. Diante de um resultado reagente ou inconclusivo no primeiro imunoensaio (Elisa) e negativo ou indeterminado no Western blot, deve-se observar a necessidade da realizao de investigao da soroconverso ou pesquisa de anti-HIV-2.

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Guia de Tratamento

Todos os conjuntos de diagnstico utilizados para a realizao do diagnstico laboratorial da infeco pelo HIV devem ser capazes de detectar anti-HIV-1

e anti-HIV-2, alm de ter registro no Ministrio da Sade.

Figura 1 Fluxograma para deteco de anticorpos anti-HIV em indivduos com idade acima de dois anos (recomendado acima de 1 meses).

Amostra ( Soro ou Plasma)

LEGENDA: Teste1.E.Teste.2 = Imunoensaio IFI.= Imunofluorescncia Indireta IB = IMUNOBLOT IC = INCONCLUSIVO I = INDETERMINADO (-) = NO REAGENTE (+) = REAGENTE

1a.ETAPA

Teste 1

(-)

(+)./.(IC)

AMOSTRA NEGATIVA PARA HIV

TESTE 2 E IFI OU IB

2a.ETAPA

TESTE 2 (-) e IFI (-) ou IB (-)

TESTE 2 (-) / IC e IFI (+) / I ou IB (+) / (I)

TESTE 2 (+) / (IC) e IFI (-) / I ou IB (-) / (I)

TESTE 2 (+) e IFI (+) / (I) ou IB (+)

AMOSTRA NEGATIVA PARA HIV -1/HIV

AMOSTRA POSITIVA PARA HIV -1 / HIV Coletar nova amostra e repetir a ETAPA 1

WESTERN BLOT

3a.ETAPA

(-) AMOSTRA NEGATIVA PARA HIV -1

(I) AMOSTRA INDETERMINADA PARA HIV -1

(+) AMOSTRA POSITIVA PARA HIV -1

INVESTIGAR.SOROCONVERSO.E/OU.PESQUISAR.HIV.-2

COLETAR.NOVA.AMOSTRA.E. REPETIR.A.ETAPA.1

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Diagnstico da infeco pelo HIV por testes rpidos Mais recentemente vm sendo desenvolvidos testes rpidos para diagnstico da infeco pelo HIV, com o objetivo de abreviar o tempo at a definio do diagnstico. O desempenho de tais testes tem sido aprimorado nos ltimos anos, aumentando sua sensibilidade e especificidade(3). Os testes rpidos so de fcil execuo, no requerem equipamentos ou mo-de-obra especializada e podem ser executados em poucas etapas, em um tempo inferior a 20 minutos. Em regies de baixa prevalncia da infeco pelo HIV (< 1% da populao geral), o valor preditivo positivo de um nico teste pode no ser suficientemente alto. Em geral, o aumento da prevalncia da infeco na populao, incrementa a probabilidade de que o indivduo com resultado positivo esteja realmente infectado (4). Uma vez que o valor preditivo(3) do teste de triagem
3 Valor preditivo negativo a proporo de indivduos com resultado negativo que no esto infectados. Valor preditivo positivo a proporo de indivduos com resultado positivo que esto infectados.

depende da prevalncia da infeco pelo HIV na populao, bem como da sensibilidade e especificidade do teste, um nico teste rpido no permite o diagnstico da infeco pelo HIV no Brasil. Para definir sua utilidade no diagnstico da infeco pelo HIV no Brasil, o Ministrio da Sade, em cooperao com o Centers for Disease Control (CDC), promoveu uma avaliao do desempenho dos testes registrados no pas, comparando sua sensibilidade e especificidade ao Elisa e Western blot. Essa avaliao permitiu a elaborao de um algoritmo para o diagnstico da infeco pelo HIV utilizando-se somente testes rpidos, a partir de dois diferentes tipos de teste, denominados Teste 1 (T1) e Teste 2 (T2), realizados em paralelo, para toda e qualquer amostra coletada. Se os dois testes iniciais apresentarem resultados positivos, a amostra ser considerada positiva para o HIV. Da mesma forma, se os dois testes apresentarem resultados negativos, a amostra ser considerada negativa para o HIV. Um terceiro teste, ou Teste 3 (T3), ser utilizado somente quando os testes iniciais (T1 e T2) apresentarem resultados discordantes, sendo que o T3 definir o resultado da amostra (Figura 2).

Figura 2 Algoritmo de testes rpidos para deteco de anticorpos anti-HIV em indivduos com idade acima de 1 meses

TESTE 1 + TESTE 2

NEGATIVO/NEGATIVO NEGATIVO/POSITIVO AMOSTRA NEGATIVA PARA O HIV POSITIVO/NEGATIVO

POSITIVO/POSITIVO

TESTE 3

AMOSTRA POSITIVA PARA O HIV

NEGATIVO AMOSTRA NEGATIVA PARA O HIV

POSITIVO AMOSTRA POSITIIVA PARA O HIV

COLETAR NOVA AMOSTRA APS 30 (TRINTA) DIAS E REPETIR TODO O ALGORITMO

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Guia de Tratamento

Uma vez aplicado o algoritmo, no h necessidade de se realizar os testes confirmatrios para concluir o diagnstico da infeco pelo HIV, uma vez que os testes rpidos distribudos pelo Ministrio da Sade j foram comparados com o algoritmo laboratorial, tendo apresentado igual desempenho. Alm disso, todos os aspectos abordados na Portaria n 34/SVS/MS, de 28 de julho de 2005, devero ser observados. Cabe enfatizar que existem fatores biolgicos que podem limitar a acurcia dos testes. Para garantir a qualidade do resultado dos mesmos, necessria a implementao de um Programa para Garantia da Qualidade(1). Referncias bibliogrficas
1 - Constantine N. HIV Antibody Assays. HIV InSite Knowledge Base Chapter. 2 - Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, Garret PE, Schumacher RT, Peddada L, Heldebrant C, Smith R, Conrad A, Kleinman SH, Busch MP. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS 2003, 17;1871-1879. 3 - Branson, BM. Rapid tests for HIV Antibody. AIDS Rev 2000; 2: 76-83. 4 - World Health Organization. Rapid HIV tests: guidelines for use in HIV testing and counseling services in resourceconstrained settings. Geneva, 2004. 5 - Ferreira Jr OC, Ferreira C, Riedel M, Widolin MRV, BarbosaJnior A. For the HIV Rapid Test Study Group. Evaluation of rapid tests for anti-HIV detection in Brazil. AIDS 2005, 19 (suppl 4):S70-S75. 6 - Diagnstico sorolgico da infeco pelo HIV Testes de triagem Braslia: Ministrio da Sade, Programa Nacional de Doenas Sexualmente Transmissveis e AIDS, 1997. (Srie TELELAB). 7 - ________Portaria N. 59, 28 de janeiro de 2003. Dirio Oficial da Unio. Braslia, 30 de janeiro de 2003. 8 - ________Portaria n. 34, de 28 de julho de julho de 2005. Dirio Oficial da Unio. Braslia, 29 de julho de 2005. Seo 1, p-77-78.

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Anexo 1

PORTARIA n 5, DE 2 DE JANEIRO DE 2003

Etapa.II.-.Confirmao.Sorolgica.por.meio.de.um. segundo.imunoensaio.em.paralelo.ao.teste.de. Imunofluorescncia.Indireta.(IFI).para.o.HIV-1.ou. ao.teste.de.Imunoblot.para.HIV..

Procedimentos.seqenciados.para.deteco.de. anticorpos.anti-HIV.em.indivduos.com.idade. acima.de.dois.anos..(*)

Com o objetivo de realizar a deteco de anticorpos anti-HIV para o diagnstico laboratorial da infeco pelo HIV, exigido o cumprimento rigoroso dos procedimentos seqenciados, agrupados em trs etapas: Etapa I - Triagem Sorolgica Etapa II - Confirmao Sorolgica por meio da realizao de um segundo imunoensaio em paralelo ao teste de Imunofluorescncia Indireta para o HIV-1 (IFI/HIV-1) ou ao teste de Imunoblot para HIV. Etapa III - Confirmao Sorolgica por meio da realizao do teste de Western blot para HIV-1 (WB/HIV-1). Todos os conjuntos de diagnstico utilizados devero estar obrigatoriamente registrados no Ministrio da Sade.
Etapa.I.-.Triagem.Sorolgica.

O Ministrio da Sade colocar disposio dos laboratrios pblicos o ensaio confirmatrio de Imunofluorescncia Indireta. Os laboratrios que no dispuserem deste teste devero realizar o teste de Imunoblot ou o teste de Western blot. Para interpretao do teste de Imunoblot devero ser observados os critrios adotados pelo fabricante do conjunto de diagnstico. A) As amostras no-reagentes no segundo imunoensaio e negativas nos testes de Imunofluorescncia Indireta ou de Imunoblot tero seu resultado definido como Amostra Negativa para HIV-1, ou Amostra Negativa para HIV, respectivamente, de acordo com o ensaio realizado. B) As amostras reagentes no segundo imunoensaio e positivas nos testes de Imunofluorescncia Indireta ou de Imunoblot tero seu resultado definido como Amostra Positiva para HIV-1 ou Amostra Positiva para HIV, respectivamente, de acordo com o ensaio realizado. obrigatria a coleta de uma segunda amostra para repetir a Etapa I visando a confirmar a positividade da primeira amostra. C) As amostras no-reagentes ou inconclusivas no segundo imunoensaio e positivas ou indeterminadas nos testes de Imunofluorescncia Indireta ou de Imunoblot devero ser submetidas ao teste Western blot (Etapa III). D) As amostras reagentes ou inconclusivas no segundo imunoensaio e negativas ou indeterminadas nos testes de Imunofluorescncia Indireta ou de Imunoblot, devero ser submetidas ao teste Western blot (Etapa III). Etapa III - Confirmao Sorolgica pelo Teste Western blot (WB) Para interpretao do teste Western blot, devero ser observados os seguintes critrios: Amostra no-reagente: ausncia de bandas Amostra reagente: presena de, no mnimo, 2 (duas) bandas dentre as: gp 160/120; gp 41; p24. Amostra indeterminada: qualquer outro padro de bandas diferente dos descritos anteriormente.

Todos os laboratrios que realizam testes para deteco de anticorpos anti-HIV para o diagnstico laboratorial devero adotar, obrigatoriamente, a realizao de um imunoensaio, nesta primeira etapa de testes de qualquer amostra de soro ou plasma. O imunoensaio utilizado no poder ser de avaliao rpida (teste rpido) e dever ser capaz de detectar anticorpos anti-HIV-1 e anti-HIV-2. A) as amostras no-reagentes, tero seu resultado definido como Amostra Negativa para HIV; B) as amostras reagentes ou inconclusivas devem ser submetidas: B.1) ao segundo imunoensaio em paralelo ao teste de Imunofluorescncia Indireta para HIV-1 ou ao teste de Imunoblot para HIV. O segundo imunoensaio dever ter princpio metodolgico e/ou antgenos distintos do primeiro imunoensaio utilizado. B.2) diretamente ao teste de Western blot . As etapas subseqentes, II e III, destinam-se confirmao do diagnstico sorolgico.

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Guia de Tratamento

A) As amostras negativas tero seu resultado definido como Amostra Negativa para HIV-1 e podero ser submetidas investigao de soroconverso ou pesquisa de anticorpos anti-HIV-2. B) Amostras positivas no teste Western blot tero seu resultado definido como Amostra Positiva para HIV-1. obrigatria a coleta de uma segunda amostra para repetir a Etapa I visando a confirmar a positividade da primeira amostra. C) As amostras indeterminadas tero seu resultado definido como Amostra Indeterminada para HIV-1 e podero ser submetidas investigao de soroconverso ou pesquisa de anticorpos anti-HIV-2.
Recomendaes:.

teste dessa segunda amostra seja no-reagente ou inconclusivo, devero ser cumpridas todas as etapas do conjunto de procedimentos seqenciados. Em caso de resultados conclusivos discordantes na primeira e segunda amostra, dever ser coletada uma terceira amostra e realizados todos os testes para a concluso do diagnstico. 3) Sempre que os resultados da segunda amostra forem diferentes dos obtidos com a primeira amostra, ser preciso considerar a possibilidade de ter havido troca de amostras ou algum erro inerente aos procedimentos de realizao dos testes. 4) O laboratrio que emitiu o primeiro laudo dever realizar a anlise da segunda amostra para a confirmao da positividade da primeira amostra. No caso de recusa por parte da pessoa a que se refere o primeiro laudo em permitir a coleta da segunda amostra, dever a mesma firmar Termo de Responsabilidade indicando os motivos da recusa. 5) A deteco de anticorpos anti-HIV em crianas com idade inferior a dois anos no caracteriza infeco devido transferncia dos anticorpos maternos anti-HIV atravs da placenta, sendo necessria a realizao de outros testes complementares para a confirmao do diagnstico. 6) Devero constar dos laudos laboratoriais do diagnstico sorolgico da infeco pelo HIV: as metodologias e os antgenos virais utilizados em cada imunoensaio, e a seguinte informao: O Diagnstico Sorolgico da infeco pelo HIV somente poder ser confirmado aps a anlise de no mnimo 02 (duas) amostras de sangue coletadas em momentos diferentes.

Investigao de soroconverso: Para investigao de anticorpos, recomenda-se proceder coleta de uma segunda amostra 30 dias aps a emisso do resultado da primeira amostra e repetir o conjunto de procedimentos seqenciados descritos nesta Portaria. Podem ser tambm utilizados outros testes baseados na deteco de antgenos ou de cido nuclico. O resultado definitivo da infeco deve ser baseado na soroconverso completa. Investigao de HIV-2 Aps a realizao de todas as etapas obrigatrias e tambm recomendadas para a deteco de anticorpos anti-HIV-1, em amostras com resultado indeterminado, recomenda-se realizar a investigao de HIV-2 quando os dados epidemiolgicos forem sugestivos de infeco por este vrus ou se os dados clnicos forem compatveis com a infeco HIV/aids.
Observaes:

1) As amostras com resultado definido como positivo devero ter o resultado da primeira amostra liberado com a ressalva, por escrito, de que se trata de um resultado parcial e que somente ser considerado como definitivo aps a anlise da segunda amostra. 2) Para amostras com resultado definido como positivo ser obrigatrio proceder coleta de uma segunda amostra e repetir a etapa de triagem sorolgica descrita acima, para confirmar a positividade da primeira amostra, preferencialmente em um intervalo de at 30 dias aps a emisso do resultado referente primeira amostra. Caso o resultado do

(*) Essa portaria ser republicada em virtude da alterao quanto idade para aplicao do diagnstico usando anticorpos anti-HIV, que passa a considerar a idade acima de 18 meses ao invs de  anos.

Fluxograma da Portaria 5

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Anexo 2

PORTARIA n 34/SVS/MS, DE 2 DE JULHO DE 2005 Regulamenta o uso de testes rpidos para diagnstico da infeco pelo HIV em situaes especiais. O SECRETRIO DE VIGILNCIA EM SUDE, no uso das atribuies que lhe confere o Art.36 do Decreto n. 4.726, de 9 de junho de 2003, e considerando: Que o conhecimento do status sorolgico da infeco pelo HIV e a precocidade do diagnstico torna possvel a adoo de medidas que possibilitam a interrupo da cadeia de transmisso, alm de permitir uma ateno adequada para os indivduos infectados; Que, em alguns locais do pas, h a ausncia de uma rede de laboratrios que permita um atendimento eficiente e integral da demanda de testes anti-HIV existente; Que o Ministrio da Sade promoveu uma avaliao do uso dos testes rpidos, que validou o seu uso para o diagnstico da infeco pelo HIV; e A necessidade de buscar alternativas para a ampliao do acesso ao diagnstico da infeco pelo HIV, em atendimento aos princpios da eqidade e da integralidade da assistncia, bem como da universalidade de acesso aos servios de sade do Sistema nico de Sade, resolve: Art. 1 Regulamentar a realizao de testes rpidos para diagnstico de infeco pelo HIV em servios de sade e maternidades, como estratgia de ampliao do acesso ao diagnstico da infeco pelo HIV. Art. 2 O diagnstico da infeco pelo HIV poder ser realizado em servios de sade localizados em reas de difcil acesso e maternidades, em parturientes que no tenham sido testadas para o anti-HIV no pr-natal. Pargrafo nico. Nos demais casos em que haja necessidade da implantao dessa estratgia, de acordo com a definio da Secretaria de Vigilncia em Sade - SVS/MS, utilizar-se-o os testes rpidos para deteco de anticorpos anti-HIV. Art. 3 O procedimento de realizao dos testes rpidos somente poder ser feito de acordo com normatizao definida pela SVS/MS, a partir do resultado do estudo de avaliao dos referidos testes, conforme

disposto no Anexo desta Portaria. Pargrafo nico. Os procedimentos seqenciados de que trata o Anexo desta Portaria somente podero ser aplicados em servios de sade e de acordo com cronograma de implantao estabelecido pela SVS/MS. Art. 4 Os testes rpidos para o diagnstico da infeco pelo HIV sero realizados exclusivamente por profissionais de sade capacitados, segundo programa de treinamento a ser definido pela SVS/MS. Art. 5 O diagnstico da infeco pelo HIV utilizando-se testes rpidos somente poder ser utilizado em indivduos com idade acima de 18 (dezoito) meses. Art. 6 Todos os laboratrios pblicos, privados e conveniados que realizam testes para deteco de anticorpos anti-HIV devero seguir, obrigatoriamente, o disposto na Portaria n 59/GM, de 28 de janeiro de 2003. Art. 7 As instituies privadas podero realizar os testes rpidos com recursos prprios, desde que: I. Adquiram os testes definidos pela SVS/MS; II. Desenvolvam programa de treinamento para a realizao dos testes rpidos, que dever ser submetido para apreciao e aprovao da SVS/MS; e III. Atendam ao disposto no Anexo desta Portaria. Art. 8 O Ministrio da Sade, por meio da SVS, responsabilizar-se- pela aquisio e distribuio dos testes rpidos aos servios de sade e maternidades pblicas, onde achar pertinente a aplicao destes. 1 Os testes rpidos devero ser submetidos a uma anlise de controle no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade - INCQS/FIOCRUZ, antes da concluso do processo licitatrio para a sua aquisio. 2 A aquisio ser efetivada aps atender: a) aprovao do INCQS/FIOCRUZ; e b) registro no Ministrio da Sade. 9 Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao. Jarbas Barbosa da Silva Jnior

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Guia de Tratamento

Anexo 3

OBSERVAES:

Procedimentos seqenciados para realizao do diagnstico da infeco pelo hiv utilizando-se testes rpidos em indivduos com idade acima de 1 (dezoito) meses Com o objetivo de realizar o diagnstico da infeco pelo HIV, utilizando-se os testes rpidos, exigido o cumprimento rigoroso dos procedimentos seqenciados de acordo com o seguinte algoritmo: Todos os conjuntos de diagnstico utilizados devero estar obrigatoriamente registrados no Ministrio da Sade e devero ter sido submetidos a uma anlise de controle. Os servios de sade que realizam testes rpidos para o diagnstico da infeco pelo HIV devero adotar, obrigatoriamente, a realizao de dois testes - T1 e T2 - em paralelo, nesta primeira etapa de testes de qualquer amostra de sangue total, soro ou plasma. Os dois primeiros imunoensaios devero apresentar valores de sensibilidade de 100% na anlise de controle a ser realizada no INCQS/FIOCRUZ. a) As amostras negativas nos dois testes rpidos tero seu resultado definido como Amostra negativa para HIV; b) As amostras que apresentarem resultados positivos nos dois testes rpidos tero seu resultado definido como Amostra positiva para HIV; Em caso de resultados discordantes nos dois primeiros ensaios, a amostra dever ser submetida a um terceiro teste rpido - T3, que dever apresentar valor igual ou superior a 99,5% de especificidade na anlise de controle a ser realizada no INCQS. a) Quando o terceiro teste apresentar resultado positivo, a amostra ser considerada positiva para HIV; b) Quando o terceiro teste apresentar resultado negativo, a amostra ser considerada negativa para o HIV. Nesse caso, recomenda-se proceder coleta de uma segunda amostra, 30 dias aps a emisso do resultado da primeira amostra e repetir todo o conjunto de procedimentos seqenciados.

1) A deteco de anticorpos anti-HIV em crianas com idade inferior a 18 meses no caracteriza infeco, devido transferncia dos anticorpos maternos anti-HIV atravs da placenta, sendo necessria a realizao de outros testes complementares para a confirmao do diagnstico. 2) Devero constar dos laudos do diagnstico da infeco pelo HIV o nome do ensaio e as metodologias de cada conjunto de diagnstico. 3) Todos os conjuntos de diagnstico devero ser capazes de detectar anticorpos anti-HIV-1 e antiHIV-2.
Algoritmo.de.testes.rpidos.para.deteco.de.anticorpos. anti-hiv.em.indivduos.com.idade.acima.de.18.meses

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Abordagem inicial do adulto infectado pelo hiv e imunizaes

Este captulo abordar as recomendaes do Programa Nacional de DST e Aids, do Ministrio da Sade, para auxiliar o clnico no atendimento inicial de pessoas com diagnstico recente que apresentem manifestaes oportunistas, pois nesse caso a abordagem ser direcionada para o manejo dessas condies. Consultas iniciais Um dos objetivos da avaliao inicial de uma pessoa com diagnstico recente de infeco pelo HIV estabelecer uma slida relao mdico-paciente. O uso de uma linguagem acessvel ao paciente fundamental para explicar aspectos essenciais da infeco causada pelo HIV, bem como a importncia da avaliao clnico-laboratorial e do tratamento. Os itens listados abaixo servem como um roteiro para estruturar a abordagem a partir das necessidades individuais de cada paciente. importante que esses objetivos sejam complementados nas consultas subseqentes primeira: Identificar alguma condio que exija interveno imediata, como sinais e sintomas sugestivos de manifestaes oportunistas; Avaliar a necessidade de indicar imunizaes e de iniciar profilaxia de infeces oportunistas; Avaliar o nvel de conhecimento do paciente sobre a doena e fornecer informaes acessveis; Identificar necessidades incluindo cuidados de sade mental, quando apropriado; Explicar o significado da infeco pelo HIV e sua evoluo, enfatizando o impacto favorvel da terapia anti-retroviral (TARV), quando indicada, na qualidade de vida e na sobrevida;

Abordar mtodos de transmisso e preveno de forma compreensvel, incluindo aspectos relacionados s parcerias sexuais; Realizar exame fsico completo e solicitar os exames de avaliao laboratorial inicial; Iniciar a discusso sobre a histria de vida do paciente, suas expectativas e medos; Abordar a sexualidade e o desejo de paternidade ou maternidade, quando pertinente; Abordar o uso de lcool e outras drogas; Avaliar a necessidade de apoio social; Investigar a histria familiar, particularmente para doenas cardiovasculares, dislipidemias e doenas metablicas. Histria e exame fsico iniciais A Tabela 1 detalha aspectos que devem ser pesquisados na histria inicial, tais como tempo de diagnstico, co-morbidades, uso prvio de TARV, condies e hbitos de vida. No devem ser esgotados na primeira consulta, mas complementados nos atendimentos subseqentes. Podem ser abordados pelo mdico ou pela equipe de sade, conforme as particularidades de cada servio. Como a infeco pelo HIV uma doena de carter sistmico, necessrio, alm do exame fsico geral, estar particularmente atento aos sinais clnicos sugestivos de manifestaes da doena. A Tabela 2 lista sistemas que freqentemente expressam alguma manifestao clnica associada infeco pelo HIV.

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Guia de Tratamento

Tabela.1 Aspectos.a.serem.abordados.nos.atendimentos.iniciais Necessidades e informaes para o manejo Reao emocional ao diagnstico Aspectos a serem abordados Avaliar o apoio familiar e social Revisar a data do primeiro exame anti-HIV Documentao do teste Tempo provvel de soropositividade Situaes de risco para infeco Presena ou histria de doenas oportunistas Contagem de CD4+ ou carga viral anterior Uso anterior de TARV* e eventos adversos prvios Compreenso sobre a doena: explicao sobre transmisso, histria natural, significado da contagem CD4+, carga viral e TARV Vida sexual Utilizao de preservativos Histria de sfilis e outras DST Abuso de tabaco, lcool e outras drogas Uso injetvel de drogas Interesse em reduzir os danos sade Histria de doena mental Histria de tuberculose: PPD, doena e tratamento Outras doenas Hospitalizao Uso de prticas complementares e/ou alternativas Desejo de ter filhos Mtodos contraceptivos Discutir a rede de apoio social (famlia, amigos, ONG) Condies de domiclio Condies de alimentao Emprego Aspectos legais Doenas cardiovasculares Dislipidemias Diabetes

Informaes especficas sobre a infeco pelo HIV

Abordagem do risco

Histria mdica atual e passada

Histria reprodutiva

Histria social

Histria familiar

*Terapia Anti-Retroviral

Tabela.2 Sistemas.comumente.associados.a.manifestaes.da.infeco.pelo.HIV.no.exame.inicial,.em.pacientes.assintomticos* rgos e sistemas Pele Cabea e pescoo Linfonodos Abdome Neurolgico Genital Anal e perianal Orientaes/manifestaes associadas Pesquisar sinais de dermatite seborrica, foliculite, micose cutnea, molusco contagioso, Sarcoma de Kaposi Realizar, sempre que possvel, fundoscopia quando CD4 < 200 Na orofaringe, pesquisar candidase oral e/ou leucoplasia pilosa Pesquisar linfadenopatias Pesquisar hepatomegalia ou esplenomegalia Pesquisar sinais focais e avaliar estado cognitivo Examinar a regio, pesquisando corrimento, lceras e verrugas (HPV)

*Esta lista no exaustiva e apenas ressalta aspectos mais importantes a serem avaliados

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Avaliao.do.risco.cardiovascular

O aparecimento dos distrbios metablicos secundrios ao uso de anti-retrovirais vem modificando o cuidado em HIV e aids. Um dos efeitos mais importantes o risco de eventos cardiovasculares. A investigao da presena de risco cardiovascular entre pessoas com infeco pelo HIV tem potenciais benefcios na modificao do estilo de vida e auxilia a abordagem das dislipidemias. Recomenda-se que seja feita avaliao do risco cardiovascular global como rotina em toda pessoa com infeco pelo HIV, utilizando a escala de Framingham (Nvel de Evidncia 2c, Grau de Recomendao B).

O mdico tem um papel central em auxiliar seus pacientes a reduzir exposies de risco e adotar prticas seguras. A valorizao da relao mdicopaciente tem papel essencial em todos os aspectos da ateno mdica.

Avaliao laboratorial inicial A abordagem laboratorial no incio do acompanhamento clnico de pacientes assintomticos precede e auxilia a avaliao do benefcio de iniciar terapia anti-retroviral (TARV), permitindo complementar a avaliao da condio geral de sade, bem como pesquisar a presena de co-morbidades. A contagem de linfcitos T-CD4+ estabelece o risco de progresso para aids e morte; portanto, o indicador laboratorial mais importante em pacientes assintomticos, para definir o momento de iniciar o tratamento. Para esse grupo de pacientes, a carga viral (CV) tem maior importncia quando a contagem de linfcitos T-CD4+ estiver prxima a 350/mm3, auxiliando a estimar a intensidade da deteriorao imunolgica no perodo at a prxima consulta agendada, apoiando assim a deciso de iniciar o tratamento. A Tabela 3 indica os exames sugeridos para estruturar a abordagem laboratorial inicial e sua freqncia de realizao para pacientes que no esto em terapia anti-retroviral. O PPD um importante marcador de risco para o desenvolvimento de tuberculose. Quando negativo, deve ser repetido anualmente para orientar a indicao de quimioprofilaxia (QP) com isoniazida (INH) (ver cap. 12). Como parte dessa avaliao, antes de iniciar a QP, deve-se excluir tuberculose ativa usando critrios clnicos, exame de escarro e radiografia de trax. A infeco pelo HIV eleva o risco de desenvolvimento de tuberculose ativa em indivduos com tuberculose (TB) latente, sendo o mais importante fator de risco para TB identificado at hoje (Nvel de Evidncia 2b, Grau de Recomendao B). Vrios estudos mostraram que em pacientes infectados pelo HIV, com prova tuberculnica positiva (PPD 5 mm), a quimioprofilaxia com INH efetiva em prevenir a TB (Nvel de Evidncia 2c, Grau de Recomendao B).

Preveno Alm da adoo de um estilo de vida que inclua atividade fsica rotineira e alimentao adequada, necessrio abordar especificamente as medidas de preveno da transmisso do HIV o mais precocemente possvel. Essa abordagem tem o objetivo de prevenir a transmisso do HIV para outras pessoas, evitar a reinfeco e a aquisio de outros agravos, como Sfilis, vrus da hepatite B (HBV) e/ou vrus da hepatite C (HCV). Entre as medidas que devem ser sistematicamente realizadas na ateno aos portadores do HIV esto: Aconselhar o paciente para reduzir as situaes de risco relacionadas a exposies sexuais e uso de drogas, incluindo prticas orais desprotegidas; Pesquisar sintomas e tratar DST, reduzindo o risco de reinfeco pelo HIV; Estimular a avaliao das parcerias sexuais; Discutir sobre uso de lcool e outras drogas na perspectiva da reduo de danos, quando pertinente; Disponibilizar insumos de preveno (preservativos, gel, seringas e agulhas descartveis para UDI) e orientar o portador sobre o uso correto dos mesmos.

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Guia de Tratamento

Tabela.3 Exames.laboratoriais. iniciais. e. periodicidade.para. pacientes. assintomticos.. adaptado. do. Guidelines Johns Hopkins Exame Hemograma Inicial Sim Periodicidade Repetir cada 36 meses Comentrio Repetir com maior freqncia em sintomticos ou quando em uso de drogas mielotxicas Repetir quando valores discrepantes e com maior freqncia quando h tendncia queda A CV auxilia a deciso de iniciar TARV em pacientes assintomticos com contagens de linfcitos T- CD4 entre 350 e 200 clulas/mm3 Repetio com maior freqncia em pacientes em tratamento Pesquisa de proteinria associada ao HIV

Contagem Linfcitos T-CD4+

Sim

Repetir cada 3-6 meses

Carga Viral (CV)

Sim

Repetir quando Linfcitos T-CD4 prximo a 350 clulas/ mm3 Repetir 1 x ao ano

Avaliao heptica e renal Exame bsico de urina Exame parasitolgico de fezes Citopatolgico de colo de tero Citopatolgico anal

Sim Sim Sim Sim Considerar

Repetir a cada 6 meses

Se normal, repetio anual Pessoas que tenham prtica receptiva anal. Est relacionado com presena de HPV

PPD

Sim

Repetir anualmente, caso o inicial seja no-reator

Nos casos com histria de contato com tuberculose ou anteriormente PPD > 5 mm, j est indicada a quimioprofilaxia, no sendo, portanto, necessrio realizar o PPD Triagem somente para candidatos* a vacina Indicar vacina caso sejam negativos Repetir anualmente em pessoas com exposio

Anti-HVA HBs Ab e Anti-HBc Anti-HCV VDRL Raio-X de trax IgG para Toxoplasma Sorologia para HTLV I e II

Opcional Sim Sim Sim Sim Sim Considerar Repetir anualmente, caso negativo Repetir anualmente em pessoas sexualmente ativas

Cicatriz de TB sem tratamento prvio indica profilaxia com INH

Apenas em pacientes com manifestaes neurolgicas sugestivas e/ou quando CD4 elevado e discrepante Pacientes oriundos de rea endmica Repetir pr-tratamento para monitorar dislipidemia Repetir cada 3-4 meses para pacientes em TARV

Sorologia para Chagas Dosagem de lipdios Glicemia de jejum

Sim Sim Sim

* So considerados candidatos a vacina pessoas portadoras de vrus B ou C da hepatite C, homens que fazem sexo com homens, UDI.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Imunizaes Adultos e adolescentes que vivem com HIV podem receber todas as vacinas do calendrio nacional, desde que no apresentem deficincia imunolgica importante. medida que aumenta a imunodepresso, eleva-se tambm o risco relacionado administrao de vacinas de agentes vivos, bem como se reduz a possibilidade de resposta imunolgica consistente. Sempre que possvel, deve-se adiar a administrao de vacinas em pacientes sintomticos ou com imunodeficincia grave (contagem de linfcitos T-CD4+ inferior a 200 clulas/mm3 Tabela 4 ), at que um grau satisfatrio de reconstituio imune seja obtido com o uso de terapia anti-retroviral, o que proporciona melhora na resposta vacinal e reduz o risco de complicaes ps-vacinais. A administrao de vacinas com vrus vivos atenuados em pacientes com imunodeficincia deve ser condicionada anlise individual de risco-benefcio
Tabela.4

e no deve ser realizada em casos de imunodepresso grave. A Tabela 5 aborda o esquema vacinal bsico para adultos e adolescentes que vivem com HIV. A vacina para febre amarela no tem eficcia e segurana estabelecidas para pacientes portadores do HIV. Pode ser recomendada levando-se em considerao a condio imunolgica do paciente e a situao epidemiolgica local Tabela 6 . A imunogenicidade e eficcia da vacina contra hepatite B so inferiores em pacientes imunodeprimidos em relao aos imunocompetentes. Doses maiores e/ou nmero aumentado de doses so necessrios para induo de anticorpos em nveis protetores. Por este motivo, so recomendadas quatro doses de vacina contra hepatite B, com o dobro da dose habitual (Tabela 7). As recomendaes para profilaxia de infeco pneumoccica, Influenzae e hepatite em PVHA esto resumidas na Tabela 7 .

Parmetros.imunolgicos.para.tomada.de.deciso.em.imunizaes.com.vacinas.de.bactrias.ou.vrus.vivos.em.pacientes.HIV+.com.mais.de.13.anos.de.idade Contagem de Linfcitos T- CD4+ em clulas/mm3 > 350 (> 20 %) 200-350 (15 a 19 %) < 200 (< 15 %) Recomendao para o uso de vacinas com agentes vivos Indicar uso Avaliar parmetros clnicos e risco epidemiolgico para a tomada de deciso No vacinar

Fonte: Brasil. Fundao Nacional de Sade. Recomendaes para vacinao em pessoas infectadas pelo HIV. Braslia: Ministrio da Sade, Fundao Nacional de Sade, 00 Tabela.5 Esquema.vacinal.para.adolescentes.>.13.anos.e.adultos.infectados.com.HIV Vacina Hib VZ* Febre Amarela* DT Esquema Duas doses com intervalo de dois meses nos menores de 19 anos no vacinados. No h dados que respaldem seu uso de rotina em adultos e adolescentes HIV+ suscetveis varicela. Avaliar risco/benefcio individual conforme situao imunolgica. Avaliar risco/benefcio individual conforme situao imunolgica e epidemiolgica da regio e, se necessrio, aplicar conforme a Tabela 6. Trs doses (0, 2, 4 meses) e reforo a cada 10 anos; gestantes devem seguir o calendrio habitual.

*Contra-indicada em gestantes Fonte: Brasil. Fundao Nacional de Sade. Recomendaes para vacinao em pessoas infectadas pelo HIV. Braslia: Ministrio da Sade, Fundao Nacional de Sade, 00

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Guia de Tratamento

Tabela.6 Recomendaes.para.vacinao.contra.febre.amarela.em.adultos.e.crianas.com.13.anos.ou.mais.de.idade.infectados. pelo.HIV,.de.acordo.com.o.nmero.de.linfcitos.T.CD4+.e.regies.de.risco Contagem de Linfcitos TCD4+ em clulas/mm3 > 350 200 350 < 200 Risco da regio Alto risco Indicar vacinao Oferecer vacinao* No vacinar Mdio Risco Oferecer vacinao* No vacinar No vacinar Baixo Risco No vacinar No vacinar No vacinar

*O mdico responsvel pela deciso dever explicar ao paciente o risco/benefcio, levando em conta a possibilidade de no-resposta vacina, a possibilidade de eventos adversos e o risco epidemiolgico local da infeco pelo vrus da febre amarela. Fonte: Brasil. Fundao Nacional de Sade. Recomendaes para vacinao em pessoas infectadas pelo HIV. Braslia: Ministrio da Sade, Fundao Nacional de Sade, 00. Tabela.7 Recomendaes.para.profilaxia.da.infeco.pneumoccica.e.hepatite Agravo Hepatite A1,2 Indicaes Para todos os indivduos suscetveis hepatite A (anti-HAV negativo) portadores de hepatopatia crnica, incluindo portadores crnicos do vrus da hepatite B e/ou C Para todos os indivduos suscetveis hepatite B (anti-HBc negativo) Doses Vacina contra hepatite A duas doses (0 e 6 meses).

Hepatite B1,2

Vacina contra hepatite B: dobro da dose recomendada pelo fabricante em quatro doses (0, 1, 2 e 6 ou 12 meses).

Streptococcus pneumoniae3 Influenza1

Para indivduos com contagem de linfcitos T-CD4+ >200 cls/mm3 Para todos, anualmente, antes do perodo de influenza

Vacina PS 23-valente, 1 dose IM. Repetir a cada cinco anos. Vacina inativada trivalente contra o vrus influenza: uma dose anual (0,5 ml) IM.

Apesar de existirem dados que confirmam o benefcio clnico dessas vacinas em indivduos infectados pelo HIV, acredita-se que aqueles pacientes que desenvolverem anticorpos tero certo grau de proteo. Alguns autores consideram que a vacinao pode estimular a replicao do HIV, apesar de um estudo observacional de vacinao contra influenza em indivduos infectados pelo HIV no ter identificado nenhum efeito adverso dessa vacina na sobrevivncia das pessoas, inclusive com o uso de mltiplas doses (comunicao pessoal, John W. Ward, M.D., CDC). Esta possvel replicao induzida pela vacinao deve ser menos relevante na vigncia da TARV. Entretanto, devido a esta possibilidade terica de aumento da carga de HIV circulante aps a vacinao, o risco de transmisso durante a gravidez pode estar aumentado e a vacinao deve ser adiada at o incio da TARV.  A vacina contra hepatite B no Brasil recomendada para recm-nascidos, pessoas menores de 0 anos de idade e para todos os adultos com risco acrescido para hepatite B. Deve-se evitar o uso da vacina conjugada (hepatite A e B) devido diferena de dose da vacina contra hepatite B. 3 A vacinao pode ser oferecida para pacientes que tenham a contagem de linfcitos T-CD4+<00 clulas/mm3, apesar de a eficcia ser possivelmente menor. A revacinao cinco anos aps a primeira dose considerada opcional, assim como a revacinao em intervalos menores de tempo quando a contagem de linfcitos T-CD4+ no momento da primeira dose for < 00 clulas/mm3 e depois se elevar acima de 00 clulas/mm3 devido TARV. Alguns autores acreditam que a vacinao pode aumentar a replicao do HIV.
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Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Adeso ao tratamento

Est bem estabelecido na literatura que a supresso viral essencial para a longa efetividade do tratamento anti-retroviral e que a supresso parcial leva falha virolgica mais precoce e emergncia de resistncia viral. Portanto, com a potncia atual da terapia antiretroviral, a adeso torna-se uma das mais importantes variveis que interferem na efetividade do primeiro esquema anti-retroviral. Para garantir a supresso viral sustentada, necessrio que o paciente tome mais de 95% das doses prescritas; ressalva-se que esses dados foram extrados de estudos que utilizaram IP no-potencializados e que ainda no existem resultados definitivos de estudos que comparem Inibidores da Transcriptase Reversa No-Anlogos de Nucleosdeos (ITRNN) e Inibidores da Protease potencializados com ritonavir (IP/r) e sua relao com adeso em longo prazo. Os fatores que influenciam a adeso ao tratamento so mltiplos e podem estar relacionados a diferentes aspectos, tais como: O tratamento: eficcia do regime prescrito, efeitos adversos, posologias incompatveis com as atividades dirias do paciente, grande nmero de comprimidos, interaes medicamentosas, perda da motivao no decorrer do tempo ou necessidade de restrio alimentar. A pessoa que vive com HIV: as percepes e interesse do paciente sobre seu tratamento e doena, desconhecimento da importncia do tratamento, dificuldade em compreender a prescrio, falta de informao sobre as conseqncias da m adeso, presena de seqelas de manifestaes oportunistas (principalmente neurolgicas), condies materiais de vida, presena eventual de depresso, entre outros fatores.

A organizao do servio/equipe de sade: horrios de consultas e dispensao de medicamentos inflexveis e no adaptados rotina do usurio, barreiras de acesso ao servio, ausncia de atividades direcionadas adeso, falta de vnculo entre usurio e equipe de sade: a discriminao a algumas populaes (particularmente usurios de lcool e outras drogas, travestis e pessoas em situao de excluso social), entre outros, tambm dificulta a adeso. No se pode predizer a adeso a partir da personalidade ou comportamento do paciente. um fenmeno fortemente ligado vivncia ao longo do tratamento e podem surgir mudanas durante todo esse perodo. No um processo linear. Dificuldades ocorrem ao longo do tempo, com momentos de maior ou menor adeso para todos os pacientes. Portanto, no uma caracterstica do paciente ser aderente, mas sim uma condio momentnea o estar aderente. O incio da TARV relatado em alguns estudos como um dos momentos mais importantes na histria das Pessoas que Vivem com HIV (PVH). Em pacientes em terapia inicial, estudos observacionais sugerem que o aparecimento de efeitos adversos um dos fatores que levam perda da adeso, incluindo os efeitos transitrios como nuseas, vmitos e dor abdominal. O convvio dirio com preconceitos e discriminao, especialmente no trabalho e entre a famlia, tambm pode contribuir para a baixa adeso. Alm disso, opinies e atitudes negativas relacionadas medicao tambm aparecem em alguns estudos como fatores que podem influenciar a adeso ao tratamento, como, por exemplo, as crenas de que tomar muito remdio faz mal ou que no bom fazer uso da medicao por perodos longos.

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Guia de Tratamento

Em geral, os pacientes no abordam espontaneamente suas dificuldades relacionadas adeso. Ao mesmo tempo, quando o profissional de sade pergunta se o paciente tem tomado seus medicamentos corretamente, em geral recebe respostas genricas e estereotipadas. Em contrapartida, a equipe de sade pode identificar as dificuldades de adeso do paciente, quando estimulado a falar sobre sua vida cotidiana e sobre a forma como usa os medicamentos. Drogas ilcitas freqentemente constituem um tabu e seus padres de uso no so abordados pelos profissionais de sade. Os esteretipos associados ao uso de drogas dificultam que os usurios sejam abordados em sua singularidade, impedindo que a equipe de sade os auxilie em dificuldades especficas. O uso do lcool considerado um importante fator associado falta de adeso ao tratamento de doenas crnicas em geral, tendo-se apresentado como um desafio para as pessoas que vivem com HIV/aids. No entanto, h estudos que indicam o estilo de vida catico de alguns usurios de lcool e outras drogas como fator determinante para a no-adeso, e no o uso de drogas em si. No Brasil, faz parte do senso comum da populao que bebidas alcolicas e medicamentos no podem ser utilizados concomitantemente. Esse conceito pode contribuir para que mesmo pessoas com alta adeso ao tratamento, e que fazem uso social de lcool, suspendam a medicao (feriado do tratamento) para consumir bebidas alcolicas, ainda que socialmente. Entre os fatores que esto associados melhoria da adeso, incluem-se: a confiana do paciente no tratamento, suporte social adequado, experincia do mdico e regularidade nas consultas. O incio do tratamento, as trocas de esquema e a ocorrncia de efeitos adversos so momentos essenciais de reforo adeso ao tratamento. O apoio adeso deve comear mesmo antes do incio da terapia anti-retroviral, persistindo ao longo de todo tratamento, conforme as necessidades de cada paciente, mesmo para aqueles considerados inicialmente como aderentes (Documento de Diretrizes de Adeso, PN-DST/AIDS, 2007). Portanto, alm do incio do tratamento, o mdico deve estar atento a todas as etapas do seguimento clnico, especialmente a mudana de esquema anti-retrovi-

ral, as possveis variaes de humor (como nas reaes depressivas) e no medo de enfrentar o diagnstico e de revel-lo famlia ou ao() parceiro(a). Algumas intervenes que resultam em impacto positivo na adeso ao tratamento incluem uma combinao de estratgias, tais como fornecimento de informao sobre a doena e o tratamento, aconselhamento e mensagens escritas. Portanto, essencial que o paciente tenha conhecimentos bsicos sobre a doena e seu tratamento, as formas de transmisso (essencial para a preveno secundria), a histria natural da doena, o significado e utilidade dos exames laboratoriais (como a contagem de linfcitos CD4+ e a carga viral) e os possveis efeitos adversos em curto e longo prazos. Tendo acesso s informaes e promovendo a prpria autonomia, o paciente se fortalece para enfrentar as adversidades trazidas pela doena e seu tratamento.

A oferta pelos servios de sade de aes direcionadas adeso, tais como grupos, consulta individual, interconsultas, garantia de atendimento fora da data agendada, atividades na comunidade e no domiclio, so importantes particularmente para populaes sob maior risco de m adeso ao tratamento (Documento de Diretrizes de Adeso, PN DST/AIDS, 2007).

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Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Guia de Tratamento

Critrios para incio de tratamento

Definir o melhor momento para iniciar o tratamento anti-retroviral uma das mais importantes decises no acompanhamento de uma pessoa infectada pelo HIV. Apesar de os benefcios do diagnstico precoce estarem claramente demonstrados, muitos pacientes tm acesso tardio ao diagnstico da infeco, o que determina pior prognstico. Os principais objetivos do tratamento anti-retroviral so: Reduzir morbidade e mortalidade associadas ao HIV; Melhorar a qualidade de vida; Preservar e quando possvel restaurar o sistema imunolgico; Suprimir de forma sustentada a replicao viral. A terapia anti-retroviral no deve ser iniciada at que a importncia da adeso ao tratamento seja entendida e aceita pelo paciente, objetivo que deve ser buscado pelas equipes e servios de sade, estabelecendo-se uma relao de coresponsabilidade entre estes e o paciente. Conforme discutido no captulo 5, essencial reforar o impacto positivo do tratamento, em mdio e longo prazos, no momento em que se decide iniciar a terapia. Adicionalmente, necessrio detectar as dificuldades de compreenso e de outros obstculos adeso ao tratamento, garantindo o acesso do paciente informao clara sobre: O objetivo do tratamento; O significado dos exames de carga viral e de contagem de linfcitos T-CD4+;

A necessidade de adeso ao regime teraputico proposto; Os efeitos adversos precoces e tardios, sua potencial transitoriedade e a possibilidade de manejo; Os medicamentos que compem o esquema e seus mecanismos de ao; Interrupes indesejveis associadas ao uso recreativo de bebidas alcolicas e drogas recreacionais; A importncia de adequao dos hbitos alimentares; O desenvolvimento de atividades fsicas rotineiras; A realizao peridica das consultas e dos exames de seguimento. Pode ser mais difcil demonstrar o benefcio da terapia anti-retroviral para os pacientes em estgio assintomtico da infeco pelo HIV. A terapia anti-retroviral no uma emergncia e s deve ser iniciada quando as devidas avaliaes, clnica e laboratorial, forem realizadas, determinando, dessa forma, o grau de imunodeficincia existente e o risco de progresso da doena. Como a contagem de linfcitos T-CD4+ o principal marcador prognstico da infeco pelo HIV, no h necessidade de avaliaes da carga viral plasmtica com intervalo inferior a seis meses para aqueles indivduos que no iniciaram o tratamento e com contagens de linfcitos T-CD4+ acima de 500 clulas/mm3. Na ausncia de tratamento, o ndice mdio de queda do CD4 de 4% ao ano para cada 1 log de cpias/ml de RNA-HIV.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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A carga viral plasmtica no deve ser verificada antes de quatro semanas aps a resoluo de qualquer infeco intercorrente ou vacinao, devido a elevaes transitrias, causadas pelo fenmeno de transativao heterloga (Nvel de evidncia 2c, Grau de recomendao B)

Para as pessoas assintomticas com contagem de linfcitos T- CD4+ entre 200 e 350/mm3 , o Comit Assessor adotou a recomendao de incio mais precoce do tratamento anti-retroviral, em relao ao documento anterior, com o objetivo de evitar que a contagem de linfcitos T-CD4+ se aproxime de 200/mm3 (Nvel de evidncia 2b, Grau de recomendao B). Caso o tratamento no seja iniciado nessa situao, as avaliaes laboratoriais devero ser realizadas em intervalos curtos, inferiores aos quatro meses indicados na rotina, com a finalidade de detectar uma piora imunolgica. Quando no for possvel a realizao freqente da contagem de linfcitos T-CD4+, nos indivduos assintomticos com contagens T-CD4+ entre 200 e 350/mm3, o tratamento deve ser iniciado para evitar as deterioraes clnica e imunolgica (esta ltima definida como uma queda da contagem de linfcitos T-CD4+ superior a 25%) nas semanas ou meses subseqentes (Nvel de evidncia 2b, Grau de recomendao B). A presena de sintomas ou manifestaes clnicas associadas imunodeficincia relacionada ao HIV, mesmo quando no definidoras de aids, sugere a necessidade de iniciar o tratamento anti-retroviral, independentemente dos parmetros imunolgicos, devendo essa deciso ser considerada individualmente. As indicaes para iniciar a terapia anti-retroviral (TARV) em pacientes co-infectados com tuberculose sero discutidas em detalhes no captulo 11. O paciente deve ter clareza sobre a importncia do primeiro esquema anti-retroviral como o momento de maior possibilidade de supresso da replicao viral e da resposta imunolgica. A taxa de resposta virolgica a tratamentos subseqentes progressivamente menor aps cada falha. O Quadro 1 define os critrios para incio da terapia em pacientes infectados pelo HIV. Em situaes excepcionais em que no h possibilidade de se realizar contagem de linfcitos TCD4+, a introduo de terapia anti-retroviral e de quimioprofilaxias para infeces oportunistas deve

Quando iniciar o tratamento antiretroviral O benefcio da terapia anti-retroviral altamente ativa j foi claramente demonstrado em pacientes com doena sintomtica avanada e naqueles que, apesar de assintomticos, apresentam imunodeficincia acentuada expressa na contagem de linfcitos T-CD4+ abaixo de 200/mm. Atualmente, em nosso pas, esto disponveis quatro classes de anti-retrovirais, mais potentes, menos txicos e com posologia confortvel, em esquemas que tornam possvel apenas uma ou duas doses dirias. Nos primeiros anos de utilizao da TARV, apenas 40 a 60% das pessoas em tratamento apresentavam supresso mxima da replicao viral (carga viral inferior a 50 cpias/ml) aps um ano de tratamento. Ensaios clnicos randomizados, realizados mais recentemente, indicam que o sucesso virolgico do primeiro esquema situa-se em torno de 80%. Em estudos de coortes, resultados semelhantes so observados, com reduo na proporo de falha virolgica e, por conseguinte, melhoras imunolgica e clnica. Em pessoas assintomticas com contagem de linfcitos T-CD4+ acima de 350/mm3 no se recomendado iniciar o tratamento, j que os benefcios no esto suficientemente claros para contrabalanar potenciais riscos da terapia anti-retroviral. O tratamento deve ser recomendado em indivduos assintomticos, com contagem de linfcitos T-CD4+ (LT-CD4+) entre 200 e 350/mm3. Quanto mais prxima de 200 clulas/mm3 estiver a contagem de T-CD4+, maior o risco de progresso para aids, especialmente se associada carga viral plasmtica elevada (maior que 100.000 cpias/mm3). Nesses indivduos, a deciso de iniciar o tratamento depender da tendncia de queda da contagem de linfcitos T-CD4+ e/ou de elevao da carga viral, da motivao do paciente para iniciar o tratamento, sua capacidade de adeso e a presena de co-morbidades.

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ser considerada mesmo para pacientes assintomticos, quando o total de linfcitos estiver abaixo de 1.200/ mm3 no hemograma, especialmente se a dosagem de hemoglobina estiver abaixo de 13 g/dl. Nessa situao,

grande a probabilidade de a contagem de linfcitos T-CD4+ estar abaixo de 200 clulas/mm3, uma vez que a contagem de linfcitos T-CD4+ corresponde aproximadamente a 20% dos linfcitos totais.

Quadro.1 Recomendaes.para.incio.de.terapia.anti-retroviral Assintomticos sem contagem de linfcitos T-CD4+ disponvel ou CD4+ > 350 Assintomticos com CD4 entre 200 e 350 clulas/mm3 Assintomticos com CD4 <200 clulas/mm3 Sintomticos(4) 1. Na impossibilidade de acesso contagem de linfcitos T-CD4+, a terapia anti-retroviral e as profilaxias primrias devem ser consideradas para pacientes com menos de 1.00 linfcitos totais/mm3 (ou queda anual maior que 33%), especialmente se hemoglobina < 10g/dl (ou queda anual maior que 11,6%), pela grande probabilidade da contagem de linfcitos T-CD4+ ser < 00/ mm3 (J Acquir Immune Defic Syndr. 005. 99: 60-65). . Quanto mais prxima de 00 clulas/mm3 for a contagem de linfcitos No tratar (1) (Nvel.de.evidncia.5,.Grau.de.recomendao.D) Recomendar tratamento (2) (Nvel.de.evidncia.2b,.Grau.de.recomendao.B) Tratar + quimioprofilaxia para IO (3) (Nvel.de.evidncia.1b,.Grau.de.recomendao.B) Tratar + quimioprofilaxia para IO (3) (Nvel.de.evidncia.1b,.Grau.de.recomendao.B) T-CD4+ e/ou maior a carga viral (particularmente > 100.000 cpias/ml), mais forte ser a indicao para incio da terapia anti-retroviral. 3. IO = infeces oportunistas: pneumonia por P. jirovecii (P.carinii) quando CD4 < 00 clulas/mm3; toxoplasmose quando CD4<100 clulas/ mm3 e presena de IgG anti-toxoplasma. 4. Considerar tambm os sintomas e manifestaes no definidores de aids.

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Escolha do esquema inicial (como iniciar)

Com que esquemas deve ser iniciada a terapia? A deciso do mdico em relao ao esquema antiretroviral inicial deve considerar alguns fatores, tais como: Potencial de adeso ao regime prescrito; Potncia e toxicidade imediata e em longo prazo; Presena de co-morbidades; Uso concomitante de outros medicamentos; Adequao do esquema rotina de vida do paciente; Interao com a alimentao; Custo dos medicamentos. A terapia inicial deve sempre incluir combinaes de trs drogas: dois Inibidores da Transcriptase Reversa Anlogos de Nucleosdeos (ITRN) associados a um Inibidor de Transcriptase Reversa No-anlogo de Nucleosdeo (ITRNN) ou a um Inibidor da Protease reforado com ritonavir (IP/r) (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A). Achados de metanlise de 53 ensaios clnicos randomizados avaliando a terapia inicial em 48 semanas de seguimento mostram equivalncia na proporo da resposta virolgica ao esquema inicial entre pacientes que recebem 2 ITRN + ITRNN (efavirenz) e 2 ITRN + IP/r (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A) (Bartlett et al. AIDS 2006). Um ensaio clnico randomizado (ACTG 5142) que comparou diretamente (comparao cabea-a-cabea) esquemas iniciais de tratamento anti-retroviral, combinaes envolvendo 2 ITRN e efavirenz (ITRNN) com 2 ITRN e lopinavir/r (IP/r) demonstrou que, na anlise de inteno

de tratamento, os resultados de supresso viral (carga viral < 50 cpias/ml) nos pacientes do grupo efavirenz (89% de supresso viral) foram superiores ao grupo lopinavir/r (77%). Particularmente, em estratgias de terapia seqencial, no existem dados publicados de longo prazo que permitam definir qual a abordagem associada com melhores resultados. Por outro lado, vrios estudos comparativos envolvendo pacientes virgens de tratamento mostram que as taxas de sucesso virolgico (medido pela proporo de indetectabilidade viral) nos esquemas contendo 2 ITRN + ITRNN foram, na maioria, equivalentes s taxas obtidas nos grupos que usaram esquemas contendo IP ou IP/r (Bartlett et al. AIDS 2006). Alm disso, esquemas que utilizam 2 ITRN + ITRNN so, em geral, de posologia mais simples, o que provavelmente facilita a adeso ao tratamento. Adicionalmente, a longa meia-vida do efavirenz pode permitir uma maior flexibilidade no horrio de tomada, embora possa haver maior risco de falha quando ocorrem perdas de doses. Diante dos resultados de equivalncia dos esquemas com 2 ITRN + ITRNN em relao aos esquemas com 2 ITRN + IP/r, e por vantagens potenciais no manejo anti-retroviral, o Comit optou por sugerir esquemas com ITRNN como primeira opo (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A) Quadro 2 e esquemas com IP com o reforo farmacolgico do ritonavir (IP/r), como alternativos para o incio de terapia anti-retroviral em pacientes virgens de tratamento (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A)

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Via de regra, eventos adversos, particularmente dislipidemia e resistncia perifrica insulina, parecem ser menos freqentes com o uso de esquemas contendo ITRNN.
Quadro.2 Esquemas.preferenciais.para.terapia.inicial Preferencial 2 ITRN + ITRNN (Nvel.de.evidncia.1,.Grau.de. recomendao.A) 2 ITRN + IP/r (Nvel.de.evidncia.1,.Grau.de. recomendao.A)

Com que drogas deve ser iniciada a terapia?


Escolha.da.dupla.de.ITRN

Alternativo

Os inibidores de protease potencializados com ritonavir (IP/r) oferecem maior barreira gentica resistncia do que os inibidores de transcriptase reversa no-anlogos de nucleosdeos (ITRNN). Isso significa que para que se desenvolva resistncia a um IP/r, h necessidade de um nmero maior de mutaes do que para o desenvolvimento de resistncia a ITRNN. De fato, a resistncia a qualquer IP/r resulta do acmulo de mutaes, enquanto apenas uma mutao para ITRNN confere resistncia completa ao efavirenz e nevirapina. Em conseqncia disso, a barreira gentica dos esquemas contendo IP/r tambm maior. O estudo que comparou lopinavir/r com efavirenz em esquema de terapia inicial mostrou que a falha virolgica (decorrente de mutaes de resistncia) foi mais freqente com o esquema baseado em efavirenz (Riddler et al., 2006). Alm disso, a freqncia de mutaes no gene da transcriptase reversa associadas resistncia lamivudina (M184V) e mutaes para ITRN (NAM) mais alta na falha com ITRNN do que na falha com IP/r. A anlise de resistncia nas falhas com ATV/r, FPV/r e SQV/r em outros estudos tambm mostrou freqncia mais baixa de M184V e NAM do que com IP no potencializado (Gathe et al 2004). A conseqncia prtica desses fatos a menor proteo da dupla de ITRN quando o esquema baseado em ITRNN. Isso significa que, principalmente quando o esquema ARV baseado em ITRNN, o perodo de falha deve ser reduzido ao mximo. Deve-se considerar precocemente a troca para que se evite o acmulo de mutaes de ITRN e no se percam opes de resgate (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A).

A associao zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) a mais estudada em ensaios clnicos randomizados: apresenta resposta virolgica equivalente a outras combinaes de 2 ITRN e habitualmente bem tolerada (Bartlett et al. AIDS 2006). Possui a vantagem de ser disponvel em co-formulao (contribuindo para a comodidade posolgica), amplamente utilizada em todo mundo e apresenta menor custo comparativo dentro da classe, o que fortalece a sustentabilidade do acesso universal ao tratamento. Em relao comparao entre os ITRN para associao com a lamivudina (3TC) na terapia inicial, cabe salientar que a zidovudina (AZT), o abacavir (ABC), a didanosina de absoro entrica (ddI EC) e o tenofovir (TDF) possuem eficcia virolgica semelhante. Entretanto, o AZT e o ddI EC tm um perfil de toxicidade menos favorvel, no que concerne aos efeitos adversos metablicos (incluindo a lipoatrofia em longo prazo) e hematolgicos associados ao AZT e pancreatite e neuropatia perifrica associadas ao ddI. O ABC pode causar a sndrome de hipersensibilidade e o TDF pode causar nefrotoxicidade em alguns casos. Pelo exposto, a associao AZT/3TC foi mantida como a dupla de ITRN de primeira escolha para compor o esquema anti-retroviral inicial (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao A). Nos casos de intolerncia ao AZT, a didanosina entrica (ddI EC) ou o tenofovir (TDF) permanecem como alternativas para substitu-lo, sempre combinados com a lamivudina (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao A). Recomenda-se evitar o uso de AZT em casos de anemia (Hb < 10,0) e/ou neutropenia (neutrfilos < 1 000) (Nvel de evidncia 5, Grau de recomendao D). Nos pacientes que usam AZT, a toxicidade hematolgica um dos principais efeitos adversos que resultam na modificao do tratamento. Nos casos de anemia e/ou neutropenia aps seu incio, com tendncia consistente de queda dos glbulos vermelhos e/ou brancos, que leve a potencial prejuzo ao paciente, o AZT deve ser substitudo. A lipoatrofia um efeito adverso do AZT que ocorre com longo tempo de uso,

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geralmente no sendo evidenciado antes de um ano; seu aparecimento deve acarretar a troca por outro ITRN com menor perfil de toxicidade. O abacavir permanece recomendado na terapia inicial apenas nas situaes de intolerncia ao AZT, ao ddI EC e ao TDF, pois seu custo elevado no se traduz em benefcio proporcional quando comparado s outras opes. A estavudina (d4T) permanece sendo a ltima opo para substituir o AZT, devido ao acmulo de dados cientficos e clnicos confirmando a forte associao entre uso do d4T e desenvolvimento de lipoatrofia e dislipidemia (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B). A dupla ddI/d4T continua excluda da terapia inicial devido ao maior potencial de toxicidade (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B). Para os pacientes que esto em uso de estavudina na terapia inicial, deve ser considerada reduo da dose para 30 mg duas vezes ao dia. Um resumo das principais vantagens e desvantagens das associaes de ITRN recomendadas para a terapia inicial encontra-se no Quadro 3 .
Escolha.do.ITRNN

mais favorvel. Portanto, os esquemas com ITRNN so preferenciais na terapia inicial (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A) (Shafer RM et al NEJM 2003, INITIO Trial Lancet 2006). Conforme discutido anteriormente, ateno especial deve ser dada ao risco de falha teraputica (captulo 8). Devido sua baixa barreira gentica, a identificao de falha teraputica determina a realizao do teste de genotipagem e a troca do esquema o mais precocemente possvel (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B). Em relao a essa classe, os dois ITRNN disponibilizados no Brasil so o efavirenz (EFZ) e a nevirapina (NVP). Um ensaio clnico randomizado (ECR) aberto, o 2NN, comparou esquemas combinados de 2 ITRN + EFZ vs. NVP e no foi capaz de estabelecer a equivalncia entre a NVP e o EFZ (van Leth et al. Lancet 2004). Quanto escolha dos ITRNN, o efavirenz (EFZ) continua sendo preferencial nevirapina (NVP), exceto em gestantes. Essa opo est fundamentada na sua elevada potncia de supresso viral, na comprovada eficcia em longo prazo e no menor risco de efeitos adversos srios. (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B).

Esquemas que utilizam 2 ITRN + ITRNN so de posologia mais simples, facilitam a adeso ao tratamento, apresentam tempo de supresso viral mais prolongado e, de modo geral, tm perfil de toxicidade
Quadro.3

Vantagens.e.desvantagens.das.associaes.de.ITRN.e.ITRNt.recomendadas.para.terapia.inicial Associao de ITRN AZT.+.3TC Vantagens Dupla de ITRN estudada e empregada h mais tempo Ampla experincia clnica Disponveis separadamente ou em co-formulao Desenvolvimento gradual e seqencial de mutaes Boa eficcia por tempo prolongado Baixo custo Possibilidade de baixo nmero de comprimidos e dose nica diria Desvantagens Duas tomadas dirias Devem ser ingeridos com alimentos para maior tolerncia Toxicidade hematolgica, mitocondrial, lipoatrofia, hiperlactatemia/ acidose ltica Mutaes TAM podem gerar resistncia aos ITRN Poucos estudos comparativos Perfil de toxicidade: pancreatite, neuropatia perifrica, hiperlactatemia/ acidose ltica Custo elevado Interaes medicamentosas com ddI, atazanavir, lopinavir Reduo da densidade ssea Toxicidade renal Seleo de mutao K65R que reduz sensibilidade tambm a ABC e ddI

ddI.EC.+.3TC

TDF.+.3TC

Possibilidade de dose nica diria Boa eficcia Ausncia de toxicidade mitocondrial Perfil favorvel de resistncia

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Os efeitos adversos mais relacionados ao EFZ, como tonturas, alteraes do sono, sonhos vvidos e alucinaes, costumam desaparecer aps as primeiras duas a quatro semanas de uso (ver discusso no item 7.7). Como esses efeitos podem ser exacerbados com o uso concomitante de lcool, so freqentes os relatos de interrupo do EFZ em ocasies em que o paciente ingere bebidas alcolicas, como, por exemplo, em finais de semana. necessrio que o mdico aborde o uso recreativo concomitante de lcool e outras drogas preventivamente, aconselhando o paciente para que o medicamento no seja interrompido, conforme discutido no captulo 11. A indicao do efavirenz deve ser evitada em pessoas que necessitam ficar em viglia durante a noite, como por exemplo, motoristas, guardas noturnos, pilotos e profissionais de sade, devido aos riscos ocasionados pelos efeitos neuropsiquitricos. A NVP uma opo ao EFZ em algumas situaes, como em mulheres que desejam engravidar ou durante a gestao. Entretanto, a NVP apresenta maior toxicidade heptica, exantema (7% dos casos) e risco de desencadear sndrome de Stevens-Jonhson. Alm disso, outros relatos sugerem que a NVP est associada a risco de hepatotoxicidade em mulheres com contagem de linfcitos T-CD4+ 250 clulas/mm e em homens com linfcitos T-CD4+ 400 clulas/mm e seu uso nessas situaes deve ser evitado. Quando indicado iniciar tratamento com NVP, suas doses devem ser escalonadamente aumentadas para diminuir o risco de efeitos adversos, notadamente o exantema. Inicia-se com um comprimido ao dia durante os primeiros 14 dias, seguindo-se da dose plena de um comprimido a cada 12 horas a partir do 15 dia. Os cuidados para interrupo do ITRNN do esquema anti-retroviral sero discutidos no captulo 8 Falha Teraputica e Manejo da Resistncia Viral.
Escolha.do.IP

Esquemas que incluem a associao de IP/r esto relacionados maior elevao nas contagens de linfcitos T-CD4+; por outro lado, mais freqente a ocorrncia de dislipidemias envolvendo esquemas com IP/r, quando comparados a associaes que envolvem ITRNN, particularmente o efavirenz. Na falha virolgica, os esquemas com IP/r demonstram menor nmero de mutaes de resistncia na transcriptase reversa do que os esquemas com ITRNN, corroborando a hiptese de maior proteo de resistncia dupla de ITRN conferida pelo IP/r. Portanto, sempre que for escolhido um dos IP para compor o esquema inicial, est recomendado seu uso potencializado por ritonavir (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B). Caso a escolha da terapia inicial envolva um esquema composto por um inibidor da protease, o lopinavir/r (LPV) deve ser o IP/r preferencial, baseado na experincia de uso, no maior nmero de estudos clnicos com seguimento de pacientes em longo prazo e na alta potncia e durabilidade que confere aos esquemas anti-retrovirais (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B). A associao atazanavir/r (ATV/r) considerada a combinao de inibidores da protease alternativa. Cabe ressaltar que as doses de atazanavir potencializado com ritonavir so 300 mg e 100mg, respectivamente. Convm salientar que a combinao LPV/r est associada maior ocorrncia de dislipidemia comparativamente a outras combinaes de IP/r, particularmente no caso do ATV/r. O ATV/r como alternativa ao LPV/r amplia as opes de escolha na classe dos IP, j que tem um distinto perfil de toxicidade e maior facilidade posolgica, ainda que tenha sido avaliado em ECR com pequeno nmero de pacientes e curto tempo de seguimento (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B) (Wood R et al JAIDS 2004). A disponibilizao de dois IP/r com caractersticas distintas permite levar em conta o perfil de cada paciente, individualizando a escolha do esquema inicial.

Aspectos que dizem respeito s vantagens e desvantagens da utilizao da classe de IP na terapia inaugural foram discutidos anteriormente. A combinao de IP com ritonavir como adjuvante farmacolgico tem como vantagens: a) proporcionar nveis sangneos do IP mais elevados, estveis e por tempo mais prolongado; b) menor risco de mutaes que confiram resistncia viral.

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O Comit Assessor recomenda, nos casos em que a escolha da terapia inicial envolva uma combinao incluindo inibidor da protease, que a associao LPV/r seja a 1 opo de escolha na terapia inaugural (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B), e o ATV potencializado pelo ritonavir (ATV/r) a segunda opo da classe (Nvel de evidncia 1b, Grau de recomendao B). Nesse sentido, a opo de ATV sem ritonavir foi mantida, exclusivamente, para os raros casos de pacientes virgens de tratamento que no toleram ritonavir, mesmo na dose de 100 mg por dia, como uma alternativa ao LPV/r e ao ATV/r. Quando no potencializado com ritonavir, a dose do ATV dever ser de 400mg/dia. De forma geral, o saquinavir/r e o fosamprenavir/r permanecem como opo de resgate (captulo 8 - Falha Teraputica). As principais desvantagens do LPV/r so a dificuldade de adeso em longo prazo e seus eventos adversos, particularmente efeitos metablicos. O ATV/r est mais relacionado ictercia. Nas situaes em que causar alteraes estticas importantes para o paciente pode-se determinar sua substituio por outro IP.

Aconselhamento,.orientaes,.seguimento.clnico. e.laboratorial.aps.o.incio.do.tratamento

Conforme discutido no captulo 5, o incio do tratamento faz com que o paciente reviva experincias anteriores como, por exemplo, o momento do diagnstico, exigindo suporte adequado a essa situao. Dessa forma, importante identificar se a rede de apoio social do paciente suficiente para a situao, podendo ser necessrio o apoio psicossocial da equipe de sade. Os primeiros seis meses de terapia anti-retroviral correspondem a um perodo crtico para o futuro do tratamento; e o apoio fundamental e deve ser dado de forma individualizada, conforme as necessidades de cada paciente. So recomendveis consultas clnicas freqentes no perodo entre duas e trs semanas aps o incio da terapia e posteriormente com intervalos mais longos entre as reavaliaes, medida que o paciente se adapta nova rotina. Nos casos de diagnstico tardio e de pessoas com comprometimento clnico e dificuldades sociais importantes, as reavaliaes devem ser ainda mais freqentes. Aps o incio da TARV, recomendvel realizar hemograma, plaquetometria, perfil lipdico e provas de avaliao heptica (TGO e TGP) em at 30 dias, particularmente nas situaes de deficincia imunolgica grave. Posteriormente, os controles peridicos podem ser realizados a cada trs a quatro meses.

Quadro.4 Drogas.e.combinaes.preferenciais.e.alternativas Grupo.farmacolgico 2 ITRN ITRNN IP 1.escolha./custo.dirio.em.US$ AZT+3TC (1,305) EFZ2 (0,456) LPV/r (2,740) 2.escolha/custo.dirio.em.US$ ddI EC +3TC (2,196) ou TDF1 + 3TC(4,456) NVP3 (0,790) ATV/r4 (6,102)

Abreviaturas: ITRN = inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo ou nucleotdeo AZT = zidovudina; ddI EC = didanosina entrica; 3TC = lamivudina; TDF = tenofovir ITRNN = inibidor da transcriptase reversa no-anlogo de nucleosdeo EFZ = efavirenz; NVP = nevirapina IP = inibidor da protease; r = ritonavir como adjuvante farmacolgico; LPV = lopinavir; ATV = atazanavir (1) Caso a alternativa TDF + 3TC seja utilizada com IP, indicar sempre a associao IP/r () O EFZ deve ser prescrito preferencialmente NVP, exceto em gestantes. (3) A NVP deve ser usada com cautela em mulheres com CD4 50 clulas/mm3 devido ao risco elevado de hepatotoxicidade. (4) O ATV sempre deve ser associado ao ritonavir em esquemas ATV/r.

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Recomenda-se a avaliao peridica da funo renal, com uria, creatinina, clculo da depurao da creatinina endgena (DCE) e exame qualitativo de urina, especialmente quando for necessrio o uso de tenofovir. O teste tuberculnico (PPD) dever ser repetido anualmente nos pacientes no reatores. Os pacientes com contagens de linfcitos CD4+ < 200 mm3 na avaliao inicial devem repetir o PPD logo que seja evidenciada restaurao imunolgica (elevao para contagens 200 clulas/mm3). Essa recomendao no se aplica a pacientes com histria pregressa de tratamento para tuberculose ou que j tenham realizado quimioprofilaxia com isoniazida (QP).
Efeitos.adversos.mais.comuns.nas.primeiras.semanas.de.tratamento.anti-retroviral

Nuseas, anorexia, cefalia, alteraes no paladar, mal estar e insnia so freqentes nas primeiras quatro semanas de uso da zidovudina. O paciente deve ser orientado a persistir com a medicao, pois aps esse perodo, tais efeitos desaparecem, com melhora consi-

dervel do apetite. A cefalia pode persistir em alguns pacientes, porm raramente chega a ser necessria a substituio do medicamento. Conforme j discutido, o AZT dever ser suspenso quando ocorrer anemia e/ou neutropenia aps seu incio, desde que exista uma tendncia consistente de queda dos glbulos vermelhos e/ou brancos que leve a potencial prejuzo ao paciente. A lamivudina habitualmente bem tolerada nas primeiras quatro semanas de terapia inicial, sendo rara a ocorrncia de efeitos adversos. Eventualmente podem ocorrer pancreatite ou neuropatia perifrica. O ddI EC melhor tolerado que a apresentao tamponada; entretanto, pode ocasionar nuseas, vmitos, diarria e anorexia, principalmente logo aps seu incio. Ateno especial necessria ao risco de pancreatite, podendo determinar hiperamilasemia com ou sem dor abdominal ou at mesmo quadro grave de pancreatite aguda. Tais efeitos podem ocorrer nas primeiras quatro semanas, mas geralmente so mais tardios. A polineuropatia perifrica, quando ocorre, mais tardia.

Tabela.1 Exames.laboratoriais.para.monitoramento.da.eficcia,.toxicidade.aps.incio.do.tratamento.e.periodicidade Exame Hemograma Contagem CD4+ Carga Viral (CV) Sim Nos primeiros 30 dias Sim Periodicidade Repetir em intervalos de trs a quatro meses Repetir em intervalos de trs a quatro meses Repetir em intervalos de trs a quatro meses Repetir em intervalos de trs a quatro meses Repetir em intervalos de trs a quatro meses quando em uso de medicamentos nefrotxicos Repetir em intervalos de trs a quatro meses quando em uso de medicamentos nefrotxicos Repetir em intervalos de trs a quatro meses Repetir em intervalos de trs a quatro meses Comentrio Identifica mielotoxicidade do AZT Repetir quando valores discrepantes Repetir quando valores discrepantes

TGO e TGP

Sim

Identifica hepatotoxicidade

Uria, creatinina e DCE

Sim

Pesquisa de alteraes associadas ao TDF Pesquisa de alteraes associadas ao TDF

Exame bsico de urina

Sim

Dosagem de lipdios Glicemia de jejum

Sim Sim

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O TDF normalmente bem tolerado. O risco de toxicidade renal associado ao uso de TDF de 1,5/1000 pacientes/ano e pode cursar com elevao da uria e creatinina (reduo de depurao estimada), disfuno tubular proximal (Sndrome de Fanconi) e diabetes insipidus. A disfuno tubular proximal resulta na perda renal de aminocidos, glicose, cido rico, bicarbonato e protenas de baixo peso molecular, demonstrada laboratorialmente atravs do aumento da beta-2 microglobulina urinria, glicosria, fosfatria, hipouricemia, hiperuricuria, hipofosforemia, hipocalemia e acidose metablica. Os principais efeitos adversos do efavirenz esto relacionados ao sistema nervoso central, tais como tonturas com sensao de embriaguez, sonolncia ou insnia, dificuldade de concentrao logo aps a tomada do medicamento e sonhos vvidos (sensao forte de realidade), que podem tornar o medicamento intolervel. O paciente deve ser orientado sobre tais efeitos e informado de que normalmente desaparecem ao final das primeiras quatro semanas de tratamento. Outra manifestao que pode ocorrer no incio do tratamento com EFZ o aparecimento de exantema geralmente maculopapular (1,7%), podendo evoluir para formas graves como a sndrome de Stevens-Johnson ou necrlise epidrmica txica. A principal reao adversa no incio do tratamento com nevirapina (NVP) se caracteriza pelo aparecimento de exantema (7% dos casos), geralmente maculopapular do tipo eritema multiforme. At 0,5% dos pacientes que desenvolvem exantema progridem para sndrome de Stevens-Johnson ou para necrlise epidrmica txica. Dos pacientes que apresentam este tipo de reao alrgica nevirapina, 40% no apresentam alergia cruzada com o efavirenz. A nevirapina deve ser suspensa quando o exantema cutneo decorrente de seu uso for extenso, comprometer mucosas, for associado a manifestaes semelhantes a um resfriado e/ou ocorrncia de linfadenopatias. Os principais efeitos adversos relatados com o lopinavir/r aps o incio do tratamento so diarria (14 a 24%), nuseas, fezes mal formadas, astenia, dor abdominal, cefalia, vmitos e hiperlipidemia com hipertrigliceridemia. A diarria pode ser manejada com adequaes de dieta e medicamentos sintom-

ticos, como a loperamida. Outros efeitos adversos menos freqentes incluem: hiperglicemia, aumento de enzimas hepticas e hiperamilasemia. De modo geral, o atazanavir/r bem tolerado. Nuseas, vmitos, diarria, exantema, cefalia e tontura, dentre outros sintomas, foram relatados pelos pacientes nos diversos estudos clnicos. No entanto, o principal efeito adverso do atazanavir/r foi o aumento da bilirrubina total, s custas, principalmente, da frao indireta (35 a 47% dos casos), com ictercia em alguns casos. A ocorrncia de ictercia clnica pode afetar a imagem e auto-estima do paciente, devendo, portanto, ser cuidadosamente avaliada e considerada sua suspenso quando houver desconforto para o paciente. Elevao das transaminases pode ocorrer em cerca de 2 a 7% dos casos.
Sndrome.Inflamatria.da.Reconstituio.Imune. (SRI)

A ocorrncia da Sndrome Inflamatria associada Reconstituio Imune (SRI) tornou-se mais freqente aps a introduo da terapia anti-retroviral altamente ativa nos anos 90. A sndrome caracteriza-se por intensa e exacerbada resposta inflamatria associada reconstituio imune, ocasionada pelo tratamento anti-retroviral. Suas manifestaes refletem a presena de infeces subclnicas, tumores, ou mesmo desordens auto-imunes (embora menos freqente, j foi descrito o aparecimento de doena de Graves). Os agentes infecciosos mais comumente relacionados SRI incluem o herpes zoster, cytomegalovirus (CMV), o M. tuberculosis ou complexo Mycobacterium avium, e o Cryptococcus neoformans. Na co-infeco HIV/tuberculose, a SRI igualmente conhecida como reao paradoxal e caracterizada pela exacerbao das manifestaes clnicas da TB em decorrncia da reconstituio imune e boa resposta ao tratamento. Considerando a elevada freqncia da SRI, cabe consider-la em pacientes que iniciaram recentemente terapia anti-retroviral ou que obtiveram boa eficcia com um esquema de resgate teraputico. A ocorrncia de reao paradoxal no indica a suspenso ou mudana da TARV (o manejo da reao paradoxal ser discutida no captulo 11) (Nvel de evidncia 5, Grau de recomendao D). Menos freqentemente, podem ser encontradas manifestaes neurolgicas, tais como as leses des-

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Guia de Tratamento

mielinizantes com efeito expansivo da leucoencefalopatia multifocal progressiva e tuberculomas cerebrais. A exacerbao da coriorretinite do CMV pode tambm estar acompanhada de uvete. Adicionalmente, observam-se casos de SRI associada encefalite causada pelo prprio HIV. O manejo da SRI inclui a manuteno da TARV, tratamento das doenas desencadeadas e introduo de corticosterides sistmicos nos casos mais graves (Nvel de evidncia 5, Grau de recomendao D).
Genotipagem.pr-tratamento

rais consistentemente indetectveis, o esquema triplo a ser iniciado deve seguir as recomendaes de esquemas para terapia inicial, apresentadas nos Quadros 3 e 4. Referncias bibliogrficas
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O Comit Assessor no recomenda o teste de genotipagem como rotina antes do incio do tratamento no Brasil, uma vez que no suficientemente conhecida a prevalncia de resistncia primria em nosso meio. So necessrios estudos que demonstrem o benefcio, segurana e a relao de custo-efetividade da adoo dessa estratgia. Anlises de custo-efetividade realizadas em contextos em que h alta prevalncia de resistncia primria do HIV sugerem a realizao de testes de genotipagem previamente ao incio do tratamento anti-retroviral, ainda que essa recomendao no seja baseada em ensaios clnicos randomizados envolvendo indivduos com infeco primria ou infeco recente (poucas semanas aps a aquisio do HIV). Cabe considerar que as pessoas com indicao de iniciar o tratamento na atualidade podem ter sido infectadas, em mdia, h cerca de dez anos, poca em que as opes de tratamento eram mais escassas e o acesso ao tratamento mais restrito, resultando em menores taxas de transmisso de vrus resistentes aos pacientes que atualmente necessitam iniciar tratamento (Nvel de evidncia 5, Grau de recomendao D).
Terapia.dupla

Todos os pacientes que estejam utilizando terapia dupla, mesmo aqueles que se encontram estveis clnica, imunolgica e virologicamente, devem ser reavaliados, com vistas modificao do tratamento anti-retroviral, pois a terapia dupla subtima em termos de supresso viral (Nvel de evidncia 1, Grau de recomendao A) (Enanoria et al Lancet Infectious Diseases 2004). Ao substituir-se o esquema anti-retroviral duplo pora uma combinao de trs drogas, deve-se, antes de tudo, considerar as avaliaes mais recentes da carga viral do paciente. Caso o paciente apresente cargas vi-

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Falha de tratamento e terapia de resgate


Nos ltimos anos, com a introduo e o uso generalizado da terapia anti-retroviral (TARV) combinada e de drogas mais potentes para incio de tratamento, a eficcia da terapia da infeco pelo HIV tem melhorado consideravelmente. Desde 1996, a taxa de falha virolgica nos estudos clnicos randomizados vem diminuindo progressivamente. Enquanto nos primeiros estudos apenas 40 a 60% dos indivduos apresentavam supresso viral mxima (carga viral inferior a 50 cpias/ ml) aps um ano de tratamento, nos estudos mais recentes esta taxa de sucesso encontra-se em torno de 80% (Bartlett, Faith e col. 2005). Tambm os estudos de coortes clnicas tm documentado reduo na taxa de falha virolgica, assim como de falha clnica e imunolgica (Moore, Keruly e col. 2005; Lima, Hogg e col. 2007). Entretanto, devido a diversos fatores, incluindo intolerncia e/ ou m adeso ao tratamento, uso prvio de esquemas inadequados e, mais raramente, resistncia primria, h uma parcela de pacientes que apresenta vrus resistentes e que necessita de novos esquemas anti-retrovirais, denominados esquemas de resgate. Neste captulo so apresentadas recomendaes para abordagem da terapia anti-retroviral. Caracterizao de falha teraputica Aps a instituio do tratamento anti-retroviral, basicamente trs aspectos da evoluo podem caracterizar falha ou sucesso teraputico: a evoluo da carga viral, da contagem de linfcitos T-CD4+ e a ocorrncia de eventos clnicos. A falha virolgica definida por no-obteno ou no-manuteno de carga viral indetectvel. Caracteriza-se por carga viral confirmada acima de 400 cpias/ ml aps 24 semanas ou acima de 50 cpias/ ml aps 48 semanas de tratamento ou, ainda, para indivduos que atingiram supresso viral completa, por rebote confirmado de carga viral acima de 400 cpias/ml (Gallant 2007). O declnio progressivo da contagem de linfcitos T-CD4+ caracteriza falha imunolgica. Deve-se considerar, entretanto, que h ampla variabilidade biolgica (individual e interindividual) nas contagens dessas clulas, assim como variabilidade laboratorial referente reprodutibilidade tcnica do teste. Existe tambm a variao circadiana dos nveis de CD4 e, portanto, recomenda-se que a amostra para o teste seja obtida no perodo da manh. A variabilidade relacionada aos vrios motivos descritos acima pode resultar em oscilaes de at 25% nos valores absolutos na contagem dos linfcitos T-CD4+, sem significado clnico. Recomenda-se, portanto, que frente a redues maiores que 25% na contagem de linfcitos T-CD4+ suspeite-se de falha imunolgica e proceda-se a confirmao do exame (Turner e cols. 1994). A progresso clnica da infeco expressa principalmente por meio de infeces ou tumores oportunistas, tem sido a referncia para caracterizar falha clnica. No entanto, na ausncia de falha virolgica, a ocorrncia de doenas oportunistas no indica falha do tratamento anti-retroviral, mas sim reflete, na maior parte dos casos, reconstituio imune parcial e insuficiente. Normalmente, as falhas virolgica, imunolgica e clnica no surgem simultaneamente. A supresso virolgica parcial (carga viral mais baixa que a inicial, porm detectvel) pode levar a elevaes da contagem de linfcitos T-CD4+, porm no so to robustas nem duradouras como as resultantes de supresso viral mxima. De fato, Deeks e colaboradores (2002) verificaram que, aps mediana de 3,5 anos de carga viral consistentemente acima de 500 cpias/ ml, a contagem de linfcitos T-CD4+ diminui e retorna aos nveis pr-tratamento. O impacto da falha virolgica sobre o risco clnico foi demonstrado em coortes clnicas (Murri e cols.

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2006), nas quais foi verificada correlao entre os nveis de carga viral e o risco de progresso clnica. Alm dos prejuzos imunolgico e clnico da viremia persistente, a falha virolgica repercute em termos de resistncia viral a drogas e, conseqentemente, nas futuras opes teraputicas. A manuteno dos antiretrovirais na presena de carga viral detectvel leva a acmulo de mutaes de resistncia. Cerca de 60% dos pacientes mantidos nessa condio desenvolvem novas mutaes de resistncia aps 18 meses, em um ndice calculado como sendo de 1,61 nova mutao adquirida por ano (Napravnik 2005). Aps um ano de viremia persistente, h perda de uma opo de droga em cerca de 30% dos pacientes (Hatano e cols. 2006). Quanto mais elevada a carga viral na presena da medicao, maior a chance de seleo de novas mutaes de resistncia (Napravnik 2005). A falha virolgica , portanto, a mais precoce, tem impacto imunolgico e aumenta o risco de progresso da doena, alm de levar emergncia de resistncia viral, o que, por sua vez, diminui as opes teraputicas posteriores. Conseqentemente, a falha virolgica deve ser o principal parmetro atual para a definio de falha da terapia anti-retroviral, particularmente da terapia inicial e nos casos de pacientes com claras opes teraputicas. Por outro lado, nos casos de pacientes com histrico de vrias falhas prvias e/ou portadores de vrus multirresistentes, para os quais restam poucas opes teraputicas, h que se particularizar o conceito de falha teraputica. Ainda que se busque carga viral indetectvel, para alguns pacientes no haver opes de drogas ativas suficientes para promover supresso viral mxima. Para esses pacientes, o objetivo do tratamento passa a ser a minimizao do dano imunolgico e da progresso clnica, a despeito da carga viral detectvel. De fato, existem evidncias de que mesmo a supresso viral parcial (queda superior a 0,5 log da carga viral inicial) se correlaciona com benefcios clnicos transitrios (Murray e cols, 1999). Outros estudos de coorte sugerem que benefcios imunolgico e clnico continuados podem ocorrer com carga viral inferior a 10 a 20 mil cpias (Raffanti e cols 2004; Ledergerber e cols 2004). Portanto, nos casos em que a obteno de carga viral indetectvel no factvel e no h condies de se aguardar um esquema potente, sob o risco de progresso clnica, a reduo da carga viral ao nvel mais baixo possvel pelo maior perodo de tempo possvel deve ser o objetivo do tratamento, mesmo na

vigncia da falha virolgica. Enfatiza-se que resgates mais eficazes devem ser tentados medida que novas opes de anti-retrovirais estejam disponveis. Causas de falha teraputica A presena de carga viral detectvel durante o tratamento anti-retroviral caracteriza a falha virolgica. Deve-se salientar, entretanto, que existe uma associao extremamente freqente entre a presena da falha virolgica e a resistncia aos anti-retrovirais (Sucupira 2001), podendo a resistncia ser a causa ou mesmo a conseqncia da replicao viral a despeito do uso de TARV. De fato, na falha virolgica, identificada resistncia em mais de 90% dos casos [Sucupira 2001]. Inmeros fatores podem contribuir para falha virolgica aos anti-retrovirais, por vezes culminando com a carga viral detectvel, na ausncia de resistncia no teste de genotipagem. Alguns desses fatores podem ser citados: Adeso: uma das causas mais freqentes de falha virolgica a baixa adeso ao tratamento, dada a complexidade da posologia e a ocorrncia de efeitos adversos do tratamento. A perda de uma nica dose de alguns medicamentos pode resultar na queda dos nveis sricos, atingindo-se nveis inferiores queles requeridos para inibir a replicao viral, o que favorece, assim, a emergncia de cepas resistentes. Deve-se permanecer atento ao fato de que a adeso pode diminuir ao longo do tempo. Potncia: a insuficiente potncia do esquema antiretroviral tambm pode acarretar supresso viral parcial, o que , particularmente, visto em esquemas subtimos como esquemas duplos contendo inibidores de transcriptase reversa ou em qualquer tipo de monoterapia. Fatores farmacolgicos: podem levar presena de carga viral detectvel, m absoro do anti-retroviral, eliminao acelerada do medicamento e baixa penetrao em alguns santurios de replicao viral. Esta ltima pode ser uma explicao para a presena de carga viral detectvel em estudos de tratamento com monoterapia com inibidores de protease incrementados com ritonavir. Alm desses fatores, as interaes com outros medicamentos que provoquem induo do sistema heptico CYP-450 podem ocasionar aumento da metabolizao dos ARV e com isso reduo de seus nveis sricos.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Transativao heterloga: pode elevar em at 184 vezes a carga viral, sem ocasionar repercusses clnicas relevantes, seleo de resistncia ou mesmo predispor falha virolgica definitiva. Pode durar at trs semanas aps infeco aguda, vacinao ou transfuso e, portanto, deve-se confirmar o retorno da carga viral aos nveis indetectveis aps trs ou quatro semanas. Resistncia celular: a partir de um mecanismo semelhante ao que proporciona a resistncia das clulas neoplsicas aos quimioterpicos, pode haver alterao na concentrao intracelular dos inibidores da protease, por ao da glicoprotena que se expressa na superfcie celular. Em alguns casos, ela seria responsvel pela extruso dos IP aps sua absoro, tanto no trato gastrintestinal como nos linfcitos. O mecanismo proposto o aumento na expresso dessa protena na superfcie celular, proporcional durao do uso do IP, levando a uma conseqente queda na concentrao intracelular do anti-retroviral. Por outro lado, alguns receptores celulares tambm podem assumir o papel de extruso celular dos ITRN (como o BCRP/ABCG2). A resistncia celular leva a um aumento modesto da carga viral, variando entre 100 e 10.000 cpias/ml. Laboratrio: uma das possibilidades est associada a problemas laboratoriais, como, por exemplo, ao tubo PPT, o qual contm gel que separa o plasma (que deve ficar acima do gel) do contedo celular (que deve ficar abaixo do gel) (Garca-Bujalance 2007). comum a separao incompleta entre plasma e contedo celular (linfcitos e plaquetas). Caso as clulas permaneam junto ao plasma, o vrus integrado a essas clulas ser detectado e o resultado estar falsamente superestimado. Em alguns casos, a carga viral indetectvel revelar um resultado detectvel, sendo que nesses casos a carga viral ser baixa, normalmente inferior a 5.000 cpias/ml, e a recomendao que o laboratrio confirme a viremia na vigncia de tubo sem gel (frasco com EDTA). Teste de genotipagem Estudos iniciais sobre a utilidade do teste de genotipagem para deteco de resistncia do HIV aos medicamentos anti-retrovirais apontaram para benefcio da resposta virolgica TARV quando o teste

utilizado para auxiliar na escolha de um esquema de resgate. Nesses estudos, quando se comparou prospectivamente magnitude de queda da carga viral ou porcentagem de pacientes com carga viral indetectvel aps instituio de um esquema de resgate montado sem e com auxlio de genotipagem, o desempenho dos esquemas baseados no teste foi superior (Durant 1999, Baxter 2000, Tural 2002). Inferiu-se, ento, que a resposta virolgica melhor deveria repercutir positivamente na sobrevida. Recentemente, dados de um estudo observacional mostraram que, naquela coorte norte-americana, a realizao da genotipagem foi a varivel independente mais relevante com relao ao tempo de sobrevida, tendo sido estatisticamente superior a variveis como possuir seguro mdico privado, raa, idade e nadir de CD4 (Palella e cols 2006). Na prtica clnica, a utilidade do teste de genotipagem para deteco de resistncia a drogas pode ser resumida abaixo: 1. Possibilita trocas de esquemas anti-retrovirais com resistncia identificada, ao invs de resistncia presumida; 2. Propicia o uso de drogas ativas por perodos mais prolongados; 3. Evita trocas desnecessrias de anti-retrovirais; 4. Evita toxicidade desnecessria de drogas inativas; 5. Economiza custos relacionados a trocas de drogas; 6. Promove uma noo mais realista do desempenho futuro do tratamento. Uma das dificuldades do manejo da falha da terapia anti-retroviral reside na utilizao de conceitos de resistncia genotpica e na aplicao dos achados do teste de genotipagem na prtica clnica. Diversas variveis influenciam o aparecimento, a manuteno e o significado das mutaes de resistncia. Caractersticas do paciente (adeso ao tratamento, estgio da doena, fatores genticos), das drogas (tipo de esquemas antiretrovirais utilizados previamente e no momento do teste, interaes entre as drogas) e virais (subtipo viral, carga viral) interferem nos achados e na interpretao dos testes de genotipagem. Tratando-se de uma tecnologia de recente incorporao, alguns conceitos devem ser enfatizados para a adequada interpretao do teste de genotipagem, conforme indicado na Tabela 1 .

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O teste de genotipagem otimiza a terapia de resgate. Sua realizao logo aps confirmao da falha virolgica orienta a mudana precoce do esquema anti-retroviral, reduzindo a chance de acmulo progressivo de mutaes e de ampla resistncia anti-retroviral.

Tabela.1 Consideraes.para.uso.adequado.do.teste.de.genotipagem.para.deteco.de.resistncia.a.drogas.anti-retrovirais Consideraes O teste de genotipagem deve ser realizado com carga viral detectvel. Observaes Geralmente, o nmero de mutaes maior quanto maior a carga viral do paciente em uso de medicao. Entretanto, cargas virais elevadas na ausncia de resistncia podem indicar falta de adeso ao tratamento. As mutaes podem persistir at duas semanas aps a interrupo, mas algumas, como as do cdon 184 da TR, podem desaparecer rapidamente na ausncia de medicao. A transativao heterloga, secundria a infeces transitrias e vacinao podem aumentar a carga viral por perodos curtos sem que ocorram repercusses relacionadas falha virolgica. Outros fatores, como adeso ou interaes medicamentosas, devem ser investigados antes da solicitao do teste. Existe uma rede de Mdicos de Referncia em Genotipagem (MRG) capacitados, alm de servios com ampla experincia com pacientes com mltiplas falhas prvias. Uma vez detectadas mutaes de resistncia muito provvel que a droga no apresente ao ou tenha ao reduzida in vivo. A ausncia da deteco da resistncia no significa necessariamente que a droga seja ativa. Mutaes selecionadas no passado podem desaparecer na ausncia da droga que a selecionou e reemergirem rapidamente quando a droga reintroduzida (falsa reverso de mutaes na ausncia das drogas). Considerando-se o ritmo mdio de acmulo de novas mutaes na situao de falha mantida, aps um perodo de seis meses podem ter surgido novas mutaes e ocorrido perda adicional de opes.

O sangue deve ser coletado na vigncia do esquema antiretroviral em uso.

A falha virolgica deve ser confirmada por dois testes de carga viral com intervalo superior a trs semanas. A falha virolgica pode ser decorrente de fatores norelacionados resistncia viral. A interpretao do teste pode ser complexa e demandar interao entre os clnicos assistentes e virologistas clnicos. O teste de genotipagem apresenta valor preditivo positivo alto. O teste de genotipagem apresenta valor preditivo negativo baixo. A histria anti-retroviral e os resultados de testes prvios devem ser considerados na interpretao do teste atual.

Os resultados devem ser considerados atuais at seis meses aps a coleta de amostra para o teste.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Critrios.para.realizao.do.teste.de.genotipagem. pela.renageno

1. Falha virolgica confirmada (ver captulo de caracterizao da falha); 2. Carga viral com pelo menos 2.000 cpias/ ml; 3. Uso regular de TARV: h seis meses, para pacientes em geral; h trs meses, para gestantes. Princpios gerais da terapia de resgate O manejo do resgate anti-retroviral permanece em constante modificao. Distintamente do que ocorre em relao terapia inicial, h escassez de recomendaes consensuais especficas para escolha de esquemas de resgate. Isso se deve relativa carncia de ensaios clnicos randomizados (ECR) que tenham comparado diferentes estratgias de resgate recrutando grande nmero de pacientes. Nos ltimos dois anos, no entanto, resultados de vrios ensaios clnicos abordando o manejo de pacientes com mltiplas falhas prvias foram publicados (Lalezari e cols. 2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007). Embora tenham contribudo para o conhecimento sobre a terapia de resgate, todos foram desenhados para abordar a eficcia de novas drogas (inibidores de protease potentes ou drogas de novas classes) em pacientes com ampla experincia prvia com anti-retrovirais, portadores de vrus multirresistentes. Portanto, muitas das perguntas sobre o melhor manejo da primeira ou da segunda falha permanecem sem evidncias substanciadas em estudos clnicos delineados para respond-las. Exemplos dessas perguntas so: Qual o melhor seqenciamento de ITRN? Quais so os resultados de comparaes diretas entre as drogas em esquemas de resgate? Quais so as melhores combinaes de drogas? Sendo assim, as recomendaes para terapia de resgate baseiam-se por vezes em inferncias tericas, estudos pilotos ou subanlises de estudos clnicos desenhados para outras finalidades. Feitas essas ressalvas, reconhece-se que algumas recomendaes so essenciais para orientar o clnico e podem auxili-lo na implementao de um esquema anti-retroviral com maior chance de eficcia para o paciente j tratado previamente.

Seguem, portanto, alguns conceitos importantes a serem considerados na avaliao da resistncia genotpica e alguns princpios que, de modo geral, devem orientar a escolha dos esquemas de resgate. No so regras absolutas, j que o grupo de pacientes em falha teraputica bastante heterogneo em relao a causas de falha, nmero e tipo de esquemas anti-retrovirais prvios, prevalncia de mutaes de resistncia, opes de drogas ativas, limites e possibilidades do novo esquema etc. Assim, em situaes em que h dvida quanto a esses princpios e ao manejo do caso, recomenda-se que o mdico assistente lance mo da retaguarda tcnica existente, levando o caso discusso com os Mdicos de Referncia em Genotipagem (MRG), cmaras tcnicas ou servios de referncias que detenham ampla experincia no tratamento de pacientes com mltiplas falhas prvias de tratamento e portadores de vrus multirresistentes.
1..Solicitar.precocemente.o.teste.de.genotipagem.

Assim que for confirmada a falha virolgica, deve-se proceder coleta de amostra para teste de genotipagem. Sabe-se que a viremia persistente na presena de drogas leva ao acmulo progressivo de mutaes e conseqente aumento da resistncia cruzada dentro das classes de drogas (Kantor 2004). A mudana precoce minimiza a resistncia cruzada e preserva futuras opes. O teste de genotipagem permite selecionar com maior segurana drogas ativas para o novo esquema.
2..Suprimir.a.carga.viral.ao.nvel.mais.baixo.possvel,.de.preferncia,.at.sua.indetectabilidade.

Os estudos recentes sobre novas drogas para terapia de resgate demonstraram claramente que com o arsenal teraputico hoje disponvel possvel atingir carga viral indetectvel mesmo em pacientes com ampla experincia prvia com anti-retrovirais (Lalezari e cols. 2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007). Por sua vez, como j discutido acima, a supresso viral completa est associada resposta imunolgica mais robusta e duradoura e, alm de interromper o acmulo progressivo de mutaes, tem impacto clnico positivo (Murri e cols. 2006, Hatano e cols. 2006).
3..Evitar.monoterapia.funcional.

Uma nova droga com grande potencial de atividade (por exemplo, de uma classe ainda no usada previamente), deve ser utilizada, preferencialmente,

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Guia de Tratamento

se puder ser associada a pelo menos uma outra droga plenamente ativa ou a alguma droga com potencial de atividade parcial. Drogas, ainda que potentes, quando usadas isoladamente ou em associao a drogas para as quais j h resistncia, produzem resposta inferior tanto na proporo de indeteco da carga viral, quanto em termos de durao da resposta. A eficcia do esquema de resgate aumenta progressivamente com o nmero de drogas ativas. Em vrios estudos clnicos, a melhor resposta virolgica foi atingida com a combinao de trs drogas ativas. A adio de mais de trs drogas ativas no demonstrou vantagens nos vrios estudos publicados (Lalezari e cols. 2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007).
4..No.usar.inibidores.da.transcriptase.reversa. no-anlogos.de.nucleosdeos.(ITRNN),.se.j.houve.falha.prvia.a.essa.classe.

ram que pacientes tratados sem ITRN, mas apenas com ITRNN e IP, apresentaram resposta virolgica inferior queles que utilizaram esquemas contendo ITRN. Recomenda-se, conseqentemente, sempre que possvel, a incluso de ITRN nos esquemas de resgate (Duvivier e cols. 2005). Na presena de extensa resistncia aos ITRN, identificada no teste de genotipagem, recomenda-se que seja solicitada a opinio do Mdico de Referncia em Genotipagem (MRG) ou de outro mdico experiente em resgate anti-retroviral, para adequada escolha do esquema anti-retroviral.
6..Usar.lamivudina.(3TC).mesmo.se.houver.resistncia.

A resistncia aos ITRNN atualmente disponveis (efavirenz e nevirapina) surge muito precocemente na presena de carga viral detectvel. A barreira gentica de resistncia dessa classe muito baixa, pois a presena de apenas uma mutao de resistncia pode levar resistncia completa de toda classe. Portanto, os pacientes que apresentam ou j apresentaram falha virolgica (carga viral detectvel) na vigncia de esquemas compostos por ITRNN devem ser considerados como portadores de vrus resistentes a essas drogas, ainda que mutaes de resistncia aos ITRNN no tenham sido detectadas no teste de genotipagem. As mutaes aos ITRNN podem estar ocultas, isto , podem no ser detectadas aps um perodo de interrupo da droga, e podem reaparecer rapidamente com a reintroduo, causando falha teraputica. Alm disso, ao contrrio do que observado para os ITRN, no se detecta atividade residual de ITRNN aps a emergncia de mutaes de resistncia e essas mutaes no diminuem o fitness viral. parte de no conferir nenhum benefcio, a manuteno de ITRNN sem atividade pode levar ao surgimento de novas mutaes e prejudicar uso futuro de novos ITRNN, como a etravirina.
5..Considerar.o.efeito.residual.dos.inibidores.da. transcriptase.reversa.anlogos.de.nucleosdeos. (ITRN).

Um conceito importante o da interao genotpica positiva da lamivudina com a zidovudina (AZT), o tenofovir (TDF) e, talvez, estavudina (d4T). A mutao no cdon 184 da transcriptase reversa (M184V) leva a alto nvel de resistncia lamivudina. Paradoxalmente, sua presena aumenta a atividade inibitria do AZT, TDF e possivelmente d4T (Whitcomb JM e cols 2002). Ao contrrio disso, a presena da M184V prejudica a resposta ao abacavir e possivelmente tambm didanosina nos esquemas de resgate. Alm disso, a presena da M184V diminui o fitness viral, isto , sua capacidade replicativa em relao ao vrus sem essa mutao (Wei e cols. 2002). Com base nessas potenciais vantagens e considerando que a administrao de lamivudina bem tolerada e simples, recomenda-se sempre sua incluso nos esquemas de resgate, quando usada como nico ITRN do esquema ou associada zidovudina ou ao tenofovir e, talvez, estavudina, ainda que esteja demonstrada resistncia completa ao 3TC.
7..Sempre.incluir.IP.potencializado.com.ritonavir.

Mesmo na presena de mutaes de resistncia, a atividade das drogas dessa classe no se extingue, permanecendo uma atividade residual (Deeks e cols. 2005). Em terapia inicial, alguns estudos demonstra-

Nas diversas situaes de resgate, seja inicial ou avanado, h justificativas para incluso de um IP potencializado com ritonavir (IP/r). Nas situaes em que h baixa resistncia viral e o paciente virgem de ITRNN, a opo de dois ITRN associados a um ITRNN pode parecer razovel, entretanto, qualquer esquema de resgate deve ter alta barreira gentica. Vrus previamente expostos TARV podem apresentar algum grau de resistncia aos ITRN, ainda que no detectada pelo teste de genotipagem. Ao contrrio dos ITRNN, para os quais as mutaes de resistncia surgem rapidamente na ocorrncia de viremia e apenas uma mutao leva resistncia completa, os IP/r tm alta barreira gentica e, conseqentemente,

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so menos associados falha virolgica. A incluso de um IP/r no esquema de resgate confere, portanto, maior barreira gentica ao esquema, diminui o risco de acmulo de novas mutaes e de nova falha teraputica. Esquemas baseados exclusivamente em dois ITRN combinados com um ITRNN (sem IP/r) tm sido amplamente estudados e bem sucedidos em pacientes virgens de tratamento; porm, at o momento, a maioria dos estudos de terapia de resgate incluiu um IP/r no esquema (Lalezari e cols. 2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007). Tambm no se recomenda o uso exclusivo de dois ITRN e enfuvirtida (sem IP/r), por motivos semelhantes aos j apresentados: baixa barreira gentica da enfuvirtida e ausncia de estudos demonstrando eficcia sem a associao com IP/r. importante considerar que a resistncia aos IP/r , de modo geral, gradual e depende do acmulo de mutaes. Isto , no se trata de um fenmeno de tudo ou nada. Esse mais um motivo pelo qual, a no ser que haja contra-indicao ou intolerncia insupervel, os esquemas de resgate devem incluir o IP/r.
8..Escolher.IP.e.ITRN.com.base.na.resistncia,.tolerncia.e.toxicidade.dos.medicamentos.

Quadro.1 Orientaes.gerais.para.esquemas.de.resgate 1.Solicitar o teste de genotipagem precocemente quando for identificada falha virolgica. 2.Buscar carga viral indetectvel. 3.Evitar monoterapia funcional. 4.No usar ITRNN, se j tiver ocorrido falha prvia ou resistncia documentada. 5.Considerar o efeito residual caracterstico dos ITRN. 6.Usar 3TC, mesmo se houver resistncia (exceo: resgate com esquemas contendo abacavir e, possivelmente, ddI). 7.Sempre que se utilizar IP, este deve ser potencializado com ritonavir. 8.Basear escolhas nos dados de resistncia (analisar tambm as mutaes dos testes anteriores), na histria teraputica do paciente (esquemas prvios e atuais) e nos dados de estudos clnicos. 9.Discutir ou encaminhar (vide item 9 na pgina XX): resistncia ampla ou mltiplas falhas virolgicas; desvios das regras acima.

Devem-se incluir as drogas para as quais o risco de resistncia, inferido pela histria de uso de drogas ARV ou aferido por testes de genotipagem, menor. essencial que nesse julgamento levem-se em conta todos os testes de genotipagem j realizados, mesmo os mais antigos. A soma de todas as mutaes j detectadas em amostras do paciente deve ser considerada para estimar resistncia s drogas e escolher o esquema de resgate. Alm disso, a escolha das drogas para resgate deve levar em conta o histrico de uso de ARV do paciente e as particularidades deste em relao tolerncia e toxicidade.
9..Discutir.ou.encaminhar.casos.de.multifalha.ou. resistncia.ampla.

Situaes/ drogas especiais Por vezes, as diretrizes gerais para elaborao de um esquema de resgate no contemplam algumas situaes mais complexas, demandando estratgias excepcionais. Implementar um esquema de resgate sem ter disposio um teste de genotipagem, usar drogas como enfuvirtida e darunavir, utilizar estratgias menos estudadas, so exemplos dessas situaes, para as quais se seguem algumas orientaes.
Manejo.da.falha.teraputica.sem.teste.de.genotipagem

Conforme previamente discutido, o manejo de pacientes com ampla exposio prvia TARV complexo e exige a interao de profissionais experientes no manejo da resistncia viral. Nesses casos, sugere-se discusso com um Mdico de Referncia em Genotipagem (MRG) ou com mdicos de Comits Locais ou Cmaras Tcnicas Estaduais em Terapia Anti-retroviral ou encaminhar o paciente a ambulatrios com experincia em multirresistncia.

Como j discutido, a melhor forma de orientar um novo tratamento, especialmente na primeira falha, base-lo no teste de genotipagem. Nas regies do pas com menor acesso ao exame de genotipagem ou em situaes excepcionais de indisponibilidade do exame, algumas recomendaes devem ser observadas. Para essas situaes, os Quadro 2 e Quadro 3 sugerem as alternativas de substituio para a escolha de um esquema ARV de resgate da primeira falha. Refora-se aqui, mais uma vez, entretanto, que a utilizao do teste de genotipagem deve ser a regra.

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Enfuvirtida

A enfuvirtida foi o primeiro inibidor de fuso aprovado para uso clnico. um peptdeo sinttico de 36 aminocidos lineares, apresentado sob a forma de p liofilizado branco ou acinzentado, para ser aplicado por via subcutnea. indicada exclusivamente para terapia de resgate fazendo parte de um esquema contendo, no mnimo, uma a duas outras drogas ativas. Por ter baixa barreira gentica, a resistncia desenvolve-se rapidamente se for usada sem outra droga ativa no esquema, ou seja, em monoterapia funcional. Seu mecanismo de ao distinto das demais classes de drogas e, por isso, no h resistncia cruzada com os demais anti-retrovirais disponveis. Os efeitos adversos mais comuns so locais, relacionados administrao por via subcutnea, como desconforto, dor, eritema, equimose, prurido, endurao, ndulos e cistos. Em diversos estudos, pacientes que conseguem ultrapassar o primeiro ms de uso de esquemas que contm enfuvirtida tm baixa probabilidade de interromper a medicao em conseqncia dessas reaes. No estudo fase 3 que levou aprovao da enfuvirtida,
Quadro.2 Resgate.da.Dupla.de.ITRN.da.primeira.falha Dupla de ITRN em uso na falha AZT + ddI AZT + 3TC d4T + 3TC d4T + ddI ABC + 3TC Mutaes esperadas

houve um nmero maior de pneumonias bacterianas no grupo que usou o medicamento, mas essa associao no foi confirmada em estudos posteriores. H relatos de hipersensibilidade, incluindo febre, exantema, nuseas, vmitos, calafrios, hipotenso, distrbios respiratrios, glomerulonefrite, sndrome de Guillain-Barr, elevao de transaminases, trombocitopenia, neutropenia e hiperglicemia, mas no so freqentes. Populaes especiais: a enfuvirtida s deve ser indicada durante a gravidez na ausncia de outras opes ativas e mais seguras. Estudos de farmacocintica no foram conduzidos em populaes com insuficincia heptica ou renal, embora a anlise da concentrao plasmtica tenha mostrado que o clearance da enfuvirtida no sofreu alteraes em pacientes com clearance de creatinina acima de 35 ml/min. At o momento no foram descritas interaes clinicamente significativas com outras drogas, incluindo rifampicina e os demais anti-retrovirais. O custo da enfuvirtida permanece extremamente elevado, sendo hoje de U$ 1.333,13/paciente ao ms, devendo a mesma ser utilizada em situaes de indi-

Sugesto de Dupla para resgate TDF + 3TC ou ABC + 3TC TDF + 3TC ou ddI + ABC TDF + 3TC ou ddI + ABC TDF + 3TC ou ABC + 3TC AZT + 3TC ou d4T + 3TC ou TDF + AZT + 3TC AZT + 3TC + TDF ou d4T + 3TC + TDF ou AZT + ABC ou D4T + ABC AZT + 3TC ou d4T + 3TC

TAM (eventualmente T69A ou K65R) TAM + M184V TAM + M184V TAM (eventualmente T69A ou K65R) M184V (eventualmente K65R ou L74I/V) M184 + K65R ou T69A

ddI + 3TC

TDF + 3TC

M184V + K65R ou L74V (menos freqente)

ITRN = inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo ou nucleotdeo; AZT = zidovudina; ddI = didanosina; 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; TDF = tenofovir; d4T= estavudina TAM = mutaes dos anlogos timidnicos, que incluem T215F/Y, M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, L210W, K219Q/E/N/R

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cao precisa. Seu uso em pacientes sem resposta ao medicamento incide negativamente na relao custobenefcio e custo-efetividade de sua utilizao. Os resultados dos estudos TORO com pacientes que usaram mltiplos esquemas prvios demonstraram segurana e eficcia no grupo tratado com enfuvirtida associada a um regime otimizado, quando comparado ao grupo tratado somente com regime otimizado. A anlise realizada aps 96 semanas descreveu as respostas virolgica e imunolgica e a segurana no grupo que originalmente recebeu enfuvirtida e regime otimizado. A maioria (55,7%) completou 96 semanas de tratamento e um nmero significante de pacientes (47,6% em tratamento) alcanou carga viral indetectvel (< 400 cpias/ml). Nos estudos TORO, os critrios de falha foram baseados na queda da carga viral. Foram critrios de falha virolgica, tendo sido retirados do estudo, portanto, a queda da carga viral menor que 0,5 log na avaliao
Quadro.3 Sugesto.de.esquema.de.resgate.da.primeira.falha Tratamento anterior 2 ITRN ou 3 ITRN 2 ITRN + 1 ITRNN 2 ITRN associados a IP sem RTV Indinavir ou ritonavir Saquinavir Amprenavir Atazanavir

de seis a oito semanas, queda da carga viral menor que 1 log na avaliao de 14 a 16 semanas, aumento da carga viral maior ou igual a 2 log em qualquer momento e aumento da carga viral maior que 1 log em pacientes que obtiveram resposta inicial. Os pacientes que obtiveram queda inicial de 1 log e conservaram essa resposta foram mantidos em tratamento. O risco de resistncia ao medicamento parece ser maior entre aqueles que apresentaram queda importante da carga viral ou alcanaram nvel indetectvel e aps cerca de oito a doze semanas voltaram a apresentar aumento considervel da carga viral plasmtica. Indicao da enfuvirtida orientada por genotipagem: Ter sido realizada coleta de amostra para teste de genotipagem do HIV nos ltimos 12 meses. Ter sido detectada pelo menos uma droga com atividade plena (S) ou alguma droga com atividade

Tratamento recomendado(1) sem genotipagem disponvel (escolher ITRN conforme Quadro 2) 2 ITRN + 1 ITRNN(2) + 1 IP/r (LPV/r ou FPV/r3) ou 2 ITRN + 1 IP/r (LPV/r ou ATV/r4) 2 ITRN + 1 IP/r (LPV/r ou ATV/r4)

2 ITRN + 1 ITRNN(2) + 1 IP/r (LPV/r ou SQV/r3, 5) 2 ITRN + 1 ITRNN(2) + 1 IP/r (LPV/r ou FPV/r3, 5) 2 ITRN + 1 ITRNN(2) + IP/r (LPV/r ou SQV/r3, 5) 2 ITRN + 1 ITRNN(2) + IP/r (LPV/r ou SQV/r3, 5)

ITRN = inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo ou nucleotdeo ITRNN = inibidor da transcriptase reversa no-anlogo de nucleosdeo IP = inibidor da protease ; r = ritonavir como adjuvante farmacolgico; ATV= atazanavir; RTV = ritonavir; SQV = saquinavir; FPV = fosamprenavir; LPV = lopinavir (1) Para doses, ver quadro. () EFZ o ITRNN preferencial, exceto para gestantes. Um ITRNN s deve ser includo em esquemas de resgate na ausncia de falha prvia com droga desse grupo. (3) O FPV oferece maior comodidade posolgica em relao ao SQV/r. Entretanto, seu uso deve ser empregado com cautela nos casos em que existe uma chance de seleo de mutaes adicionais de resistncia aos IP, como em pacientes que j falharam previamente com IP. A molcula do APV (e FPV) muito semelhante do darunavir (DRV) e as mutaes induzidas pelo uso de APV e FPV so semelhantes s associadas com resistncia ao DRV. O significado clnico desses fatos no est esclarecido; no entanto, existe a preocupao de que o uso prvio de FPV/r possa prejudicar a eficcia de DRV no resgate devido resistncia cruzada. Isso no ocorreu nos estudos POWER (Picchio e cols. 007); porm, enquanto essa questo no esclarecida, recomenda-se por cautela que, se houver outra opo de IP/r ativo, deve-se preterir o FPV/r em pacientes j com falha prvia com IP e maior risco de falha. (4) Em relao aos outros IP/r, ATV/r oferece maior comodidade posolgica e induz menos alteraes metablicas, mas deve ser evitada a associao com efavirenz. (5) LPV/r, SQV/r e FPV/r tm maior barreira gentica que ATV/r no cenrio do uso prvio de IP (isto , quando j h presena de algumas mutaes de IP).

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intermediria (I) na ltima genotipagem, para compor o esquema ARV. Avaliar com cautela a falsa sensibilidade lamivudina (3TC) e aos ITRNN. Incluir IP/r no esquema. Considerar os fatores clnicos e laboratoriais para estimar o risco de progresso da doena e morte na para: a) indicao mais precoce, como, por exemplo, na doena clnica mais avanada, na imunodeficincia grave (CD4 < 100 clulas/mm) e disponibilidade de pelo menos uma outra droga com atividade na genotipagem, ou b) postergar a indicao do novo esquema com enfuvirtida em pacientes com doena clnica menos avanada, melhor estado imunolgico (CD4 > 100 clulas/mm) e indisponibilidade de droga com atividade detectada na genotipagem para compor o tratamento com o Inibidor de Fuso. Na escolha de esquemas de resgate, particularmente na considerao do uso de novas drogas, recomenda-se a avaliao conjunta com MRG, Comits ou Cmaras Tcnicas Estaduais em TARV, ou servios com experincia no manejo de pacientes multiexperimentados. Os pacientes com autorizao para receber o medicamento devero ser reavaliados aps seis meses com CD4 e carga viral, para a confirmao da eficcia virolgica. Relatrios peridicos, incluindo os resultados clnicos e laboratoriais, conforme formulrio anexo, devem ser encaminhados s Coordenaes Estaduais de DST/Aids e, destas, ao Programa Nacional, de forma a monitorar os resultados de seu uso no Brasil. Considerar a suspenso da enfuvirtida caso os pacientes apresentem critrios de falha virolgica, conforme proposto nos estudos TORO I e II, especialmente nas situaes sem resposta clnica e/ou imunolgica: Queda da carga viral menor que 0,5 log na avaliao de seis a oito semanas; Queda da carga viral menor que 1 log na avaliao de 14 a 16 semanas; Aumento da carga viral maior ou igual a 2 log em qualquer momento e aumento da carga viral maior que 1 log em pacientes que obtiveram resposta inicial.

Duplo.IP

Sabe-se que em caso de resistncia muito ampla aos IP, uma das alternativas que pode ser utilizada o aumento da dose das medicaes ou a associao de dois IP com ritonavir (duplo IP com ritonavir). Recomenda-se, entretanto, que essas alternativas sejam orientadas por especialistas em resgate, como os MRG.
Darunavir

O darunavir (DRV), previamente denominado TMC114, um novo inibidor de protease (IP) com alta afinidade por essa enzima. Apresenta potncia antiviral elevada, mesmo na presena de mutaes de resistncia aos IP de uso corrente (Clotet e cols. 2007). Os estudos POWER 1 e 2 foram ensaios clnicos abertos randomizados que compararam DRV/r com um outro IP/r. Os pacientes includos nesses estudos apresentavam histria de uso prvio de IP e pelo menos uma mutao primria para IP (30N, 46I/L, 48V, 50V/L, 82A/F/T/S, 84V ou 90M). Aps 48 semanas de estudo, mais pacientes do grupo do DRV atingiram resposta virolgica, definida como carga viral abaixo de 50 cpias/ml (46% no grupo darunavir/r versus 10% no grupo do IP comparador - diferena estatisticamente significativa). Ao final do estudo, a presena das seguintes mutaes da protease foi associada falha e resistncia ao DRV: 11I, 15V, 32I, 33F, 47V, 50V, 54L/M, 73S, 76V, 84V e 89V. Houve correlao entre o nmero dessas mutaes e a chance de ausncia de resposta virolgica. No havia diferena entre os grupos na entrada no estudo em relao presena dessas mutaes. O DRV possui estrutura no-peptdica que contm em sua molcula um radical de sulfonamida e, portanto, deve ser utilizado com cuidado em pessoas com histria de alergia a sulfas. Entre os 924 pacientes que participaram de estudos clnicos com darunavir, o exantema (qualquer grau, independentemente da causa) ocorreu em 7%. A interrupo da droga em decorrncia do exantema ocorreu em 0,3% dos casos. Os episdios de exantema foram, na sua maioria, leves a moderados, caracterizados por leses maculopapulares e autolimitados. Casos de exantema grave, incluindo eritema multiforme e sndrome de Stevens-Johnson foram reportados, alm de alguns casos de febre e elevao de transaminases. A apresentao de comprimidos de 300 mg e a dose indicada de dois comprimidos (600 mg) co-

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administrados com 100 mg de RTV a cada 12 horas, preferencialmente com alimentos. uma droga bem tolerada e os efeitos adversos so semelhantes aos provocados por esquemas de IP com incremento pelo ritonavir. Devido sua comprovada eficcia como droga de resgate e ao seu alto custo, o DRV est sendo considerado por este Comit como uma droga reservada para casos de multirresistncia. essencial evitar a monoterapia funcional, isto , seu uso sem acompanhamento de outra droga ativa. Foram, portanto, definidos critrios que devem orientar seu uso. Em sntese, os critrios para indicar darunavir/r na composio de esquemas anti-retrovirais de resgate so: Teste de genotipagem realizado no mximo 12 meses antes da troca para DRV; Ausncia de outro IP/r com atividade plena (S), na ltima genotipagem; Atividade (I ou S) do DRV na ltima genotipagem. Presena de uma droga ativa (I ou S) pertencente a outra classe, seja ITRN, ITRNN ou enfuvirtida (no caso de pacientes virgens dessa droga) na ltima genotipagem. Havendo equivalncia no perfil de sensibilidade (ambos I ou ambos R) entre darunavir e outro IP/r no utilizado previamente, a opo dever ser pelo outro IP/r.
Pacientes.sem.alternativas.teraputicas

No manejo da falha teraputica em pacientes previamente expostos a vrios esquemas anti-retrovirais e portadores de vrus com extensa resistncia aos anti-retrovirais, necessria a discusso com mdicos experientes no manejo da resistncia. Os Mdicos de Referncia em Genotipagem (MRG) tm sido capacitados e atualizados para esse fim e representam retaguarda importante no aporte tcnico especializado para o Sistema nico de Sade.

Interrupo.do.tratamento A - Em pacientes multiexperimentados:

Alguns pacientes j fizeram uso de todas as medicaes disponveis e apresentam falha virolgica. Muitos tm imunodeficincia avanada e, apesar de se encontrarem em uso de diversas drogas anti-retrovirais, a carga viral permanece elevada, embora estvel, havendo dvida se real o benefcio do tratamento. A ausncia de resposta laboratorial sugere que no h eficcia dos medicamentos; porm, ao ser interrompida a terapia, pode ocorrer aumento da carga viral e queda de CD4, sugerindo que as drogas estavam tendo alguma ao benfica, devendo, portanto, ser mantidas. O esquema de manuteno deve sempre incluir o 3TC para reduo do fitness viral, mesmo havendo resistncia comprovada, exceto se o outro anlogo presente no esquema for o abacavir ou o ddI.

A discusso sobre interrupo do tratamento (IT) comeou aps trabalhos mostrarem (Miller, 2000; Katlama, 2004; Ruiz, 2003) possibilidade de benefcios em curto prazo para pacientes multiexperimentados que iriam iniciar nova terapia anti-retroviral (TARV). A base racional dessa prtica era que, com a suspenso do esquema anti-retroviral, poderia ocorrer um predomnio de vrus selvagens com melhor resposta ao tratamento de resgate. No entanto, o reincio da TARV resultou em seleo de vrus resistentes quelas drogas, constatando-se que essa prtica poderia levar queda da contagem de linfcitos T-CD4+ e maior risco de deteriorao clnica, principalmente em pacientes com doena avanada (Deeks, 2001; Lawrence, 2003; Lawrence, 2005). Mesmo a suspenso parcial do tratamento, com manuteno da lamivudina para reduo do fitness viral (diminuio da capacidade replicativa do HIV), no deve ser realizada na prtica clnica. Portanto o comit no recomenda a interrupo de tratamento. Interrupo do ITRNN do esquema - devido sua meia-vida mais longa, a interrupo de esquemas antiretrovirais compostos por ITRNN deve ser realizada, quando realmente necessria, com cuidado adicional devido ao risco da manuteno de nveis sricos e teciduais mais prolongados destes em relao s outras classes componentes do esquema, sejam ITRN ou IP. Sugere-se, para evitar monoterapia com ITRNN, que estes sejam substitudos por IP ou por ITRN, uma a duas semanas antes da suspenso de todo esquema (para alguns especialistas at quatro semanas). Todavia, o momento de suspender o ITRNN ainda no

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est definido na literatura. Aps esse perodo, todos os medicamentos podem ser interrompidos com menor risco de induzir resistncia aos ITRNN.
B - Em pacientes com supresso prolongada do HIV:

Outra situao que se discutiu sobre possveis benefcios da interrupo do tratamento foi em pacientes com boa resposta ao tratamento e com supresso prolongada do HIV. A suspenso intermitente dos anti-retrovirais poderia melhorar a qualidade de vida, reduzir os efeitos adversos (lipodistrofia) e os custos do tratamento. Estudos recentes no demonstraram benefcios clnicos e, em alguns casos, houve deteriorao clnica. De modo geral, os estudos baseavam-se na interrupo temporria do tratamento em intervalos predefinidos (pulsoterapia) ou na interrupo baseada na contagem de linfcitos T-CD4+. Os estudos de Staccato, Window e outros basearam seu desenho na interrupo programada em intervalos fixos. Nessas situaes, haveria aumento do risco de emergncia de vrus com mutaes de resistncia. Outros estudos usaram a contagem de linfcitos CD4+ para guiar a suspenso ou a reintroduo do tratamento (El-Sadr W, 2006). Em um brao do estudo, o tratamento era interrompido sempre que a contagem de linfcitos CD4+ encontrava-se acima de 350 cel/mm e reintroduzido quando este nmero ficava abaixo de 250 clulas/mm; em outro brao, o tratamento era mantido. Houve aumento de doenas definidoras de aids e mortes, bem como mais eventos adversos srios no relacionados infeco pelo HIV, no grupo que suspendeu o tratamento. Em outro estudo, Trivacan (Marchou, 2006), os dados foram semelhantes, sendo o tratamento interrompido precocemente devido ao aumento da incidncia de eventos graves no grupo sem tratamento. Portanto, este comit no recomenda a interrupo do tratamento nessas situaes, devido ao risco de piora clnica.
C - Outras situaes:

Deve ser avaliado o risco/benefcio da interrupo do tratamento. Os pacientes devem ser orientados sobre os riscos de progresso da doena e desenvolvimento de mutaes de resistncia. Nessas situaes, os anti-retrovirais devem ser reintroduzidos assim que os efeitos adversos tenham sido resolvidos ou a infeco/afeco tenha sido tratada. Referncias bibliogrficas
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Outras situaes em que se poderia aventar a hiptese de suspenso do tratamento seriam nos casos de efeitos adversos graves e no tratamento de intercorrncias infecciosas, quando haveria interao medicamentosa desfavorvel com risco de falha virolgica por diminuio dos nveis dos anti-retrovirais, ou mesmo aumento dos efeitos adversos.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

5

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Guia de Tratamento

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Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Manejo da toxicidade do tratamento anti-retroviral

A evoluo da terapia anti-retroviral na ltima dcada teve um impacto importante reduo na mortalidade e morbidade da infeco pelo HIV. Por outro lado, a emergncia de eventos adversos tardios influiu negativamente na qualidade de vida, fazendo com que a condio de viver com HIV assumisse caractersticas semelhantes a outras doenas crnico-degenerativas. Recentemente, uma coorte norte-americana de pacientes com infeco pelo HIV, seguida no perodo de 1996 a 2004, demonstrou reduo na taxa de mortalidade por aids de 7,0/100 pessoas-ano em 1996 para 1,3/100 pessoas-ano em 2004. (Palella et al., 2006). As causas de morte diretamente relacionadas aids e suas doenas oportunistas tambm vm caindo, com aumento das causas no associadas diretamente ao HIV, tais como os eventos cardiovasculares e o diabetes mellitus (Palella et al., 2006), configurando um novo perfil da doena em populaes que tm acesso ao tratamento. Conforme comentado, a infeco pelo HIV assume caractersticas crnico-degenerativas, com efeitos relacionados ao convvio ao longo do tempo com o vrus, suas co-morbidades e repercusso imunolgica, alm da ocorrncia dos efeitos adversos do tratamento. Tais efeitos ocasionaram o surgimento de novas caractersticas nessa populao, muitas delas acarretando condies estigmatizantes, como o que ocorre com a lipodistrofia, que muitas vezes compromete a qualidade de vida e a auto-estima. Outros, como a sndrome metablica, exigem modificaes nos hbitos de vida e muitas vezes manejo farmacolgico, para preveno de eventos cardiovasculares e outros. Este captulo prope-se a discutir os aspectos mais importantes da toxicidade anti-retroviral, sugerindo algumas medidas para seu manejo.

Dislipidemia, risco cardiovascular, hipertenso arterial e sndrome metablica O tratamento da sndrome de imunodeficincia adquirida pode acarretar o aparecimento de algumas condies associadas a maior risco de eventos vasculares. So elas a dislipidemia, lipodistrofia, hipertenso arterial, resistncia insulina e intolerncia glicose. A dislipidemia encontrada nesses pacientes maior que na populao geral e caracterizada por nveis de triglicrides elevados, aumento de colesterol total e de colesterol - LDL plasmticos, alm da reduo de colesterol - HDL. Uma vez iniciado o tratamento anti-retroviral, espera-se que entre 33 a 82% dos pacientes desenvolvam hipercolesterolemia, e 43 a 66% apresentem hipertrigliceridemia. A mudana no perfil metablico determina o desenvolvimento de resistncia insulina e, em alguns casos, de diabetes mellitus. A resistncia insulina, por sua vez, representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de hipertenso arterial sistmica. Em conjunto, dislipidemia, resistncia insulnica, anormalidade na distribuio de gordura corporal e hipertenso arterial esto associadas ao quadro clnico caracterizado como sndrome metablica. Alguns estudos tm associado risco cardiovascular elevado com a presena de sndrome metablica Tabela 1 . O diagnstico de sndrome metablica inclui a presena de obesidade abdominal, como condio essencial, e dois ou mais dos critrios acima. Pacientes que tm HIV devem sempre ser avaliados para identificar a presena de risco cardiovascular. A abordagem recomendada utilizar a escala de risco de Framingham Tabela 2 .

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Guia de Tratamento

Tabela.1 Critrios.diagnsticos.de.sndrome.metablica Critrio OBESIDADE ABDOMINAL Homens Brancos de origem europia e negros Sul-asiticos, amerndios e chineses Japoneses Mulheres Brancas de origem europia, negras, sul-asiticas, amerndias e chinesas Japonesas TG HDL Colesterol Homens Mulheres Presso arterial sistmica Sistlica ou Diastlica 130 mm Hg ou tratamento para HAS 100 mg/dL ou tratamento para DM < 40mg/dL < 50mg/dL 80 cm 90 cm 150 mg/dL ou tratamento para hipertrigliceridemia 94 cm 90 cm 85 cm Definio

Tabela.2 Escores.de.risco.de.Framingham.(ERF).para.clculo.de.risco.absoluto.de.infarto.e.morte.em.10.anos.para.homens.e.mulheres.(Fase.2).-.Parte.1.de.2 Homens Idade 20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Pontos -9 -4 0 3 6 8 10 11 12 13 Idade 20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Mulheres Pontos -7 -3 0 3 6 8 10 12 14 16

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Colesterol Total mg/dL <160 160/199 200/239 240/279 280

Idade 20/39 0 4 7 9 11

Idade 40/49 0 3 5 6 8

Idade 50/59 0 2 3 4 5

Idade 60/69 0 1 1 2 3

Idade 70/79 0 0 0 1 1

Colesterol Total mg/dL <160 160/199 200/239 240/279 280

Idade 20/39 0 4 8 11 13

Idade 40/49 0 3 6 8 10

Idade 50/59 0 2 4 5 7

Idade 60/69 0 1 2 3 4

Idade 70/79 0 1 1 2 2

Fumo

Idade 20/39

Idade 40/49 0 5

Idade 50/59 0 3

Idade 60/69 0 1

Idade 70/79 0 1

Fumo

Idade 20/39

Idade 40/49 0 7

Idade 50/59 0 4

Idade 60/69 0 2

Idade 70/79 0 1

No Sim

0 8

No Sim

0 9

HDL-colesterol (mg/dL) 60 50-59 40-49 <40

Pontos -1 0 1 2

HDL-colesterol (mg/dL) 60 50-59 40-49 <40

Pontos -1 0 1 2

PA (sistlica, mm Hg) <120 120-129 130-139 140-159 160

No tratada 0 0 1 1 2

tratada 0 1 2 2 3

PA (sistlica, mm Hg) <120 120-129 130-139 140-159 160

No tratada 0 1 2 3 4

tratada 0 3 4 5 6

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Guia de Tratamento

Tabela.2

Escores de risco de Framingham (ERF) para clculo de risco absoluto de infarto e morte em 10 anos para homens e mulheres (Fase 2) - Parte 2 de 2
Total de pontos <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Risco absoluto em 10 anos (%) <1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 30 Total de pontos <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Risco absoluto em 10 anos (%) <1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 30

A estratgia de preveno s doenas cardiovasculares semelhante quela recomendada pela IV Diretriz Brasileira de Preveno de Aterosclerose (www.cardiol. br), respeitando alguns itens especficos desse grupo populacional e seguindo a classificao de risco obtido pela escala de Framingham: a. Se o risco cardiovascular inicial for baixo ( 10%) e o paciente no estiver utilizando inibidor de protease, a avaliao deve ser repetida a cada dois anos; b. Se o risco cardiovascular inicial for moderado (> 10 e < 20%), independentemente do uso de Inibidor de Protease, recomenda-se avaliao a cada seis a doze meses; c. Se o risco cardiovascular inicial for elevado ( 20%), independentemente do uso de IP, iniciar a preveno

cardiovascular e repetir a avaliao depois de um ms e posteriormente a cada trs meses. O tratamento da dislipidemia em PVH deve considerar as mesmas metas recomendadas para a populao geral, aps anlise global dos demais fatores de risco. recomendado sempre iniciar com medidas no farmacolgicas, e na persistncia da dislipidemia, iniciar manejo farmacolgico, com extrema cautela. A elevao dos nveis de triglicrides, fenmeno freqente nesse grupo populacional, deve ser tratada quando os valores forem superiores a 500 mg/Dl. Quando essa alterao for acompanhada de doena cardiovascular preexistente, histrico familiar precoce de DCV ou HDL-C < 40 mg/Dl, o tratamento farmacolgico deve ser considerado (Figura 1).

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Figura 1 Manejo do risco cardiovascular

Preveno

Tratamento

Para todo paciente HIV+ e em caso de mudana de ARV

Adotar.estilo de.vida.saudvel!

VIDA.SAUDVEL,.SEM.FUMAR,.COM.EXERCCIO.E. DIETA. Recalcule o risco CV a cada 6 meses ou a cada mudana de TARV

Calcular o risco CV Framingham (Alto > 20%, Mdio 10-20%, Baixo < 10%)

PARE.DE.FUMAR! Exerccio e dieta (diminua gordura saturada, lcool, aumente vegetais, gros integrais)

Farmacoterapia

Se risco mdio ou alto, identificar os fatores responsveis e ELABORAR INTERVENO

APS.3.MESES Recalcular risco CV

PROBLEMA PRINCIPAL

Risco.desejvel = populao Manter estilo de vida

TG (>500mg/DI) e HDL-C (<40mg/DI)

LDL-C

Fibrato Risco.acima.do.desejvel (IV Ditetriz Bras)

Estatina

Adicione leo de peixe

Associaes de drogas

Estilo.de.vida.saudvel

Interveno.mdica

Medidas.no.farmacolgicas

Preveno do tabagismo, controle nutricional e atividade fsica compem um estilo de vida que contribui para o equilibro metablico, reduo da distribuio inadequada de gordura corporal e para a formao de massa muscular. A interrupo do fumo eleva as taxas de colesterol - HDL (o bom colesterol). Em pacientes com elevao do colesterol e dos triglicrides, o aumento do consumo de alimentos ricos em fibras e a restrio de alguns tipos de alimentos so necessrios para um melhor controle metablico. No caso de elevao de glicose e triglicrides, recomenda-se controle do peso e reduo na ingesta de carboidratos simples (acares)

e de gorduras saturadas e hidrogenadas (carne bovina gorda, frituras, chocolates, doces, etc.)
Manejo.farmacolgico

Os medicamentos mais utilizados no tratamento da dislipidemia desses pacientes so os mesmos da populao geral: fibratos e estatinas. A - Fibratos: so a primeira escolha no tratamento da hipertrigliceridemia e da dislipidemia mista (aumento de colesterol e triglicrides) dos pacientes infectados pelo HIV, as mais freqentes alteraes observadas nessa populao7, conforme a Tabela 3 .

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Guia de Tratamento

B - Estatinas: primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia. Com exceo da pravastatina e da rosuvastatina, as estatinas so metabolizadas pela isoenzima 3A4 do citocromo P450, que inibida pelos inibidores de protease. Portanto, a administrao das estatinas com os inibidores de protease pode resultar em elevao das concentraes sricas de estatina, atingindo nveis txicos, com risco de toxicidade muscular esqueltica (rabdomilise), alm de outros efeitos adversos. Pelas potenciais interaes, as estatinas devem ser utilizadas inicialmente em baixas doses, com reavaliaes laboratoriais freqentes. Teoricamente, as estatinas mais seguras para uso em associao aos inibidores de protease so a pravastatina, atorvastatina e rosuvastatina. A sinvastatina e a lovastatina no devem ser utilizadas, em funo da interao com a TARV e o risco de toxicidade. Quando for necessrio associar fibrato com estatina, deve-se ficar atento ao maior risco de rabdomilise. C - Outros agentes: considerando-se a intensidade das alteraes metablicas, outros medicamentos podem ser usados de forma complementar ao trataTabela.3 Doses.dos.fibratos.que.podem.ser.utilizados Medicamento Bezafibrato Genfibrozila Etofibrato Fenofibrato Ciprofibrato

mento. Entre eles, os cidos graxos mega-3 podem ser teis na reduo da hipertrigliceridemia nos pacientes soropositivos. A metformina tambm auxilia na reduo dos triglicrides, mas com risco potencial de acidose ltica, especialmente na presena de uso contnuo de inibidores da transcriptase reversa. A colestiramina e o colestipol no so recomendados, por interferirem com a biodisponibilidade dos inibidores de protease e por aumentarem os nveis de triglicrides. A ezetimiba atua inibindo a absoro intestinal do colesterol exgeno e endgeno decorrente de sua excreo biliar e um importante potencializador das estatinas. Seu uso associado permite emprego de doses menores das estatinas, sendo uma opo para os pacientes intolerantes s mesmas. As glitazonas no se demonstraram teis no tratamento da dislipidemia nesses pacientes. D - Outras estratgias: vrios hipolipemiantes tm interao com os anti-retrovirais (ARV). Para evitla, algumas alternativas foram aventadas, tais como substituio do ARV suspeito (switch therapy). Embora a switch therapy tenha plausabilidade terica, no tem acarretado benefcios considerveis (desfechos clnicos) relevantes nos estudos clnicos em termos de reduo efetiva do risco cardiovascular caracterizado pelo escore de Framingham.

Dose (mg/dia) 400 a 600 900 a 1200 500 250 100

Tabela.4 Doses.das.estatinas.que.podem.ser.utilizadas Medicamento Pravastatina Atorvastatina Rosuvastatina Dose (mg/dia) 20 a 40 10 a 80 10 a 40 Comentrio Pode haver interao com Darunavir Pode haver interao com ARV Pode haver interao com ARV

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Em concluso, dadas as caractersticas do perfil de risco cardiovascular dessa populao, as medidas no-farmacolgicas parecem ter o efeito mais importante no tratamento preventivo do paciente infectado pelo HIV. Os pacientes devem ser aconselhados a controlar os fatores de risco, seguindo as orientaes de estilo de vida como parar de fumar, seguir dieta, realizar exerccio fsico, controlar hipertenso arterial e diabetes Tabela 4 .

territrios, incluindo veias perifricas, pulmes, retina, crebro, veia porta e artrias mesentricas. O principal mecanismo fisiopatolgico a ser investigado, em indivduos que j apresentaram fenmenos tromboemblicos arteriais e venosos, a presena de anticorpos antifosfolpides - anticardiolipina e anticoagulante lpico. Em caso positivo, esses pacientes devem ser acompanhados por mdicos com experincia na rea ou por especialista. Diabetes mellitus Desde o incio da dcada de 90 vem ocorrendo aumento na incidncia de diabetes tipo 2 na populao em geral, havendo relao principalmente com obesidade. Em pacientes portadores do HIV tambm tem sido observada maior incidncia de diabetes, intolerncia glicose e resistncia insulina, aps a instituio do tratamento anti-retroviral potente (TARV). Essas

Fenmenos tromboemblicos Mesmo na ausncia dos fatores de risco tradicionalmente conhecidos, tm sido descritos fenmenos tromboemblicos em pacientes infectados pelo HIV. H relatos de casos de trombose acometendo diversos
Tabela.5 Medidas.teraputicas.iniciais.e.reavaliao Estrato Baixo risco Risco intermedirio Alto risco Aterosclerose manifesta

Medida teraputica inicial MEV MEV MEV + tratamento farmacolgico MEV + tratamento farmacolgico

Reavaliao das metas 6 meses 3 meses 3 meses Individualizada

Metas.para.teraputica.preventiva.com.hipolipemiantes Risco em 10 anos LDL-C* Baixo risco Risco intermedirio Alto risco ou diabticos Aterosclerose significativa <10% 10 a 20% >20% >20% <160 <130 <100 (opcional <70) <70 HDL-C Homens Mulheres Diabticos 40 50 50 Meta teraputica (mg/dL) No-HDL-C <190 <160 <130 (opcional <100) <100 TG <150 <150 <150

*Estimado pela equao de Friedevald Obs.: quando no se conseguem as metas, recomenda-se obteno da maior reduo possvel.

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alteraes do metabolismo da glicose so muitas vezes acompanhadas de alteraes do metabolismo lipdico e podem levar ao maior risco de eventos cardiovasculares. Outros fatores que elevam o risco cardiovascular so a lipodistrofia com lipohipertrofia central e o processo inflamatrio persistente associado infeco pelo HIV, que pode estar relacionado gnese primria da placa aterosclertica no endotlio. O diagnstico de Diabetes Mellitus (DM), em portadores do HIV, no se diferencia em relao populao geral. So considerados critrios diagnsticos, duas glicemias de jejum maior ou igual a 126 mg/dl, realizadas em dias diferentes. Outros critrios incluem: uma glicemia 2 horas aps sobrecarga oral com 75 gramas de glicose superior ou igual a 200mg/dl ou valor superior ou igual a 200mg/dl em amostra coletada em qualquer hora do dia e em quaisquer condies, desde que acompanhada de sintomas caractersticos. Amostra coletada em qualquer hora do dia implica no haver relao com jejum. Os sintomas clssicos de diabetes so os mesmos descritos na populao geral: poliria, polidipsia e perda de peso sem causa aparente. Para o diagnstico de DM gestacional baseado na aplicao desse teste, classifica-se como DM gestacional uma glicemia de jejum maior ou igual a 126mg/dl e/ou uma glicemia 2 horas aps 75g maior ou igual a 140mg/dl, conforme tabela abaixo.
Tabela.6 Diagnstico.laboratorial.de diabetes mellitus Valores de glicemia Glicemia de jejum 75 a 99 mg/dl Glicemia de jejum > 100 mg/dl e < 126 mg/dl Glicemia de jejum > 126 mg/dl Glicemia duas horas aps sobrecarga oral com 75 g de glicose > 200 mg/dl Glicemia >140 mg/dl e < 200 mg/dl aps 120 minutos de sobrecarga oral com 75 g de glicose Glicemia > 200 mg/dl em amostra coletada em qualquer hora do dia com sintomas caractersticos

Critrios diagnsticos de diabetes mellitus: Duas glicemias de jejum > 126 mg/dl ou Uma glicemia duas horas aps sobrecarga oral com 75 g de glicose > 200 mg/dl ou Glicemia > 200 mg/dl em amostra coletada em qualquer hora do dia com sintomas caractersticos. A resistncia insulina considerada estado de pr-diabetes. No existe definio precisa sobre resistncia insulina. Sabe-se, porm, que ela est presente em todo o paciente obeso. Laboratorialmente, considera-se como portador de resistncia insulina todo paciente que apresenta intolerncia glicose no teste de tolerncia glicose. A medida de insulina plasmtica no tem valor para definir esse problema. Lipodistrofia associada infeco pelo HIV A partir do final dos anos 90, foram descritas alteraes corpreas significativas nos pacientes em uso de Terapia Anti-Retroviral (TARV). Essas alteraes caracterizam-se principalmente por uma redistribuio dos depsitos de gorduras descritos como lipodistrofia ou sndrome lipodistrfica - associada infeco pelo HIV e incluem: Lipohipertrofia

Interpretao Glicemia de jejum normal

Conduta diagnstica Realizar teste de tolerncia glicose oral com 75 g de glicose Repetir glicemia de jejum em dia subseqente, caso > 126 mg/dl: diabetes mellitus -

Glicemia de jejum limtrofe

Hiperglicemia de jejum (possvel Diabetes mellitus)

Diabetes mellitus

Tolerncia glicose diminuda *

Diabetes mellitus

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Acmulo de gordura visceral no abdome Acmulo de gordura subcutnea Acmulo de gordura nas mamas Acmulo de gordura na regio cervical (giba) Lipomas Lipoatrofia Perda de gordura nas pernas Perda de gordura nos braos Perda de gordura gltea Perda de gordura na face Evidenciao das veias em MMSS e MMII Essas alteraes foram inicialmente associadas ao uso dos Inibidores da Protease (IP). Posteriormente, a lipodistrofia foi descrita em pacientes sem uso de IP, ficando mais claro que sua gnese multifatorial, incluindo fatores genticos, idade, sexo, tempo de exposio aos ARV, alteraes metablicas, nadir do CD4 no momento do incio dos ARV entre outros. A etiologia da lipodistrofia parece estar associada com a toxicidade mitocondrial e alterao da diferenciao dos adipcitos induzidos pelos IP, ITRN e ITRNN, podendo ou no estar associada a alteraes metablicas, como alterao da homeostase da glicose e dislipidemias. A prevalncia da lipodistrofia muito varivel nas diversas publicaes, podendo ocorrer entre 10 e 80% dos pacientes. Essa grande variao devida ausncia de uma caracterizao consensual da sndrome, determinando variadas interpretaes com baixa reprodutibilidade e definies heterogneas. Para minimizar essa heterogeneidade conceitual, estabeleceu-se que uma das alteraes tpicas est presente quando o paciente e o mdico(a) que o acompanha concordam com a presena da alterao. Essa a melhor forma de definir a lipodistrofia, e as alternativas de tratamento devem ser discutidas evitando-se perda da auto-estima, repercusses sociais negativas e impacto desfavorvel na adeso ao tratamento. Entre as mudanas corpreas, deve ser ressaltada a lipoatrofia facial que se apresenta com a perda progressiva da gordura da regio malar (gordura de Bichat), temporal e pr-auricular. Surgem reas de depresso, acentuao do arcabouo sseo e aspecto de envelhecimento. Essa condio trouxe de volta o estigma da

aids, quebra do sigilo (pois permite identificao dos pacientes) e dificuldades de socializao. Vrias abordagens tm sido propostas para essa nova sndrome, sendo essencial em todas uma interveno multiprofissional, que inclui: Realizao de atividades fsicas freqentes; Melhora da qualidade nutricional; Preenchimento facial; Lipoaspirao; Implante de prteses. No Brasil, o preenchimento facial de pacientes com lipodistrofia est regulamentado pela Portaria n2, de 27 de maro de 2007, que indica a utilizao de polimetilmetacrilato para esse fim. Nefrotoxicidade Nefropatias relacionadas ao HIV podem estar presentes, como doena renal aguda ou crnica. Podem ser causadas direta ou indiretamente pelo prprio vrus ou por efeito adverso de medicamentos nefrotxicos, levando a alteraes na funo renal pela induo de vasculopatia metablica e dano renal direto. A insuficincia renal aguda freqentemente causada pela toxicidade da terapia anti-retroviral ou por drogas nefrotxicas antimicrobianas usadas no tratamento das infeces oportunistas. J a doena renal crnica pode ser causada por mltiplos mecanismos fisiopatolgicos: nefropatia associada ao HIV, glomeruloesclerose focal colapsante, microangiopatia trombtica e diversas apresentaes de glomerulonefrite por imunocomplexo. Em um recente estudo ambulatorial com pacientes infectados com HIV, insuficincia renal aguda foi descrita em quase 10% dos pacientes, com uma taxa de incidncia de 5,9 episdios de insuficincia renal aguda por 100 pessoas-ano. Medicamentos foram associados com aproximadamente um tero de todos os episdios, sendo a anfotericina B e outros antimicrobianos os mais freqentes. Entre os anti-retrovirais, o tenofovir e o indinavir esto entre os mais comumente associados nefrotoxicidade. A Tabela 7 apresenta as recomendaes para dose dos ARV em situaes de insuficincia renal. O clculo da depurao da creatinina deve ser estimado a partir da frmula descrita a seguir.

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No h necessidade de ajustes de doses dos inibidores da transcriptase reversa no-anlogos de nucleosdeos (ITRNN), dos inibidores de protease (IP) e da enfuvirtida (T-20) nos pacientes com insuficincia renal. Frmula para clculo estimado do clearance de creatinina atravs da medida da creatinina srica.

Homem (140 - idade em anos) x peso (kg) 72 x Creatinina srica Mulher (140 - idade em anos) x peso (kg) x 0,85 72 x Creatinina srica

Tabela.7

Recomendaes.de.dosagens.dos.anti-retrovirais.em.pacientes.com.insuficincia.renal.aguda

Anti-retrovirais

Dose diria

Dose na insuficincia renal

Inibidores Nucleosdeos da Transcriptase Reversa ABACAVIR DIDANOSINA 300mg 12/12horas >60 kg: 400mg/dia <60 kg: 250mg/dia No necessita de ajuste de dose Dose Dep.Cr.(ml/min) 30-59 10-29 <10 >60kg 200mg 125mg 125mg <60kg 125mg 100mg 75mg

Hemodilise ou CAPD: considerar doses para ClCr <10ml/min LAMIVUDINA 150mg 12/12h ou 300mg 1x/dia Dep.Cr.(ml/min) 30-59 10-29 <10 <5 Dose 150mg cada 24 horas 150mg na 1 dose e a seguir 100mg 1 x/dia 150mg na 1 dose e a seguir 50 mg 1 x/dia 50mg na 1 dose e a seguir 25 mg 1 x/dia

Pacientes em hemodilise: 200mg cada 96 horas (dar a dose aps dilise se estiver no dia da dose) ESTAVUDINA 30mg 2x/dia Dep Cr.(ml/min) 26-50 10-25 Dose >60kg 20mg 2x/dia 20mg 1x/dia <60kg 15mg2x/dia 15mg1x/dia

Paciente em hemodilise: usar a mesma dose do DepCr.mL/min. Dose aps dilise no dia da dilise. TENOFOVIR 300mg VO 1x/dia Dep Cr.(ml/min) 30-49 10-29 Dose ClCr.(ml/min) 300mg cada 48 horas 300 mg 2x por semana

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Referncias bibliogrficas
1. Clin Infect Dis. 2 006 May 15;42(10):1488-95 2. Clin J Am Soc Nephrol 1: 117-129, 2006

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Hepatotoxicidade Existem quatro mecanismos primrios de toxicidade heptica causada pelos ARV. De um modo geral, os ITRN podem causar dano heptico atravs da inibio da polimerase gama mitocondrial dos hepatcitos, podendo levar esteatose, acidose ltica e at insuficincia heptica. Os casos mais graves de toxicidade heptica relacionada a essa classe, envolvem a interao de ddI e ribavirina. Outro mecanismo de dano heptico a toxicidade hepatocelular direta que est geralmente associada com os inibidores de protease (IP). O mecanismo pouco conhecido, mas provavelmente tem relao com o desenvolvimento de metablitos txicos, levando a alteraes idiossincrsicas. Hepatotoxicidade dosedepedente est sendo atribuda apenas ao tipranavir, at agora. Alteraes hepticas por reaes de hipersensibilidade so vistas em todas as classes de ARV, principalmente com a nevirapina e o abacavir. A presena de eosinofillia, exantema e febre chamam a ateno para essa possibilidade e ocorrem nos primeiros trs meses de terapia. A sndrome da reconstituio imune, principalmente na presena de infeco crnica pelo vrus B, pode acarretar dano heptico. O atazanavir e o indinavir podem causar elevao da bilirrubina, mas sem refletir dano heptico. Referncias bibliogrficas
Hepatology, Vol. 45 n. 6,2007. Walker UA, Setzer B, Venhoff N. Increased long-term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analogue reversetranscriptase inhibitors. AIDS 2002;16: 2165-2173. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000; 283:74-80. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recom-

Efeitos adversos neuropsiquitricos da terapia anti-retroviral


Sistema nervoso central Efeitos neuropsiquitricos associados ao efavirenz

Os efeitos adversos aps o incio do efavirenz foram discutidos no captulo 7 e incluem tontura, cefalia, insnia, sonhos vvidos, pesadelos, depresso, agitao, irritabilidade, despersonalizao, alucinaes, dificuldade de concentrao, ansiedade, depresso e idia suicida (Staszewski S, et al., 1999; Moyle G. 1999; Treisman GJ et al., 2002). Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam pelo menos uma manifestao neuropsiquitrica, embora poucos interrompam o medicamento por esse motivo. Essas manifestaes costumam ter incio nas primeiras quatro semanas, geralmente so transitrias e de leve a moderada intensidade. A incidncia desses efeitos adversos parece ser maior em pacientes com antecedentes neuropsiquitricos; por outro lado, no impe maior proporo de interrupo do medicamento (Goldenberg D et al., 2000; Marzolini C et al., 2001). O tratamento da depresso permite, muitas vezes, manter o esquema com efavirenz. As estratgias para minimizar os efeitos adversos do efavirenz podem ser: A) No-farmacolgicas: informar o paciente sobre os possveis efeitos adversos a fim de evitar interrupes desnecessrias, orientar tomada do medicamento noite, considerar tcnicas de relaxamento; ou B) Farmacolgicas: considerar o uso de benzodiazepnicos, antidepressivos ou antipsicticos e acompanhamento do profissional de sade mental (Phair JP et al., 2006). Caso os efeitos adversos sejam intolerveis ou interfiram na qualidade de vida e adeso, o medicamento dever ser substitudo.
Sistema.nervoso.perifrico A) Neuropatia perifrica

A neuropatia perifrica est diretamente relacionada ao uso de ITRN, particularmente os dideoxinucleosdeos, como o d4T e o ddI; com menor freqncia

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pode estar associada ao AZT e 3TC. A associao de drogas neurotxicas, como o d4T e o ddI, aumenta a incidncia. Clinicamente, manifestam-se por hipoestesias, parestesias, disestesias e dor neuroptica. A neuropatia txica principalmente sensorial, distal e simtrica, com comprometimento predominante dos membros inferiores (Brew BJ, 2001). Em muitos casos, a neuropatia txica est associada neuropatia causada pelo prprio HIV. A confirmao do diagnstico pode ser feita por estudo eletroneuromiogrfico (ENMG). A presena de associao temporal dos sintomas com o incio dos nucleosdeos, a melhora clnica ou eletrofisiolgica depois da interrupo do medicamento, a presena de hiperlactatemia e o efeito coasting, definido como uma piora transitria, duas a quatro semanas aps a interrupo, sugerem a etiologia medicamentosa (Brew et al., 2003). O tratamento inclui a interrupo do medicamento suspeito, quando possvel. Em torno de dois teros dos pacientes apresentam expressiva melhora dos sintomas. A presena de sintomas residuais pode se dever a leso txica irreversvel, concomitante neuropatia pelo HIV ou outras co-morbidades (diabetes, deficincia vitamnica, outras drogas neurotxicas etc.). O tratamento da neuropatia txica fundamentalmente sintomtico e segue as recomendaes da OMS para o manejo da dor crnica, incluindo analgsicos, antiinflamatrios, medicaes tpicas, narcticos e outras drogas adjuvantes (Grond S et al., 1991). Alguns ensaios clnicos demonstraram o benefcio da gabapentina (Hahn K et al., 2004) ou lamotrigina (Simpsom DM et al., 2000), bem como as tradicionais amitriptilina e carbamazepina (para indicao, consultar captulo 10). Em casos refratrios, o uso de narcticos (metadona ou morfina) (Simpsom DM 2002) e de adesivos de capsaicina podem ser teis (Simpsom D et al., 2004).
Tabela.8 Doses.dos.medicamentos.para.dor.neuroptica Medicamento Gabapentina Lamotrigina Carbamazepina Amitriptilina Dose (mg/dia) 300 a 1800 50 a 400 200 a 1200 25 a 150

B) Sndrome de fraqueza neuromuscular ascendente

A sndrome de fraqueza neuromuscular ascendente foi inicialmente associada ao uso do d4T; porm, outros medicamentos como o ddI, tambm podem estar implicados. A apresentao clnica similar Sndrome de Guillain-Barr, caracterizando-se pela presena de sintomas sensitivos e paraparesia flcida arreflxica ascendente. A maioria de pacientes apresenta hiperlactatemia, com ou sem outras manifestaes de toxicidade mitocondrial, incluindo acidose ltica. O tratamento recomendado inclui a imediata interrupo do anlogo de nucleosdeo e correo das alteraes metablicas. Apesar de pouco freqente, merece destaque pela mortalidade superior a 20%, aps a presena de expressivo dficit motor, associado acidose metablica (Neuromuscular Syndrome Study Group, 2004). Toxicidade mitocondrial A toxicidade mitocondrial atualmente reconhecida como o mais importante efeito adverso do tratamento com ITRN, podendo levar miopatia, neuropatia perifrica, lipoatrofia, esteatose heptica e acidose ltica. Mesmo aps vrios anos de exposio aos ITRN, a maioria dos pacientes no desenvolve toxicidade mitocondrial. Os fatores de risco para toxicidade mitocondrial incluem gnero feminino, gravidez, d4T e associao de ribavirina com d4T. Os ITRN inibem a replicao do HIV devido sua alta afinidade com a enzima transcriptase reversa (uma DNA polimerase viral). No entanto, os ITRN podem tambm se ligar a outras DNA polimerases humanas, como a DNA polimerase gama e a DNA polimerase mitocondrial gama, que responsvel exclusivamente pela replicao do DNA mitocondrial (mt DNA). A inibio da polimerase gama e a conseqente diminuio do mt-DNA resultam em disfuno com prejuzo da fosforilao oxidativa, que a responsvel pela produo de energia celular na forma de adenosina trifosfato (ATP). As conseqncias dessa toxicidade mitocondrial incluem baixa produo de energia e aumento da produo de lactato. O padro ouro para o diagnstico de toxicidade mitocondrial relacionada aos ITRN a bipsia muscular ou heptica. Todos os ITRN possuem graus diferentes de afi-

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nidade com a DNA polimerase mitocondrial gama, explicando os diferentes graus de toxicidade de cada uma das drogas. Assim sendo:
DDI > D4T AZT > TDF = 3TC = FTC = ABC.

mitocndria est intimamente envolvida nas vias apoptticas, acredita-se que a lipoatrofia seja secundria apoptose de adipcitos e no decorrente de necrose.
Esteatose.heptica

Miopatia

O AZT o principal anti-retroviral associado presena de miopatia, com incidncia de 8 a 18%. A fisiopatogenia est relacionada ao dano na mitocndria muscular por inibio da DNA polimerase gama, resultando em diminuio da cadeia de DNA e depleo do DNA mitocondrial muscular. Usualmente, ocorre de nove a doze meses aps o incio da medicao e caracteriza-se pelo comprometimento predominante da musculatura proximal dos membros inferiores (Brew, 2001). As manifestaes clnicas incluem fraqueza muscular e mialgia. A maioria dos pacientes tem nveis elevados de CPK e ocasionalmente nveis de lactato elevados. A eletromiografia pode mostrar sinais de miopatia proximal mesmo com enzimas normais, mas o diagnstico definitivo estabelecido por achados caractersticos no estudo histopatolgico aps a bipsia muscular (Dalakas et al., 1990). O tratamento inclui, quando possvel, a interrupo do AZT e, habitualmente, a melhora dos sintomas ocorre aps quatro a seis semanas. A inexistncia de resposta interrupo do AZT sugere a presena de dano permanente ou de outra afeco muscular como, por exemplo, polimiosite ou hipotireoidismo (Morgello et al., 1995).
Lipoatrofia

A esteatose heptica associada insuficincia heptica com acidose ltica so raros e graves efeitos dos ITRN. Os casos relatados, em sua maioria, esto relacionados ao uso associado de d4T com ddI. A esteatose heptica microvesicular est quase sempre presente e est relacionada disfuno mitocondrial. Sem interveno, a acidose ltica tem desfecho fatal devido s insuficincias heptica e renal, alm de arritmia cardaca. A suspenso imediata dos antiretrovirais obrigatria.
Hiperlactatemia.e.acidose.ltica

A lipoatrofia, ou atrofia gordurosa, apresenta, biopsia, depleo do DNA mitocondrial. Como a

A acidemia ltica definida como toda dosagem de lactato > 2 mmol/l e a acidose ltica ocorre quando o pH arterial < 7,35 Tabela 9 , refletindo um srio distrbio metablico de toxicidade mitocondrial, com desfecho quase sempre fatal. A alterao da funo heptica um pr-requisito importante para o acmulo de lactato, pois o fgado o rgo mais importante para sua depurao. Geralmente ocorre aps um perodo de seis meses de tratamento com ITRN, particularmente o d4T e em uso combinado com ddI. As manifestaes clnicas mais freqentes so fadiga, dispnia ou taquipnia, nuseas, vmitos, dor abdominal e perda de peso, na presena de altos nveis de lactato no sangue arterial. Ainda no existem estudos conclusivos quanto aos benefcios de monitorar os nveis de lactato para diagnstico de disfuno mitocondrial e a hiperlactatemia crnica encontrada nos pacientes assintomticos tem valor preditivo pobre.

Tabela.9 Correlao.entre.grau.de.acidose,.manifestaes.e.mortalidade Grau de acidose Grave Moderado Leve Lactato mmol/l >10 5-10 2-5 Acidose Freqente Rara No Sintomas Sempre s vezes Raros Mortalidade (%) 50-80% 0 0

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Referncias bibliogrficas
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Interaes medicamentosas entre anti-retrovirais, outros medicamentos, fitoterpicos, lcool e outras drogas

As interaes entre anti-retrovirais (ARV) e outros frmacos tm grande importncia na abordagem de pacientes submetidos Terapia Anti-retroviral (TARV), particularmente com o uso dos IP e ITRNN. A associao de frmacos para o tratamento de infeces oportunistas, das co-infeces (como tuberculose e hepatite C), o uso de medicamentos antilipemiantes e medicamentos naturais (fitoterpicos), entre outros, devem ser considerados pelo clnico para evitar interaes indesejveis entre essas substncias. Por outro lado, o uso de drogas recreacionais e lcool tambm devem ser avaliados com cautela, face a potenciais interaes, incremento na toxicidade e/ou interferncia na adeso. A maioria das interaes envolvendo anti-retrovirais ocorre devido aos mecanismos de sua metabolizao no fgado e intestino por meio de um sistema enzimtico conhecido como Sistema Citocromo P450 Monooxigenase. As enzimas do citocromo P450 so uma superfamlia de protenas largamente distribudas nos seres vivos e esto envolvidas na metabolizao de uma variedade de compostos qumicos, tanto endgenos quanto exgenos. Aproximadamente 1000 componentes do citocromo P450 so conhecidos e cerca de 50 so ativos em seres humanos; so classificadas em 17 famlias e diversas subfamlias de acordo com sua similaridade da seqncia de aminocidos. A abreviatura CYP usada para sua identificao. Cerca de 8 a 10 isoformas nas famlias CYP1, CYP2

e CYP3 so envolvidas na maioria dos mecanismos de metabolizao de drogas em humanos, embora outras famlias sejam importantes na biossntese e degradao de esterides, cidos graxos, vitaminas e outros compostos endgenos. Cada isoforma CYP parece ter uma especificidade para um substrato, porm existe considervel sobreposio entre eles. CYP3A4 e CYP3A5 esto envolvidos na metabolizao de cerca de 50% das substncias, sendo expressos tambm no intestino e rim, alm do fgado. As vrias isoformas tambm tm caractersticas de inibio ou induo com grande variabilidade individual. Inibio do metabolismo A inibio de enzimas que metabolizam frmacos determina aumento da concentrao plasmtica e reduo dos seus metablitos, com exagerado e prolongado efeito farmacolgico, aumentando a probabilidade de ocorrer toxicidade induzida por drogas. Freqentemente a inibio ocorre por causa da competio entre dois ou mais substratos para o mesmo stio ativo da protena, dependendo da concentrao relativa do substrato e da afinidade pela enzima. Agentes antifngicos, como o cetoconazol e itraconazol, inibidores da protease (especialmente o ritonavir) e alguns macroldeos so exemplos de inibidores da CYP3A. Induo do metabolismo A sobre-regulao da metabolizao das drogas ocorre por um aumento da produo de protenas e prolongada exposio ao agente indutor levando a um aumento das vias de

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metabolizao, diminuio da biodisponibilidade e diminuio da concentrao plasmtica da droga. Essa atividade bem documentada com a rifampicina, que reduz a atividade de uma srie de outras drogas com efeitos variveis. Os indutores so seletivos para certos CYP subfamlias e isoformas, mas tambm envolvem receptores de outras enzimas que fazem igualmente uma sobre-regulao. O receptor pregnane X (PXR) est envolvido na induo do CYP3A por uma grande variedade de produtos qumicos incluindo medicamentos como rifampicina e rifabutina, barbitricos e outros anticonvulsivantes, alguns glicocorticides e mesmo drogas naturais como a erva de So Joo. Outros CYP isoformas tambm podem ser afetados por essas drogas; por exemplo, rifampicina e carbamazepina induzem CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19. As conseqncias potenciais dessas interaes podem ser positivas, como no aumento significativo do nvel srico de IP quando associado a baixas doses de ritonavir, devido inibio da CYP3A4 ocasionada pelo mesmo. Entretanto, as interaes podem ser negativas, acarretando risco de toxicidade medicamentosa (seja dos ARV ou da substncia co-administrada) e/ou reduo de nveis sricos (quando dos ARV, acarretando falha virolgica). Interaes entre anti-retrovirais A maioria das interaes entre os anti-retrovirais so mediadas pela inibio ou induo do sistema enzimtico P450. IP e ITRNN so metabolizados por esta via, particularmente pela isoenzima CYP3. O ritonavir em baixas doses um potente inibidor da isoenzima CYP3A4 e tem sido utilizado como um coadjuvante farmacolgico dos outros IP, exceto para o nelfinavir. A associao de IP com ritonavir (IP/r) proporciona nveis sricos mais elevados, estveis e duradouros do IP, aumentando sua potncia de inibio viral e reduzindo com isso a ocorrncia de mutaes de resistncia. Essas evidncias tm determinado que os IP sempre sejam utilizados em associao com baixas doses de ritonavir (100 a 200 mg), aumentando a supresso da replicao viral. Os ITRNN tambm so substratos para o CYP3A4 e podem agir como indutores (nevirapina), ou de forma mista, como indutores e inibidores (efavirenz) do sistema. De forma distinta, os ITRN no sofrem metabolizao heptica via CYP 450, embora alguns ITRN utilizem outras vias de metabolizao heptica.

Portanto, os agentes anti-retrovirais podem interagir entre si de mltiplas maneiras; em raros casos, essa interao pode resultar em aumento na morbidade e at mesmo na mortalidade.
Principais.interaes.entre.anti-retrovirais.
Tabela 1

Quando h associao de ARV, devem ser avaliados os riscos de toxicidades e de interaes droga-droga, muitas delas desfavorveis. Importantes interaes ocorrem entre os ITRNN e IP, e entre a didanosina e o tenofovir, que por sua vez tambm podem interagir com outros ARV. Nas tabelas a seguir so apresentadas as principais interaes entre os ARV e a recomendao para situaes especiais. Referncias bibliogrficas
1 - Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med, 2001. 344(13):984-96. 2 - Acosta EP. Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 29 (Suppl 1): S11-8. 3 - Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of the inhibitors of the immunodeficiency virus protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob Agens Chemother, 1997. 41(3): 654-60. 4 - Kearney BP, Isaacson E, Sayre J, et al. Didanosine and tenofovir DF drug-drug interaction: Assessment of didanosina dose reduction. 10th Conference on Retrovireses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, MA. Abstract 533. 5 - Dear heath Care Provider letter. Important new pharmacokinetic data for REYATAZ (Atazanavir sulfate) in combination with Viread (Tenofovir disoproxil fumarate. Bristol-Myers Squibb Company. August 8, 2003. 6 - Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between atazanavir/ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agens Chemother, 2004. 48(6):2091-6. 7 - Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents - October 10, 2006. 8 Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Farmacocintica: a dinmica da absoro, distribuio e eliminao dos frmacos. In: Goodman, Gilman A. As bases farmacolgicas da teraputica. Editores Joel G Handman e Le E Limbind, Mc Graw Hill. 9A edio 1996:3-20.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Tabela.1 Associao.do.TDF.com.IP.e.didanosina.e.recomendaes ddI Tenofovir Aumento AUC e Cmax do ddI. Quando associar ddI EC 250mg (> 60 Kg) e 200mg (< 60 Kg) Monitorar toxicidade, evitar o uso ATV Queda AUC e Cmax e do ATV, e aumento AUC do TDF DRV Aumento AUC e Cmax do TDF IDV Aumenta Cmax do IDV LPv/r Aumento AUC do TDF

Recomendao

Usar somente com ATV/r (300/100)

Monitorar toxicidade do TDF

Manter doses

Monitorar toxicidade do TDF

Tabela.2 Associao.do.EFZ.e.NVP.com.IP.e.recomendaes LPV/r EFZ Diminui Cmin e AUC do LPV/r SQV Diminui concentrao de SQV FAPV Dose nica 1400/200 (RTV) diminuio Cmin Aumentar dose RTV para 300mg ATV Diminui AUC do ATV DRV Diminui AUC e Cmin do DRV e aumenta AUC e Cmin EFZ Significado pouco conhecido; usar doses habituais de ambos Aumento da concentrao de nevirapina Usar doses habituais de ambos IDV Diminui concentrao do IDV

Recomendaes

LPV/r 2-3 cp 2 vezes/dia*

Usar somente na dose: SQV 400 + RTV 400

Usar somente com RTV Evitar

Usar somente com reforo do ritonavir

NVP

Diminuio Cmin e AUC do LPV/r LPV/r 2-3 cp 2 vezes/dia*

Diminui concentrao de SQV Usar somente na dose: SQV 400 + RTV 400

No estudado

Sem estudos; reduo nvel ATV No associar

Diminuio concentrao do IDV Usar somente com o reforo do ritonavir

Recomendaes

No estudado

* A dose de LPV/r comprimidos associado a EFZ no est bem estabelecida na literatura. Recomenda-se que pacientes multifalhados utilizem 3 comprimidos a cada 1 horas. Caso ocorra intolerncia, a dose deve ser reduzida para  comprimidos a cada 1 horas. Tabela.3 Associao.do.LPV/r.com.outros.IP SQV LPV/r Aumento AUC e Cmin SQV IDV Aumento AUC e Cmin IDV FAPV Diminuio acentuada AUC e Cmin FAPV Associao no recomenda-da NFV Diminuio nveis NFV e LPV/r No necessita modificao de doses, manter habitual DRV Diminuio nveis DRV e aumento LPV/r No devem ser associados ATV Aumento da Cmin do ATV

Recomendaes

Dose habitual LPV/r com SQV 1000 mg 2x/dia

Dose habitual LPV/r com IDV 600mg 2x/dia

Poucos dados. Dose habitual de LPV/r e 300mg/dia de ATV

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Guia de Tratamento

Tabela.4 Associao.do.ATV.com.outros.IP SQV Aumento AUC do SQV IDV Risco aumentado de hiperbilirrubinemia LPV/r Aumento da Cmin do ATV FAPV Aumento AUC e Cmin FAPV e diminuio ATV No coadministrar doses no estudadas DRV Sem alteraes considerveis nos nveis de ambos os IP Usar dose habitual de DRV com ATV 300mg 1x/dia

ATV

Recomendaes

No coadminstrar, doses no estudadas

No coadministrar

Usar dose 300mg de ATV com dose habitual LPV/r

Interaes entre anti-retrovirais e outros medicamentos Diversos medicamentos, como estatinas, anticonvulsivantes, antiarrtmicos, antidepressivos, rifampicinas, derivados do ergot, antifngicos, anticidos, inibidores da bomba de prtons, antagonistas de re-

ceptores H2, medicamentos para disfuno ertil, entre outros so, em geral, metabolizados pela isoenzima CY3A4. As conseqncias dessas interaes dependem da inibio ou induo que estes medicamentos e os ARV determinam no sistema, conforme demonstrado na Tabela 5 .

Tabela.5 Interao.entre.ARV.e.outras.drogas.que.determinam.mudana.de.doses.ou.cuidado.quando.co-administradas..IP ATAZANAVIR ANTIFNGICO Cetoconazol Itraconazol Voriconazol ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina Rifabutina No co-administrar. ( ATV e rifabutina): reduzir dose de rifabutina para 150 mg em dias alternados ou 3x/semana. Aumento da concentrao srica em 94% e prolongamento do intervalo QT (reduzir dose da claritromicina em 50% ou usar medicao alternativa). No co-administrar. ( APV e rifabutina): ajustar dose de rifabutina para 150 mg/dia ou 300 mg 2 a 3x/semana. toxicidade Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. Risco de maior toxicidade. Evitar coadministrar. Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. FOSAMPRENAVIR

Claritromicina

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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CONTRACEPTIVO.HORMONAL Etinilestradiol Potencial risco de maior toxicidade pelo aumento dos nveis sricos (considerar alternativas). Potencial risco de maior toxicidade pelo aumento dos nveis sricos (considerar alternativas). ( nveis sricos de etinilestradiol): usar mtodo contraceptivo alternativo ou adicional.

Noretindrona ANTILIPEMIANTES Atorvastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina Lovastatina ANTICONVULSIVANTES Carbamazepina Fenobarbital Fenitona ANTIDISFUNO.ERTIL Sildenafil Tadalafil Vardenafil OUTROS

Permitido o uso, monitorar toxicidade. Permitido o uso, monitorar toxicidade. No co-administrar.

Aumento da concentrao srica em at 150%. Monitorar toxicidade. Permitido o uso, mas h risco de maior toxicidade. No co-administrar.

Risco de reduo nveis de ambas as classes de drogas. Considerar alternativas teraputicas.

Reduo de nveis sricos das drogas com risco de perda de eficcia do anti-retroviral e dos anticonvulsivantes (monitorar concentraes sricas ou no associar).

Risco de maior toxicidade (dose mxima 25 mg cada 48h). Risco de maior toxicidade (dose mxima 10 mg cada 72h). Risco de maior toxicidade.

nveis sricos (no exceder a dose de 25 mg em 48 horas). No exceder a dose de 10 mg em 72 horas. No exceder a dose de 2,5 mg em 72 horas.

Apomorfina: risco potencial de maior toxicidade. Benzodiazepnicos: aumento dos nveis sricos e da toxicidade dos diazepnicos (evitar co-administrao ou monitorar efeitos). Cisaprida: no co-administrar. Diltiazem: aumento da concentrao srica (125%): reduzir dose do diltiazem em 50% e monitorar com ECG. Ergotamina: no usar. Erva.de.So.Joo,.suplementos. .base.de.alho,.ginseng,.ginkgobiloba,.echinacea: no associar. Fentanil:.reduo do clearance do fentanil (maior toxicidade): monitorar ou reduzir dose do fentanil. Flecainida,.propafenona: no coadministrar. Quinidina: maior toxicidade (no usar ou avaliar reduo de dose) Varfarina: aumento do efeito anticoagulante (monitorar e considerar reduo de dose da varfarina).

Amiodarona: maior risco de toxicidade (monitorar nveis sricos). Anticidos: pode reduzir nveis sricos do amprenavir (intervalo mnimo de duas horas). Antidepressivos.tricclicos:. toxicidade (monitorar). Bepridil: no co-administrar. Cisaprida: no co-administrar. Clozapina,.lidocana,.quinidina,. dissulfiram: maior toxicidade. Eritromicina: nveis sricos de ambas as drogas (maior risco de toxicidade). Erva.de.So.Joo,.cpsulas.de.alho,. echinacea: no co-administrar. Fentanil: reduo do clearance do fentanil (maior toxicidade): monitorar ou reduzir dose do fentanil. Metronidazol: no usar com a soluo oral de amprenavir. Varfarina: aumento do efeito anticoagulante (monitorar e considerar reduo de dose da varfarina). Vitamina.E: maior risco de hemorragia (no co-administrar).

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DARUNAVIR ANTIFNGICOS Precauo com uso de cetoconazol e de itraconazol (no exceder dose de 200 mg/dia). Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. Evitar coadministrao.

LOPINAVIR/R

Cetoconazol Itraconazol

Aumento nveis sricos do cetoconazol. Evitar co-administrao. Aumento dos nveis sricos de itraconazol (no usar dose acima de 200mg/dia). Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. Evitar coadministrao. No necessita de ajuste de doses.

Voriconazol

Fluconazol ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina No associar.

Reduo de nveis sricos do LPV (no h dados suficientes para recomendar esta associao). rifabutina. Reduzir dose de rifabutina para 150mg em dias alternados ou 3x/semana. Aumento nveis sricos da claritromicina com risco de toxicidade, especialmente quando h alteraes renais.

Rifabutina

Reduzir dose da rifabutina para 150 mg em dias alternados. No necessrio ajuste da dose, exceto em caso de insuficincia renal.

Claritromicina CONTRACEPTIVO.HORMONAL Etinilestradiol ANTILIPEMIANTES

Reduo da concentrao do etinilestradiol em 50% (usar outro mtodo contraceptivo).

Reduo de cerca de 40% dos nveis sricos de etinilestradiol (no associar).

Atorvastatina

Aumento dos nveis sricos dos inibidores da HMG-coA-redutase levando a maior toxicidade (iniciar com dose menor e monitorar). No usar pravastatina com darunavir. Ausncia de dados sobre uso de rosuvastatina e darunavir. No co-administrar.

Aumento importante dos nveis de atorvastatina com risco de toxicidade elevada (evitar co-administrar ou monitorar). Permitido o uso de pravastatina e de rosuvastatina, mas h risco de maior toxicidade. No co-administrar.

Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina Lovastatina ANTICONVULSIVANTES

Carbamazepina

No associar.

LPV e aumentam os nveis sricos da carbamazepina com aumento da toxicidade: no co-administrar ou monitorar nveis sricos de ambas as classes de drogas. Reduo nveis do LPV (no associar). Reduo nveis de fenitona (no coadministrar ou monitorar nveis sricos).

Fenobarbital Fenitona

No associar. No associar.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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ANTIDISFUNO.ERTIL Sildenafil Tadalafil Vardenafil OUTROS Amiodarona,.bepridil,.quinidina,. lidocana,.flecainida,.propafenona: no associar. Astemizol,.ergotamina,.pimozida: no co-administrar. Ciclosporina.e.outros.imunossupressores: monitorar clinicamente (aumento dos nveis sricos dos imunossupressores). Cisaprida: no co-administrar. Diltiazem,.felodipina,.nicardipina,. verapamil: precauo (monitorar clinicamente). Erva.de.So.Joo,.suplementos..base.de. alho,.ginseng,.ginkgo-biloba,.echinacea: no associar. Felodipina,.nifedipina,.nicardipina: aumento da concentrao plasmtica destas drogas (maior toxicidade; considerar reduo de doses e monitorar). Glimepirida,.Pioglitazona,.Tolbutamida: monitorar glicemia (poucos dados sobre associao). Meperidina: evitar uso prolongado (maior toxicidade). Metadona: ocorre reduo de 50% da concentrao plasmtica da metadona (necessrio aumento da dose). Midazolam,.triazolam: no associar. Ranitidina,.omeprazol,.esomeprazol,. pantoprazol.e.similares: sem interao significativa. Sertralina,.paroxetina: monitorar resposta do antidepressivo pela reduo de nveis. Trazodona: maior toxicidade (reduzir dose da trazodona). Varfarina: monitorar nveis sricos. cido.Valprico: reduo de nveis sricos do cido valprico com risco de perda de eficcia do mesmo. Alprazolam,.clonazepam.e.diazepam: aumento dos nveis sricos (maior toxicidade). Amiodarona: aumento dos nveis sricos de amiodarona com risco de hipotenso, bradicardia e arritmia (monitorar ou ajustar dose). Bepridil: aumento importante do risco de toxicidade (no co-administrar). Bupropiona: maior toxicidade pelo aumento dos nveis sricos da bupropiona (pode ser necessria reduo de dose). Cannabis.(maconha): pode reduzir eficcia do IP (monitorar) Cisaprida: no co-administrar. Ergotamina: no co-administrar. Erva.de.So.Joo,.suplementos..base.de.alho,. ginseng,.ginkgo-biloba,.echinacea:.no associar. Fentanil: reduo do clearance do fentanil (maior toxicidade monitorar e ajustar dose). Fluoxetina: risco de alteraes cardacas e neurolgicas por mecanismo pouco conhecido (monitorar). Meperidina: no co-administrar. Metronidazol: efeito antabuse com soluo oral pela presena de lcool. Midazolam,.triazolam: no usar. Paroxetina.e.sertralina: aumento nveis sricos com risco de toxicidade da paroxetina e da sertralina. Tramadol: aumento nveis sricos e de toxicidade do tramadol (pode necessitar de reduo de dose). Varfarina: maior risco de perda de eficcia da varfarina. Zolpidem: maior toxicidade (pode ser necessrio reduzir dose do zolpidem). No exceder dose, 25 mg em 48horas. No exceder dose, 10 mg em 72 horas. No exceder dose, 2,5 mg em 72 horas. No exceder dose, 25 mg em 48horas. No exceder dose, 10 mg em 72 horas. No exceder dose, 2,5 mg em 72 horas.

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SAQUINAVIR/R ANTIFNGICOS Cetoconazol Itraconazol Voriconazol Fluconazol ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina Recentemente foi contra-indicada a associao (ver texto). Ajustar dose de rifabutina para 150mg dias alternados ou 3x/semana (associar ritonavir ao saquinavir). No necessita de ajuste de doses. Os estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. No necessita de ajuste de doses.

NELFINAVIR

No necessita de ajuste de doses. Os estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease.

Contra-indicada a associao. NFV e rifabutina (ajustar dose de rifabutina para 150mg/dia ou 300 mg 3x/semana).

Rifabutina CONTRACEPTIVO.HORMONAL Etinilestradiol Noretindrona ANTILIPEMIANTES Atorvastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina Lovastatina ANTICONVULSIVANTES Carbamazepina Fenobarbital Fenitona ANTIDISFUNO.ERTIL Sildenafil Tadalafil Vardenafil

nveis sricos dos hormnios (evitar co-administrar; usar mtodo contraceptivo alternativo ou adicional).

nveis sricos dos hormnios (evitar co-administrar; usar mtodo contraceptivo alternativo ou adicional).

Grande aumento dos nveis sricos, evitar co-administrao. Permitido o uso, mas h risco de maior toxicidade. Contra-indicado o uso.

Maior toxicidade (monitorar com cautela). permitido o uso, mas h risco de maior toxicidade). Contra-indicada a associao.

nveis sricos de ambas as classes. Considerar alternativas teraputicas.

nveis sricos de ambas as classes.

Risco toxicidade, dose mxima 25 mg cada 48h. Risco toxicidade, dose mxima 10 mg cada 72h. Risco toxicidade, dose mxima de 2,5mg cada 72h.

Risco toxicidade, dose mxima 25 mg cada 48h. Risco toxicidade, dose mxima 10 mg cada 72h. Risco toxicidade, dose mxima de 2,5mg cada 72h.

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OUTROS Alprazolam: aumento dos nveis sricos de alprazolam (monitorar). Amiodarona: contra-indicado o uso. Bepridil: no usar. Cisaprida: no co-administrar. Dapsona: aumento dos nveis sricos da dapsona (maior toxicidade; pode ser necessrio ajuste da dose). Ergotamina: no associar. Erva.de.So.Joo,.suplementos. .base.de.alho,.ginseng,.ginkgobiloba,.echinacea: no associar. Fentanil: aumento dos efeitos do fentanil (monitorar ou reduzir dose). Midazolam,.triazolam: no usar. Alimentos: aumentam os nveis sricos (administrar sempre com alimentos). Amiodarona: aumento da toxicidade da amiodarona (no co-administrar). Apomorfina: risco potencial de maior toxicidade. Azitromicina: maior toxicidade (monitorar funo auditiva; no necessita de ajuste de dose). Bloqueadores.de.clcio: aumento de nveis sricos dos bloqueadores (monitorar toxicidade). Cannabis.(maconha): reduz nveis sricos dos IP (monitorar eficcia do nelfinavir). Considerar alternativas teraputicas. Cisaprida: no co-administrar. Ergotamina: no co-administrar. Erva.de.So.Joo,.suplementos. .base.de.alho,.ginseng,.ginkgobiloba,.echinacea: no associar. Fentanil: aumento dos efeitos do fentanil (monitorar ou reduzir dose). Midazolam,.triazolam: no usar.

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Guia de Tratamento

RITONAVIR ANTIFNGICOS Cetoconazol Aumento nveis sricos do cetoconazol (evitar associao). Aumento dos nveis sricos de itraconazol, no usar dose acima de 200mg/dia). O efeito de baixas doses de ritonavir na concentrao de voriconazol ainda no conhecido. No necessita de ajuste de doses.

INDINAVIR/R

Evitar co-administrar.

Itraconazol

Evitar co-administrar. Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. Reduo de nveis sricos de IDV em cerca de 20% (no necessita de ajuste de dose).

Voriconazol

Fluconazol ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina

Reduo de nveis sricos do RTV e maior toxicidade heptica (no coadministrar). rifabutina, reduzir dose de rifabutina para 150mg em dias alternados ou 3x/semana. Aumento nveis sricos da claritromicina em 77% com risco de toxicidade, especialmente na presena de alteraes renais.

No co-administrar

Rifabutina

Claritromicina

IDV e rifabutina, ajustar dose de IDV para 1g 3x/dia e de rifabutina para 150mg/dia ou 300mg 3x/semana.

CONTRACEPTIVO.HORMONAL Etinilestradiol ANTILIPEMIANTES Atorvastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina Lovastatina ANTICONVULSIVANTES LPV e aumenta nveis sricos da carbamazepina, aumento dos efeitos adversos: no co-administrar ou monitorar nveis sricos de ambas as classes. Reduo nveis do IP (no associar). Reduo nveis de fenitona (no coadministrar ou monitorar). AUC de ambas as classes (considerar alternativas teraputicas). Aumento importante dos nveis de atorvastatina, risco de toxicidade, evitar co-administrar ou monitorar. Permitido o uso, mas h risco de maior toxicidade). No co-administrar. Aumento importante dos nveis de atorvastatina, risco de toxicidade, evitar co-administrar ou monitorar. Permitido o uso, mas h risco de maior toxicidade). No co-administrar. Reduo considervel dos nveis sricos de etinilestradiol (no usar). Aumento nveis sricos do hormnio (evitar co-administrao e monitorar).

Carbamazepina

Fenobarbital Fenitona

AUC de ambas as classes (considerar alternativas teraputicas). AUC de ambas as classes (considerar alternativas teraputicas).

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ANTIDISFUNO.ERTIL Sildenafil Tadalafil Vardenafil OUTROS cido.Valprico: reduo de nveis sricos do cido valprico (monitorar perda de eficcia do cido valprico). Alprazolam,.clonazepam,.diazepam,. lorazepam: aumento dos nveis sricos dos sedativos (maior toxicidade). Amiodarona: aumento dos nveis sricos de amiodarona com risco de hipotenso, bradicardia e arritmia (no usar). Bepridil: aumento importante do risco de toxicidade (no co-administrar). Bupropiona: maior toxicidade pelo aumento dos nveis sricos da bupropiona (monitorar; pode ser necessria reduo de dose). Cannabis.(maconha): pode reduzir eficcia do IP (monitorar). Cisaprida: no co-administrar. Citalopram: aumento dos nveis sricos (pode ser necessria reduo da dose de citalopram). Codena: possvel reduo dos nveis sricos da codena. Digoxina: aumento dos nveis sricos da digoxina (monitorar toxicidade). Diltiazem: reduo dos nveis de diltiazem (buscar alternativas ou monitorar possvel perda de eficcia). Ergotamina: no co-administrar. Erva.de.So.Joo,.suplementos. .base.de.alho,.ginseng,.ginkgobiloba,.echinacea: no associar. Fentanil: reduo do clearance do fentanil (aumento do nvel srico; monitorar). Pode necessitar de reduo de dose. Fluoxetina: risco de alteraes cardacas e neurolgicas (monitorar). Meperidina: no co-administrar por tempo prolongado. Metronidazol: efeito antabuse com soluo oral pela presena de lcool. Midazolam,.triazolam: no usar. Paroxetina.e.sertralina: aumento da toxicidade da paroxetina e da sertralina (pode ser necessrio reduzir dose). Varfarina: risco de perda da eficcia da varfarina (monitorar). Zolpidem: maior toxicidade (pode ser necessrio reduzir dose do zolpidem). Risco toxicidade, dose mxima 25 mg cada 48h. Risco toxicidade, dose mxima 10 mg cada 72h. Risco toxicidade, dose mxima de 2,5mg cada 72h.

Sildenafil: risco de maior toxicidade. Risco toxicidade, dose mxima 25 mg cada 48h. Risco toxicidade, dose mxima 10 mg cada 72h. Risco toxicidade, dose mxima de 2,5mg cada 72h.

Aciclovir: maior risco de nefrolitase. Apomorfina: risco potencial de maior toxicidade. Cisaprida: no co-administrar. Erva.de.So.Joo,.suplementos. .base.de.alho,.ginseng,.ginkgobiloba,.echinacea: no associar. Ergotamina,.ergonovina: maior toxicidade (no co-administrar). Midazolam,.triazolam: no coadministrar. Varfarina: aumento do efeito anticoagulante (monitorar e considerar reduo de dose da varfarina).

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Guia de Tratamento

Tabela.6 Interao. entre. ARV. e. outras. drogas. que. determinam. mudana. de. doses. ou. cuidado. quando. co-administradas. .ITRNN EFAVIRENZ ANTIFNGICOS Cetoconazol: no co-administrar (reduz concentrao srica de cetoconazol em mais de 60%). Itraconazol: maior toxicidade, no usar dose acima de 200mg/dia. Embora pouco estudado, o metabolismo do voriconazol pode ser induzido pela nevirapina e o voriconazol pode inibir o metabolismo dos ITRNN. Monitorar cuidadosamente pelo risco de toxicidade e/ou falta de eficcia. Fluconazol: aumento da concentrao mxima de NVP em 100% (risco de hepatotoxicidade). Se o uso for imprescindvel, monitorar enzimas hepticas. NEVIRAPINA

Cetoconazol Itraconazol

No devem ser co-administrados.

Voriconazol

Voriconazol: no co-administrar (reduo da Cmax e da AUC do voriconazol em mdia de 61% e 77%, respectivamente, e aumento da Cmax e da AUC do efavirenz em mdia de 38% e 44%, respectivamente).

Fluconazol

Fluconazol: no h dados que contraindiquem a associao (no necessita de ajuste de doses).

ANTIMICOBACTERIANOS Rifampicina nveis de EFZ em 26%, usar dose padro de 600 mg/dia. rifabutina). Ajustar a dose de rifabutina para 450 a 600mg/dia ou 600 mg 2 a 3x/semana. Reduo dos nveis sricos de claritromicina em cerca de 40% (evitar co-administrar). Reduz nveis sricos da nevirapina com risco de falha virolgica. Aumento da hepatotoxicidade. No necessrio ajuste de dose de rifabutina (300mg/dia). H risco de maior toxicidade heptica. Reduo dos nveis sricos de claritromicina em 30% (evitar coadministrar pelo risco de falha).

Rifabutina

Claritromicina CONTRACEPTIVO.HORMONAL Etinilestradiol

Aumento dos nveis sricos do hormnio.

Reduo de nveis sricos do hormnio (usar mtodo contraceptivo alternativo ou adicional). Aumento dos nveis de nevirapina sem aparente significado clnico (no necessita de ajuste de doses).

Progesterona ANTILIPEMIANTES Atorvastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastatina Lovastatina

No necessita de ajuste de doses.

Risco de maior toxicidade, controlar toxicidade. Sem informao. No co-administrar.

Sem informao. Sem informao. Sem informao.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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ANTICONVULSIVANTES Carbamazepina Fenobarbital Fenitona OUTROS Alimentos: aumentam a biodisponibilidade em at 50% (pode haver aumento de efeitos adversos). Bupropiona: reduo de cerca de 50% da concentrao srica de bupropiona, mas sem evidncia de sndrome de abstinncia em dependentes de herona em tratamento. Ergotamina.e.outros.derivados.do. ergot: no co-administrar. Erva.de.So.Joo,.suplementos.. base.de.alho,.ginseng,.ginkgo-biloba,. echinacea: no associar. Metadona.(.metadona): considerar ajuste da dose de metadona pelo risco de sndrome de abstinncia. Midazolam.e.triazolam: no coadministrar. Varfarina: monitorar nveis sricos do anticoagulante (maior toxicidade). Metadona.(.metadona): considerar ajuste da dose de metadona pelo risco de sndrome de abstinncia. Varfarina: interao complexa com risco tanto de aumento como de reduo do efeito anticoagulante (monitorar com grande cautela o tempo de protrombina).

Potencial risco: nveis sricos de EFZ e dos anticonvulsivantes (considerar alternativas teraputicas).

Sem informao



Guia de Tratamento

Tabela.7 Interao. entre. ARV. e. outras. drogas. que. determinam. mudana. de. doses. ou. cuidado. quando. co-administradas. .ITRN ABACAVIR Aminoglicosdeos: aumento da nefrotoxicidade e/ou neurotoxicidade Entecavir: risco de acidose ltica Etanol: pode aumentar risco de efeitos adversos. Significado clnico desconhecido, no sendo necessrio ajuste de dose. Fenitona,.fenobarbital: podem reduzir a concentrao plasmtica do abacavir Ribavirina: risco de acidemia ou acidose ltica. Tenofovir: mesmo sem alteraes de nveis sricos, h poucos dados sugerindo risco de desenvolvimento de resistncia precoce (evitar co-administrao sem IP/r no esquema) e de maior toxicidade (pancreatite, acidose ltica, neuropatia perifrica). DIDANOSINA lcool: toxicidade (pancreatite, neuropatia perifrica). Alimentos: tanto o ddI tamponado como o ddI entrico devem ser administrados 1 hora antes ou 2 horas aps alimentos slidos ou lquidos. Alopurinol: aumento considervel dos nveis sricos e da concentrao mxima de ddI com elevado risco de toxicidade: no co-administrar ou reduzir dose do ddI em 50%. Cetoconazol.e.itraconazol: reduo de nveis sricos dos antifngicos se administrados com ddI tamponado (intervalo mnimo de duas horas). Ciprofloxacina: administrar seis horas aps ou duas horas antes do ddI tamponado. Dapsona: perda de eficcia da dapsona se administrada com ddI tamponado (intervalo mnimo de duas horas) Efavirenz/Nevirapina: elevado risco de falha precoce com o uso da associao tenofovir/ddI/ efavirenz (ou nevirapina) em pacientes virgens de terapia Estavudina: maior toxicidade (neurotoxicidade, pancreatite, acidose ltica, lipoatrofia). Evitar coadministrar (proibida associao em gestantes) Etambutol.e.Etionamida: maior toxicidade (neuropatia perifrica) Fenitona: maior toxicidade (neuropatia perifrica). Fluconazol: reduo de nveis sricos de fluconazol por possvel alterao da absoro (monitorar resposta clnica). Ganciclovir.(.nveis.de.ddI): maior toxicidade (pancreatite, neuropatia perifrica Hidroxiuria: maior risco de pancreatite (casos fatais) e de hepatotoxicidade. Inibidores.da.Protease: administrar com intervalo mnimo de duas horas, especialmente atazanavir. Isoniazida: maior toxicidade (neuropatia perifrica) Pentamidina: maior risco de pancreatite (monitorar). Ribavirina: no co-administrar (risco elevado de toxicidade mitocondrial). Tetraciclinas: no co-administrar. Tenofovir: AUC ddI (maior toxicidade do ddI; reduzir ddI para dose nica diria de 250 mg). H dados sugerindo maior risco de resistncia quando associados (no usar sem IP/r no esquema). Vincristina: maior toxicidade (neuropatia perifrica) ESTAVUDINA Doxorrubicina: reduz eficcia da estavudina (evitar co-administrao pelo risco potencial de falha). Etambutol.e.etionamida: maior toxicidade (pancreatite, neuropatia perifrica). Fenitona: maior toxicidade (neuropatia perifrica). Ganciclovir: maior toxicidade (pancreatite, neuropatia perifrica). Isoniazida: maior toxicidade (neuropatia perifrica). Ribavirina: risco de acidose ltica e reduo de eficcia da estavudina (no co-administrar). Vincristina: maior toxicidade (neuropatia perifrica). Zidovudina: potencial reduo da atividade anti-retroviral por antagonismo. Proibido uso concomitante

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV



LAMIVUDINA No h interaes importantes, exceto com zalcitabina (no co-administrar)

TENOFOVIR Abacavir: mesmo sem alteraes de nveis sricos, h dados sugerindo risco de desenvolvimento de resistncia quando associados (no associar sem IP/r no esquema). Aciclovir,.ganciclovir,.foscarnet,. valaciclovir.e.valganciclovir: aumento da toxicidade (monitorar). Amicacina: maior toxicidade (no coadministrar). Anfotericina.B: maior toxicidade (no co-administrar). Cidofovir: maior toxicidade (no coadministrar). ddI: AUC ddI (maior toxicidade do ddI; reduzir ddI para dose nica diria de 250 mg). H dados sugerindo maior risco de desenvolvimento de resistncia precoce (no associar sem IP/r no esquema). Entecavir: maior toxicidade de ambos e risco de acidose ltica Gentamicina: maior toxicidade (no co-administrar). Inibidores.da.protease: TDF pode reduzir AUC de diversos IP. Usar sempre com ritonavir no esquema (IP/r) e monitorar maior risco de toxicidade renal. Pentamidina.(IV): maior toxicidade (no co-administrar). Tobramicina: maior toxicidade (no co-administrar).

ZIDOVUDINA Acetaminofen: maior risco de neutropenia e hepatotoxicidade (evitar co-administrao freqente ou em doses elevadas). cido.valprico: nveis sricos de AZT (monitorar). Anfotericina.B: maior risco de mielotoxicidade (monitorar). Claritromicina: reduz nveis sricos de AZT (considerar intervalo mnimo de duas horas). Clotrimoxazol: mielotoxicidade (monitorar). Dapsona: mielotoxicidade (monitorar). Doxorrubicina: reduz eficcia e aumenta mielotoxicidade (evitar coadministrar). Estavudina: Contra-indicado uso concomitante (antagonismo). Fenitona: pode haver reduo de nveis sricos de ambas as drogas. Fluconazol: risco de maior toxicidade de ambas as drogas. Ganciclovir,.valganciclovir,.cidofovir,. pirimetamina,.citostticos,. sulfadiazina: mielotoxicidade (monitorar). Interferon: maior mielotoxicidade (no associar). Metadona: aumenta nveis sricos de AZT (maior toxicidade). Probenecida: nveis sricos de AZT (monitorar ou evitar co-administrar). Ribavirina: inibe a fosforilao do AZT (no co-administrar).

Tabela.8 Drogas.que.no.devem.ser.usadas.juntamente.com.anti-retrovirais.Inibidores.de.Protease.(IP).ou.Inibidores.de.Transcriptase.Reversa.No-Anlogos.de.Nucleosdeos.(ITRNN).-.Parte.1/2 Bloqueador do canal de clcio Agentes redutores de lipdios Anti-micobacterianos (2) Antihistamnicos (7) Medicamentos gastrintestinais (7)

Medicamento (1)

Cardaco

Inibidores de Protease Amprenavir(8). e. Fosemprenavir Atazanavir Bepridil (Nenhum) Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina Rifampicina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina Cisaprida Cisaprida Inibidores da bomba de prtons Cisaprida Cisaprida

Bepridil

(Nenhum)

Rifampicina

Darunavir Indinavir

(Nenhum) (Nenhum)

(Nenhum) Amiodarona

Rifampicina Rifampicina

0

Guia de Tratamento

Lopinavir.+. Ritonavir Nelfinavir

(Nenhum) (Nenhum)

Flecainida Propafenona (Nenhum) Amiodarona Flecainida Propafenona Quinidina (Nenhum) Amiodarona Flecainida Propafenona Quinidina

Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina Sinvastatina Lovastatina

Rifampicina (4) Rifampicina

Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina

Cisaprida Cisaprida

Ritonavir

Bepridil

Rifampicina

Cisaprida

Saquinavir

(Nenhum)

Rifampicina Rifabutina(3)

Cisaprida

Tipranavir

Bepridil

Rifampicina

Cisaprida

Inibidores de Transcriptase Reversa No-Anlogos de Nucleosdeos Sinvastatina Lovastatina Rifampicina Rifabutina Astemizol Terfenadina Astemizol Terfenadina (Nenhum) Cisaprida Bloqueadores de H2 Inibidores da bomba de prtons Cisaprida (Nenhum)

Delavirdina

(Nenhum)

(Nenhum)

Efavirenz. Nevirapina

(Nenhum) (Nenhum)

(Nenhum) (Nenhum)

(Nenhum) (Nenhum)

Rifapentina(2) Rifampicina

Tabela.8 Drogas.que.no.devem.ser.usadas.juntamente.com.anti-retrovirais.Inibidores.de.Protease.(IP).ou.Inibidores.de.Transcriptase.Reversa.No-Anlogos.de.Nucleosdeos.(ITRNN).-.Parte.2/2 Medicamento(1) Neurolpticos Psicotrpicos Alcalides ergot (vasoconstritores) Ervas Outros

Inibidores de Protease Amprenavir(8). e. Fosemprenavir Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Delavirdina Fluticasona Contraceptivos orais

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Atazanavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Fluticasona Indinavir Irinotecan

Darunavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Carbamazepina Fenobarbital Fenitona Fluticasona(9)

Indinavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Atazanavir

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

1

Lopinavir.+. Ritonavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina

Erva-de-So-Joo

Fluticasona(9)

Nelfinavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Ritonavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Voriconazol (com RTV 400mg BID) Fluticasona(9) Alfuzosin

Erva-de-So-Joo Suplementos de alho

Saquinavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Tipranavir

Pimozida

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Fluticasona(9)

Inibidores de Transcriptase Reversa No-Anlogos de Nucleosdeos Alprazolam Midazolam(5) Triazolam Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina(6) (vrias formas) Ergonovina Metilergonovina (Nenhum) Amprenavir Fosamprenavir Carbamazepina Fenobarbital Fenitona

Delavirdina

(Nenhum)

Erva-de-So-Joo

Efavirenz.

(Nenhum)

Midazolam(5) Triazolam

Erva-de-So-Joo

Voriconazol

Nevirapina

(Nenhum)

(Nenhum)

Erva-de-So-Joo

(1) Certos medicamentos listados so contra-indicados com base em consideraes tericas. Portanto, medicamentos com baixos ndices teraputicos e suspeita de envolvimento metablico com P450-3A, D6, ou reaes desconhecidas esto includos nesta tabela. Interaes efetivas podem ou no ocorrer entre os pacientes. () Pacientes com HIV tratados com rifapentina tm uma taxa mais alta de reincidncia de TB dos que os tratados com outros esquemas baseados na rifamicina; recomenda-se um agente alternativo. (3) A rifabutina somente pode ser usada com saquinavir quando combinada com ritonavir. (4) Em um pequeno estudo, doses mais altas de RTV (300mg BID adicionais) ou uma dose dupla de LPV/RTV compensam a atividade indutora de rifampina do LPV. Observou-se que 8% dos sujeitos descontinuaram o uso devido a aumentos em LFTs. A segurana dessa combinao ainda est sob avaliao. So necessrios estudos posteriores. (5) O midazolam pode ser usado com cautela como dose nica e ministrado em uma situao monitorada para procedimento de sedao. (6) Este provavelmente um efeito de classe. (7) O astemizol e a terfenadina no so mais comercializados nos EUA O fabricante da cisaprida tem um protocolo de acesso limitado para pacientes que preenchem critrios clnicos especficos de elegibilidade. (8) Cada ml de soluo oral de amprenavir contm 46 UI de vitamina E. Os pacientes devem ser orientados a evitar doses suplementares de vitamina E. Produtos polivitamnicos contendo doses mnimas de vitamina E so aceitveis. (9) O uso concomitante de fluticasona e ritonavir resulta em concentraes significativamente reduzidas de cortisol srico. A co-administrao de fluticasona e ritonavir ou qualquer esquema contendo IP com incremento de ritonavir no recomendado, a menos que o potencial benefcio compense o risco de efeitos colaterais sistmicos do corticosteride. A fluticasona deve ser usada com cuidado, devendo-se considerar alternativas mesmo quando ministrada com IP no incrementado.

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Guia de Tratamento

Interaes entre anti-retrovirais, lcool e outras drogas comum que pessoas que esto em Terapia AntiRetroviral (TARV) faam uso de substncias psicoativas (lcool ou drogas) e medicamentos utilizados sem orientao mdica. Embora a interrupo do uso de lcool e de outras drogas seja desejvel para quem usa TARV, nem sempre isso acontece. Portanto, para adequado manejo da TARV nessas circunstncias necessrio no negligenciar esse tema junto ao paciente, abordando-o diretamente. Para uma adequada orientao, necessrio conhecer os riscos das possveis interaes com a TARV. Para isso, assim como em relao aos medicamentos em geral, necessrio conhecer a metabolizao de lcool, maconha, cocana e outras drogas, embora os dados existentes sobre o tema ainda sejam escassos. Alguns estudos tm demonstrado que usurios de lcool e outras drogas esto sub-representados nas amostras da maioria dos ensaios clnicos que envolvem pacientes em terapia anti-retroviral. Alm disso, necessrio estar atento para os riscos do uso abusivo de drogas e para a importncia de disponibilizar insumos para sexo seguro e uso menos danoso possvel de drogas (como seringas e agulhas para usurios de drogas injetveis), protegendo o paciente e seus parceiros dos riscos da transmisso e/ou de reinfeco. Outras informaes relacionadas interao entre TARV, lcool e outras drogas podem ser obtidas na seguinte pgina web: (http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=7526&nbr=4452)
lcool

o mdico deve discutir esse tema ativamente para que o paciente tenha informaes corretas e confiveis, evitando prejuzos em seu tratamento. Na abordagem do tema, alm das informaes sobre o risco de m adeso, necessrio alertar o paciente para a possibilidade de resistncia anti-retroviral, caso sejam freqentes as falhas na administrao das doses de ARV. O lcool por si s ocasiona hepatotoxicidade, que pode levar hepatopatia crnica e mesmo cirrose, particularmente em pessoas co-infectadas com hepatite C. Em pacientes que utilizam outros medicamentos, principalmente didanosina (ddI) ou estavudina (d4T), o uso de lcool adiciona risco de pancreatite, especialmente na presena de outras condies, como por exemplo hipertrigliceridemia. Tanto o lcool como o ddI e o d4T esto associados ao risco de neuropatia perifrica. Outro efeito que pode ser potencializado pelo uso concomitante de lcool so as manifestaes neuropsiquitricas do efavirenz, provocando uma sensao de embriaguez. Em sntese, necessrio sempre abordar com o paciente os seus hbitos cotidianos, incluindo o uso de lcool. essencial informar sobre os efeitos do lcool na adeso ao tratamento e estar alerta para a potencial hepatotoxicidade do seu uso concomitante a TARV, particularmente se o paciente for co-infectado com HCV ou HBV.

Cocana

Sua principal via de metabolizao no est associada ao sistema Citocromo P450. No existem evidncias de que o uso concomitante de lcool reduza o efeito dos ARV. Por outro lado, os problemas do uso de lcool com TARV so relacionados adeso ao tratamento e hepatotoxicidade. Os problemas mais freqentemente relacionados adeso ao tratamento esto associados a falhas na tomada de medicamentos ou percepo de que os anti-retrovirais no podem ser utilizados em horrios prximos da ingesta de bebidas alcolicas. Como o uso de lcool muito comum na populao em geral,

No parece haver interao farmacocintica importante entre a cocana e a TARV, j que o metabolismo da cocana no depende da via CYP450. Todavia, h relatos de potencializao da neurotoxicidade do HIV pelo uso da cocana. Assim como acontece com o uso de lcool, a utilizao de cocana tambm pode comprometer a adeso TARV. Embora no existam dados de efeitos txicos dessa interao na literatura, a utilizao de inibidores da CYP3A4, como os ITRNN, pode elevar os nveis sricos de cocana, aumentando o risco de hepatotoxicidade.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Maconha

the illicit drugs MDMA and gama-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999;159:2221-2224. 3 - Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998;352:1751-1752.55. 4 - Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002;16:543-550). 5 - Kreth K, Kovar K, Schwab M, et al. Identification of the human cytochromes P450 involved in the oxidative metabolism of ecstasy-related designer drugs. Biochem Pharmacol 2000;59:1563-1571 Pellinen P, Honkakoski P, Stenback, et al. Cocaine N-demethylation and the metabolism-related hepatotoxicity can be prevented by cytochrome P4503A inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1994;270:35-43) Pellinen P, Honkakoski P, Stenback, et al. Cocaine N-demethylation and the metabolism-related hepatotoxicity can be prevented by cytochrome P4503A inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1994;270:35-43). 6 - Lin LY, Kumagai Y, Hiratsuka A, et al. Cytochrome P4502D isoenzymes catalyze the 4-hydroxylation of methamphetamine enantiomers. Drug Metab Dispos 1995;23:610614. 7 - Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283:74-80). 8 - Wit FW, Weverling GJ, Weel J, et al. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis 2002;186:23-31.

Um estudo observacional mediu os nveis sricos de indinavir (IDV) e de nelfinavir (NFV) em 67 pacientes que fumavam maconha, identificando redues das reas sob as curvas (AUC) e das concentraes mximas de ambas as drogas. A queda foi de 14% no caso do IDV, tanto da AUC como da concentrao mxima, e de 10% e 17%, respectivamente, para o NFV. No foram documentadas repercusses nem na contagem de linfcitos T-CD4 nem na carga viral. Entretanto, as alteraes na memria e na ateno ocasionadas pela maconha podem acarretar em prejuzos para a adeso e risco potencial de falha teraputica, devido ao possvel esquecimento das doses.
MDMA.(ecstasy)

A isoenzima CYP2D6 parece ser responsvel pelo metabolismo do ecstasy (Nmethyl-3,4-methylenedioxyamphetamina ou MDMA). O ecstasy tambm pode ocasionar anemia hemoltica em pacientes em uso de TARV. Foram relatados casos fatais atribudos inibio da metabolizao do MDMA pelo ritonavir. Portanto, os pacientes devem ser alertados para os riscos do uso concomitante de ecstasy e TARV, principalmente se o esquema for composto por IP/r.

Anfetaminas

Assim como ocorre com o MDMA, as anfetaminas tambm so metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, que inibida pelo ritonavir. Essa inibio pode ocasionar nveis sricos elevados e potencialmente fatais de anfetamina. Deve ser evitado o uso de anfetaminas concomitantemente TARV, particularmente com esquemas com ritonavir como adjuvante farmacolgico. Referncias bibliogrficas
1 - Goorney BP, Scholes P. Transient haemolytic anaemia due to ecstasy in a patient on HAART. Int J STD AIDS. 2002 Sep;13(9):651. 2 - Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, et al. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and

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Co-morbidades e co-infeces
Como j discutido, a modificao do perfil da epidemia, devido queda na mortalidade e morbidade relacionadas infebco pelo HIV, vem determinando convvio por maior tempo com agravos co-existentes, como as co-infeces com hepatite B (HBV) e C (HCV), o que impede a maior reduo da morbimortalidade. J no caso da tuberculose, esta persiste como uma importante causa de morte em pases endmicos como o Brasil, particularmente devido maior transmisso do HIV para populaes de baixa renda. A propagao da epidemia para a rea rural, pequenos centros e regies norte e nordeste, determinou sua concomitncia com outras endemias, como por exemplo, leishmaniose e malria. Por outro lado, a condio de conviver com deficincia imunolgica durante um tempo maior compe sua caracterizao como doena crnico-degenerativa e permitiu a emergncia (e reemergncia) de agravos, como por exemplo, as neoplasias. A investigao de co-morbidades em pacientes infectados pelo HIV impe, em diversas situaes, a realizao de procedimentos invasivos. Independentemente da hiptese diagnstica, sempre que forem feitas bipsias de tecido, devem ser realizados exame direto do fragmento, cultivo para bactrias, fungos e micobactrias, bem como exame histopatolgico para estabelecer o diagnstico etiolgico e/ ou estdio da doena. Co-infeco HIV e Hepatite B e C O amplo emprego da terapia anti-retroviral acarretou diminuio na ocorrncia de infeces oportunistas, resultando em aumento da sobrevida. Nesse contexto, as co-infeces com os vrus hepatotrpicos HCV e HBV passaram a adquirir ainda maior impacto na sobrevida de pacientes com HIV. Segundo uma coorte envolvendo pacientes norteamericanos infectados pelo HIV, as taxas de causas de morte relacionadas aids nos anos de 1996 (quando da adoo da TARV altamente ativa) e 2004, tiveram uma queda de 3,7 para 0,32/100 pessoas ao anoa, demonstrando um importante impacto da TARV na sobrevida. Por outro lado, verifica-se um aumento das causas de morte associadas a eventos no relacionados diretamente aids, como, por exemplo, as causas hepticas, incluindo a co-infeco com hepatite B e C, configurando um novo perfil da infeco pelo HIV em populaes que tm acesso ao tratamento anti-retroviral1. No Brasil, o aumento da sobrevida de pessoas vivendo com HIV resulta da ampliao do acesso universal terapia anti-retroviral (TARV), o que determinou uma queda na taxa de mortalidade por aids em 49% e uma diminuio nas admisses hospitalares em 7,5 vezes, entre os anos de 1997 a 2001, em decorrncia da diminuio da ocorrncia de doenas oportunistas2. H necessidade, em nosso meio, de estudos que dimensionem as doenas hepticas, incluindo as hepatites C e B, a sua relao com morbidade e mortalidade. Aspectos epidemiolgicos e progresso de doena na co-infeco
Co-infeco.HIV/HCV

Pessoas infectadas pelo HIV apresentam maior prevalncia de HCV que a populao geral. No Brasil, as taxas de prevalncia da co-infeco, obtidas de amostras provenientes de servios de sade, situam-se entre 9,2% e 54,7%, conforme distribuio geogrfica3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 . A maior prevalncia ocorreu em usurios de drogas injetveis (UDI), observadas nos estudos que relacionaram fatores de exposio para a aquisio de HCV e HIV 7, 8, 12, 13. Alguns estudos demonstraram uma importante associao entre uso de drogas injetveis e a co-infeco HIV/HCV, apontando o compartilhamento de seringas como um dos mais importantes fatores de risco para aquisio de HCV 7, 8, 9, 11. A proporo de casos de aids entre UDI no Brasil

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vem caindo progressivamente na ltima dcada: no ano de 1996, foram notificados 3.961 casos (correspondendo a 23,6% do total das notificaes) no sexo masculino e 853 casos (10,6% das notificaes) no sexo feminino. J em 2006, foram notificados 1.078 casos (9,3%) no sexo masculino e 241 casos (3,5%) no sexo feminino, indicando uma tendncia queda de casos novos de aids nesta categoria de exposio14. Esses dados podem ter impacto na incidncia de coinfectados HIV/HCV. A influncia da infeco pelo HIV sobre a infeco pelo HCV faz com que a viremia do HCV aumente, elevando o risco de transmisso vertical e possivelmente o risco de transmisso sexual. Alm disso, h intensificao do processo necroinflamatrio, com desenvolvimento de fibrose heptica e a ocorrncia de cirrose em tempo inferior aos monoinfectados somente pelo HCV. A taxa de progresso para cirrose no co-infectado HIV/HCV foi trs vezes maior que no monoinfectado em metanlise publicada em 2001 e de seis vezes quando o desfecho era doena heptica descompensada15. Adicionalmente, a infeco crnica por vrus C aumenta o risco de hepatotoxicidade dos anti-retrovirais, dificultando o manejo da infeco do HIV16.
Co-infeco.HIV/HBV

heptica, em funo da sndrome de reconstituio imune aps a TARV24, ocasionando piora nas provas de funo heptica, possivelmente pelo aumento do processo inflamatrio25. Pacientes co-infectados HIV/HBV podem evoluir com HBV oculto, caracterizado por carga viral baixa de HBV DNA e HBsAg negativo26, 27. A co-infeco HIV/HBV est associada pior resposta do HBV ao tratamento com alfa-interferon e ao aumento de hepatotoxicidade com a TARV. Por outro lado, estudo recente demonstrou que o uso de TARV e nveis indetectveis do HIV esto associados maior taxa de aparecimento de anticorpos anti-HBe e/ou anti-HBs28. O real impacto da infeco crnica do HBV sobre a evoluo do HIV pouco compreendido, embora essa co-infeco esteja associada maior mortalidade29. Princpios gerais do manejo das coinfeces Enfatizar orientaes para preveno da transmisso do HIV, HBV e/ou HCV. Os pacientes devem receber insumos e orientaes para sexo seguro e uso seguro de drogas, quando pertinente; Orientar para no utilizar lcool, evitando possvel dano heptico adicional; Recomendar vacinao contra hepatite A e/ou B para pacientes no-imunes e considerar a relao custo-benefcio da realizao de sorologia para HVA antes da vacinao contra hepatite A, para regies de alta prevalncia da hepatite A; Quando possvel, o incio concomitante do tratamento anti-retroviral e da hepatite C deve ser evitado, devido toxicidade e potenciais interaes farmacolgicas entre anti-retrovirais, ribavirina e interferon; Quando houver indicao de iniciar TARV, prefervel inici-la e postergar o tratamento da hepatite C para aps a restaurao imunolgica; Em pacientes com contagem de linfcitos T CD4+ > 350 cel/mm3, prefervel tratar a hepatite C antes de iniciar tratamento anti-retroviral; Para iniciar o tratamento da hepatite C em pacientes j em tratamento do HIV, necessrio apresentar estabilidade clnica (ausncia de infeco oportunista

A prevalncia desta co-infeco no Brasil varivel conforme a regio e populao estudadas. As taxas de prevalncia da co-infeco, obtidas de amostras proveniente de servios de sade, situam-se entre 5,3 a 24,3% 3, 4, 6, 17, 18. No Brasil, os gentipos A, D e F do HBV so os mais prevalentes tanto entre co-infectados como nos demais19, 20. Indivduos infectados pelo HIV, que desenvolvem hepatite aguda pelo HBV, tm risco cinco a seis vezes maior de se tornarem portadores crnicos do HBV, quando comparados a pessoas soronegativas para HIVb. Em pacientes co-infectados, o HIV aumenta a replicao do HBV, levando a formas mais graves de doena heptica. Uma vez portadores do HBV, tendem a evoluir com menores taxas de soroconverso espontnea do HBeAg para anti-HBe, de negativao do HBsAg e com maiores nveis de replicao viral, com taxas mais elevadas de HBV DNA. Como conseqncia, h risco de desenvolver doena heptica mais grave22, 23. Tambm tm emergido, como causa comum de morbi-mortalidade, formas mais graves de doena

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nos ltimos seis meses), contagem de linfcitos T CD4+ > 200 cel/mm3 e no estar em falha teraputica; Evitar o uso simultneo de ribavirina e DDI, pelo risco de acidose ltica e pancreatite; j a nevirapina est associada hepatite medicamentosa, particularmente em mulheres; Quando do uso concomitante de zidovudina e ribavirina necessrio monitorar a toxicidade hematolgica com hemograma, pelo risco acrescido de anemia e leucopenia, e considerar a substituio precoce da zidovudina; Na co-infeco HIV/HBV deve-se adotar a combinao de pelo menos duas drogas ativas contra o HBV, quando do uso de inibidores de transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo/nucleotdeo. Tratamento e monitoramento da coinfeco HIV/HCV Os objetivos da terapia da hepatite C so obteno e manuteno de uma resposta virolgica sustentada (RVS) do HCV (definida como RNA-HCV indetectvel na 24 semana aps o trmino do tratamento) e supresso da carga viral do HIV. Na co-infeco HIV/HCV, o tratamento corrente consiste na associao do Interferon alfa peguilado ribavirina, pois ensaios clnicos comparando-o com o interferon convencional tm demonstrado a superioridade do primeiro na obteno de melhores taxas de RVS. As melhores respostas ao tratamento foram encontradas em pacientes portadores dos gentipos 2 e 3 do HCV, variando entre 33 a 62%. Nos infectados pelo gentipo 1 esta taxa varia de 14 e 29%30, 31, 32, 33, 34. A ocorrncia de efeitos adversos limita um maior impacto clnico do tratamento em alguns pacientes com doena heptica induzida pelo vrus da hepatite C35. A Portaria n. 34/SVS/MS36 dispe sobre o tratamento em co-infectados HIV/HCV. So candidatos ao tratamento, alm dos critrios de estabilidade clnica e imunolgica j comentados, indivduos que apresentem qualquer grau de fibrose (de F1 a F4), com contagem de plaquetas acima de 75.000/mm3 e neutrfilos acima de 1.500/mm3. Um critrio de excluso, que deve sempre ser observado, a ocorrncia de falha da terapia anti-retroviral.

Antes do incio do tratamento deve ser realizado exame quantitativo de deteco de cido ribonuclico por tecnologia biomolecular (HCV RNA), com o objetivo de monitorar a resposta teraputica. Esquemas de tratamento e monitoramento da co-infeco HIV/HCV O tratamento deve ser realizado com peginterferonalfa associado ribavirina durante 48 (quarenta oito) semanas, independentemente do gentipo, desde que documentada uma resposta virolgica precoce (na 12 semana de tratamento), ou seja, negativao ou reduo de pelo menos 2 log (100 vezes) do HCV-RNA, em relao contagem pr-tratamento. As posologia e periodicidade esto descritas a seguir. Interferon alfa-2a peguilado, 180mcg, SC, 1 vez por semana; Interferon alfa-2b, peguilado, 1,5 mcg/kg, SC, 1 vez por semana; Ribavirina, 1.000mg (peso < 75 Kg) ou 1.250mg (> ou = 75 Kg), via oral, por dia. A dose de ribavirina, na medida do possvel, deve ser no mnimo de 11 mg/kg de peso. Tratamento e monitoramento da coinfeco HIV/HBV O desfecho esperado com o tratamento do HBV a diminuio da progresso da fibrose, o que reduz o risco de complicaes como cirrose, descompensao heptica, hepatocarcinoma e morte. Do ponto de vista laboratorial, espera-se a normalizao da ALT, negativao do HBeAg, soroconverso para o anti-HBe, negativao da carga viral do HBV e soroconverso do HBsAg para anti-HBs. Todavia, o mais comum atingir alguns desses desfechos, mas no todos. Segundo Consenso Europeu37, o tratamento deve ser considerado para todo o paciente co-infectado que apresente evidncia de doena heptica, com qualquer nvel de elevao das aminotransferases, ou mesmo para pacientes que tm ALT normal, desde que apresentem fibrose ou atividade necro-inflamatria 2 (score Metavir). No mandatria a realizao de bipsia heptica, embora esta estabelea o grau de dano heptico e o possvel envolvimento de outros agravos, devendo ser considerada a) em pacientes HBeAg reagentes, com

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flutuaes na ALT ou alteraes mnimas, principalmente naqueles com mais de 40 anos, e b) em pacientes HBeAg no reagentes, com ALT normal, ou menor do que duas vezes o limite inferior, com HBV DNA < 104 , independentemente da idade38. Os nveis de HBV DNA costumam ser inferiores queles vistos no paciente monoinfectado. No co-infectado devem ser tratados: Pacientes HBeAg reagentes com HBV DNA 104 cpias/ml: Pacientes HBeAg no reagentes com HBV DNA 103 cpias/ml; Pacientes que desenvolveram cirrose com HBV DNA em qualquer nvel maior que 200 cpias.

Assim, o co-infectado deve ser tratado, mesmo quando apresenta menores nveis de DNA-HBV quando comparado aos monoinfectados pelo HBV. Esquemas de tratamento e monitoramento da co-infeco HIV/HBV Em pacientes monoinfectados pelo HBV, a taxa de resistncia lamivudina de 20% aps um ano de tratamento, chegando a 70% no quarto ano39, 40, 41, 42. Em indivduos co-infectados com HIV esta taxa de cerca de 20% em dois anos de tratamento, aumentando at 90% no quarto ano de uso43. Portanto, a monoterapia com inibidores de transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo/nucleotdeo em pacientes co-infectados com HIV deve ser evitada.

Rotina.ambulatorial.para.o.acompanhamento.do.tratamento.de.hepatite.C Procedimento Consulta clnica Exames gerais* Coagulograma Hemograma Plaquetas T4 livre/TSH Teste de gravidez ECG Ultra-sonografia abdome Bipsia heptica Carga viral HIV RNA-HCV Quali Antes do tratamento X X X X X X X X X X X X A cada 3 meses No final do tratamento e 6 meses aps o final No incio do tratamento e na 12 semana A cada 3- 4 meses , ou a critrio clnico A critrio clnico A critrio clnico 15/15 dias 15/15 dias Mensal Mensal X 1 ms X X 2 ao 12 ms Mensal Mensal 6 ms 6 ao 12 ms Mensal Mensal Mensal Mensal Mensal Mensal 18 ms

RNA-HCV Quanti

Contagem CD4 Lactato e amilase

X X

*aminotransferases, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e fraes



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Tenofovir e lamivudina so anti-virais com atividade contra o HIV e o vrus da hepatite B, diminuindo o risco de progresso para cirrose e carcinoma hepatocelular37. Na co-infeco HIV/HBV, quando indicada terapia anti-retroviral, esta deve incluir tenofovir (TDF) associado lamivudina (3TC) como dupla de nucleosdeos (ITRN), estando ou no indicado tratar o HBV.

Em pacientes com indicao de tratamento apenas do HBV, recomenda-se o uso de interferon alfa 2a ou 2b nas dosagens de 5MU dirios ou 10 MU em dias alternados por 16 a 24 semanas. Para pacientes que j vm fazendo uso de TARV e que necessitem iniciar tratamento para o HBV, recomenda-se adequar a TARV associando o tenofovir ao 3TC. Para maiores detalhes no manejo do HBV, consultar protocolo do Programa Nacional de Hepatites Virais.

Rotina.ambulatorial.para.tratamento.de.hepatite.B Procedimento Consulta.clnica Exames gerais* Coagulograma Hemograma Plaquetas T4 livre/TSH Teste de gravidez ECG Ultra-sonografia Abdome Bipsia heptica** Carga viral HIV Antes do tratamento X X X X X X X X X X X X X Contagem CD4 Lactato,.amilase X X A cada trs meses HBeAg + nos respondedores** parciais ou no respondedores*** ao 1 esquema teraputico HBeAg anterior ao 1 tratamento A cada 3- 4 meses, ou a critrio clnico A critrio do mdico assistente A critrio do mdico assistente 15/15 dias 15/15 dias Mensal Mensal X 1 ms X X 2 - 6ms Mensal Mensal 6 ms

DNA-VHB

*aminotransferases, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e fraes ** Respondedor parcial - obteve negativao do HBeAg, mas no soroconverteu para o anti-HBe. ***No respondedor - obteve negativao do HBeAg, mas no soroconverteu para o anti-HBe.

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CO-INFECO HIV/TB
Epidemiologia

A convergncia das epidemias de tuberculose e HIV um dos maiores desafios para a sade publica no mundo. De acordo com as estimativas da OMS, o Brasil tem 110.000 casos novos a cada ano, sendo o pas com o maior nmero de casos na Amrica Latina. Encontra-se entre os dezesseis pases no mundo com mais casos de TB. Em 2004, 91.855 casos de TB foram notificados no Brasil, com taxa de incidncia de 49,4 casos/100.000 habitantes. A principal estratgia de profilaxia realiza-se por meio da utilizao de isoniazida (acompanhada de TARV quando indicado), pois diminui a ocorrncia de TB e a mortalidade relacionada infeco pelo HIV, devendo ser discutida com detalhes no captulo 12.
Diagnstico

De maneira geral, o diagnstico de tuberculose na co-infeco semelhante ao diagnstico na populao geral. Entretanto, sua apresentao clnica em pessoas infectadas pelo HIV se distingue devido maior freqncia de formas extra-pulmonares e disseminadas. Portanto, a investigao adequada requer uma estrutura diagnstica que envolve, em algumas situaes, a realizao de procedimentos invasivos para coleta de espcimes clnicos como lquido pleural e bipsia de pleura, lquor e bipsia de rgos slidos (como por exemplo de linfonodos e pleura). O diagnstico bacteriolgico ainda mais importante na co-infeco para confirmar a presena de TB ativa, visando realizar o diagnstico diferencial com outros agravos e conhecer o perfil de sensibilidade aos tuberculostticos. A coleta de escarro para baciloscopia, cultura, identificao da espcie e realizao de Teste de Sensibilidade Antimicrobiano (TSA) deve ser insistentemente realizada como rotina de investigao de casos suspeitos de TB, utilizando, quando necessrio, o escarro induzido ou broncoscopia. As hemoculturas para micobactrias e fungos, bem como a puno aspirativa e a bipsia de medula ssea, devem ser realizadas como parte da rotina de investigao, principalmente nos casos de TB disseminada. Independentemente da hiptese diagnstica, sempre que for realizada bipsia de tecido devem ser feitos exame direto do fragmento e cultivo para bactrias, fungos e micobactrias, bem como estudo histopatolgico para estabelecer o diagnstico de

certeza. No incomum a presena concomitante de outra condio definidora de aids, o que justifica a insistncia para identificar o M. tuberculosis e excluir outros diagnsticos. Nas formas pulmonares em pacientes com T-CD4+ > 350 clulas/mm3, a radiografia de trax pode mostrar imagens sugestivas de TB, como a presena de cavitao ou derrame pleural, que pode ser mensurado pela ultra-sonografia de trax. A apresentao pulmonar atpica freqente na co-infeco e um sinal sugestivo de imunodeficincia avanada, sendo comum a presena apenas de infiltrado em segmento(s) inferior(es) e/ou linfadenomegalias no hilo pulmonar. Nesse caso, as leses podem ser melhor definidas pela tomografia computadorizada. No caso das formas extrapulmonares, os exames de imagem, tais como ultra-sonografia e tomografia computadorizada, podem contribuir para a identificao de hepatomegalia, esplenomegalia ou linfadenomegalias abdominais, orientando a coleta de materiais e fortalecendo o diagnstico de TB disseminada. sempre necessrio realizar o diagnstico diferencial com outras doenas oportunistas, tais como linfomas, micobacterioses atpicas e micoses (como histoplasmose e criptococose).
Uso.de.anti-retrovirais.na.co-infeco.HIV/TB

freqente a descoberta da soropositividade para HIV durante o diagnstico de tuberculose e - na grande maioria dos casos - o tratamento anti-retroviral est indicado. A deciso teraputica mais complexa diz respeito ao momento de inici-lo. Se por um lado a TARV resulta em uma reduo da mortalidade, seu incio muito precoce durante o tratamento da tuberculose aumenta o risco de eventos adversos (relacionados aos tuberculostticos e aos anti-retrovirais) e de reaes paradoxais 5. A tuberculose, assim como outras infeces, incluindo as no-oportunistas e as imunizaes, freqentemente promove o fenmeno de transativao heterloga do HIV, levando elevao transitria da carga viral e diminuio da contagem de T-CD4+; a queda na contagem de T-CD4+ descrita em pessoas no infectadas com HIV e ocorre por ao direta do M. tuberculosis 39,14. As alteraes mencionadas dificultam a interpretao desses parmetros para incio e/ou seleo do esquema anti-retroviral. Alm disso, o tratamento da tuberculose em pacientes co-infectados reduz, por si s, a carga viral plasmtica, mesmo nos pacientes que no esto recebendo TARV 10.

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Guia de Tratamento

De modo geral, deve-se realizar a contagem de linfcitos T-CD4+ antes do incio de TARV independentemente da apresentao clnica da TB, seja para subsidiar a deciso de inici-la, seja para monitorar as contagens T-CD4+. Nas formas extrapulmonar e pulmonar atpica indicado o incio da TARV independentemente do resultado da contagem de linfcitos T-CD4+. Recomenda-se, na tuberculose pulmonar cavitria, a realizao da contagem de linfcitos T-CD4 + aps os primeiros 30 dias do incio do tratamento para avaliar a indicao de TARV, seguindo os critrios de incio de terapia, conforme discutido no captulo 6. Como os ARV e os tuberculostticos so medicamentos com reconhecida toxicidade e exigncias de adeso, o incio concomitante dos dois esquemas aumenta o risco de intolerncia medicamentosa e impe dificuldades de identificar qual droga est associada a uma possvel toxicidade. Recomenda-se iniciar a TARV em torno de 30 dias aps o incio do tratamento para tuberculose, pois o incio aps este perodo est associado maior letalidade 22,35. O tratamento da tuberculose na co-infeco HIV/ TB o mesmo que na populao geral, embora a taxa de falha teraputica e recorrncia da tuberculose seja maior em pacientes co-infectados2. Com relao aos efeitos adversos, alguns estudos sugerem que a ocorrncia de eventos adversos graves seja igual nos dois grupos7,13; contudo, outros estudos encontraram diferenas significativamente mais elevadas no grupo de co-infectados36,5. Recomendaes para o manejo da falha teraputica, manejo da recorrncia e da TB multirresistente so similares para os dois grupos 2. O esquema preconizado pelo Ministrio da Sade consiste na combinao de rifampicina, isoniazida e pirazinamida por dois meses, seguidos de quatro meses de rifampicina e isoniazida (RHZ), com seis meses de tempo total de tratamento 11. A rifampicina um potente indutor do citocromo P450; por esse motivo, reduz dramaticamente as

concentraes plasmticas dos inibidores da protease (IP) e inibidores da transcriptase reversa no-anlogos de nucleosdeos (ITRNN), uma vez que essas drogas utilizam a mesma via de metabolizao 20. Os inibidores de protease e inibidores da transcriptase reversa no nucleosdeos, administrados conjuntamente com a rifampicina, no interferem nas concentraes plasmticas desse frmaco. Por outro lado, a rifabutina (no disponvel no Brasil) pode ter oscilao em seus nveis sricos, determinados pelos IP e ITRNN, aumentando o risco de toxicidade ou subdosagem dependendo da droga anti-retroviral escolhida 19,20. A rifampicina deve, preferencialmente, fazer parte do esquema de tratamento da TB, j que esquemas alternativos tm eficcia teraputica reduzida, resultam em retardo na negativao da baciloscopia, prolongam a durao da terapia e tm maiores taxas de falha e de letalidade, alm de em alguns casos, necessitarem de administrao injetvel 28,19,2. A seleo de um esquema ARV potente com as drogas atualmente disponveis implica poucas opes reais frente oscilao dos nveis sricos de ITRNN e IP provocada pelo uso de rifampicina. Estudos farmacocinticos e clnicos com dados de resposta virolgica, imunolgica e clnica, sugerem que o efavirenz pode ser usado com segurana na dosagem habitual de 600 mg 27,18,21. Esquemas anti-retrovirais compostos por 2 ITRN + efavirenz constituem a opo de primeira escolha de TARV para pacientes em uso de rifampicina. Nas situaes em que o efavirenz for contra-indicado em pacientes virgens de TARV, por exemplo, na gravidez, pode-se considerar a opo por esquemas contendo nevirapina29, ou pela associao de 3 ITRN, como por exemplo a combinao zidovudina + lamivudina + tenofovir (AZT + 3TC + TDF) ou zidovudina + lamivudina + abacavir (AZT + 3TC + ABC). A combinao de 3 ITRN tem capacidade de supresso viral menos duradoura, particularmente em pacientes com carga viral elevada, devendo ser modificada no trmino do tratamento da tuberculose (conforme captulo 7).

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Nas mulheres, especialmente naquelas com CD4 > 250 cel/mm3, pode ocorrer reduo na metabolizao da nevirapina 15, aumentando as concentraes plasmticas da droga e o risco de hepatotoxicidade 34,1.
Manejo.de.pacientes.experimentados.em.TARV

Os pacientes previamente experimentados em terapia anti-retroviral, e que apresentaram falha ou intolerncia aos ITRNN, possuem poucas opes teraputicas. Uma alternativa o emprego de esquemas com inibidores da protease. A adio de ritonavir potencializando um outro IP uma estratgia que vem sendo utilizada na prtica clnica, uma vez que o ritonavir inibe o CYP3A4 e a glicoproteina P, o que resulta em um antagonismo parcial do efeito indutor da rifampicina12. O uso de ritonavir (RTV) com e sem saquinavir (SQV) foi explorado em alguns estudos23, e os melhores resultados foram observados nas doses de 400 mg de RTV associados a 400 mg de SQV 37,31. O esquema SQV/RTV 400/400 mg foi avaliado no Brasil e a intolerncia gastrintestinal foi o maior limitante para a adeso ao tratamento, pois os eventos adversos graus 3 e 4 foram relatados por 70% dos voluntrios includos nesse estudo 31. Como a populao estudada era composta de pacientes virgens de tratamento anti-retroviral, os resultados apresentados mostram

que a associao de dois IP no a melhor opo para pacientes com tuberculose infectados pelo HIV virgens de TARV. J nos pacientes previamente tratados, outro estudo brasileiro mostrou uma boa tolerncia e melhores desfechos virolgicos quando comparados aos pacientes que utilizaram efavirenz 32. Em 2005, o laboratrio Roche, produtor do SQV, contra-indicou a associao de rifampicina com saquinavir/ritonavir (1000/100 mg), devido hepatotoxicidade observada em voluntrios saudveis. Esse estudo foi realizado utilizando uma nova formulao (comprimidos de 500 mg) e no as cpsulas disponveis no Brasil. Outra alternativa, ainda com escassas evidncias de seu real risco e benefcio, a associao lopinavir/ritonavir com dose adicional de ritonavir (300 mg a cada 12 horas), j explorada na formulao cpsulas 16, a qual faz parte das recomendaes da OMS para pases de poucos recursos 38. Entretanto, a dose de lopinavir/r comprimidos no foi ainda avaliada em pacientes com TB-HIV e no est definida na literatura. A utilizao de IP na populao co-infectada deve ser mais amplamente investigada, para definir sua segurana e efetividade do seu uso concomitante com rifampicina. Os quadros a seguir resumem os esquemas e doses recomendadas para o tratamento da tuberculose.

Quadro.1 Recomendaes.teraputicas.para.pacientes.HIV+.com.tuberculose Situao Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB cavitria Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB pulmonar no cavitria ou formas extrapulmonares Recomendao Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo Ministrio da Sade. Determinar a contagem de linfcitos T-CD4+ e carga viral para avaliar necessidade de TARV(2, 3). Caso indicada TARV, iniciar com um dos seguintes esquemas(4, 5): 2 ITRN + EFZ (preferencial) 3 ITRN (alternativo) Iniciar tratamento para TB com RHZ e iniciar TARV a partir de 30 dias . Iniciar com um dos seguintes esquemas(4, 5): 2 ITRN + EFZ (preferencial) 3 ITRN (alternativo) Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo Ministrio da Sade. Caso necessrio, adequar TARV, individualizando a avaliao conforme histrico de uso de ARV e falhas teraputicas anteriores, substituindo drogas incompatveis com o uso de rifampicina, considerando um dos seguintes esquemas (4, 5, 6,7): 2 ITRN + EFZ 2 ITRN + SQV/RTV 3 ITRN (8)

Pacientes experimentados em terapia anti-retroviral, virgens de tratamento para tuberculose

104

Guia de Tratamento

Meningoencefalite tuberculosa

Tratar TB por nove meses com RHZ + corticoterapia recomendado pelo Ministrio da Sade. Iniciar ou substituir a TARV por esquemas compatveis com uso concomitante de rifampicina(4, 5, 6): 2 ITRN + EFZ 2 ITRN + SQV/RTV 3 ITRN Tratar TB por seis meses, com esquema I reforado IR (E-1R), recomendado pelo Ministrio da Sade. Iniciar ou substituir a terapia anti-retroviral por esquemas compatveis com uso concomitante de RMP(4, 5, 6,): 2 ITRN + EFZ 3 ITRN 2 ITRN + SQV/RTV Tratar TB por 12 meses, com esquema III (E-3) recomendado pelo Ministrio da Sade. Caso necessrio indicar TARV considerar o potencial de toxicidade concomitante e adeso ao tratamento, alm das consideraes dos captulos 5,6,7 e 8. Encaminhar aos servios de referncia em tuberculose para avaliao de especialista e uso de esquemas especiais.

Retratamento para tuberculose

Falha ao tratamento para tuberculose (esquema I e I-R)

Tuberculose multidrogarresistente

1. Dois meses iniciais com R+H+Z, seguidos de quatro meses com R+H (RHZ/4RH). Ajustar a dose dos tuberculostticos conforme o peso de cada paciente. . A tuberculose freqentemente promove elevao da carga viral e diminuio da contagem de clulas T-CD4+ em pacientes HIV+, portanto h recomendao de aguardar 30 dias para a avaliao imunolgica e virolgica. 3. Indicaes de incio de TARV so discutidas no captulo 6. 4. A dupla preferencial de ITRN o AZT associado a 3TC. As opes de 3 ITRN so AZT + 3TC + TDF ou AZT + 3TC +ABC. 5. Em caso de necessidade absoluta de manuteno de droga anti-retroviral incompatvel com uso concomitante de rifampicina (intolerncia, resistncia ou outra contra-indicao), deve-se substituir a rifampicina por etambutol e estreptomicina, mantendo a isoniazida e a pirazinamida. 6. Recomenda-se monitorar rigorosamente a adeso (tratamento supervisionado) e coletar material para teste de sensibilidade aos tuberculostticos. 7. A opo por esquemas com EFZ ou SQV/RTV depender da histria de uso prvio e falha teraputica com essas drogas. 8. Em pacientes experimentados em TARV, excepcionalmente as combinaes recomendadas de 3 ITRN sero factveis. Quadro.2.-.ESQUEMA.I.(Bsico)..2RHZ./.4RH Indicado.nos.casos.novos.de.todas.as.formas.de.tuberculose.pulmonar.e.extrapulmonar. Peso do doente Fases do tratamento Drogas At 20 kg mg/kg/dia 1 fase (2 meses - RHZ) 2 fase (4 meses - RH) R H Z R H 10 10 35 10 10 Isoniazida = H Mais de 20 kg e at 35 kg mg/dia 300 200 1.000 300 200 Pirazinamida = Z Mais de 35 kg e at 45 kg mg/dia 450 300 1.500 450 300 Mais de 45 kg mg/dia 600 400 2.000 600 400

Siglas: Rifampicina = R

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Quadro.3.-.ESQUEMA.II.-.2.RHZ/7RH Forma.meningoenceflica.da.tuberculose Peso do doente Fases do tratamento Drogas Doses para todas as idades mg/ kg/dia Mais de 20 kg e at 35 kg mg/kg/dia 1 fase (2 meses - RHZ) R H Z R H 10 10 35 10 10 300 200 1.000 300 200 Mais de 35 kg e at 45 kg mg/dia 450 300 1.500 450 300 Mais de 45 kg mg/dia 600 400 2.000 600 400

2 fase (7 meses - RH)

Quadro.3.-.ESQUEMA.IR.-.2RHZE/4RHE Casos.de.recidiva.aps.cura.ou.retorno.aps.abandono.do.esquema.1 Peso do doente Fases do tratamento Drogas At 20 kg mg/kg/dia 1 fase (2 meses - RHZE) R H Z E R H E 10 10 35 25 10 10 25 Isoniazida = H Mais de 20 kg e at 35 kg mg/dia 300 200 1.000 600 300 200 600 Pirazinamida = Z Etambutol = E Mais de 35 kg e at 45 kg mg/dia 450 300 1.500 800 450 300 800 Mais de 45 kg mg/dia 600 400 2.000 1.200 600 400 1.200

2 fase (4 meses - RHE)

Siglas: Rifampicina = R

Quadro.IV.-.ESQUEMA.III.-.3SZEEt/9EEt Casos.de.falha.de.tratamento.do.esquema.I.e.esquema.IR Peso do doente Fases do tratamento Drogas At 20 kg mg/kg/dia 1 fase (3 meses - SZEEt) S Z E Et E Et 20 35 25 12 10 10 25 Pirazinamida = Z Mais de 20 kg e at 35 kg mg/dia 500 1.000 600 250 600 250 Etambutol = E Mais de 35 kg e at 45 kg mg/dia 1.000 1.500 800 500 800 500 Mais de 45 kg mg/dia 1.000 2.000 1.200 750 1.200 750

2 fase (9 meses- EEt)

Siglas: Estreptomicina = S Etionamida = Et

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Guia de Tratamento

Sndrome.Inflamatria.da.Reconstituio.Imune. (SRI).ou.reao.paradoxal

5.

Breen RAM, Miller RF, Gorsuch T et al. 2006. Adverse events and treatment interruption in tuberculosis patients with and without HIV co-infection. Thorax 61:791-794

Embora j tenha sido descrito desde 19558 em pacientes com TB, esse fenmeno tornou-se extremamente freqente na era da terapia anti-retroviral altamente ativa. Estima-se sua prevalncia entre 29 e 36% em pacientes co-infectados que recebem TARV 24,25,33,17,21 . Durante o incio do tratamento da tuberculose, a reconstituio do sistema imune pode levar resposta TH1 exacerbada, que estimula a formao de granulomas, resultando em agravamento de leses preexistentes ou aparecimento de novos sinais, sintomas ou achados radiolgicos de novas leses, tais como linfadenomegalias com sinais flogsticos, que podem evoluir para fistulizao e compresso de estruturas nobres ou levar perfurao de rgos (por exemplo, intestino). Esse fenmeno ocorre em resposta a antgenos micobacterianos 4 e no caracteriza falha do tratamento da TB 25. A reao paradoxal um diagnstico que pressupe a excluso de resistncia aos tuberculostticos, de baixa adeso ao tratamento e de outros diagnsticos. Ainda no foram realizados estudos randomizados para definir o melhor tratamento desta reao, incluindo tempo e dosagem das drogas. Bons resultados tm sido descritos com o uso de antiinflamatrios no-hormonais nas formas leves e moderadas e corticosterides (prednisona) nas formas graves 25,33. A dose de prednisona mais freqentemente utilizada de 1 mg/kg dia, por um perodo de pelo menos 30 dias (Nvel de Evidncia 5, Grau de Recomendao D); a retirada da prednisona deve ser lenta e aps melhora significativa das leses. No existe indicao para interromper a TARV em funo dessa sndrome. Referncias bibliogrficas
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Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Co-infeco HIV/HTLV (I-II) O HTLV (human T lymphotropic vrus type I and II) foi o primeiro retrovrus humano a ser descoberto e infecta entre 10 e 20 milhes de pessoas em todo o mundo. O HTLV-I tem muitas similaridades com o HIV1, apesar de diferir no espectro de doenas causadas, principalmente em funo de sua baixa taxa de replicao, sua alta fidelidade na replicao genmica e por no induzir morte celular, mas sim proliferao e transformao celular. Est associado leucemia/linfoma de clulas T do adulto e mielopatia conhecida como paraparesia espstica tropical. Indivduos que se infectam pelo HTLV-1 antes dos 20 anos tm risco de 4% de desenvolver leucemia/linfoma de clulas T do adulto1 e de 0,1 a 5% de desenvolver paraparesia espstica tropical2. O HTLV-II tem 60% de seu genoma em comum com o HTLV-I e parece estar, raramente, associado com doena neurolgica degenerativa. O HTLV se multiplica por expanso clonal (proliferao) de pr-vrus integrado em linfcitos infectados e produz poucas partculas virais extracelulares3, restando apenas pequena proliferao dependente da transcriptase reversa. Do ponto de vista terico, ela pode ser bloqueada pelos ITRN utilizados para o tratamento da infeco pelo HIV4. Estudos in vitro mostram que o HTLV no sensvel aos ITRNN e aos IP5. A combinao de zidovudina com o interferonalfa tem sido investigada em portadores da leucemia/ linfoma de clulas T do adulto6, no demonstrando benefcios significativos em longo prazo; portanto, no est recomendada at este momento. Na paraparesia espstica tropical, nenhum benefcio foi observado com uso da combinao de zidovudina e lamivudina7. O manejo de pessoas assintomticas limita-se ao diagnstico precoce de manifestaes clnicas e preveno da transmisso do vrus (evitar amamentao, promover sexo seguro e no compartilhamento de seringas e agulhas)8.
Co-infeco.HIV/HTLV

Doenas.cardiovasculares.preexistentes,.dislipidemias.primrias.e.diabetes

Independentemente dos achados relacionados aids ou ao seu tratamento, a ocorrncia de co-morbidades cardiovasculares preexistentes (doena coronariana, infarto, angina, acidente vascular cerebral) confere ao paciente maior risco de complicaes ou de eventos cardiovasculares. Por esse motivo, as estratgias de preveno secundria para tais pacientes so diferentes e devem ser mais rigorosas, incluindo valores desejveis mais baixos de lpides sricos, controle rigoroso e freqente da presso arterial e do diabetes. Em virtude da forte associao com doenas cardiovasculares, os pacientes com dislipidemias primrias e com Diabetes Mellitus devem ser tambm includos nos programas de preveno secundria.

Alguns estudos em pacientes co-infectados sugerem progresso mais lenta da infeco pelo HIV9-11. Contagens mais elevadas de linfcitos T-CD4 + e menor velocidade de queda ao longo do tempo so descritas em pessoas co-infectadas9,12. Por outro lado,

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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pacientes co-infectados HIV/HTLV (I e II) parecem mais predispostos plaquetopenia, infeces respiratrias e do trato urinrio, alm de complicaes neurolgicas, sugerindo comprometimento qualitativo dos linfcitos T-CD4+9. Assim, a deciso sobre o melhor momento para iniciar terapia anti-retroviral na co-infeco HIV/HTLV permanece controversa; estudos adicionais ainda so necessrios para esclarecer essa dvida. Atualmente, a sorologia para HTLV est indicada para portadores do HIV oriundos de regies endmicas, usurios de drogas injetveis (UDI) ou indivduos com manifestaes neurolgicas compatveis. Referncias bibliogrficas
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Doena de Chagas A doena de Chagas, tambm conhecida como Tripanossomase americana, causada pelo Trypanossoma cruzi, um protozorio flagelado transmitido por diversas espcies de insetos triatomdeos, que se espalha amplamente do Mxico Argentina. A transmisso ocorre fundamentalmente em reas rurais por meio da picada de um triatomdeo contaminado que se esconde em cantos de moradias precrias. Nas zonas urbanas, a transmisso pode ocorrer por transfuso de sangue a partir de um doador contaminado e no testado e por acidentes em laboratrio. Por fim, a grande migrao da populao rural para reas urbanas trouxe consigo a ocorrncia de eventos agudos inusitados relacionados transmisso do T. cruzi por via oral. A doena de Chagas apresenta, nas formas naturalmente adquiridas de infeco, um chagoma no local de inoculao (caso seja a conjuntiva, conhecido como sinal de Romaa). A disseminao do parasita, na fase aguda de doena, pode ser acompanhada de febre, mal estar, edema de face e de extremidades, exantema, linfoadenopatia e hepatoesplenomegalia, e tem durao de quatro a oito semanas. A partir da,

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Guia de Tratamento

o quadro entra em fase crnica caracterizada pela ausncia de sintomas, anticorpos anti-T.cruzi detectveis e parasitemia subclnica. A doena de Chagas crnica pode se tornar evidente anos ou dcadas aps a infeco inicial. Os sintomas desenvolvem-se em apenas 10 a 30% dos portadores crnicos da infeco1,2. Os achados predominantes no curso da doena crnica sintomtica, em mono-infectados pelo T. cruzi, so a insuficincia cardaca congestiva e as arritmias e tromboses decorrentes da miocardiopatia chagsica3. O trato gastrintestinal tambm est freqentemente afetado pela doena de Chagas, apresentando-se como megaesfago (dor no peito, disfagia, odinofagia, tosse e regurgitao) ou megaclon (constipao e dor abdominal que pode evoluir para obstruo, perfurao e sepse). Atualmente, as evidncias tm-se acumulado, demonstrando uma interao bidirecional entre doenas parasitrias e a infeco pelo HIV, assim como a influncia de mudanas na histria natural de ambas as infeces. As doenas parasitrias costumam promover uma ativao imunolgica crnica, cursando com reduo dos linfcitos CD4+ e CD8+, atividades reduzidas das clulas NK, apoptose celular aumentada e anergia celular. Essas alteraes esto relacionadas com a ativao da resposta Th2, que reduz a resposta Th1, dificultando a atividade dos macrfagos e a resposta das clulas T citotxicas e exacerbando a imunodeficincia2 . Em 1990, foi descrito o primeiro caso de co-infeco da doena de Chagas e HIV4. As manifestaes clnicas da doena de Chagas, no contexto da infeco pelo HIV, ocorrem predominantemente em fases avanadas de doena (linfcitos CD4+ < 200/mm3 em mais de 80% dos casos). O sistema nervoso central o stio mais comumente afetado (75% dos casos), classicamente apresentando-se com sintomas de meningoencefalite: febre, vmitos, cefalia, convulses e sinais neurolgicos focais. O LCR pode mostrar aumento de protenas e clulas com predomnio de linfcitos e presena de trypomastigotes do T. cruzi. A tomografia computadorizada mostra leses subcorticais hipodensas, com ou sem impregnao de contraste, podendo ser nicas ou mltiplas. O corao o segundo rgo mais afetado (25 a 44% dos casos)3, habitualmente acompanhando as manifestaes neurolgicas; raramente so encontradas de forma isolada na co-infeco. A transmisso vertical do T. cruzi parece estar

aumentada em gestantes portadoras de ambas infeces. O diagnstico, nos casos de reativao, pode ser feito pela identificao do parasita por mtodos diretos no sangue, LCR e outros fluidos corporais. A positividade do xenodiagnstico, a hemocultura e a PCR no devem ser consideradas como evidncia de reativao, uma vez que, mesmo em imunocompetentes, nas fases crnicas de doena, esses testes so positivos. A avaliao sorolgica, padroouro para o diagnstico de doena de Chagas crnica, no diagnstico de reativao. A recomendao do Ministrio da Sade1 que toda a pessoa infectada pelo HIV com histria epidemiolgica compatvel com infeco por T. cruzi deve ser avaliada com provas sorolgicas padronizadas (hemaglutinao, imunofluorescncia indireta e ELISA). A parasitemia elevada, em estudos prospectivos, mostrou-se importante fator preditivo de reativao (50% dos casos).
Tratamento.da.reativao

Sem tratamento, ou com tratamento tardio, a mortalidade da meningoencefalite por reativao da doena de Chagas em pacientes co-infectados muito alta (praticamente 100%). A utilizao precoce de benzonidazol (5 a 7 mg/kg/dia em adultos e 7 a 10 mg/kg/dia em crianas) mostrou-se efetiva na reduo da parasitemia, na estabilizao do quadro clnico e no controle do dano tecidual resultante da presena do parasita, reduzindo a letalidade para 20% nos pacientes que completam 30 dias de tratamento. O tempo total de tratamento da doena de Chagas de 60 a 90 dias. Em pacientes sem reativao documentada, mas com parasitemia persistentemente elevada (mais de 20% de ninfas positivas) por xenodiagnstico semiquantitativo ou PCR quantitativa, o tratamento especfico pode ser considerado. A profilaxia secundria com 2,5 a 5 mg/kg de benzonidazol, trs vezes por semana, deve ser considerada para pacientes tratados por reativao da doena de Chagas e que alcanaram a remisso clnica e a negativao da parasitemia, principalmente naqueles com linfcitos T-CD4+ < 200/mm3. Os principais efeitos adversos do benzonidazol so o exantema por hipersensibilidade, toxicidade da medula ssea, trombocitopenia e neuropatia perifrica. O benzonidazol no deve ser institudo em gestantes, em pacientes em estado grave (como, por exemplo, sepse,

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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insuficincia cardaca, renal ou heptica), portadores de doenas hematolgicas, neoplasias avanadas e em pacientes idosos.5 O Ministrio da Sade disponibiliza na pgina http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/notificacao_prof.pdf uma ficha para notificao da co-infeco e da reativao da doena de Chagas em co-infectados. Referncias bibliogrficas
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Leishmnia

Leishmaniose.Visceral

No Brasil, o aumento da transmisso do HIV na populao de baixa renda que habita a rea rural, associada urbanizao da leishmaniose visceral (LV), tem resultado em aumento progressivo da co-infeco HIV/LV. Em reas endmicas de LV, a infeco pelo HIV aumenta entre 100 e 1000 vezes a possibilidade de desenvolvimento de leishmaniose clinicamente manifesta. A maioria dos casos ocorre em adultos, ao contrrio do que se observa em indivduos soronegativos para HIV. A leishmaniose visceral, em indivduos co-infectados HIV/LV, adquire caractersticas de doena oportunista, com apresentao clnica atpica, elevada taxa de letalidade, associao com contagem de linfcitos CD4, habitualmente, abaixo de 200 cl/mm3 e freqentes recadas aps trmino do tratamento especfico. Por outro lado, a leishmaniose pode tambm levar transativao heterloga do HIV, promovendo elevao transitria da carga viral, alm de diminuio da contagem de linfcitos T-CD4+, dificultando a

Quadro.1 Tratamento.e.acompanhamento.da.leishmaniose.visceral.em.pacientes.com.co-infeco.Leishmnia-HIV Droga Escolha -1 mg/kg/d - Dose mxima diria de 50 mg 14 a 20 doses aplicadas em perodo varivel dependendo da tolerncia 7 a 10 dias Dose Via Durao Monitora-mento durante o tratamento Acompanhamento aps tratamento

Desoxicolato de anfotericina B

EV

Dirio

Mensal pelo menos por 6 meses

Anfotericina B lipossomal1 Alternativas

3 mg/kg/d

EV

Dirio

Mensal pelo menos por 6 meses

Antimoniato de N-metil glucamina

20 mg/kg/d de SbV

EV ou IM

30 dias

Duas vezes por semana com nfase na avaliao da toxicidade pancretica

Mensal pelo menos por 6 meses

Isotionato de pentamidina

4 mg/kg/d do sal dias alternados

IM ou EV

10 a 20 aplicaes

Semanal

Mensal por 6 meses

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Guia de Tratamento

interpretao desses parmetros para a deciso sobre o incio do esquema anti-retroviral. Nos indivduos co-infectados com HIV/LV, a TARV est indicada, mas como o incio do tratamento antiretroviral no emergncia mdica, este poder ser institudo aps o incio do tratamento da LV, quando j houver melhora dos parmetros clnicos (febre, esplenomegalia, por exemplo) e laboratoriais (melhora da citopenia, por exemplo). No entanto, a profilaxia primria para infeces oportunistas, especialmente para toxoplasmose e pneumocistose, deve ser imediatamente instituda. semelhana da tuberculose, a leishmaniose visceral pode ocorrer em indivduos infectados pelo HIV ainda sem comprometimento imunolgico significativo. Esses pacientes devem ter seus parmetros imunolgicos e virolgicos reavaliados aps o trmino do tratamento, alm da resoluo dos sinais e sintomas da LV, para definir a necessidade ou no de introduo da TARV. Os esquemas recomendados para o tratamento da LV na co-infeco pelo HIV so os mesmos utilizados em pacientes monoinfectados Quadro 1 . Recidivas da LV, aps o trmino de um tratamento bem sucedido, so freqentes. Por essa razo, profilaxia secundria tem sido utilizada, com relativo sucesso, especialmente em indivduos com contagem de linfcitos T-CD4 abaixo de 200/mm Quadro 2 . Devido ao risco potencial de toxicidade e de seleo de leishmanias resistentes, seu uso indiscriminado deve ser evitado. Alguns autores recomendam a suspenso da profilaxia secundria, quando a contagem de linfcitos T-CD4+ se mantiver estvel e acima de 350/mm durante pelo menos trs a seis meses. Entretanto, no existe estudo controlado que responda a essa questo. Quanto escolha da TARV, os seguintes cuidados devem ser observados: a) Evitar o uso de zidovudina em pacientes que apresentem anemia e neutropenia; b) O uso de tenofovir apresenta risco potencial de diminuio na excreo renal do antimoniato pentavalente (glucantime) e de aumento de nefrotoxicidade da anfotericina B, sendo recomendado, sempre que possvel, evitar estas associaes. Nos casos em que a LV for diagnosticada em pacientes j em uso dessa associao e, quando a substituio dos ARV no for possvel, esta dever ser mantida com rigorosa monitorizao da funo renal e/ou avaliao hematolgica, conforme o caso.

A anfotericina B lipossomal na LV est indicada nas seguintes situaes: transplante renal, insuficincia renal, refratariedade ao desoxicolato de anfotericina B, toxicidade incontrolvel ao desoxicolato de anfotericina B, rim nico, sepse, diabetes mellitus, uso concomitante de drogas nefrotxicas e cardiopatias em classe funcional III ou IV.
QUADRO.2:. Esquemas. recomendados. para. profilaxia. secundria. da. leishmaniose. visceral. em. pacientes. infectados. pelo.HIV 1. Antimoniato de N-metil glucamina 810mg/Sbv, uma vez por ms 2. Anfotericina B desoxicolato 1mg/kg a cada duas semanas ou quatro semanas 3. Anfotericina B lipossomal 3mg/kg a cada duas semanas ou quatro semanas 4. Isotionato de pentamidina 4mg/kg do sal a cada duas ou quatro semanas

Leishmaniose.Tegumentar

Na concomitncia de leishmaniose tegumentar em pacientes infectados pelo HIV, a deciso de iniciar TARV seguir os mesmos parmetros definidos no captulo 6. Diante de uma possvel transativao heterloga na vigncia de LT, como manifestao clnica isolada, recomenda-se primeiro tratar a leishmaniose e repetir a avaliao laboratorial (virolgica e imunolgica) 30 dias aps a resoluo clnica para avaliao mais fidedigna da indicao de TARV. Referncias bibliogrficas
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Neoplasias mais freqentes em HIV e aids As neoplasias associadas infeco pelo HIV so consideradas definidoras de aids e no definidoras de aids. Entre as neoplasias definidoras de aids esto o sarcoma de Kaposi, os linfomas no-Hodgkin, o linfoma primrio do sistema nervoso central e o carcinoma cervical invasivo. J entre as neoplasias no definidoras de aids, mas que se tornaram mais freqentes nesta populao, encontram-se as neoplasias anogenitais, o cncer de pulmo, o carcinoma basocelular, de clulas escamosas, o melanoma e o cncer de Merkel na pele, o carcinoma de clulas escamosas de pescoo e cabea, as neoplasias testiculares, o mieloma mltiplo e o cncer colo-retal. A relao entre HIV e certos tipos de cncer ainda no est completamente clara; no entanto, acredita-se que a imunodeficincia tenha relao direta com a causa de algumas neoplasias, que so mais freqentes em portadores do HIV, associao esta relatada tanto no estudo D:A:D (1) quanto no FIRST(2). Do ponto de vista epidemiolgico, o advento da terapia anti-retroviral (TARV) aumentou a sobrevida dos portadores do HIV, resultando em um nmero cada vez maior de indivduos com idade mais avanada vivendo com HIV, expostos sua condio crnico-degenerativa, o que torna o desenvolvimento de neoplasias, um aspecto preocupante para os que prestam assistncia a essa populao. Segundo alguns estudos, at 30% das mortes em portadores do HIV est relacionada com cncer (3). Na Europa e Amrica do Norte, cerca de quatro em cada dez pessoas com diagnstico de aids desenvolviam alguma neoplasia durante toda a sua vida; a utilizao mais ampla de terapia anti-retroviral altamente ativa

vem modificando esse risco (4). Enquanto a incidncia de infeces oportunistas e de sarcoma de Kaposi declinou consideravelmente, o mesmo no ocorreu com os linfomas no-Hodgkin e outras neoplasias no definidoras de aids. Todavia, a relao entre o amplo emprego da TARV e o risco de desenvolver neoplasias ainda pouco conhecido. Outra particularidade relativa infeco pelo HIV e neoplasias est associada interao entre os antiretrovirais e os quimioterpicos, determinando um incremento de risco de toxicidade (4). Por exemplo, o uso de AZT concomitante quimioterapia acarreta maior risco de toxicidade hematolgica. Quando necessrio tratar ambas condies, recomenda-se, sempre que possvel, iniciar o tratamento anti-retroviral, buscando melhorar o estado imunolgico antes do incio do tratamento quimioterpico. Alm da definio do melhor momento para iniciar o tratamento, necessrio considerar as possveis interaes medicamentosas entre os anti-retrovirais e as drogas anti-neoplsicas na definio de ambos os esquemas, j que alguns anti-neoplsicos (como a ciclofosfamida, vincristina, vimblastina e o paclitaxel) podem apresentar interaes com a maioria dos IP e com os ITRNN disponveis.
Sarcoma.de.Kaposi.(SK)

O arcoma de Kaposi uma neoplasia de baixo grau que atinge tecidos de origem vascular, associado ao vrus HHV8 (Human Herpesvirus 8) (5). O SK foi uma das condies associadas aos primeiros casos de aids relatados na dcada de 80. Embora sua incidncia tenha declinado significativamente com o uso da terapia anti-retroviral, a razo de incidncia do SK, entre portadores do HIV, permanece mais de trs mil vezes maior do que na populao em geral (6). As leses caractersticas de sarcoma de Kaposi (SK) so ppulas eritematoviolceas que evoluem para placas arroxeadas com halo amarelo acastanhado ao redor. O SK considerado condio definidora de aids, independentemente da contagem de linfcitos T-CD4+ (7). Seu aparecimento mais freqente em pessoas infectadas pelo HIV do sexo masculino, principalmente em homens que fazem sexo com outros homens (HSH). Por outro lado, a imunodeficincia determinada pela infeco pelo HIV associada ao desenvolvimento do SK (8). O comprometimento cutneo o mais freqente; inicialmente as leses so indolores, podendo evoluir

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Guia de Tratamento

para formao de placas, de dimenses variveis, tornando-se algumas vezes dolorosas e incmodas. Pode ocorrer acometimento de outros rgos, tais como pulmes, trato gastrintestinal e cavidade oral, entre outros. A bipsia das leses deve ser realizada sempre que a localizao o permitir. Na suspeita de comprometimento pulmonar ou digestivo, exames de imagem e endoscpicos devem ser realizados para definir a localizao do tumor. O tratamento de escolha do SK associado infeco pelo HIV a TARV, que se associa a uma resposta em 60 a 80% dos casos, mesmo em quadros avanados (9) . Alm da TARV, o manejo inclui quimioterapia intralesional, radioterapia, aplicao de laser, crioterapia, aplicao tpica de cido 9-cis-retinico, alm da quimioterapia sistmica (QT) com doxorrubicina, bleomicina e vincristina, entre outros possveis. A QT associa-se a resposta varivel entre 25 e 88%, mas com considervel mielotoxicidade, o que dificulta sua utilizao por perodos prolongados. O paclitaxel utilizado como segunda linha em pacientes que apresentaram falha com o tratamento de primeira linha. (4,10). Referncias bibliogrficas

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O risco de uma pessoa infectada pelo HIV apresentar linfoma no-Hodgkin 50 a 600 vezes maior do que na populao geral. Na ausncia de TARV, at 5% dos indivduos com infeco pelo HIV o desenvolvem (1-3) . Quanto diferenciao, aproximadamente 70 a 90% dos LNH so de grau intermedirio ou alto e predominantemente da variante imunoblstica (clulas grandes, difusas) ou tipo Burkitt(4). Mais comumente envolve medula ssea, trato gastrintestinal, fgado e sistema nervoso central; aproximadamente 75% dos casos tm apresentao extranodal. Todo o trato gastrintestinal pode ser acometido, da cavidade oral regio anorretal, o que ocorre em 45% dos casos. As manifestaes clnicas so diversas e dependem da localizao das leses; os sinais e sintomas mais freqentes so sangramento, disfagia, dor abdominal, dor retal e queixas digestivas crnicas e inespecficas. Nesse caso, exames de imagem como tomografia computadorizada indicam o stio da leso, orientando a realizao de bipsia. Febre, sudorese e emagrecimento esto presentes em at 65% dos casos (5). O tratamento quimioterpico mais comumente utilizado o esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, adriamicina, vincristina e predinisona), em baixas doses. O uso de TARV tem melhorado a tolerncia quimioterapia e favorece a chance maior de remisso completa e sobrevida mais prolongada em relao ao uso de CHOP sem anti-retrovirais (6).

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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leses. Portanto, o achado de uma leso solitria sugere o diagnstico de linfoma (5,6). O SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) com tlio 201 usualmente negativo na toxoplasmose e positivo nos linfomas (5). A deteco do vrus Epstein-Barr por PCR no lquor apresenta grande sensibilidade e especificidade para o diagnstico de linfoma do SNC(7). Entretanto, a confirmao diagnstica feita por bipsia cerebral, muitas vezes aps duas a trs semanas de tratamento anti-toxoplasma sem melhora clnica ou tomogrfica. Logo aps a introduo da TARV, foi observado um declnio significativo na ocorrncia de LPC em pessoas infectadas pelo HIV (8). O manejo do linfoma primrio do SNC inclui radioterapia, quimioterapia (CHOP) e corticoesterides (5) . Referncias bibliogrficas
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Linfoma.Primrio.Cerebral.(LPC)

O linfoma primrio do sistema nervoso central (LPC) definido como um Linfoma no-Hodgkin restrito ao eixo crnio-espinhal sem comprometimento sistmico. O risco relativo de um paciente de aids apresentar um LPC 3.600 vezes maior que o risco encontrado na populao em geral (1). A prevalncia do LPC antes da era HAART situava-se em torno de 2% a 13%. Os linfomas primrios do SNC ocorrem quase que exclusivamente em indivduos com imunodeficincia importante, que apresentam contagem de linfcitos T-CD4+ < 50 clulas/mm3 (2). A presena do vrus Epstein-Barr um fator constante em LPC associado infeco pelo HIV, o que no ocorre em outros casos de LPC (3,4). A doena comumente se manifesta com confuso mental, letargia, perda de memria, cefalia e sinais focais (afasia, hemiparesia e/ou convulses). O diagnstico estabelecido com exames de imagem, como tomografia computadorizada de crnio (TCC) contrastada ou ressonncia magntica (RM), que, classicamente, identificam leso nica ou mltiplas, geralmente homogneas, com imagem em duplo anel. O principal diagnstico diferencial de neurotoxoplasmose, que costuma se apresentar com mltiplas

Neoplasia.anal

Assim como o carcinoma cervical, o carcinoma anal (carcinoma anal invasivo de clulas escamosas)

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Guia de Tratamento

tambm est associado infeco causada pelo HPV. Devido caracterstica oncognica do HPV, leses de baixo grau de diferenciao celular freqentemente progridem para alto grau de diferenciao e a citologia parece ser um mtodo eficaz de rastreamento (1). A prevalncia do HPV entre homens que fazem sexo com outros homens (HSH) infectados pelo HIV de 60 a 70%, e a freqncia de carcinoma anal entre HSH infectados pelo HIV aproximadamente 80 vezes maior em relao quela da populao geral. O risco relativo de desenvolver cncer anal entre portadores do HIV chega a ser 37 vezes maior que o risco na populao em geral (2). Por isso, alguns especialistas recomendam a realizao de citologia anal para HSH a cada dois ou trs anos. Estudos mais recentes sugerem que esse risco seja extrapolado a todos os homens com HIV, sugerindo a realizao de citologia anal de rotina independentemente da orientao sexual. Quando a citologia anal for alterada, o paciente deve ser encaminhado para anuscopia e bipsia.(1,3,4) . Alm da infeco pelo HPV, outros fatores de risco para o carcinoma anal devem ser considerados: mltiplos parceiros sexuais, cigarro e a imunodeficincia causada pelo HIV (1). Referncias bibliogrficas
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Cncer.cervical.invasivo

O Brasil ainda convive com elevadas taxas anuais de incidncia de cncer genital: 20,48/100.000 (Fisher 1994) e taxa de mortalidade 4,25/100.000, sendo a terceira causa de morte por cncer na populao feminina brasileira.

Os fatores de risco reconhecidos para neoplasia cervical so: a) imunossupresso (Porreco, 1975), especialmente ps-transplante de rgos (Penn 1986, Penn 1988, Alloub 1989) e portadores de linfoma de Hodgkin (Katz 1987); b) presena de HPV e c) infeco pelo HIV (Serraino 1999). O cncer cervical invasivo foi introduzido na definio de caso de aids do CDC em 1993, tendo sido a primeira doena gnero-especfica a ser includa. Um estudo identificou maior prevalncia de cncer cervical invasivo em mulheres infectadas pelo HIV, particularmente em mulheres negras e hispnicas (Chin 1998). Entretanto, o impacto do cncer cervical na morbidade e mortalidade em mulheres infectadas pelo HIV ainda no conhecido, existindo escassas informaes at o momento sobre a influncia da infeco pelo HIV nas taxas de cncer cervical no mundo. Por outro lado, uma reviso nos dados do sistema de vigilncia de aids de Nova York, no perodo entre 1990 a 1995, demonstrou aumento em duas a trs vezes nos casos de cncer cervical aps o aparecimento da epidemia de HIV/aids (Chiasson 1997). Mulheres infectadas pelo HIV que desenvolvem apenas cncer cervical tendem a ser mais jovens e menos imunodeficientes que mulheres que j apresentaram alguma doena definidora de aids (Lomalisa 2000); alm disso, estas apresentam um curso mais agressivo, com pior prognstico (Maiman 1993; Holcomb 1998). Mulheres que vivem com HIV em estgios clnicos mais avanados do cncer cervical invasivo apresentam pior resposta ao tratamento, maiores taxas de recorrncia a curto prazo e menor sobrevida que mulheres no infectadas pelo HIV com o mesmo estadiamento (Rellihan 1990; Maiman 1990; Maiman 1993, Maiman 1994, Klevens 1996, Maiman 1997, Maiman 1998). comum tambm a coincidncia de imunodeficincia grave com leses cervicais invasivas mais avanadas (Lomalisa 2000). Em um estudo conduzido na Itlia, observou-se que a incidncia de cncer cervical invasivo manteve uma tendncia crescente, mesmo aps a introduo da TARV, ao contrrio de outras doenas definidoras de aids (Dorrucci 2001). A freqncia de metstases tambm maior quando comparada s mulheres no infectadas pelo HIV, com localizaes pouco habituais, como por exemplo no msculo psoas, em meninges e no clitris. Carcinomas invasivos de vulva, vagina e nus tambm so

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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mais comuns nessa populao (Heller 2000, Lee 2000, Palefsky 2000). O rastreamento, diagnstico e seguimento das pacientes infectadas pelo HIV essencial para que leses precursoras intra-epiteliais sejam tratadas, evitando sua progresso para doena cervical invasiva. Referncias bibliogrficas
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Guia de Tratamento

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Referncias bibliogrficas
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Malria

No Brasil, o aumento da transmisso do HIV na populao que habita a rea rural, bem como sua propagao para regies endmicas de malria, tem aumentado a prevalncia da co-infeco HIV/malria. Estudos realizados na frica tm demonstrado que indivduos adultos infectados pelo HIV, quando desenvolvem malria por Plasmodium falciparum, tendem a apresentar parasitemia mais elevada e, por conseguinte, maior morbi-mortalidade. Gestantes infectadas pelo HIV tm aumento na ocorrncia de malria placentria. Alm disso, alguns estudos tm associado a infeco pelo HIV ao maior risco de falha teraputica do tratamento para malria, especialmente quando a contagem de linfcitos T-CD4 < 200 cel/mm3. Por outro lado, a ocorrncia de malria pode determinar elevao transitria da carga viral, embora sua relevncia clnica ainda no esteja clara. Potenciais interaes entre medicamentos antimalricos e a terapia anti-retroviral ainda so pouco conhecidas. O lumefantrine, utilizado no tratamento da malria por P. falciparum e na malria mista, metabolizado, em grande parte, pelo sistema enzimtico CYP 3A4 e est contra-indicado em pacientes que fazem uso de IP, devendo ser evitado, ou administrado com cautela, em pacientes em uso de ITRNN. O quinino tambm sofre metabolizao no CYP 3A4, tendo potencial interao com os IP - especialmente com ritonavir - e com os ITRNN. Entretanto, so necessrios estudos para avaliar essas interaes.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Profilaxia de infeces oportunistas


A preveno de infeces oportunistas em indivduos infectados pelo HIV uma interveno de grande efetividade e que proporciona reduo significativa da morbimortalidade. Essa preveno tem diversos aspectos: a) Preveno da exposio: uma estratgia que reduz o risco do aparecimento de infeces oportunistas, consistindo no desenvolvimento de atitudes e estilo de vida capazes de diminuir o contato com patgenos oportunistas e agentes de co-infeces Tabela 1 . b) Profilaxia primria: visa evitar o desenvolvimento de doenas em pessoas com exposio prvia estabelecida ou provvel. A sntese dos critrios de incio da profilaxia primria e os esquemas esto na Tabela 2 . c) Profilaxia secundria: tem como objetivo evitar a recidiva de uma infeco oportunista que j tenha ocorrido. As recomendaes de profilaxia secundria, incluindo os critrios de interrupo, esto na Tabela 3 . Pneumocistose Pneumonia a manifestao clnica mais comum da infeco pelo Pneumocystis jirovecii em pacientes com aids. A profilaxia primria da pneumocistose reduz o risco de sua ocorrncia em aproximadamente nove vezes. A utilizao de sulfametoxazol/trimetoprim na profilaxia primria da pneumonia por Pneumocystis jirovecii teve impacto na mortalidade por aids mesmo antes da utilizao dos esquemas anti-retrovirais altamente ativos.

Tabela.1 Recomendaes.para.preveno.da.exposio.a.patgenos.oportunistas Agente infeccioso Pneumocystis jirovecii Recomendao Evitar contato direto com pessoas com pneumonia por P. jirovecii (evitar internao em quarto conjunto); Utilizao de filtro especial na nebulizao profiltica de pentamidina. Evitar carne vermelha mal passada e contato com gatos que se alimentam na rua; Evitar limpar caixas de areia de gatos; Lavar as mos aps jardinagem. Evitar ingesta de gua de lagos ou rios; Evitar contato domiciliar com animais domsticos com menos de 6 meses de idade, especialmente se adquiridos de criadores comerciais e que tenham sido anteriormente de rua. Evitar situaes de risco, tais como entrar em cavernas, limpar galinheiros; Evitar exposio a fezes de pssaros. Evitar transfuso de sangue de doador IgG + para CMV, caso o receptor seja soronegativo. Em reas endmicas, evitar situaes de risco, tais como: entrar em cavernas, limpar galinheiros; Evitar exposio a fezes de pssaros silvestres. Evitar sexo no protegido.

Toxoplasma gondii

Cryptosporidium

Criptococcus Cytomegalovirus

Histoplasma capsulatum HPV e Herpes

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Guia de Tratamento

Na infeco pelo HIV, a profilaxia primria para pneumocistose recomendada: Para pacientes com T-CD4 < 200 clulas/mm ou < 15% de linfcitos totais; Presena de candidase oral; Febre indeterminada com mais de duas semanas de durao. O regime de escolha cotrimoxazol: sulfametoxazol 400mg + trimetoprim 80 mg (2 comprimidos em dose nica diria ou trs vezes por semana). Quando utilizado diariamente tambm eficaz para prevenir toxoplasmose. Tem ainda atividade sobre algumas bactrias que causam mais comumente infeces respiratrias,

tais como o Pneumococcus e o H. Influenzae. Os regimes alternativos incluem a pentamidina (300mg) mensal por via inalatria ou a dapsona 100mg/dia. Profilaxia secundria: indicada para pacientes que apresentaram histria clnica de pneumocistose e tem alta eficcia para evitar recorrncia da doena. A profilaxia secundria poder ser interrompida quando a contagem de linfcitos T-CD4+ aumentar para valores superiores a 200 clulas/mm como resultado da TARV, mantendo-se estvel durante um perodo maior que trs meses. Deve ser reintroduzida caso haja reduo da contagem de linfcitos T-CD4+ para valores inferiores a 200 clulas/mm3.

Tabela.2 Indicaes.de.profilaxia.primria.de.infeces.oportunistas.para.pacientes.imunossuprimidos Agente infeccioso 1a Escolha Alternativas SMZ-TMP 800/160 em dias alternados ou 3x/ semana; Dapsona 100 mg VO por dia Pentamidina por aerossol 300mg mensalmente (Nebulizador Respigard II) Dapsona 100 mg VO por dia + pirimetamina 50 mg + cido folnico

Pneumocystis jirovecii (CD4< 200)

Sulfametoxazol-TMP 800/160 um comprimido por dia

Toxoplasma gondii (CD4< 100) Mycobacterium tuberculosis (Pacientes com PPD 5 mm ou histria de contato com bacilfero ou Raio-x com cicatriz pulmonar)) Complexo Mycobacterium avium (CD4<50) Cytomegalovirus (CD4<50)

Sulfametoxazol-TMP 800/160 um comprimido por dia

Isoniazida (5-10 mg/kg/dia) mximo de 300 mg VO por dia + piridoxina 50 mg VO/dia, por seis meses

Azitromicina 1200 mg VO por semana OU Claritromicina 500 mg duas vezes por dia No recomendado No rotineiramente recomendada. No caso de infeco recorrente (seis ou mais por ano) pelo Herpes simplex pode ser considerada a profilaxia secundria com doses menores de aciclovir 400 duas vezes/dia, fanciclovir 250 duas vezes/dia ou valaciclovir 500 mg/dia No indicada No indicada No indicado

Evitar associao de claritromicina com efavirenz e com atazanavir

Herpes simplex

HPV Histoplasma capsulatum Criptococcus

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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Tuberculose A abordagem inicial de um paciente infectado pelo HIV deve incluir a intradermorreao com tuberculina (PPD). Quando no reator, deve ser repetido anualmente. As pessoas com contagem de linfcitos T-CD4+ menor que 200 na avaliao anterior devero repeti-lo to logo seja evidenciada reconstituio imune. Endurao maior ou igual a 5 mm reflete infeco latente, para a qual deve ser iniciada quimioprofilaxia com isoniazida. Entretanto, a quimioprofilaxia s deve ser iniciada aps a excluso de tuberculose ativa, utilizando avaliao clnica e radiografia de trax. Vrios estudos demonstraram que, em pacientes infectados pelo HIV e com PPD 5mm, a quimioprofilaxia com isoniazida efetiva para prevenir a TB. A no utilizao da mesma est associada a risco de sete a 80 vezes maior de desenvolver tuberculose. A isoniazida bem tolerada em pacientes infectados pelo HIV e no est associada a aumento significativo de efeitos adversos hepticos.

A isoniazida deve ser utilizada para profilaxia na dose de 300 mg/dia, durante seis meses, nas seguintes situaes: Pacientes com PPD 5 mm ou Histria de contato com paciente bacilfero ou Imagem radiolgica com cicatriz pulmonar em pacientes sem histria prvia de tratamento para TB.

Toxoplasmose Profilaxia primria: objetiva evitar o desenvolvimento de neurotoxoplasmose. recomendada para pacientes com IgG positiva para toxoplasma e contagem de linfcitos T-CD4+ < 200 clulas/mm. O esquema de escolha na profilaxia primria realizada com sulfametoxazol 800mg + 160mg de trimetoprim ao dia ou em dias alternados. Assim, pacientes que

Tabela.3 Critrios.para.interrupo.e.reincio.da.profilaxia.de.infeces.oportunistas Profilaxia para: Pneumocistose Primria e Secundria Toxoplasmose Primria Toxoplasmose Secundria MAC Primria MAC Secundria Contagem de CD4 maior que: 200 clulas/mm (menor que 15%) 200 clulas/mm (menor que 15%) 200 clulas/mm (menor que 15%) 100 clulas/mm Tempo de elevao da contagem T-CD4 Trs meses Critrio de reincio CD4<200 clulas/mm CD4<100-200 clulas/mm

Trs meses Seis meses aps o fim do tratamento na ausncia de sintomas Trs meses Seis meses (no mnimo um ano de tratamento na ausncia de sintomas) Seis meses aps o fim do tratamento na ausncia de sintomas Seis meses na ausncia de atividade. Avaliaes oftalmolgicas regulares

CD4<200 clulas/mm

CD4<50-100

100 clulas/mm

CD4<100

Criptococose Secundria

100-250 clulas/mm

CD4<100-150

CMV Secundria Histoplasmose

100-150 clulas/mm No recomendada a interrupo

CD4<100-150

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Guia de Tratamento

recebem profilaxia para pneumocistose esto tambm protegidos contra a toxoplasmose. Esquema alternativo em caso de intolerncia ou alergia pode ser realizado com dapsona VO 100mg/dia, combinada pirimetamina VO 50mg/dia. Profilaxia secundria ou terapia de manuteno: deve ser indicada aps se completarem seis semanas de tratamento da toxoplasmose. A combinao de sulfadiazina + pirimetamina mais efetiva para preveno de recidivas do que a combinao clindamicina + pirimetamina. Doses preconizadas: sulfadiazina 500 mg qid + pirimetamina 25mg/dia e clindamicina 1,2 g/dia + pirimetamina 25mg/dia. A profilaxia pode ser interrompida quando ocorrer reconstituio imune sustentada por mais de seis meses, traduzida pela contagem de linfcitos T-CD4+ acima de 200 clulas /mm. Candidase oroesofgica Embora o fluconazol seja capaz de prevenir a candidase oroesofgica, a profilaxia primria no recomendada. A profilaxia secundria ou terapia de manuteno tambm no indicada. Criptococose A doena causada pelo fungo Cryptococcus neoformans freqente em pacientes com aids. A profilaxia secundria ou terapia de manuteno essencial depois da terapia inicial, pois a recada inevitvel caso a contagem de linfcitos T-CD4+ se mantenha baixa. Os medicamentos indicados para a profilaxia incluem o fluconazol VO 200-400mg ao dia ou a anfotericina B. A profilaxia secundria pode ser interrompida se houver aumento sustentado da contagem de linfcitos T-CD4+ (acima de 200 clulas/mm) por, pelo menos, seis meses apos o incio de TARV. No indicado realizar profilaxia primria. Citomegalovirose A mais efetiva estratgia de preveno da doena CMV a restaurao da funo imunolgica. A escolha de regime profiltico (ganciclovir ou foscarnet) para pacientes tratados para retinite por CMV deve ser feita em conjunto com o oftalmologista,

levando em considerao a localizao anatmica da leso retiniana, a presena ou no de acometimento contralateral da viso, a recuperao imunolgica e a condio virolgica. A terapia de manuteno crnica no rotineiramente recomendada para doena gastrintestinal, mas pode ser considerada se as recidivas forem freqentes. A interrupo da profilaxia secundria deve ser considerada para pacientes com elevao sustentada da contagem de linfcitos T-CD4+ superior a 100150 clulas /mm durante pelo menos seis meses de TARV. Histoplasmose No indicada profilaxia primria. Pacientes que completaram o tratamento inicial da doena devero receber terapia supressiva com itraconazol 200mg duas vezes ao dia, por perodo indeterminado. Embora a recorrncia da infeco por Histoplasma capsulatum seja baixa aps o aumento sustentado na contagem de linfcitos T- CD4+ acima de 100 clulas/mm como resposta TARV, no h ainda estudos comprovando a possibilidade de interrupo do itraconazol. Complexo Mycobacterium avium M.avium e M.intracellulare so duas espcies de micobactrias no-tuberculosas do grupo de organismos agrupados como Complexo Mycobacterium avium (MAC). A prevalncia no Brasil de doena por MAC bem inferior de outros pases, bem como a colonizao por essas micobactrias (Gadelha et al, 2002). H relao direta entre a contagem de linfcitos TCD4+ e a presena de doena disseminada por MAC, sendo que a maioria desses casos ocorre quando a contagem menor que 50 clulas/mm. A profilaxia primria tem reduzido a incidncia de MAC em alguns pases em indivduos em estgio avanado da infeco pelo HIV (T-CD4 < 50 clulas/mm). A azitromicina na dose semanal de 1.200mg VO pode ser utilizada; melhor tolerada e tem menos interaes medicamentosas que a claritromicina 500mg VO duas vezes ao dia (consultar o captulo 10 - interaes). Antes de instituir a profilaxia para MAC, mandatrio excluir doena por MAC para evitar a possi-

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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bilidade de resistncia ao antimicrobiano que estaria, nesse caso, sendo utilizado como monoterapia. A profilaxia secundria para MAC deve ser mantida at que ocorra a reconstituio imunolgica, ou seja, quando a contagem de T-CD4+ persistir acima de 100 clulas/mm por pelo menos trs meses e com adequada supresso viral. Vale lembrar que pode ocorrer queda na contagem de linfcitos T-CD4+ durante outras intercorrncias infecciosas, aps vacinao e pela possibilidade de variaes interexame de at 25%. Nessas situaes, o exame deve ser repetido 30 dias aps a resoluo da infeco ou do episdio vacinal antes de reintroduzirse a profilaxia. Referncias bibliogrficas
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Guia de Tratamento

Anexos

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Guia de Tratamento

Anexo A

Doses e administrao dos anti-retrovirais


INIBIDORES.NUCLEOSDEOS.DA.TRANSCRIPTASE.REVERSA.-.INTR Nome genrico ABACAVIR Sigla ABC Apresentao Comprimido 300mg Posologia 300mg 2x/dia 60kg: 200mg 2x/dia ou 400mg 1x/dia 1,6h < 60kg: 125 mg 2x/ dia ou 250-300mg 1x/dia 60kg: 400mg 1x/dia ou 1,6h < 60kg: 250mg 1x/dia 60kg: 40mg 2x/dia < 60kg: 30mg 2x/dia 150mg 2x/dia ou 300 mg 1x/dia <50kg: 2mg/kg 2x/dia 1 cp 2x/dia 300mg/dia Administrar com ou sem alimentos. Administrar com ou sem alimentos. Meia-vida Plasmtica 1,5h Interao com alimentos Administrar com ou sem alimentos. Administrar 30 minutos antes ou 2 horas aps alimentao. Deve ser dissolvido em gua ou mastigado. Administrar 30 minutos antes ou 2 horas aps alimentao. No precisa ser dissolvido nem mastigado. Administrar com ou sem alimentos.

Comprimidos tamponados 25 e 100mg DIDANOSINA DdI Comprimidos revestidos para liberao entrica (EC = enteric coated) de 250 e 400 mg

ESTAVUDINA

d4T

Cpsula 30 e 40mg

1,0 h

Comprimido 150mg LAMIVUDINA 3TC Em associao: comprimido de AZT 300mg +3TC 150mg TENOFOVIR TDF Comprimido 300mg Cpsula 100mg ZIDOVUDINA AZT ou ZDV Em associao: comprimido de AZT 300 mg +3TC 150 mg

3-6 h

Administrar com ou sem alimentos.

17 h 1,1h

300mg 2x/dia

1 cp 2x/dia

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

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INIBIDORES.NO-NUCLEOSDEOS.DA.TRANSCRIPTASE.REVERSA.-.INNTR Nome genrico Sigla Apresentao Posologia Meia-vida Plasmtica Interao com alimentos Administrar com ou sem alimentos, evitando somente refeies muito gordurosas.

EFAVIRENZ

EFV

Cpsulas de 600mg

600mg 1x/dia

40 55h

NEVIRAPINA

NVP

Comprimido 200mg

200mg 2x/dia. Iniciar com 200mg/dia durante 14 dias, e, na ausncia de exantema, para dose total. Se interrupo > 7 dias, reiniciar com 200mg/dia.

25 30h

Administrar com ou sem alimentos.

INIBIDORES.DA.PROTEASE.-.IP Nome genrico Sigla Apresentao Posologia Meia-vida Plasmtica Interao com alimentos Administrar com ou sem alimentos, evitando somente refeies muito gordurosas.

AMPRENAVIR

APV

Cpsula 150 mg

APV 600mg 2x/dia + RTV 100mg 2x/dia 400mg 1x/dia (dose somente para virgens de terapia) ou associado ao RTV: ATZ 300mg + RTV 100mg 1x/dia

7 10,5h

ATAZANAVIR

ATV

Cpsulas de 150 e 200mg

6,5 8,0 h

Administrar com alimentos.

INDINAVIR

IDV

Cpsula 400mg

IDV 800mg + RTV 100-200mg 2x/dia ou IDV 800mg 3x/dia

1,5 2h

Administrar 1 hora antes ou 2 horas aps alimentao quando usado sem ritonavir. Associado ao RTV: administrar com ou sem alimento.

400/100mg (3 cpsulas) 2x/dia Associado com EFV ou NVP: ajustar a dose para 533/133mg (4 cpsulas) 2x/dia Associado com SQV: 400/100mg (3cpsulas) + 1.000mg SQV 2x/dia Comprimido 250mg 1.250mg 2x/dia ou 750mg 3x/dia (dose menos indicada devido pior adeso). Administrar com alimentos.

LOPINAVIR/r

LPV/r

Cpsula 133,3/33,3mg

5 6h

Administrar com alimentos.

NELFINAVIR

NFV

3,5 5h

12

Guia de Tratamento

Anexo A

INIBIDORES.DA.PROTEASE.(Final) Nome genrico Sigla Apresentao Posologia Associado com outro IP: vide IP em questo RITONAVIR RTV Cpsula 100mg RTV isolado (uso raro): 600mg 2x/dia: iniciar com dose de 300mg 2x/dia e 100mg 2x/dia, a cada 3 ou 4 dias, at atingir 600mg, no mximo, em 14 dias. Associado com RTV: SQV 1.000mg 2x/dia + RTV 100mg 2x/dia ou SQV 400mg 2x/dia + RTV 400mg 2x/dia Associado com LPV: SQV 1.000mg 2x/dia + LPV/r 400/100mg (3 cpsulas) 2x/dia Frascos descartveis com 108mg para reconstituio em 1,1 ml de gua Comprimidos de 300 mg 90 mg (1ml) SC 2x/dia na parte superior do brao, superfcie anterior da coxa ou no abdome (exceto regio periumbilical) 600 mg (2 comprimidos) + RTV 100 mg 2x/dia 3 5h Administrar, preferencial-mente, com alimento para melhorar a tolerncia. Meia-vida Plasmtica Interao com alimento

Cpsula 200mg SAQUINAVIR SQV cpsula dura ou gelatinosa

1 2h

Quando associado ao RTV, no necessrio administrar com alimentos gordurosos.

ENFUVIRTIDA. (T20)

ENF

3,8 h

Administrar com ou sem alimentao simultnea. Administrar aps a alimentao.

DARUNAVIR

DRV

12 21 hs

*Dados insuficientes para recomendar doses nessas circunstncias.

Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

Anexo B

12

CUSTO.(US$).DO.TRATAMENTO.DOS.ANTI-RETROVIRAIS.(USO.ADULTO).BRASIL,.2008 Anti-retrovial Preo Unitrio (US$)* Custo Tratamento (US$) Dia Inibidores da Transcriptase Reversa Anlogo de Nucleosdeo (ITRN) ABACAVIR (ABC) Comprimido 300mg DIDANOSINA ENTRICA (ddI EC) Cpsula 250mg DIDANOSINA ENTRICA (ddI EC) Cpsula 400mg ESTAVUDINA (d4T) Cpsula 30mg LAMIVUDINA (3TC) Comprimido 150mg ZIDOVUDINA (AZT) Cpsula 100mg ZIDOVUDINA + LAMIVUDINA (AZT+3TC) Comprimido 300mg + 150mg Inibidores da Transcriptase Reversa No-Anlogo de Nucleosdeo (ITRNN) EFAVIRENZ (EFZ) Cpsula 200mg EFAVIRENZ (EFZ) Comprimido 600mg NEVIRAPINA (NVP) Comprimido 200mg Inibidor da Transcriptase Reversa Anlogo de Nucleotdeo (ITRNt) TENOFOVIR (TDF) Comprimido 300mg Inibidores da Protease (IP) ATAZANAVIR (ATV) Cpsula 150mg - ATV (300mg/dia) com booster RTV (100mg/dia) ATAZANAVIR (ATV) Cpsula 200mg FOSAMPRENAVIR (FPV) 700mg - FPV (1.400mg/dia) com booster RTV (200mg/dia) INDINAVIR (IDV) Cpsula 400mg - IDV (1.600mg/dia) com booster RTV (200mg/dia) LOPINAVIR/RITONAVIR (LPV/r) Comprimido 200mg + 50mg RITONAVIR (RTV) Cpsula 100mg (Vide associaes) SAQUINAVIR (SQV) Cpsula 200mg - SQV (2.000mg/dia) com booster RTV (200mg/dia) - SQV (800mg/dia) associado ao RTV (800mg/dia) DARUNAVIR (DRV) Comprimido 300mg - DRV (1.200mg/dia) com booster RTV (200mg/dia) Inibidor de Fuso (IF) ENFUVIRTIDA (T-20) P Lifilo 90mg/mL * Sujeito a alterao. 22,900 45,80 16.716,64 2,180 2,280 3,000 0,537 0,685 0,282 0,891 5,492 4,64 4,56 6,56 2,71 2,74 9,48 5,82 22,53 1.694,48 1.664,40 2.396,15 990,38 1.000,00 3.459,87 2.126,09 8.224,68 3,800 3,80 1.387,00 0,237 0,443 0,377 0,71 0,44 0,75 258,97 161,55 275,31 1,500 0,940 1,540 0,131 0,314 0,149 0,629 3,00 0,94 1,54 0,26 0,63 0,89 1,26 1.095,00 343,10 562,10 95,94 229,43 325,37 458,86 Ano

Taxa de cmbio (R$/US$): 1,75

Organizao: Ronaldo Hallal


Programa Nacional de DST e Aids/SVS/MS (PN-DST/AIDS), Unidade de Assistncia e Tratamento (UAT)

Colaboraram.na.elaborao.do.documento: Andr Malberger Augusto Penalva


Departamento e Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Diviso de Molstias Infecciosas e Parasitrias - Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo e Servio de Neurologia do Instituto de Infectologia Emlio Ribas

Reviso:. Mrcia Rachid


Comit Assessor em Terapia Anti-Retroviral

Bruno Caramelli Cristine Ferreira


PN-DST/AIDS (UAT)

Ronaldo Hallal

Programa Nacional de DST e Aids - UAT

Professor Associado do Departamento de Cardio-pneumologia da Faculdade de Medicina da USP - Diretor da Unidade de Medicina Interdisciplinar em Cardiologia do Incor

Comit.Assessor.em.Terapia.Anti-Retroviral.para.Adultos. infectados.pelo.HIV Alexandre Lemgruber Andr Vilela Lomar


Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) Instituto de Infectologia Emlio Ribas/SP Coordenao Estadual de DST/Aids/SP

Denise Serafim

PN-DST/AIDS (Unidade de Preveno)

Gerusa Figueiredo Jos Vidal

Programa Nacional de Hepatites Virais/SVS/MS Diviso de Molstias Infecciosas e Parasitrias - Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo e Servio de Neurologia do Instituto de Infectologia Emlio Ribas

Artur Olhovetchi Kalichmann Beatriz Grinsztejn Betina Durovni Caio Rosenthal


Hospital Evandro Chagas/RJ Programa Municipal de DST/Aids do Rio de Janeiro/RJ Hospital Emilio Ribas/SP

Katia Abreu

PN-DST/AIDS (UAT)

Rogerio Scapini

PN-DST/AIDS (UAT)

Rosngela Ribeiro Tatianna Alencar


PN-DST/AIDS (UAT)

PN-DST/AIDS (Unidade de Laboratrio - ULAB)

Celso Ferreira Ramos Filho Denize Lotufo

Universidade Federal do Rio de Janeiro/RJ Centro de Referncia e Treinamento em DST/Aids/SP

Dirceu Bartolomeu Greco rico Antonio de Arruda


Hospital So Jos/Cear

Universidade Federal de Minas Gerais

Jos Luiz Andrade Neto


Secretaria Estadual de Sade/RJ

Universidade Federal do Paran/PR

Mrcia Cristina Rachid de Lacerda Maringela Galvo Simo Mario Scheffer


PELA VIDDA/SP Diretora do Programa Nacional de DST e Aids/SVS/MS

Mnica Jacques de Moraes

Hospital das Clnicas - UNICAMP/SP

Nmora Tregnago Barcellos Olavo Munhoz Leite Orival Silva Silveira


Universidade de So Paulo/SP

Servio de Atendimento em HIV e Aids Estadual/RS

Programa Nacional de DST e Aids/SVS/MS

Ricardo Kuchembecker Ricardo Sobhie Diaz

Hospital de Clnicas de Porto Alegre/RS Universidade Federal de So Paulo/SP

Ronaldo Campos Hallal Roslie Knoll

Programa Nacional de DST e Aids/SVS/MS Servio de Atendimento Especializado de Itaja

Rosana Del Bianco Sabino Manda

Centro de Referncia e Treinamento em DST/Aids SP Rede Nacional de Pessoas Vivendo com HIV/DF

Una Tupinambs

Universidade Federal de Minas Gerais Fundao Oswaldo Cruz/RJ Fundao Oswaldo Cruz/RJ

Valdila G. Veloso dos Santos Valeria Cavalcanti Rolla Wellington Da Silva Mendes
Universidade Federal do Maranho

Representante da Sociedade Brasileira de Infectologia Representante do Programa de Controle da Tuberculose/SVS/MS Representante do Programa Nacional de Hepatites Virais/SVS/MS

www.aids.gov.br Disque Sade 0800 61 1997 Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade www.saude.gov.br/bvs

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