RESOLUO-RDC N.

48, DE 16 DE MARO DE 2004

Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria no uso de sua atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea b, 1 do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada 8 de maro de 2004, adota a seguinte Resoluo e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Aprovar o Regulamento Tcnico, em anexo, visando atualizar a normatizao do registro de medicamentos fitoterpicos. Art. 2 A partir de 360 dias contados da publicao desta Resoluo, todos os testes referentes a controle de qualidade (quando terceirizados), devero ser executados em instituies credenciadas no sistema REBLAS - Rede Brasileira de Laboratrios em Sade ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham certificado de BPFC atualizado e satisfatrio. A partir desta data, a apresentao dos resultados destes testes sero exigidos pela ANVISA no registro e na renovao do registro. Art. 3 Quanto aos medicamentos fitoterpicos registrados anteriormente a 31/01/1995, com exceo daqueles j enquadrados como fitoterpicos tradicionais, devem apresentar, no primeiro protocolo de renovao de registro que ocorrer aps 360 dias da data de publicao desta Resoluo: I - relatrio de segurana e eficcia que contemple os critrios do item 8.1, 8.2 ou 8.3, captulo II, do Regulamento Tcnico em anexo II - relatrios de produo e controle de qualidade atualizados de acordo com o Regulamento Tcnico em anexo. 1 Para renovaes de registro j protocoladas na ANVISA, ser exigido apenas o item II acima, se no constar do processo de registro respectivo. 2 Quando o prazo mximo legal para protocolar pedido de renovao (6 meses antes do vencimento do registro) ocorrer em at 360 dias da publicao dessa Resoluo, ser igualmente exigida a apresentao apenas do item II acima, se no constar do processo de registro respectivo. 3 Se o prazo mximo legal para protocolo de pedido de renovao de registro ocorrer aps 360 dias da publicao dessa Resoluo, aplica-se o disposto no caput deste Artigo, independentemente da data efetiva do protocolo na ANVISA. Art. 4 Esta Resoluo entra em vigor na data da sua publicao, revogando-se a Resoluo RDC 17, de 25 de fevereiro de 2000 e o art. 18 da RDC 134, de 28 de maio de 2003. CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

ANEXO REGULAMENTO TCNICO PARA MEDICAMENTOS FITOTERPICOS ABRANGNCIA Este regulamento abrange medicamentos cujos princpios ativos so exclusivamente derivados de drogas vegetais. No objeto de registro ou cadastro planta medicinal ou suas partes, aps processos de coleta, estabilizao e secagem, podendo ser ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. DEFINIES Adjuvante - substncia de origem natural ou sinttica adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alteraes, corrigir e/ou melhorar as caractersticas organolpticas, biofarmacotcnicas e tecnolgicas do medicamento.

Droga vegetal - planta medicinal ou suas partes, aps processos de coleta, estabilizao e secagem, podendo ser ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. Derivado de droga vegetal - produtos de extrao da matria prima vegetal: extrato, tintura, leo, cera, exsudato, suco, e outros. Fitoterpico - medicamento obtido empregando-se exclusivamente matrias-primas ativas vegetais. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. Sua eficcia e segurana validada atravs de levantamentos etnofarmacolgicos de utilizao, documentaes tecnocientficas em publicaes ou ensaios clnicos fase 3. No se considera medicamento fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais. Frmula Fitoterpica - Relao quantitativa de todos os componentes de um medicamento fitoterpico. Formula Mestra ou Frmula Padro - documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo. Marcador - componente ou classe de compostos qumicos (ex: alcalides, flavonides, cidos graxos, etc.) presente na matria-prima vegetal, idealmente o prprio princpio ativo, e preferencialmente que tenha correlao com o efeito teraputico, que utilizado como referncia no controle de qualidade da matria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterpicos. Matria prima vegetal - planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivados de droga vegetal Medicamento - produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnsticos; Nomenclatura botnica oficial completa - gnero, espcie, variedade, autor do binmio, famlia Nomenclatura botnica oficial - gnero, espcie e autor.

Nomenclatura botnica - gnero e espcie Princpio ativo de medicamento fitoterpico - substncia, ou classes qumicas (ex: alcalides, flavonides, cidos graxos, etc.), quimicamente caracterizada, cuja ao farmacolgica conhecida e responsvel, total ou parcialmente, pelos efeitos teraputicos do medicamento fitoterpico. Captulo I - Medidas Antecedentes ao Registro de Fitoterpicos 1. Notificar a produo de lotes-piloto de acordo com o GUIA PARA A NOTIFICAO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS, exceto para produtos importados. Captulo II - Do Registro 1. No ato do protocolo de pedido de registro de um Medicamento Fitoterpico, a empresa dever protocolar um processo nico, com relatrios separados para cada forma farmacutica. A empresa dever ter cumprido com a exigncia antecedente ao registro e apresentar os seguintes documentos: a) Formulrios de petio - FP; b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria, ou iseno quando for o caso; c) Cpia de Licena de Funcionamento da empresa (Alvar Sanitrio) atualizada; d) Certificado de Responsabilidade Tcnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmcia; e) Cpia do protocolo da notificao da produo de lotes-piloto. 2. No ato do protocolo de pedido de registro o proponente dever apresentar relatrio contendo as seguintes informaes tcnicas; a) Dados gerais: A1. Bula, modelo de rtulo e embalagem, conforme a legislao vigente. A bula deve informar a parte utilizada da planta, a composio do medicamento, indicando a relao real, em peso ou volume, da matria prima vegetal usada e a correspondncia em marcadores e/ ou princpios ativos, quando conhecidos. A2. Descrio do derivado desde que figure logo aps ou abaixo da nomenclatura botnica (facultativo). b) Prazo de validade: apresentar resultados do estudo de estabilidade acelerada de trs lotes-piloto utilizados nos testes, acompanhados dos estudos de estabilidade de longa durao em andamento, ou estudos de estabilidade de longa durao j concludos, todos de acordo com o GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS; c) Relatrio completo de produo: C1. Forma farmacutica, descrio detalhada da frmula completa com a nomenclatura botnica oficial completa (gnero, espcie, variedade, autor do binmio, famlia), mais os excipientes conforme a Denominao Comum Brasileira (DCB), Denominao Comum Internacional (DCI), ou a denominao citada no Chemical Abstract Service (CAS), respeitando esta ordem de prioridade;

C2. Descrio da quantidade de cada substncia expressa no sistema internacional de unidades (SI) ou unidade padro indicando sua funo na frmula; C3. Tamanhos mnimo e mximo dos lotes industriais a serem produzidos; C4. Descrio de todas as etapas do processo de produo contemplando os equipamentos utilizados; C5. Metodologia de controle do processo produtivo; C6. Descrio dos critrios de identificao do lote industrial. d) Relatrio de controle de qualidade: D1) Informaes referentes a droga vegetal d1.1. Relatrio descritivo dos mtodos de secagem, estabilizao (quando empregada), e conservao utilizados, com seus devidos controles, quando cabvel. d1.2. Laudo de identificao prprio ou emitido por profissional habilitado, quando no existirem especificaes farmacognsticas que permitam a confirmao da identidade botnica. d1.3. Referncia bibliogrfica da Farmacopia consultada e reconhecida pela ANVISA, de acordo com a legislao vigente. No caso de no se tratarem de compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, descrio detalhada de todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade, com mtodos analticos devidamente validados somente para matria-prima ativa(s) vegetal(s) de acordo com o GUIA DE VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS E BIOANALTICOS, indicando a fonte bibliogrfica ou de desenvolvimento. Neste ltimo caso apresentar traduo quando o idioma no for ingls ou espanhol. D2) Informaes referentes ao derivado de droga vegetal: d2.1. Nomenclatura botnica oficial, a nomenclatura farmacopeica e/ou tradicional, d2.2. Parte da planta utilizada, d.2.3. Solventes, excipientes e/ou veculos utilizados na extrao do derivado. Estas informaes devem vir acompanhadas do laudo de anlise do fornecedor. d.2.4. Testes de autenticidade (caracterizao organolptica, identificao macroscpica e microscpica); d2.5. Testes de pureza e integridade, incluindo: cinzas, cinzas insolveis em cido clordrico, umidade, pesquisa de matrias estranhas, pesquisa de contaminantes microbiolgicos e de metais pesados. Em caso de utilizao de mtodos para eliminao de contaminantes, descrever o mtodo e a pesquisa de eventuais alteraes da matriaprima. d2.6. Anlise qualitativa e quantitativa dos princpios ativos e/ou marcadores, quando conhecidos, ou classes de compostos qumicos caractersticos da espcie. e) Controle de qualidade do produto acabado:

E1. Apresentar a descrio detalhada de todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade, com os mtodos analticos devidamente validados para o medicamento, de acordo com o GUIA PARA VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS E BIOANALTICOS, indicando a sua fonte bibliogrfica ou de desenvolvimento. E2. Resultado da prospeco (Screening) fitoqumica, ou perfil cromatogrfico (Fingerprint) por cromatografia lquida de alta eficincia - CLAE ou cromatografia gasosa - CG, quando cabvel. Apresentar traduo quando o idioma no for ingls ou espanhol; f) Especificaes do material de embalagem primria. g) Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA, para a linha de produo na qual o produto classificado como medicamento fitoterpico ser fabricado, ou ainda, cpia do protocolo de solicitao de inspeo para fins de emisso do certificado de BPFC. Este protocolo ser vlido desde que a linha de produo pretendida esteja satisfatria na ltima inspeo para fins de verificao do cumprimento de BPFC realizada. h) Enviar informaes adicionais de acordo com a legislao vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissvel, quando cabvel. I) No caso de associaes, apresentar estudos que justifiquem suas aes teraputicas e evidncia de uso tradicional. 4. Todos os documentos devero ser encaminhados na forma de uma via impressa assinada na folha final e rubricada em todas as folhas pelo responsvel tcnico pela empresa. Adicionar cpia de todos os relatrios tcnicos em disquete ou CD-ROM, com arquivos no formato arquivo.doc ou outro aceito pela ANVISA. 5. A ANVISA poder, a qualquer momento e a seu critrio, exigir provas adicionais relativas identidade e qualidade dos componentes, e da segurana e da eficcia de um medicamento, caso ocorram dvidas ou ocorrncias que dem ensejo a avaliaes complementares, mesmo aps a concesso do registro. 6. obrigatrio o envio de documentao referente a mais de um local de fabricao, caso a empresa solicite o registro em mais de um local de fabricao concomitantemente. Neste caso dever ser apresentada a documentao tcnica referente a cada local de fabricao. 7. Produtos Importados - Os fabricantes ou seus representantes que pretenderem comercializar medicamentos fitoterpicos produzidos em territrio estrangeiro, alm dos dispositivos anteriores, tero que apresentar: a) Autorizao da empresa fabricante para o registro, representao comercial e uso da marca no Brasil, quando aplicvel. b) Cpia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante, atualizado, por linha de produo. b.1. No caso da ANVISA ainda no ter realizado inspeo na empresa fabricante, ser aceito comprovante do pedido de inspeo sanitria ANVISA, acompanhado do certificado de boas prticas de fabricao de produtos farmacuticos por linha de produo, emitido pelo rgo responsvel pela Vigilncia Sanitria do pas fabricante. b.2. A ANVISA poder, conforme legislao especfica, efetuar a inspeo da empresa fabricante no pas ou bloco de origem. c) Comprovao do registro do produto, emitida pelo rgo responsvel pela vigilncia sanitria do pas origem. Na impossibilidade, dever ser apresentada comprovao de comercializao, emitida pela autoridade sanitria do pas em que seja comercializado, ou autoridade sanitria internacional.

d) Metodologia de controle de qualidade fsico-qumica, qumica, microbiolgica e biolgica que o importador realizar, de acordo com a forma farmacutica e apresentao: produto terminado, a granel ou na embalagem primria. Caso o mtodo no seja farmacopeico, enviar a validao da metodologia analtica. e) Cpia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA ou do protocolo do pedido de inspeo para este fim, para a linha de produo da empresa requerente do registro, quando se tratar de importao de produto a granel ou em sua embalagem primria. f) Para produtos farmacuticos importados a granel, na embalagem primria ou terminados, os resultados e avaliao do teste de estabilidade na embalagem final de comercializao devem seguir o GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS. Enviar cpia dos resultados originais deste estudo, ficando facultado empresa o envio da traduo, caso o idioma seja o ingls ou espanhol. A traduo ser obrigatria nos demais idiomas. Havendo necessidade de importar amostras, dever-se- solicitar ANVISA a devida autorizao para esta importao. g) Contar o prazo de validade do produto importado a granel a partir da data de fabricao do produto no exterior, e no da data de embalagem no Brasil, respeitando o prazo de validade registrado na ANVISA. h) Todo o material apresentado relativo ao produto, tais como os relatrios de produo e controle de qualidade, e as informaes contidas em rtulos, bulas e embalagens, devem estar em idioma portugus, atendendo legislao em vigor. Os documentos oficiais em idioma estrangeiro, usados para fins de registro, expedidos pelas autoridades sanitrias, devero ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei. 8. A segurana de uso e a(s) indicao(es) teraputica(s) devero ser validadas atravs de uma das trs opes abaixo: 8.1. Atingir no mnimo 6 pontos, com estudos publicados entre as obras da LISTA DE REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS PARA AVALIAO DE SEGURANA E EFICCIA DE FITOTERPICOS, conferidos de acordo com a escala descrita a seguir: a) Trs (3) pontos a cada incluso em obra relacionada no Grupo I. b) Dois (2) pontos a cada incluso em obra relacionada no Grupo II. c) Um (1) ponto a cada incluso em obra relacionada no Grupo III. d) Meio (0,5) ponto a cada incluso em publicao tcnico-cientfica, brasileira e/ou internacional, no includas nos Grupos I, II e III, que contenha informaes relativas segurana de uso e s indicaes teraputicas propostas. No mnimo 50% da pontuao obtida dever originar-se de estudos em seres humanos. Incluses e alteraes LISTA DE REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS PARA AVALIAO DE SEGURANA E EFICCIA DE FITOTERPICOS sero publicadas periodicamente em funo da experincia acumulada pela rea de registro de fitoterpicos da ANVISA com apoio de consultores externos. 8.2. Apresentar comprovao de segurana de uso (toxicologia pr-clnica, toxicologia clnica) e de eficcia teraputica (farmacologia pr-clnica, farmacologia clnica) do medicamento. Os ensaios clnicos devero atender s exigncias estipuladas pelo Conselho Nacional de Sade - CNS. Os ensaios de toxicologia pr-clnica devero utilizar como parmetro mnimo o GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PR-CLNICA DE FITOTERPICOS.

8.3. Apresentar levantamento bibliogrfico (etnofarmacolgico e de utilizao, documentaes tecnicocientficas ou publicaes), que ser avaliado consoante os seguintes critrios: a) indicao de uso: episdica ou para curtos perodos de tempo; b) coerncia com relao s indicaes teraputicas propostas; c) ausncia de risco txico ao usurio; d) ausncia de grupos ou substncias qumicas txicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros; e) comprovao de uso seguro por um perodo igual ou superior a 20 anos. 9. Caso o medicamento integre a ltima publicao da LISTA DE REGISTRO SIMPLIFICADO DE FITOTERPICOS, nas condies ali definidas, no h necessidade de validar as indicaes teraputicas e a segurana de uso. Esta uma sistemtica simplificada de registro, onde devem ser respeitadas integralmente as especificaes citadas: parte usada, padronizao, formas de uso, indicaes/aes teraputicas, dose, via de administrao, posologia quando descrita e restrio de uso. Podero ser formuladas outras formas farmacuticas na mesma via de administrao, desde que sejam apresentados os clculos de equivalncia de doses entre as formas extrativas e as formas farmacuticas propostas. Incluses LISTA DE REGISTRO SIMPLIFICADO DE FITOTERPICOS sero publicadas periodicamente em funo da experincia acumulada pela rea de registro de fitoterpicos da ANVISA com apoio de consultores externos. Captulo III - DAS MEDIDAS DO PS - REGISTRO 1. As alteraes de registro devem seguir os procedimentos especificados na GUIA PARA REALIZAO DE ALTERAES E INCLUSES PS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS. 2. A ANVISA poder realizar anlise de controle, em lotes comercializados, para fins de monitorao da qualidade e conformidade do medicamento com o registrado, em laboratrios oficiais. 3. Decorrido o prazo de validade declarado para o medicamento, a empresa dever protocolar, na forma de complementao de informaes ao processo, relatrio de resultados e avaliao final do estudo de estabilidade de longa durao dos trs lotes apresentados na submisso, de acordo com o cronograma previamente apresentado, assim como a declarao do prazo de validade e cuidados de conservao definitivos. A falta deste encaminhamento implicar em infrao sanitria. 4. Todas as empresas, no primeiro semestre do ultimo ano do qinqnio de validade do registro j concedido, devero apresentar ANVISA, os seguintes documentos para efeito de renovao: a) Formulrio de petio devidamente preenchido; b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria ou de iseno, quando for o caso; c) Certificado de Responsabilidade Tcnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmcia. d) Apresentar cpia de notas fiscais comprovando a comercializao do medicamento em um mximo de 3 (trs) notas por forma farmacutica. Poder ser apresentada uma declarao referente s apresentaes comerciais no comercializadas para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma

apresentao daquela forma farmacutica tenha sido comercializada. Os Laboratrios Oficiais, quando no houver a produo do medicamento no referido perodo, devero apresentar a justificativa da no comercializao. e) Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA, para a linha de produo na qual o produto classificado como medicamento fitoterpico ser fabricado, ou ainda, cpia do protocolo de solicitao de inspeo para fins de emisso do certificado de BPFC. Este protocolo ser vlido desde que a linha de produo pretendida esteja satisfatria na ltima inspeo para fins de verificao do cumprimento de BPFC realizada. f) Apresentar comprovante de um sistema de farmacovigilncia na empresa para monitorizao de falhas teraputicas e efeitos colaterais indesejveis, de acordo com legislao especfica. g) A ltima verso de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. h) Apresentar listagem que contemple todas as alteraes e/ou incluses ps-registro ocorridas durante o ltimo perodo de validade do registro do produto, acompanhados de cpia do D.O.U., ou na ausncia, cpia do(s) protocolo(s) da(s) petio(es) correspondente(s). i) Para produtos importados apresentar os respectivos laudos de trs lotes importados nos ltimos trs anos do controle de qualidade fsico-qumico, qumico, microbiolgico e biolgico, de acordo com a forma farmacutica, realizado pelo importador no Brasil.