Harrison Medicina - Parte 6. Oncología y Hematología - Ca de Pulmón

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6.
Oncologa y hematologa
Imprimir Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. Harrison Medicina > Parte 6. Oncologa y hematologa > Seccin 1. Enfermedades neoplsicas > Captulo 85. Neoplasias de pulmn >
Cerrar
MAGNITUD DEL PROBLEMA

En Estados Unidos, en 2007 el carcinoma pulmonar primario afect a 114 760 varones y 98 620 mujeres; 86% fallecern durante los cinco aos siguientes al diagnstico. Esto convierte al carcinoma pulmonar en la principal causa de muerte por cncer, tanto en varones como en mujeres. La edad de frecuencia mxima de cncer pulmonar es entre los 55 y los 65 aos de edad. El cncer pulmonar representa 29% de todas las muertes por cncer (31% en varones, 26% en mujeres). El cncer del pulmn causa ms fallecimientos en Estados Unidos cada ao, que los cnceres de mama, colon y prstata juntos; cada ao fallecen ms mujeres por este cncer, que por el de mama. El ndice de fallecimientos por cncer pulmonar, despus de ajustar las edades en varones, ha disminuido, pero en mujeres, la cifra es estable o va en aumento. Estos ndices de muerte tienen relacin con el tabaquismo; los intentos de erradicar el tabaquismo comenzaron hace 40 aos en los varones y como resultado, han disminuido los ndices de muerte y la incidencia. Sin embargo, las mujeres comenzaron a fumar en nmero importante 10 a 15 aos despus que los varones y por ello hay que intensificar la campaa contra el tabaquismo en ellas. La tasa de supervivencia global a cinco aos en pacientes con cncer pulmonar (15%) casi se ha duplicado en los ltimos 30 aos. Esa mejora se debe a adelantos en el tratamiento con modalidades combinadas que incluyen ciruga, radioterapia y quimioterapia. La International Agency for Research on Cancer estima que en el ao de 2007 a nivel mundial ocurrieron 1.18 millones de fallecimientos por cncer pulmonar y que para el ao 2030 la cifra aumentar a 10 millones. Ello representa un caso de cncer pulmonar por cada tres millones de cigarrillos fumados. En consecuencia, el carcinoma pulmonar primario es un problema importante de salud, con un pronstico en general desfavorable.
ANATOMA PATOLGICA
El trmino cncer de pulmn se utiliza para los tumores que surgen en el epitelio respiratorio (bronquios, bronquolos y alvolos). Los mesoteliomas, linfomas y tumores del estroma (sarcomas) son distintos del cncer pulmonar epitelial. Segn la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud existen cuatro tipos celulares principales que suponen 88% de las neoplasias pulmonares primarias (cuadro 85-1); se trata del carcinoma de clulas escamosas o epidermoide, el carcinoma microctico (tambin denominado de clulas de avena), el adenocarcinoma (incluido el broncoalveolar) y el carcinoma de clulas grandes. El resto son los carcinomas indiferenciados, los carcinoides, los tumores de las glndulas bronquiales (entre ellos los carcinomas adenoides qusticos y los tumores mucoepidermoides) y tipos tumorales ms raros. Los diversos tipos celulares tienen evoluciones naturales y respuestas al tratamiento diferentes, por lo cual el primer paso para un tratamiento apropiado es un diagnstico histolgico correcto realizado por un anatomopatlogo experto. En los ltimos 25 aos, el adenocarcinoma ha sustituido al carcinoma de clulas escamosas como el subtipo histolgico ms frecuente, y la incidencia del carcinoma microctico est disminuyendo.
CUADRO 85-1 FRECUENCIA, INCIDENCIA AJUSTADA A LA EDAD Y TASAS DE SUPERVIVENCIA DE DIFERENTES TIPOS HISTOLGICOS DE CNCER DE PULMNa
http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (1 of 36)19/05/2009 21:16:13
Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa
Tipo histolgico de tumor maligno torcico

Adenocarcinomas (y todos los subtipos) Carcinoma bronquioloalveolar Carcinoma escamoso Carcinoma microctico Carcinoma de clulas grandes Carcinoide Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoide qustico Sarcoma y otros tumores de partes blandas Todos los restantes carcinomas sin especificar Total
a
Frecuencia, % Tasa ajustada a la edad

32 17
Tasa de supervivencia a los cinco aos (todos los estadios)

17
3 29 18 9 1.0 0.1 <0.1 0.1
1.4 15 9 5 0.5 <0.1 <0.1 0.1
42 15 5 11 83 39 48 30
11.0
NA
100
52
14
Los datos referentes a la frecuencia histolgica y las tasas de incidencia por 100 000 habitantes de Estados Unidos proceden de
60 514 casos de cncer de pulmn invasor en todas las razas y ambos sexos obtenidos a partir de los datos de 1983-1987 del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute; los datos de la supervivencia relativa a los cinco aos en todos los estadios, todas las razas y ambos sexos proceden de los datos del SEER sobre 87 128 carcinomas, 1978-1986. NA, no disponible (not available). Fuente: resumido de Travis et al: Cancer 75:191, 1995.
Las decisiones trascendentes en cuanto al tratamiento, se hacen con base en si se clasifica el tumor como carcinoma pulmonar microctico (small cell lung carcinoma, SCLC) o algunas de las variedades no microcticas de esta neoplasia (non-small cell lung cancer, NSCLC) (escamosas, adenocarcinoma, carcinoma macroctico o bronquioloalveolar y las variedades mixtas). Los signos histolgicos que diferencian al SCLC del NSCLC son: el primero (SCLC) tiene escaso citoplasma, ncleos pequeos hipercromticos con una trama fina de cromatina, nuclolos indiferenciados y disposicin laminar difusa, en tanto que la segunda variedad (NSCLC) posee citoplasma abundante, ncleos pleomrficos con una trama gruesa de cromatina, nuclolos muy visibles e histologa glandular o escamosa. Algunas diferencias a nivel molecular son que el SCLC muestra propiedades neuroendocrinas que no poseen los NSCLC, producen hormonas pptidas especficas [como la hormona adrenocorticotrpica (adrenocorticotropic hormone, ACTH), arginina vasopresina (AVP); factor natriurtico auricular (atrial natriuretic factor, ANF), pptido liberador de gastrina (gastrin-releasing peptide, GRP)] y diferencias en los cambios en los oncogenes y los genes oncosupresores (los SCLC muestran mutaciones de RB en 90% y anormalidades de p16 en 10% de los casos, pero nunca tienen mutaciones de KRAS o EGFR, en tanto que los NSCLC tienen mutaciones de RB en 20%, p16 en 50% de los casos, mutaciones en KRAS en 30% de las veces y mutaciones de EGFR, aproximadamente en 10% de los casos). Los dos tipos tienen mutaciones frecuentes de p53 (>70% en el caso de SCLC y >50% en NSCLC); prdida del alelo 3p (>90% en ambos casos), expresin de telomerasa (>90% en los dos cnceres) y la metilacin del promotor oncoadquirido en mltiples genes (>80% en los dos cnceres, que a menudo abarcan los mismos genes, incluido RASSF1A). Al inicio, los SCLC reaccionan intensamente a las combinaciones de quimioteraputicos (sin respuestas en ms de 70% de los casos y de
ellas 30% son completas) y a la radioterapia (respuestas en ms de 90% de los casos); a pesar de todo, muchos SCLC al final recidivan. A diferencia de lo anterior, NSCLC muestra contraccin objetiva del volumen tumoral despus de radioterapia en 30 a 50% de los casos y respuesta a las combinaciones de quimioteraputicos en 20 a 35% de los casos. Al inicio, los SCLC generalmente estn ya tan diseminados, que con la ciruga tal vez no se lograr curacin y la capacidad de respuesta a la quimioterapia, la convierte en el mtodo ideal de tratamiento con radioterapia o sin ella. La quimioterapia permite el alivio sintomtico y una mayor supervivencia. A diferencia de esto, los NSCLC localizados clnicamente cuando el sujeto es atendido por el mdico, pueden ser curados por ciruga o radioterapia. Los beneficios de la quimioterapia en NSCLC incluyen la paliacin de los sntomas y la prolongacin de la supervivencia, aunque ambas en grado pequeo. Es importante diferenciar entre un tumor SCLC y otro NSCLC por razones pronsticas y teraputicas, pero es menos importante identificar los subtipos histolgicos del NSCLC. Estadio por estadio, la histologa de NSCLC no constituye un factor pronstico importante y anteriormente rara vez se trataban de manera diferente los subtipos de NSCLC. Sin embargo, los adenocarcinomas pulmonares (a menudo con caractersticas bronquioloalveolares), pueden mejorar con el tratamiento dirigido al receptor del factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor receptor, EGFR) (vase ms adelante en este captulo). Adems, los pacientes con carcinoma de clulas escamosas quiz no sean candidatos adecuados para recibir productos antiangigenos, por el mayor riesgo que conllevan de originar hemorragias (vase ms adelante). Se sabe que 85% de los enfermos con cncer de pulmn de cualquier tipo histolgico son fumadores o lo fueron. En Estados Unidos, de los 213 380 casos nuevos de cncer pulmonar que surgen cada ao, en promedio la mitad aparece en ex fumadores. Ante los mejores resultados de las campaas de interrupcin del tabaquismo, seguramente ser mayor el nmero de ex fumadores y ellos son candidatos importantes de las campaas de deteccin temprana y de quimioprevencin. Todos los tipos histolgicos del cncer de pulmn provienen del tabaquismo. Sin embargo, tambin ataca a personas que nunca fumaron. Con mucho, la forma ms comn de cncer pulmonar que aparece en no fumadores durante toda su vida, en mujeres y en personas menores de 45 aos, es el adenocarcinoma. A pesar de ello, en sujetos no fumadores con adenocarcinoma del pulmn, se debe pensar en la posibilidad de otros sitios del cncer primario. El cncer escamoso y microctico generalmente surge en forma de tumoraciones centrales con proliferacin endobronquial, mientras que los adenocarcinomas y los cnceres macrocticos tienden a surgir en la forma de ndulos o tumoraciones perifricas, a menudo con afeccin de la pleura. El cncer escamoso y macroctico generan cavidades en 10 a 20% de los casos. El carcinoma bronquioloalveolar (bronchioloalveolar carcinoma, BAC) es un subtipo de adenocarcinoma que prolifera a lo largo de los alvolos sin invadir y en la radiografa su aspecto es de una sola tumoracin, puede asumir la forma de una lesin multinodular difusa o aparecer en la forma de un infiltrado "algodonoso" y en las tomografas computadorizadas (computed tomography, CT) realizadas como mtodo de deteccin inicial, en forma de una opacidad "en vidrio esmerilado". La relacin entre varones y mujeres es de 1:1 y si bien el BAC puede vincularse con el tabaquismo, la neoplasia tambin surge a menudo en no fumadores. Desde el punto de vista histolgico el BAC puro es relativamente raro. La situacin ms frecuente es el adenocarcinoma con caractersticas de BAC. El BAC puede asumir la forma inicial mucinosa que tiende a ser multicntrica y otra no mucinosa que tiende a ser solitaria. Muchas de las mutaciones de EGFR que aparecen en cnceres pulmonares de personas no fumadoras se observan en adenocarcinomas con caractersticas histolgicas de carcinoma bronquioloalveolar.
ETIOLOGA
La inmensa mayora de los cnceres de pulmn se debe a sustancias cancergenas y promotores tumorales inhalados al fumar cigarrillos. La prevalencia del hbito de fumar en Estados Unidos es de 28% en los varones y de 25% en las mujeres de 18 aos de edad o ms; 38% de los universitarios consumen cigarrillos. Globalmente, el riesgo relativo de padecer cncer de pulmn se eleva unas 13 veces en los fumadores activos y 1.5 veces por la exposicin pasiva al humo de tabaco a largo plazo. La enfermedad pulmonar obstructiva crnica, que tambin tiene relacin con el consumo de cigarrillos, aumenta an ms el riesgo de cncer de pulmn. Existe una relacin dosis-respuesta entre la mortalidad por cncer y la cantidad total de cigarrillos fumados (expresada frecuentemente en la forma del producto "paquetes diarios-aos"), de forma que el riesgo se incrementa unas 60 a 70 veces en el caso de un hombre que fuma dos paquetes diarios durante 20 aos, cuando se compara con un no fumador. Por lo contrario, la probabilidad de sufrir un cncer de pulmn disminuye con el abandono del hbito de fumar pero puede no volver nunca al nivel de los no fumadores. El aumento del cncer de pulmn en las mujeres tambin se vincula con el aumento del consumo de cigarrillos. Para una misma exposicin, las mujeres presentan un riesgo relativo mayor que los varones (aproximadamente, 1.5 veces mayor). Esta diferencia entre los sexos se debe quiz a una mayor susceptibilidad a los productos cancergenos del tabaco en las mujeres, aunque los datos son controvertidos. En promedio, 15% de los cnceres de pulmn afectan a personas que nunca fumaron y la mayora de ellas son mujeres. Se desconoce la explicacin de esta diferencia por sexos y pudiera depender de factores hormonales. Son obligados, como medida preventiva, los esfuerzos para conseguir que las personas dejen de fumar. Sin embargo, el abandono del tabaquismo es extremadamente difcil puesto que representa una poderosa adiccin a la nicotina (cap. 390). En la adiccin al tabaquismo intervienen elementos biolgicos y psicosociales. Se cuenta con diversos mtodos para ayudar a los fumadores motivados a abandonar su hbito, los cuales incluyen asesoramiento, teraputica conductual, restitucin de la nicotina (goma de mascar, parche, atomizador sublingual, inhalador) y antidepresores (bupropin). Sin embargo, estos mtodos tienen xito en slo 20 a 25% de los individuos en un ao. Por esto, es de enorme importancia evitar que la gente comience a fumar y este intento de prevencin primaria debe orientarse a nios, porque gran parte del tabaquismo comienza en los aos de la adolescencia. La radiacin es otra causa ambiental de cncer de pulmn y quienes estn expuestos a niveles altos de emisiones de radn o que han recibido radioterapia en trax, tienen una incidencia de cncer pulmonar mayor de lo normal, particularmente si fuman.
ASPECTOS DE BIOLOGA Y PATOGENIA MOLECULAR

Diversos estudios de gentica molecular han mostrado que las clulas del cncer de pulmn han adquirido cierto nmero de lesiones genticas, que comprenden la activacin de oncogenes dominantes y la inactivacin de genes supresores de tumores u oncogenes recesivos (caps. 79 y 80). De hecho, es posible que las clulas cancerosas pulmonares deban acumular un gran nmero de estas lesiones (quiz 20). Una subpoblacin pequea (quiz menos de 1%) de clulas en el interior de la neoplasia son las que expresan el comportamiento maligno total de ella y se les conoce como blastos cancergenos u oncoblastos. Como parte del concepto, la mayor parte de las clulas en el cncer son "descendencia" de estos oncoblastos y si bien tienen un vnculo clonal con la subpoblacin de ellos, por s mismos, no regeneran el fenotipo maligno absoluto, como enfermedad metastsica y potencial de rplica ilimitada. La identificacin de estos oncoblastos es muy importante, pues para obtener buenos resultados con el tratamiento antineoplsico se debe erradicar el componente oncoblstico. Estas clulas pueden ser ms resistentes a los quimioteraputicos que la mayor parte de las dems en el tumor. No se han definido ni validado los signos que
diferencian los oncoblastos de las dems clulas neoplsicas.
Activacin de oncogenes dominantes

Los cambios en los oncogenes dominantes comprenden mutaciones puntuales en las regiones codificadoras de la familia RAS de oncogenes (particularmente en el gen KRAS en el adenocarcinoma de pulmn); en los adenocarcinomas de personas no fumadoras (en promedio, 10% en Estados Unidos, con cifras mayores de 50% en no fumadores del este asitico) se advierten mutaciones en el dominio de tirosincinasa de EGFR; en cnceres no microcticos se identifican mutaciones ocasionales en BRAF y PIK3CA o activacin de la va PIK3CA/AKT/mTor; amplificacin, redisposicin, prdida del control transcriptivo (o los tres elementos) de los oncogenes de la familia myc (c-, N- y Lmyc; y cambios en c-myc, en tanto que en SCLC se identifican cambios en todos los miembros de la familia myc); sobrexpresin de bcl-2 y otras protenas antiapoptticas; sobrexpresin de otros miembros de la familia EGFR como Her-2/neu y ErBB3 y una mayor expresin del gen de telomerasa en ms de 90% de los cnceres pulmonares. Las estrategias a nivel genmico incluyen identificar otros oncogenes dominantes amplificados o mutados que pudieran constituir nuevos sitios de accin de frmacos y otras teraputicas.
Inactivacin de los genes oncosupresores

Se ha identificado un gran nmero de genes oncosupresores (oncogenes recesivos) que son inactivados durante la patogenia del cncer de pulmn; lo anterior sucede por una mutacin inactivante oncoadquirida de un alelo [p. ej., observado en el gen de p53 y el oncosupresor del retinoblastoma (RB)] o la inactivacin oncoadquirida de expresin por la metilacin del DNA promotor oncoadquirido (p. ej., en el caso de los genes de p16 y oncosupresor RASSF1A) que despus de acompaan de prdida fsica del otro alelo parental ("prdida de heterocigosidad"). Lo anterior hace que las clulas tumorales queden slo con un alelo funcionalmente inactivo y con ello se pierda la funcin oncosupresora que regula la proliferacin. Las tcnicas genmicas han identificado muchos genes de ese tipo que intervienen en la patogenia de cncer del pulmn, como p53, RB, RASSF1A, SEMA3B, SEMA3F, FUS1, p16, LKB1, RAR y FHIT. Al parecer algunos genes oncosupresores del cromosoma 3p intervienen en prcticamente todos los cnceres de pulmn. La prdida allica en esta regin se produce en fecha muy temprana en la patogenia del cncer de pulmn, incluida en el epitelio pulmonar histolgicamente normal pero daado por el tabaco.
Factores autocrinos de crecimiento

El gran nmero de lesiones genticas y epigenticas sealan que el cncer de pulmn, a semejanza de otras neoplasias epiteliales frecuentes, surge en forma multifsica y posiblemente intervengan carcingenos que originan mutaciones ("iniciacin") y oncopromotores. La prevencin puede dirigirse contra esos procesos. Las clulas de cncer pulmonar producen muchas hormonas pptidas y expresan receptores para ellas. Estas sustancias pueden estimular la proliferacin de clulas neoplsicas por un mecanismo "autocrino". En el humo de tabaco se forman derivados de la nicotina muy cancergenos. Las clulas de cncer pulmonar de todos los tipos histolgicos (y aqullas de las cuales se derivan) expresan receptores nicotnicos de la acetilcolina. La nicotina activa las vas de sealizacin en las clulas tumorales y normales que bloquean la apoptosis. Por consiguiente, la nicotina por s misma podra intervenir directamente en la patogenia del cncer pulmonar como mutgeno y como promotor tumoral.
Predisposicin hereditaria a presentar cncer de pulmn

No es frecuente que exista una predisposicin hereditaria para presentar cncer de pulmn, pero algunos signos sugieren la posibilidad de asociacin o vnculo de tipo familiar. Las personas con mutaciones hereditarias en los genes
del RB (pacientes de retinoblastomas que alcanzan la edad adulta) y p53 (sndrome de Li-Fraumeni) al final pueden tener cncer de pulmn. Los familiares en primer grado de los pacientes originales con este tipo de cncer, tienen dos o tres veces ms riesgo de padecerlo o tener otros cnceres, de los cuales muchos no tienen relacin con el tabaquismo. Se ha observado que un gen an no identificado en la regin del cromosoma 6q23 se segrega en familias que muestran un elevado riesgo de padecer cncer pulmonar de cualquier tipo histolgico. Por ltimo, algunos polimorfismos de los genotipos del sistema de enzimas P450 (que metaboliza los carcingenos) o la fragilidad cromosmica (sensibilidad a mutgenos) se acompaan de la aparicin de cncer de pulmn. El empleo de cualesquiera de estas diferencias hereditarias para identificar personas expuestas a un altsimo riesgo de presentar cncer de pulmn sera til para la deteccin temprana y las campaas de prevencin.
Tratamiento orientado a anormalidades moleculares

Los conocimientos detallados de la patogenia molecular seguramente se podrn aplicar a nuevos mtodos de diagnstico, prevencin y tratamiento tempranos del cncer pulmonar. Dos ejemplos de esta extrapolacin incluyen el EGFR y el factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF). El protooncogn EGFR pertenece a la familia ERBB (HER) de protooncogenes que incluyen EGFR (ERBB1), Her2/neu (ERBB2), HER3 (ERBB3) y HER4 (ERBB4), receptores de superficie celular que consisten en un dominio de unin a ligando extracelular, una estructura transmembrana y un dominio de tirosincinasa intracelular (tyrosine kinase, TK). La unin de ligando con el receptor activa la dimerizacin de este ltimo y la autofosforilacin de TK y as desencadena la secuencia de fenmenos intracelulares que culminan en un incremento en la proliferacin celular, la angiognesis, las metstasis y una disminucin en la apoptosis (cap. 80). Se ha observado, incluso en 70% de los NSCLC, la sobrexpresin de la protena EGFR o la amplificacin del gen de receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Se han identificado mutaciones activantes/oncgenas (generalmente una mutacin de delecin pequea o de sentido alterado) en el dominio TK de EGFR; esta situacin se ha observado ms frecuentemente en mujeres, personas del este de Asia, individuos que nunca fumaron y en quienes tienen adenocarcinoma y estructura histolgica de BAC; constituye tambin el grupo de pacientes que con mayor probabilidad mostrarn respuestas extraordinarias a frmacos que inhiben la activacin de TK [inhibidores de tirosincinasa (tyrosine kinase inhibitors, TKI)]. Casi nunca se detectan mutaciones de EGFR en cnceres, salvo el pulmonar, ni en cnceres pulmonares que poseen mutaciones de KRAS. Estas mutaciones de EGFR que a menudo se acompaan de amplificacin del gen de esta protena (EGFR), generalmente provocan que los cnceres de pulmn sean sensibles a los inhibidores de tipo tirosincinasa de EGFR (como gefitinib o erlotinib), con lo cual se obtiene una respuesta clnicamente antitumoral benfica que por desgracia no es permanente. En muchos casos, la aparicin de resistencia contra el inhibidor de tirosincinasa de EGFR se acompaa de la aparicin de otra mutacin en el gen EGFR (mutacin en T790M) o amplificacin del oncogn c-met. Sin embargo, estn en fase de estudio y refinamiento otros productos con actividad de TKI de EGFR a los cuales reaccionaran los cnceres de pulmn con estas mutaciones de resistencia, porque los frmacos tienen accin especfica en c-met o sus vas. La identificacin de mutacin/amplificacin de EGFR que estimula el crecimiento y multiplicacin del cncer pulmonar y la respuesta extraordinaria de estos tumores a la terapia con TKI de EGFR, ha estimulado la bsqueda amplia de otros frmacos "dirigidos de manera especfica" contra cambios oncgenos en el cncer pulmonar. Un ejemplo importante de otro sitio especfico de accin, sera VEGF, el cual, si no posee mutaciones, es producido de manera inapropiada por los cnceres de pulmn y estimula la angiognesis de estas tumoraciones (cap. 80). El VEGF suele ser sobrexpresado en el cncer de pulmn y el incremento resultante en el nmero de vasos finos de la neoplasia conlleva mal pronstico. El bevacizumab, anticuerpo monoclonal contra ligandos de VEGF, posee notables efectos antitumorales si se utiliza junto
con quimioteraputicos contra el cncer de pulmn (vase ms adelante en este captulo).
Perfiles moleculares que anticipan supervivencia y respuesta

De la misma forma que la presencia de mutaciones del dominio de TK de EGFR y su amplificacin constituye un elemento excelente de prediccin de respuesta a los inhibidores de tirosincinasa de EGFR, estn en fase de investigacin los elementos moleculares que presagiaran la respuesta a los quimioteraputicos habituales y otros frmacos nuevos oncoespecficos. Los cnceres pulmonares pueden ser analizados y clasificados sobre bases moleculares en el momento del diagnstico, para obtener informacin que anticipe la supervivencia y defina los frmacos a los que muy probablemente reaccionar el tumor. Un ejemplo sera la identificacin de alteraciones en las vas de reparacin del DNA del cncer pulmonar, que pudieran anticipar la resistencia a quimioteraputicos. Los individuos con tumores que presentan escasa actividad de las protenas del grupo 1 (excision-repair-cross complementation group 1, ERCC1) de complementacin cruzada-reparacin-excisin, en forma tpica tienen un peor pronstico porque no pueden reparar los aductos de DNA dentro del tumor. Sin embargo, el anlisis retrospectivo indic que si se utiliza cisplatino, los pacientes con neoplasias que expresan baja actividad de ERCC1 al parecer evolucionan mejor porque no pueden reparar los aductos del DNA causados por el cisplatino, en tanto que quienes tienen mayor actividad de ERCC1 evolucionan muy mal si se les somete a quimioterapia basada en cisplatino. Se necesitan grandes estudios prospectivos para validar la presencia de estas protenas o "signos" de expresin gnica, pero es posible que esta informacin permita que los futuros tratamientos se ajusten a las caractersticas del tumor de cada enfermo. Por medio de estudios protemicos basados en espectroscopia de masa, se han identificado caractersticas peculiares en el suero de pacientes y de ellas, una permite el diagnstico temprano, en tanto que otra logra anticipar la sensibilidad o la resistencia a frmacos. A pesar de todo, estos mtodos no han sido validados y quiz sea difcil llevarlos a la prctica en los pacientes.
MANIFESTACIONES CLNICAS
El cncer de pulmn provoca signos y sntomas producidos por el crecimiento local del tumor, la invasin o la obstruccin de estructuras adyacentes, el crecimiento en los ganglios regionales por diseminacin linftica, el crecimiento en lugares distantes tras la diseminacin hematgena y los efectos distantes de los productos sintetizados por el tumor (sndrome paraneoplsico) (caps. 96 y 97). Aunque entre 5 y 15% de los pacientes se detectan en fase asintomtica, normalmente por la realizacin de una radiografa de trax o a travs de una tomografa de rutina, la inmensa mayora de los pacientes se presentan con algn signo o sntoma. El crecimiento central o endobronquial del tumor primario puede producir tos, hemoptisis, sibilancias, estridor, disnea o neumonitis posobstructiva (fiebre y tos productiva). El crecimiento perifrico del tumor primario puede producir dolor por afeccin pleural o de la pared torcica, tos, disnea de origen restrictivo y sntomas de absceso pulmonar por cavitacin del tumor. La diseminacin regional del tumor en el trax (por crecimiento contiguo o por metstasis en los ganglios linfticos regionales) puede causar obstruccin traqueal, compresin del esfago con disfagia, parlisis del nervio larngeo recurrente con ronquera, parlisis del nervio frnico con elevacin del hemidiafragma y disnea, as como parlisis de los nervios simpticos con sndrome de Horner (enoftalma, ptosis, miosis y anhidrosis homolateral). El derrame pleural maligno a menudo causa disnea. El sndrome de Pancoast (o tumor del surco superior) es consecuencia de la extensin local de un tumor (generalmente epidermoide) que crece en el vrtice pulmonar afectando al octavo nervio cervical y al primero y segundo torcicos, con dolor en el hombro que, de forma caracterstica, tiene una irradiacin por el territorio cubital del brazo, a menudo con destruccin radiolgica de la primera y segunda costillas. Es frecuente la coexistencia de los sndromes de Horner y de Pancoast. Otros
problemas en relacin a la diseminacin regional son el sndrome de la vena cava superior por la obstruccin vascular; la extensin pericrdica y cardiaca con taponamiento, arritmia o insuficiencia cardiaca; la obstruccin linftica con el consiguiente derrame pleural; y la diseminacin linfangtica por los pulmones con hipoxemia y disnea. Adems, el BAC en particular se puede diseminar por va transbronquial, lo que produce crecimiento tumoral sobre mltiples superficies alveolares con deterioro de la transferencia de oxgeno, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxemia y produccin de esputo. Se detectan metstasis extratorcicas en la necropsia en ms de 50% de los pacientes con carcinoma escamoso, en 80% de los pacientes con adenocarcinoma y carcinoma de clulas grandes y en ms de 95% de los pacientes con carcinoma microctico. Las metstasis por cncer pulmonar pueden aparecer en casi todos los sistemas y rganos. Son problemas clnicos frecuentes en relacin con el cncer pulmonar metastsico la presencia de metstasis cerebrales con cefalea, nusea y deficiencia neurolgica; metstasis seas que provocan dolor y fracturas patolgicas; invasin de la mdula sea con citopenias o leucoeritroblastosis; metstasis hepticas que causan disfuncin bioqumica heptica, obstruccin biliar, anorexia y dolor; metstasis ganglionares linfticas en la regin supraclavicular y ocasionalmente en la axila y la ingle; y sndrome de compresin medular por metstasis epidurales u seas. Las metstasis suprarrenales son frecuentes, pero no se suelen acompaar de insuficiencia suprarrenal. Los sndromes paraneoplsicos son frecuentes en los pacientes con cncer de pulmn y pueden ser el signo de presentacin o el primer signo de recidiva. Adems, los sndromes paraneoplsicos pueden simular una enfermedad metastsica y si no se detectan, inducen a un tratamiento paliativo en lugar de uno curativo. A menudo, el sndrome paraneoplsico puede aliviarse tratando con xito el tumor. En algunos casos se conoce la fisiopatologa del sndrome paraneoplsico, en particular cuando el tumor segrega una hormona con actividad biolgica (cap. 96). Sin embargo, en muchos casos se desconoce la fisiopatologa. Los sntomas de anorexia, caquexia, prdida de peso (que se observa en 30% de los pacientes), fiebre y supresin de la inmunidad, son sndromes paraneoplsicos de causa desconocida. En 12% de los pacientes se detectan sndromes endocrinos, entre ellos la hipercalciemia y la hipofosfatemia a causa de la produccin ectpica de hormona paratiroidea (parathyroid hormone, PTH) o de pptidos relacionados con la PTH por los tumores epidermoides, la hiponatriemia con sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica o posiblemente de factor natriurtico auricular por el carcinoma microctico y la secrecin ectpica de hormona adrenocorticotrpica (ACTH) tambin por el carcinoma microctico. La secrecin de ACTH suele tener como resultado alteraciones electrolticas adicionales, en particular hipopotasiemia, ms que las alteraciones del hbito corporal que se producen en el sndrome de Cushing debido a adenoma hipofisario. Los sndromes esquelticos y del tejido conectivo son las acropaquias en 30% de los casos (generalmente en los carcinomas no macrocticos) y la osteoartropata pulmonar hipertrfica en 1 a 10% de los casos (normalmente adenocarcinomas) con periostitis y acropaquias que provocan dolor, sensibilidad con la palpacin y tumefaccin en los huesos afectados, con gammagrafa sea positiva. Slo en 1% de los pacientes se detectan sndromes neurolgicomiopticos, pero son muy llamativos y comprenden el sndrome miastnico de Eaton-Lambert y la ceguera retiniana con el carcinoma microctico pulmonar, mientras que en todos los tipos de cncer de pulmn se encuentran neuropatas perifricas, degeneracin cerebelosa subaguda, degeneracin cortical y polimiositis. Muchos de ellos los producen las respuestas autoinmunitarias, como el desarrollo de anticuerpos contra el canal del calcio con abertura de voltaje en el sndrome de Eaton-Lambert (cap. 97). Se producen alteraciones de la coagulacin, trombosis u otras manifestaciones hematolgicas en 1 a 8% de los pacientes, entre ellas la tromboflebitis venosa migratoria (sndrome de Trousseau); endocarditis trombtica no bacteriana (marntica) con embolias arteriales; coagulacin intravascular diseminada con hemorragia; anemia; granulocitosis, y leucoeritroblastosis. La enfermedad trombtica que complica un
proceso maligno suele ser un signo de mal pronstico. Las manifestaciones cutneas como la dermatomiositis y la acantosis nigricans son infrecuentes (1%), al igual que las manifestaciones renales de sndrome nefrtico o glomerulonefritis ( 1%).
DIAGNSTICO Y ESTADIFICACIN
DETECCIN INICIAL (TAMIZAJE)
Al acudir por primera vez al mdico, muchos sujetos con cncer de pulmn tienen la enfermedad en etapa avanzada y ello plantea la duda de si el tamizaje hubiera detectado los tumores en etapa ms temprana en la que, en teora, son ms curables. No hay consenso en cuanto a la utilidad de identificar a pacientes de alto riesgo (p. ej., fumadores actuales o ex fumadores mayores de 50 aos de edad), para identificar cnceres en etapa inicial. Los resultados de cinco estudios aleatorizados de tamizaje en el decenio de 1980 hechos con radiografas de trax con anlisis citolgico del esputo o sin l, no mostraron influencia en la mortalidad especfica de cncer de pulmn, en personas de alto riesgo sometidas al tamizaje, si bien en los grupos a quienes se aplic esta medida, se detectaron cnceres en etapa ms temprana. Se hicieron crticas del diseo y los anlisis estadsticos de estas investigaciones, pero uno de los resultados fue que sirvieron de base para las recomendaciones actuales de no utilizar estos medios para la deteccin inicial del cncer pulmonar. Sin embargo, un nuevo instrumento posible para la deteccin temprana del cncer es la CT espiral, helicoidal, de cortes finos, sin medio de contraste y en dosis pequeas. La CT espiral es una tcnica en que se explora solamente el parnquima pulmonar y con ella no es necesario utilizar contraste por va intravenosa ni que est presente un mdico en la exploracin. El mtodo generalmente se realiza en forma rpida (lo que dura una respiracin) y utiliza dosis pequeas de radiacin. En un estudio no aleatorizado de fumadores actuales y ex fumadores del Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) se demostr que la CT en bajas dosis era ms sensible que las radiografas de trax para detectar ndulos y cnceres pulmonares en etapas tempranas. La supervivencia a partir de la fecha del diagnstico tambin es larga (se anticip una supervivencia a diez aos de 92% en los pacientes de NSCLC en estadio I). En otros estudios de deteccin inicial hechos por CT y no aleatorizados de fumadores asintomticos o ex fumadores tambin se observ que los casos de cncer pulmonar temprano fueron diagnosticados con mayor frecuencia por medio de CT como instrumento de deteccin, que lo que hubiera sido anticipado por datos de incidencia habitual. A pesar de ello, en el grupo sometido a tamizaje no se identific disminucin en el nmero de casos por cncer pulmonar avanzado o muertes por esta forma de neoplasia pulmonar. En consecuencia, la CT espiral al parecer diagnostica un nmero mayor de cnceres de pulmn, pero no mejora la mortalidad. Entre los aspectos importantes estn la influencia de los sesgos como los de anticipacin diagnstica, duracin del lapso y diagnstico extensivo (los cnceres "crecen" con tanta lentitud que posiblemente no causen el fallecimiento del enfermo). El diagnstico excesivo, es decir, diagnosticar un trastorno con una frecuencia mayor de la real, es un problema establecido en el tamizaje en busca de cncer de prstata, pero como dato sorprendente, algunos cnceres pulmonares no son mortales. A pesar de ello, muchos de los adenocarcinomas pequeos identificados como opacidades "en vidrio esmerilado" en CT de tamizaje, al parecer tienen tiempos de duplicacin tan largos (>400 das) que quiz no causen dao al enfermo. El tamizaje con CT detecta cncer pulmonar en 1 a 4% de los pacientes revisados en un lapso de cinco aos, pero tambin detecta un nmero sustancial de lesiones pulmonares positivas falsas (de 25 a 75% en series diferentes) que obligan a vigilancia y evaluacin. No se ha definido el tratamiento adecuado de estas lesiones pequeas. Las medidas innecesarias en estos pacientes son toracotoma y extirpacin de pulmn, lo cual incrementa los costos y la cifra de mortalidad y de morbilidad del tratamiento. Est por terminarse un gran estudio aleatorizado hecho con CT para tamizaje del cncer pulmonar (National Lung Cancer Screening Trial), en el que participaron aproximadamente 55 000 personas y, sin duda alguna, aportar datos definitivos en los prximos
aos sobre el tamizaje y la mortalidad del cncer de pulmn. Mientras no se cuente con estos resultados, es imposible recomendar en grupos de riesgo el tamizaje sistemtico con CT en busca de cncer de pulmn. En el caso de pacientes que desean someterse a mtodos de deteccin inicial, el mdico debe comentar con ellos los beneficios y riesgos posibles de tal estrategia, incluido el riesgo de estudios positivos falsos que pudieran culminar en la prctica de mltiples CT de vigilancia y quiz extraccin de fragmentos para biopsia en busca de un cncer que posiblemente no sea mortal.
DIAGNSTICO DEL CNCER PULMONAR

Una vez que los signos, los sntomas o los estudios de deteccin sistemtica sugieren la existencia de cncer pulmonar, es necesario establecer el diagnstico histolgico. El tejido tumoral se puede obtener por medio de una biopsia bronquial o transbronquial en el transcurso de la fibrobroncoscopia; por biopsia ganglionar a travs de una mediastinoscopia; a partir de una muestra quirrgica en el momento de la reseccin quirrgica definitiva; por biopsia percutnea de una adenopata, una tumoracin de tejidos blandos, una lesin osteoltica, la mdula sea o una lesin pleural; por medio de puncin-aspiracin con aguja fina dirigida por tomografa computadorizada (CT) de tumoraciones torcicas o extratorcicas; o a partir de un bloque celular apropiado obtenido de un derrame pleural maligno. En la inmensa mayora de los casos, el anatomopatlogo debe ser capaz de establecer de forma definitiva un diagnstico de tumor maligno de origen epitelial y realizar la diferenciacin clave entre cncer microctico y no microctico.
ESTADIFICACIN DE LOS PACIENTES CON CNCER PULMONAR

La clasificacin del cncer pulmonar consta de dos partes; la primera, verificar su ubicacin (estadio anatmico) y la segunda, valorar la capacidad del paciente para soportar los diversos tratamientos antineoplsicos (estadio fisiolgico). En un paciente con cncer de pulmn no microctico es crucial conocer si el tumor puede ser resecado por medio de un procedimiento quirrgico convencional como una lobectoma o una neumonectoma (valoracin de la extirpabilidad), que depende de la ubicacin anatmica del tumor y tambin si el paciente podra tolerar un procedimiento quirrgico de este tipo (valoracin de la operabilidad), lo cual depende de la funcin cardiopulmonar.
Cncer pulmonar no microctico

El sistema TNM International Staging System se debe utilizar en los casos de cncer pulmonar no microctico, en particular cuando se prepara a los pacientes para intentar la curacin por medio de ciruga o radioterapia (cuadro 852). Los diversos factores de T (tamao tumoral), N (afeccin de ganglios [nodes] linfticos regionales) y M (presencia o ausencia de metstasis a distancia) se agrupan en diferentes estadios. En el momento de la presentacin, cerca de 33% de los pacientes padecen una enfermedad lo bastante confinada como para realizar un intento curativo por medio de ciruga o radioterapia (pacientes en estadio I o II y algunos en estadio IIIA), un 33% presenta metstasis a distancia (estadio IV) y el 33% restante presenta enfermedad local o regional que podr ser susceptible o no de un intento curativo (algunos pacientes con enfermedad en estadio IIIA y otros en IIIB) (vase ms adelante en el presente captulo). Esta clasificacin en estadios ofrece informacin pronstica til.
CUADRO 85-2 SISTEMA INTERNACIONAL DE ESTADIFICACIN DE TUMORES, GANGLIOS Y METSTASIS, EN EL CNCER PULMONAR
Tasa de supervivencia a los 5 aos, % Estadio Descriptores TNM

IA IB IIA IIB IIB IIIA T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T123 N2 M0 IIIB T4 N012 M0 T1234 N3 M0 IV Cualquier T, cualquier N M1
Estadio clnico
61 38 34 24 22 9 13 7 3 1
Estadio anatomopatolgico
67 57 55 39 38 25 23 <5 <3 <1
Descriptor del estado tumoral (T) T0 TX Sin signos de tumor primario El tumor primario no puede evaluarse, o bien, se demuestra por la presencia de clulas malignas en esputo o en el lquido de lavado bronquial, pero no es visible en los estudios de imagen ni en la broncoscopia TIS T1 Carcinoma in situ Tumor <3 cm de longitud mxima, rodeado por pulmn o pleura visceral, sin evidencia broncoscpica de infiltracin ms proximal que el bronquio lobar (es decir, no alcanza el bronquio principal) T2 Tumor con cualesquiera de los siguientes datos: >3 cm de longitud mxima; afeccin del bronquio principal, 2 cm distal a la carina; infiltracin de pleura visceral, aunada a atelectasias o a neumonitis obstructiva que se extiende hasta el hilio pero que no afecta a todo el pulmn T3 Tumor de cualquier tamao que infiltra directamente cualesquiera de las siguientes estructuras: pared torcica (incluyendo los tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastnica, pericardio parietal; o bien tumor en el bronquio principal <2 cm distal a la carina pero sin afeccin de la misma; o bien, aunado a atelectasias o neumonitis obstructiva que afecta a todo el pulmn T4 Tumor de cualquier tamao que infiltra cualesquiera de las estructuras siguientes: mediastino, corazn, vasos de gran calibre, trquea, esfago, cuerpo vertebral, carina; o bien, tumor con derrame pleural o pericrdico maligno,a o con ndulo(s) tumoral(es) satlite en el lbulo pulmonar ipsolateral al que incluye el tumor
Descriptor de la afeccin de los ganglios linfticos (N) NX N0 N1 No es posible evaluar los ganglios linfticos No existen metstasis en los ganglios linfticos regionales Metstasis en los ganglios linfticos biliares ipsolaterales peribronquiales o hiliares y ganglios linfticos intrapulmonares infiltrados de manera directa por el tumor primario N2 N3 Metstasis en uno o varios ganglios linfticos ipsolaterales mediastnicos o por debajo de la carina Metstasis en uno o varios ganglios linfticos mediastnicos contralaterales, hiliares contralaterales, del escaleno ipsolaterales o contralaterales, supraclaviculares ipsolaterales o contralaterales
Descriptor de las metstasis a distancia (M) MX M0 M1 No puede evaluarse la presencia de metstasis Sin metstasis Con metstasisb
aLa
mayor parte de los derrames pleurales que acompaan al cncer de pulmn se deben al propio tumor. No obstante, en
algunos pocos pacientes con negatividad en los estudios citolgicos mltiples de derrames pleurales o pericrdicos no hemticos y no exudativos es posible que el derrame no guarde relacin con el tumor; en estos casos, el derrame debe excluirse como elemento de estadificacin y el paciente debe considerarse en estadios T1, T2 o T3.
bEl
(los) ndulo(s) en el (los) lbulo(s) ipsolateral(es) del pulmn se clasifican como M1.
Fuente: adaptado de CF Mountain. Revisions in the International System for Staging of Lung Cancer. Chest 111:1710, 1997; con autorizacin.
Cncer pulmonar microctico

Para la clasificacin se utiliza un sistema simple de dos estadios, segn el cual, se define como carcinoma microctico limitado (que se observa en cerca de 30% de todos los pacientes con cncer microctico) a aquel confinado a un hemitrax y a los ganglios linfticos regionales (incluidos mediastnicos, hiliares contralaterales y supraclaviculares por lo general ipsolaterales), mientras que la enfermedad que excede estos lmites se define como carcinoma microctico avanzado (observado en cerca de 70% de todos los pacientes). En esta clasificacin en estadios se utilizan estudios clnicos como la exploracin fsica, radiografas, CT, gammagrafa sea y el examen de la mdula sea. En parte, la definicin de tumor limitado se refiere a la probabilidad de que el tumor diagnosticado se pueda incluir en un campo de radiacin tolerable. Por tanto, los ganglios linfticos supraclaviculares contralaterales, la afeccin del nervio larngeo recurrente y la obstruccin de la vena cava superior pueden formar parte de una enfermedad limitada. Sin embargo, el taponamiento cardiaco, el derrame pleural maligno y la afeccin parenquimatosa pulmonar bilateral por lo general se valoran como tumor avanzado porque los rganos incluidos en un campo de radioterapia curativa no toleran de manera segura las dosis de sta.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIN

(Cuadro 85-3.) En todos los pacientes con cncer de pulmn se deben realizar una anamnesis y exploracin fsica completas, evaluando todos los problemas mdicos y determinando la situacin funcional y la prdida de peso, as como la CT torcica y abdominal con contraste. La tomografa con emisin de positrones (positron emission tomography, PET) tiene sensibilidad para detectar tanto la enfermedad intratorcica como la metastsica. La tomografa de emisin de positrones es til para evaluar el mediastino y los ganglios pulmonares solitarios. Un valor de captacin estandarizada (standardized uptake value, SUV) >2.5 es muy sospechoso de cncer. Se pueden ver resultados negativos falsos en diabetes, tumores de crecimiento lento como carcinoma bronquioloalveolar, infecciones concomitantes como tuberculosis y en lesiones <8 mm. Tambin se observan resultados positivos falsos en infecciones y enfermedad granulomatosa. Por esta razn, nunca se utilizar PET slo para diagnosticar cncer de pulmn, invasin al mediastino o metstasis. En vez de ello su funcin primaria es orientar en la toma de material mediastnico para biopsia con fines de estadificacin e identificar sitios de metstasis. El examen broncoscpico con fibra ptica permite obtener material para examen histopatolgico e informacin sobre el tamao del tumor, su ubicacin, su grado de obstruccin bronquial (es decir, permite valorar la resecabilidad) y la recurrencia.
CUADRO 85-3 PROCEDIMIENTOS PARA LA ESTADIFICACIN PREVIA AL TRATAMIENTO EN PACIENTES CON CNCER PULMONAR
Todos los pacientes Historia clnica completa y exploracin fsica Evaluacin del estado funcional y prdida de peso Biometra hemtica completa con medicin de plaquetas Medicin de electrlitos, glucosa, calcio y fsforo en suero; pruebas de funcionamiento renal y heptico Electrocardiograma Pruebas cutneas para tuberculosis Radiografas torcicas Tomografa computadorizada (CT) de trax y abdomen CT de cerebro y gammagrafa con radionclidos de huesos si es que algn dato sugiere la presencia de metstasis del tumor en estos rganos Broncoscopia de fibra ptica con lavados, cepillados y biopsia de lesiones sospechosas a menos que est contraindicado desde el punto de vista mdico o que no modificara el tratamiento (p. ej., en paciente en etapa muy tarda) Radiografas de lesiones seas sospechosas que se detectan por medio de gammagrafa o por sntomas Examen radiogrfico con bario si existen sntomas esofgicos Estudios de funcionamiento pulmonar y determinaciones de gases en sangre arterial si hay signos o sntomas de insuficiencia respiratoria Biopsia de lesiones accesibles sospechosas de cncer y si todava no se estableci un diagnstico histolgico o si el tratamiento o las decisiones para estadificacin se basaran en el hecho de si una lesin contiene o no cncer Pacientes con cncer pulmonar no microctico que no tienen contraindicacina para ciruga curativa o radioterapia con o sin quimioterapia Todos los procedimientos anteriores, ms lo siguiente: PET para evaluar mediastino y detectar enfermedad metastsica Pruebas de la funcin pulmonar y determinacin de gases en sangre arterial Pruebas de coagulacin Tomografa computadorizada o MRI del cerebro si los sntomas son sugestivos Pruebas de ejercicio cardiopulmonar si el estado funcional o las pruebas de la funcin pulmonar son limtrofes Si se planea una reseccin quirrgica: valoracin quirrgica del mediastino por medio de mediastinoscopia o durante una toracotoma Si el paciente representa un alto riesgo quirrgico o es candidato para radioterapia curativa: biopsia transtorcica por medio de aspiracin con aguja fina o biopsia de lesiones perifricas con pinza transbronquial si es negativo el material obtenido con broncoscopia de fibra ptica sistemtica Pacientes que presentan cncer pulmonar microctico o no microctico avanzado Para el cncer pulmonar microctico demostrado, todos los procedimientos enunciados bajo "Todos los pacientes", ms lo siguiente:
Tomografa computadorizada e MRI del cerebro Aspiracin de la mdula sea y biopsia (si las biometras hemticas de sangre perifrica son anormales) En el cncer pulmonar que no es microctico o el cncer de estirpe desconocida, todos los procedimientos enunciados en el apartado de "Todos los pacientes", ms lo siguiente: Broncoscopia de fibra ptica si lo indican hemoptisis, obstruccin, neumonitis o ningn diagnstico histolgico de cncer Biopsia de lesiones accesibles sospechosas de tumor para obtener el diagnstico histolgico o si el tratamiento se vera alterado con el descubrimiento de tumor Biopsia por medio de aspiracin transtorcica con aguja fina o biopsia por medio de pinzas transbronquiales de lesiones perifricas cuando la broncoscopia de fibra ptica es negativa y no existe otro material para un diagnstico histopatolgico Toracocentesis diagnstica y teraputica si existe un derrame pleural
aLos
pacientes con cncer pulmonar que no es microctico y enfermedad metastsica extratorcica, derrame pleural maligno o
enfermedad intratorcica ms all de los lmites de una puerta de radioterapia tolerable.
Son necesarias radiografas y CT de trax para evaluar el tamao tumoral y la afeccin ganglionar y resulta muy til compararlas con radiografas antiguas. En el diagnstico de extensin preoperatorio del cncer pulmonar no microctico es til la CT con el fin de detectar adenopatas mediastnicas y extensin pleural o afeccin abdominal oculta (p. ej., en el hgado y las glndulas suprarrenales), as como para la planificacin de la radioterapia de intencin curativa. Sin embargo, la afeccin de los ganglios linfticos mediastnicos debe documentarse histolgicamente, siempre que el resultado pueda influir en las decisiones teraputicas. Por esto, es de mxima importancia la obtencin de fragmentos de ganglios linfticos a travs de mediastinoscopia o toracotoma para corroborar la presencia o ausencia de ataque ganglionar N2 o N3, al considerar la estrategia quirrgica curativa para individuos con NSCLC en etapa clnica I, II o III, independientemente de que hayan sido positivos o negativos los resultados de la PET. Posiblemente no se necesite hacer una mediastinoscopia preoperatoria en individuos con ganglios de tamao normal (segn datos de la CT) que son PET-negativos, porque la identificacin de micrometstasis muy probablemente no cambiar el tratamiento preoperatorio de la enfermedad, aunque durante la ciruga haya que obtener muestras de ganglios linfticos. Se ha desarrollado una nomenclatura estndar para referirse a la localizacin de los ganglios linfticos afectados por cncer (fig. 85-1). A menos que las alteraciones detectadas en la CT sean inequvocas, se debe confirmar la malignidad de las lesiones abdominales sospechosas por medio de procedimientos como la puncinaspiracin con aguja fina, si en caso contrario el paciente fuera apto para tratamiento curativo. En el cncer pulmonar microctico, la CT es til para planificar la radioterapia torcica y evaluar la respuesta a la quimioterapia y a la radioterapia. En el seguimiento de los pacientes tras la ciruga o la radioterapia (procedimientos que dificultan la interpretacin de las radiografas de trax convencionales) la CT puede proporcionar datos fiables de recidiva tumoral.
FIGURA 85-1.
Agrupaciones de ganglios linfticos regionales para la clasificacin del cncer pulmonar por estadios. Ao, aorta; PA, arteria pulmonar (pulmonary artery). (Utilizada con autorizacin de CF Mountain, C Dresler: Chest 111:1718, 1997.)
Si los signos o sntomas sugieren afeccin de un rgano por el tumor se realizan tcnicas de diagnstico por imagen con CT craneal o gammagrafa sea, as como radiografas de cualquier lesin sea sospechosa. Se debe realizar una biopsia de cualquier lesin accesible sospechosa de cncer si las decisiones teraputicas van a estar influidas por el diagnstico histolgico. En los pacientes que presentan una tumoracin en la radiografa de trax o CT sin contraindicacin manifiesta para una estrategia curativa por medio de ciruga o radioterapia tras la evaluacin inicial, es necesario investigar el mediastino. Los criterios varan segn los centros y pueden consistir en realizar una CT del trax y mediastinoscopia (para tumores situados en el lado derecho) o una mediastinotoma lateral (en las lesiones del lado izquierdo) en todos los pacientes o bien proceder directamente a la toracotoma para establecer el estadio en el mediastino. En los pacientes que presentan enfermedad limitada al trax pero no resecable y que por ello son aptos para quimioterapia neoadyuvante ms ciruga o a radioterapia curativa aunada o no a quimioterapia, se realizan otras pruebas segn est indicado para evaluar sntomas especficos. En los pacientes que presentan cncer no microctico no susceptible de curacin se realizan todos los procedimientos generales de valoracin del estadio, ms una fibrobroncoscopia, si est indicada para evaluar hemoptisis, obstruccin o neumonitis, as como una toracocentesis con citologa del lquido (y drenaje con tubo torcico si procede) cuando existe derrame. Como norma, el dato radiogrfico de una lesin aislada (como una glndula suprarenal grande) necesita la confirmacin de su naturaleza maligna por medio de puncinaspiracin con aguja fina antes de rechazar un intento curativo.
ESTADIFICACIN DEL CNCER PULMONAR MICROCTICO

El estudio preteraputico de extensin en los pacientes con cncer pulmonar microctico documentado comprende la valoracin general inicial del cncer de pulmn con CT torcica y abdominal (debido a la alta frecuencia de afeccin heptica y suprarrenal), as como una fibrobroncoscopia con lavados y muestras de biopsia para medir la extensin del tumor antes del tratamiento; la CT craneal, ya que 10% de los pacientes tienen metstasis; y la gammagrafa (sea) si los sntomas u otros datos sugieren afeccin de estos rganos. Rara vez se realizan biopsias y aspiracin de mdula sea, ante la pequea incidencia de metstasis aisladas en este tejido. Las CT torcica y abdominal son muy tiles para evaluar al paciente y para el seguimiento de la respuesta tumoral al tratamiento, al igual que las CT de trax para la planificacin de los campos de radiacin en el trax. Cuando aparecen signos o sntomas de compresin medular espinal o leptomeningitis en cualquier momento de la evolucin de los pacientes con cncer de pulmn de cualquier tipo histolgico, se realizan una CT o una resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) y un examen de la citologa del lquido cefalorraqudeo para definir la necesidad de tratamiento local en el lugar de la compresin (generalmente con radioterapia) y de quimioterapia intratecal (por lo regular con metotrexato) si se detectan clulas malignas. Adems, se realiza una CT o MRI craneal buscando metstasis cerebrales, que se acompaan con frecuencia de metstasis medulares o leptomenngeas.
EXTIRPABILIDAD Y OPERABILIDAD
En los pacientes con cncer pulmonar no microctico son contraindicaciones mayores para la ciruga curativa o la administracin de radioterapia sola las siguientes: metstasis extratorcicas; sndrome de la vena cava superior; parlisis de cuerda vocal y en la mayor parte de los casos, del nervio frnico; derrame pleural maligno; taponamiento cardiaco; tumor situado a menos de 2 cm de la carina (no curable por medio de ciruga, pero potencialmente curable con radioterapia); metstasis en el pulmn contralateral; tumor endobronquial bilateral (potencialmente curable por medio de radioterapia); metstasis en los ganglios linfticos supraclaviculares; metstasis ganglionares en el mediastino contralateral (potencialmente curable con radioterapia); y afeccin del tronco principal de la arteria pulmonar. En trminos generales, se considera que el derrame pleural tiene origen canceroso, independientemente de que los resultados del estudio citolgico hayan sido positivos, en particular si el material es exudativo, sanguinolento y no tiene otro origen probable. Aunque lo habitual es que el cncer pulmonar microctico sea una enfermedad no extirpable, si todos los datos restantes sugieren que es posible la ablacin (ms frecuente en las lesiones perifricas) debe considerarse esta opcin.
VALORACIN DEL ESTADIO FISIOLGICO

Los pacientes con cncer de pulmn con frecuencia sufren problemas cardiopulmonares y de otro tipo en relacin con una enfermedad pulmonar obstructiva, as como otras enfermedades. Para mejorar su situacin preoperatoria es necesario abordar los problemas corregibles (p. ej., anemia, trastornos hidroelectrolticos, infecciones y arritmias), que abandonen el tabaco e instaurar una fisioterapia respiratoria adecuada. Debido a que no siempre es posible pronosticar hasta antes del momento de la intervencin quirrgica si ser necesaria una lobectoma o neumonectoma, una modalidad conservadora es limitar la ciruga de reseccin a los pacientes que podran tolerar una neumonectoma. Adems, una situacin de imposibilidad para caminar o bien un infarto del miocardio en los tres meses anteriores son contraindicaciones de la ciruga torcica, debido a que 20% de los pacientes morirn de reinfarto, mientras que un infarto en los seis meses precedentes es una contraindicacin relativa. Otras contraindicaciones relevantes son arritmias importantes no controladas, un FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 s [forced espiratory volume in 1 s]) <1 L, retencin de CO2 (PCO2 en reposo >45 mmHg), capacidad de difusin del monxido de carbono en el pulmn (carbon monoxide diffusing capacity of the lung, DLco) <40% e hipertensin pulmonar grave. La recomendacin de ciruga cuando el FEV1 es de 1.1 a 2.0 L o <80% de lo previsto requiere una consideracin cuidadosa, mientras que un FEV1 >2.5 L o ms de 80% de lo previsto, por lo general hace posible una neumonectoma. En pacientes que padecen funcin pulmonar limtrofe pero con tumor resecable, pueden incluirse en la evaluacin fisiolgica pruebas cardiopulmonares de ejercicio, que permitirn hacer una estimacin del consumo mximo de oxgeno ( O2 mx). Un
O2 mx <15 ml/kg/min seala un alto riesgo de complicaciones posoperatorias.
CNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO

El criterio teraputico global de los pacientes con cncer de pulmn se muestra en el cuadro 85-4. Incluso despus de establecido el diagnstico, se debe intentar que los pacientes abandonen el tabaco. Quienes lo hacen tienen un pronstico mejor que los que continan fumando.
CUADRO 85-4 RESUMEN DE TRATAMIENTOS DE ENFERMOS DE CNCER PULMONAR
Cncer pulmonar diferente del microctico Estadios IA, IB, IIA, IIB y algunos casos de IIIA: Extirpacin quirrgica de neoplasias en estadios IA, IB, IIA y IIB Ablacin quirrgica con diseccin completa de ganglios mediastnicos y posibilidad de recurrir a tratamiento neocomplementario en enfermedad en estadios IIIA en que hay "mnimo ataque N2" (que se identifica en la toracotoma o en la mediastinoscopia) Pensar en radioterapia posoperatoria si se identifica enfermedad de N2 Estadio IB: comentar los riesgos/beneficios de terapia complementaria; no se utiliza sistemticamente Estadio II: terapia complementaria Radioterapia posible curativa en pacientes "no quirrgicos" Estadio IIIA con tipos escogidos de tumores en estadio T3 Neoplasias que invadieron la pared torcica (T3): ablacin en bloque del tumor con la pared torcica afectada y posibilidad de usar radioterapia en el posoperatorio Tumores del surco superior (Pancoast) (T3): radioterapia preoperatoria (30-45 Gy) y quimioterapia seguida de ablacin en bloque del pulmn y la pared torcica afectada y uso de radioterapia en el posoperatorio Ataque de la zona proximal de vas respiratorias (<2 cm desde la carina) sin ataque ganglionar mediastnico: ablacin "en manguito", si es posible con conservacin de la porcin distal y normal del pulmn o neumonectoma Estadios IIIA "enfermedad N2 clnicamente manifiesta, voluminosa y avanzada" (que se identifica en el preoperatorio) y enfermedad en estadio IIIB, que se pueden incluir desde una zona de radioterapia tolerable: Combinacin simultnea de RT + CRx que puede ser curativa si son razonables el estado funcional y la situacin clnica general; de no ser as, CRx seriada seguida de RT o RT sola Enfermedad en estadio IIIB con invasin de la carina (T4), pero sin ataque N2 Pensar en la neumonectoma con ablacin en manguito de la trquea y reanastomosis directa al bronquio principal contralateral Enfermedad en estadio IV y casos ms avanzados de enfermedad IIIB: RT a sitios sintomticos CRx en enfermos ambulatorios; pensar en la combinacin de CRx bevacizumab en pacientes escogidos Drenaje por sonda torcica si hay derrames pleurales grandes de origen canceroso Pensar en la ablacin del tumor primario y sus metstasis, si estas ltimas son solitarias en encfalo o suprarrenales Cncer pulmonar microctico Estadio limitado (estado funcional satisfactorio); combinacin de CRx + RT de trax, simultneamente Estadio extenso (estado funcional satisfactorio): CRx por combinacin Personas con respuesta completa del tumor (todos los estadios); pensar en RT craneal profilctica Pacientes en mal estado funcional (todos los estadios): CRx por combinacin con dosis modificadas RT paliativa Todos los pacientes
RT en caso de metstasis cerebrales, compresin de mdula espinal, lesiones osteolticas en extremidades plvicas y columna, lesiones locales sintomticas (parlisis de nervios, obstruccin de vas respiratorias, hemoptisis, obstruccin de grandes venas intratorcicas, en caso de un cncer que no sea microctico pulmonar y en el cncer microctico que no mejora con CRx) Diagnstico y tratamiento apropiado de otros problemas mdicos y medidas de apoyo durante la CRx Estmulos para abandonar el tabaquismo Incorporacin a investigaciones clnicas si el paciente cumple los requisitos para ello
Nota: CRx, quimioterapia (chemotherapy); RT, radioterapia.
TRATAMIENTO DE LOS CARCINOMAS OCULTOS Y EN ESTADIO 0

En la situacin infrecuente en la que se detectan clulas malignas en un esputo o en una muestra de lavado bronquial, pero la radiografa de trax tiene un aspecto normal (estadio tumoral TX), la lesin debe localizarse. En ms de 90% de los casos se puede detectar por medio de una exploracin meticulosa del rbol bronquial con fibrobroncoscopia bajo anestesia general y la obtencin seriada de cepillados y muestras de biopsia. A menudo se encuentra en estos pacientes carcinoma in situ o lesiones multicntricas. Las recomendaciones actuales son realizar la reseccin quirrgica ms conservadora, permitiendo la extirpacin del cncer y la conservacin del parnquima pulmonar, incluso cuando los bordes bronquiales son positivos para carcinoma in situ. La supervivencia global a los cinco aos de estos cnceres ocultos es cercana a 60%. Est indicado seguir de cerca a estos pacientes, porque la incidencia de aparicin ulterior de cnceres pulmonares primarios es alta (alrededor de 5% por paciente y ao). Un mtodo novedoso para el tratamiento de los carcinomas in situ o multicntricos utiliza la hematoporfirina administrada por va sistmica (que permite localizar los tumores y los sensibiliza a la luz) seguida de fototerapia broncoscpica.
NDULO PULMONAR SOLITARIO Y OPACIDAD "EN VIDRIO ESMERILADO"

En ocasiones, cuando se practica una radiografa o una CT con otra finalidad, se identifica como hallazgo casual un ndulo pulmonar solitario que no genera sntomas ([solitary pulmonary nodule, SPN], definido por una densidad radiogrfica rodeada totalmente de pulmn normal y aireado, con bordes circunscritos, de cualquier forma y cuyo dimetro mximo es de 1 a 6 cm). Es necesario decidir si se extirpa o se vigila al ndulo. Tambin los ndulos de esta dimensin identificados en el tamizaje con CT en busca de cncer pulmonar deben tener el dimetro necesario para obtener un fragmento de biopsia. En promedio, 35% de las lesiones de ese tipo son cancerosas, muchas de ellas cncer pulmonar primario, en tanto que menos de 1% son malignas en no fumadores menores de 35 aos de edad. Se practicar un interrogatorio exhaustivo que incluya el antecedente de tabaquismo, exploracin fsica, estudios rutinarios de laboratorio, CT de trax, broncoscopia con fibra ptica y se recopilarn las antiguas radiografas o CT de trax si se dispone de ellas. Los estudios de tomografa con emisin de positrones (PET) son tiles para detectar cnceres que tienen ms de 7 a 8 mm de dimetro. Si no se identifica inmediatamente la neoplasia, los siguientes factores de riesgo orientan a la extirpacin para corroborar un diagnstico histolgico: antecedente de tabaquismo, tener 35 aos o ms, una lesin relativamente grande, ausencia de calcificacin, sntomas torcicos, atelectasia, neumonitis o adenopata acompaante; crecimiento de la lesin por el cotejo con antiguas radiografas/CT; identificacin de una tumoracin en PET. En la actualidad, solamente dos criterios radiogrficos permiten anticipar en forma fidedigna el carcter benigno de SPN: el hecho de que la tumoracin no haya crecido en un lapso mayor de dos aos y algunos signos caractersticos de calcificacin. La sola calcificacin no descarta la posibilidad de cncer. Sin embargo, los signos que sugieren fuertemente la presencia de una lesin benigna son un nido central denso, mltiples focos puntiformes y
calcificaciones en "diana" (granuloma) y "vasija para rosetas de maz" (hamartoma). En la figura 85-2 se incluye un algoritmo para valorar el ndulo pulmonar solitario.
FIGURA 85-2.
Algoritmo para la evaluacin de un ndulo pulmonar solitario (SPN). CXR, radiografa torcica (chest x-ray); CT, tomografa computadorizada; PET, tomografa de emisin de positrones.
Si no se cuenta con radiografas antiguas o la PET no arroja resultados positivos y no se identifican los rasgos caractersticos de calcificacin, es razonable seguir la estrategia siguiente. Se vigilar a todo paciente no fumador
menor de 35 aos por medio de CT seriadas, cada tres meses durante un ao y despus cada ao. Si se identifica un crecimiento notable se necesitar el diagnstico histolgico. En el caso de sujetos mayores de 35 aos y en todo aquel con el antecedente de tabaquismo habr que corroborar el diagnstico histolgico, independientemente de que la lesin se identifique o no en PET (PET-positiva o negativa), porque algunos cnceres de crecimiento lento como BAC pueden ser PET-negativos. La muestra para diagnstico histolgico puede obtenerse en el momento de la reseccin del ndulo o cuando se trate de un paciente de alto riesgo quirrgico, a travs de ciruga torcica asistida por video (videoassisted thoracic surgery, VATS) o de biopsia transtorcica con aguja fina. En algunos centros se realiza antes de la ciruga la aspiracin con aguja fina en todas estas lesiones; sin embargo, suele ser necesaria la extirpacin de todas las lesiones positivas y confirmar por histologa (en una muestra obtenida por reseccin) la mayor parte de los casos de datos citolgicos negativos. Aunque se ha hecho mucho para evitar una ciruga a los pacientes, la alta probabilidad de encontrar un tumor maligno (en particular en los fumadores de ms de 35 aos de edad) y las excelentes posibilidades de curacin quirrgica cuando el tumor es pequeo, sugieren la idoneidad de un tratamiento radical de estas lesiones. Desde que se cuenta con las CT como mtodo de identificacin inicial (tamizaje) se han observado a menudo opacidades pequeas en "vidrio esmerilado" ("ground-glass" opacities, "GGO"), particularmente por el hecho de que la mayor sensibilidad de esta tcnica permite identificar lesiones ms pequeas. Muchas de estas GGO, despus de una biopsia, resultaron BAC. Algunas de las GGO son semiopacas y se les conoce como GGO "parciales" y a menudo tienen crecimiento ms lento, una histologa de hiperplasia adenomatosa atpica, que es una lesin de importancia pronstica indefinida. A diferencia de ello, GGO "slidas" crecen con mayor rapidez y generalmente son adenocarcinomas tpicos.
CNCER PULMONAR NO MICROCTICO
NSCLC en estadios I y II
Ciruga
En personas con NSCLC en estadios IA, IB, IIA y IIB (cuadro 85-2) que toleran una ciruga, el tratamiento indicado es la extirpacin pulmonar. Si es posible la extirpacin completa, el ndice de supervivencia a cinco aos en el caso de enfermedad N0 es de 60 a 80%, dependiendo del tamao del tumor. La supervivencia quinquenal disminuye aproximadamente a 50% cuando se identifica N1 (ataque de ganglios del hilio). La magnitud de la extirpacin depende del criterio quirrgico, con base en los hallazgos durante la exploracin. Datos de investigaciones clnicas han indicado que la lobectoma es mejor que la extirpacin cuneiforme para disminuir la frecuencia de recidiva local. La neumonectoma se reserva para personas con tumores que abarcan mltiples lbulos o estn en una zona muy central y se realizar nicamente en individuos con reserva pulmonar excelente. Adems, los pacientes a quienes se practica neumonectoma del lado derecho despus de quimioterapia y radioterapia inductoras (vase ms adelante en este captulo) tienen una elevada mortalidad y hay que seleccionarlos con cuidado antes de la ciruga. Se reserva la ablacin cuneiforme y la segmentectoma (potencialmente por VATS) para aquellas personas con deficiente reserva pulmonar y pequeas lesiones perifricas.
Radioterapia con intento curativo

En los pacientes en estadio I o II que rechazan la ciruga o que no son candidatos para extirpacin pulmonar, habr que pensar en la radioterapia en un intento curativo. La decisin de aplicar dosis altas de ella se basa en la magnitud de la enfermedad y el volumen del trax que necesita ser radiado. Los pacientes con metstasis a distancia, derrame pleural de origen canceroso o afeccin del corazn, no son candidatos para la radioterapia curativa. La supervivencia a largo plazo de individuos en todos los estadios del cncer pulmonar sometidos a radiacin con un intento curativo es
de 20%, en promedio. La radioterapia, adems de la posibilidad de curar, puede mejorar la calidad y la duracin de la vida al controlar el tumor primario y evitar sntomas que surgen con la recidiva local en el pulmn. El tratamiento con intentos curativos generalmente incluye dosis mesoplanares de 60 a 64 Gy, en tanto que la radiacin paliativa del trax (vase ms adelante en este captulo) comprende la aplicacin de 30 a 45 Gy. El principal factor preocupante en cuanto a limitacin de dosis es el volumen de parnquima pulmonar y otros rganos en el trax, incluidos en el plan teraputico, como seran mdula espinal, corazn y esfago. En personas con neumopata primaria grave habr que hacer concesiones en el plan teraputico, por los efectos nocivos de la radiacin en la funcin pulmonar. El principal efecto adverso de la radioterapia curativa en el trax es la esofagitis. Otros efectos adversos incluyen fatiga, mielitis posradiacin (rara) y neumonitis del mismo origen que a veces evolucionan hasta llegar a la fibrosis pulmonar. El riesgo de neumonitis por radiacin es proporcional a la dosis aplicada y el volumen pulmonar dentro del campo. El sndrome clnico florido (disnea, fiebre e infiltrados en radiografas, que corresponden al punto de aplicacin) se observa en 5% de los casos y es tratado con glucocorticoides. La esofagitis aguda aparece durante la radioterapia, pero por lo regular cede por s sola, a diferencia en la lesin de mdula espinal que puede ser permanente y se le evitar en un plan teraputico cuidadoso. La braquiterapia (radioterapia local, con colocacin de "semillas" radiactivas en un catter en el lecho tumoral) es una forma de aplicar una gran dosis local y al mismo tiempo dejar indemne el tejido normal vecino.
NSCLC en estadio IA
Los sujetos con NSCLC en estadio IA extirpado, no son sometidos a otros tratamientos, pero estn expuestos a un elevado riesgo de recidiva (2 a 3% cada ao, aproximadamente) o de que en ellos aparezca un segundo cncer primario en pulmones. Por esto, es razonable vigilarlos por medio de CT en los primeros cinco aos e incorporarlos en estudios de deteccin temprana y quimioprevencin.
Quimioterapia complementaria en NSCLC estadios IB y II

Los datos de un metanlisis de ms de 4 300 enfermos indic una tendencia a la mejora en la supervivencia aproximadamente de 5% a los cinco aos, con terapia complementaria a base de cisplatino (p = 0.08). Ms adelante, tres estudios aleatorizados demostraron que no haba una prolongacin significativa en la supervivencia a pesar de aadir esquemas ms "modernos" de quimioterapia complementaria en el posoperatorio. Sin embargo, desde entonces, como mnimo tres investigaciones aleatorizadas y dos metaanlisis adicionales, sealaron una mayor supervivencia en respuesta a la terapia posoperatoria de tipo complementario (cuadro 85-5). Como consecuencia, en la actualidad se recomienda sistemticamente la terapia complementaria en individuos con NSCLC con un estado funcional satisfactorio y enfermedad en estadio IIA o IIB, aunque los beneficios sean pequeos.
CUADRO 85-5 ESTUDIOS ALEATORIZADOS DE QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN NSCLC
Estudio
Tratamiento
Nmero de pacientes
Supervivencia Mediana de quinquenal (%) supervivencia
Razn de riesgo (intervalo de confianza de 95%)

0.93 (0.74 1.18)
Valor de p
ECOG 3590 (II IIIA)
Ciruga
RT en
242 246
39 33
39 meses en comparacin con 38 meses
0.56
comparacin con ciruga + RT posoperatoria simultnea + cis/ etopsido
ALPI (I IIIA)
Ciruga sola en comparacin con ciruga + mitomicina/ vindesina/ cisplatino en posoperatorio
603 606
51 43
NR
0.96 (0.81.1) 0.59
Big Lung Trial (I IIIB)
Ciruga sola en comparacin con ciruga + quimioterapia en posoperatorioa
189 192
33 meses 34 meses
1.02 (0.77 1.35)
0.90
IALTIB IIIA
Ciruga sola en comparacin con ciruga + cis + VP16/vinca en posoperatorio
405 361
40 44.5
NR
0.86 (0.76 0.98)
<0.03
UFTIAIB
Ciruga sola en comparacin con ciruga + UFT en posoperatorio
488 469
85 88
0.71 (0.52 0.98)
0.04
CALGB IB (ASCO 06)
Ciruga sola en comparacin con ciruga + carbo/ paclitaxel en posoperatorio
172 172
57 59
78 meses 95 meses
0.80 (0.60 1.07)
0.10
NCI-CIBII Ciruga sola en comparacin con ciruga + cis/ vinorelbina en posoperatorio
241 241
54 69
73 meses 94 meses
0.69 (0.52 0.91)
0.04
ANITA IB, II, IIIA
Ciruga sola en comparacin con ciruga + cis/ vinorelbina en posoperatorio
433 407
43 51
44 meses 66 meses
0.79 (5088.5) 0.017
aQuimioteraputicos
permitidos: mitomicina, cisplatino, ifosfamida; mitomicina, vinblastina, cisplatino; cisplatino, vindesina;
cisplatino, vinorelbina. Nota: NSCLC, cncer pulmonar diferente del microctico; RT, radioterapia; NR, no reportado; UFT, tegafur y uracilo.
No se ha definido la utilidad de la quimioterapia complementaria en la enfermedad en estadio IB. El anlisis de subgrupos en todos los estudios aleatorizados no seal beneficio en personas en estadio IB. Adems, una investigacin clnica se centr exclusivamente en la enfermedad IB y utiliz carboplatino y paclitaxel (uno de los regmenes ms usados contra la enfermedad avanzada) y detect una relacin de riesgo de 0.80 (disminucin de 20% en la cifra de muerte con quimioterapia complementaria) que no fue significativa estadsticamente. Por esa causa, no se utiliza de manera sistemtica la terapia complementaria en los sujetos con NSCLC en estadio IB.
Radioterapia complementaria en NSCLC en estadios I y II

Despus de la extirpacin completa, la radioterapia coadyuvante en el posoperatorio no mejora la supervivencia y pudiera ser nociva en el caso de las enfermedades en estadios N0 y N1.
Tumores del surco superior o de Pancoast

Los carcinomas diferentes del microctico en el surco pulmonar superior que generan el llamado sndrome de Pancoast, al parecer tienen un comportamiento diferente de los cnceres en otros sitios del pulmn y generalmente son tratados por la combinacin de radioterapia y ciruga. En los individuos con estos carcinomas se realizan todos los mtodos de estadificacin preoperatoria usuales, que incluyen la mediastinoscopia CT y PET, para evaluar el tamao de la neoplasia, as como una exploracin neurolgica (y a veces estudios de conduccin nerviosa) para corroborar el ataque o la compresin de nervios en la regin. Si no se obtienen datos positivos en la mediastinoscopia se puede recurrir a estrategias curativas para tratar el sndrome de Pancoast, a pesar de su naturaleza invasora aparentemente local. Los mejores resultados publicados utilizaron radiacin concurrente en el preoperatorio (30 Gy en 10 tratamientos) y cisplatino y etopsido, seguidos por extirpacin en bloque del tumor y zonas afectadas de la pared torcica, tres a seis semanas ms tarde; en 65% de las piezas de toracotoma, la evaluacin histopatolgica mostr una respuesta completa o mnima enfermedad microscpica residual. La cifra de supervivencia a dos aos fue de 55% en todos los individuos que cumplan con los requisitos exigidos y 70% para pacientes en quienes se haba hecho extirpacin completa.
NSCLC con enfermedad en estadio T3, N0 (estadio IIB)

El subgrupo de personas con enfermedad de N0 T3 (cuya sintomatologa inicial no es el tumor de Pancoast) fue considerado inicialmente como enfermedad en estadio III. Sin embargo, muestra una evolucin natural diferente y la estrategia teraputica tambin lo es, en comparacin con la enfermedad en estadio III N2 y en la actualidad se le considera como enfermedad en estadio IIB. En todo individuo en que hay invasin perifrica de la pared del trax se extirparn las costillas afectadas y el pulmn subyacente. Hecho lo anterior se repararn los defectos en la pared torcica con msculos de la misma o malla de Marlex y metilmetacrilato. Se han detectado cifras de supervivencia a cinco aos incluso de 35 a 50% y generalmente se recomienda la quimioterapia complementaria.
NSCLC en estadio III

El tratamiento de NSCLC localmente avanzado es uno de los aspectos ms controvertidos en el tratamiento del cncer de pulmn. Las opciones incluyen terapia local (ciruga o radioterapia) en combinacin con quimioterapia generalizada para controlar las micrometstasis. Los resultados de los estudios clnicos en que participaron pacientes con enfermedad localmente avanzada han sido confundidos por diferentes factores, como son tcnicas diagnsticas cambiantes, distintos sistemas de estadificacin y poblaciones heterogneas de individuos con tumores que variaron desde etapas IIIA no voluminosos (ganglios N1 clnicos con ganglios N2 identificados slo en el momento de la ciruga, a pesar de una mediastinoscopia negativa), hasta ganglios N2 voluminosos (adenopatas visibles en radiografas de trax o mltiples niveles de afeccin ganglionar) o hasta estadios IIIB claramente inoperables. Por esto, es esencial para tratar a los pacientes un concepto de equipo o grupo en que participen especialistas en medicina pulmonar, ciruga torcica, as como oncologa mdica y radioterapia.
NSCLC en estadio IIIA

IIIA no voluminoso. La ciruga en caso de enfermedad en estadio N2 es controvertida en el tratamiento del cncer de pulmn. Los pacientes en este estadio pueden dividirse en aquellos con enfermedad "mnima" (ataque solamente de un ganglio, con focos microscpicos que en general se identifican en la toracotoma o la mediastinoscopia) y el tipo ms comn de enfermedad voluminosa "avanzada", obvia clnicamente en las CT, que se descubre en la fase preoperatoria. Los sujetos que en el momento de la extirpacin tienen hallazgo incidental de enfermedad N2 deben recibir quimioterapia complementaria.
Estadio IIIA voluminoso

Ningn dato sugiere que los individuos con ganglios mediastnicos (N2) ipsolaterales "voluminosos" en diferentes localizaciones han tenido una mayor supervivencia con la ciruga y la quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, en comparacin con la combinacin de quimioterapia y radioterapia. Este problema fue abordado en la investigacin 0139 intergrupal aleatorizada en mltiples centros, en que participaron sujetos con enfermedad en estadio N2 que recibieron 45 Gy de radioterapia de induccin y adems dos ciclos de cisplatino y etopsido para disminuir el volumen tumoral. Hecho lo anterior, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para ser sometidos a extirpacin quirrgica de cualquier tumor residual o radioterapia de refuerzo adems de dos ciclos de quimioterapia. A los cinco aos se observ mejora significativa en la supervivencia sin progresin de la enfermedad en los pacientes asignados en forma aleatoria para ser sometidos a extirpacin quirrgica (22 contra 11%; p = 0.017), pero la diferencia en la supervivencia global a cinco aos, a pesar de favorecer a la ciruga (22 contra 11%; p = 0.10) no fue significativa. Lo anterior es importante porque la mortalidad propia del tratamiento fue mayor en el componente de la ciruga (8 contra 2%) y la mayor parte de los fallecimientos ocurrieron en individuos a quienes se haba practicado neumonectoma. La evolucin fue particularmente insatisfactoria en individuos que mostraron enfermedad N2 persistente despus de la quimioterapia neocomplementaria, y esto hizo que algunos onclogos concluyeran que se podra realizar ciruga contra enfermedad en estadio IIIA voluminosa solamente en individuos que se hubieran "limpiado" de sus ganglios mediastnicos despus de quimioterapia neocomplementaria. La utilidad principal de esta ltima terapia es controlar la enfermedad micrometastsica y si el cuadro macroscpicamente manifiesto no es sensible a quimioteraputicos, es poco probable que se controle la enfermedad microscpica. Por esto, quiz sea infructuosa la extirpacin quirrgica del tumor primario despus de la quimioterapia. De modo similar, la quimioterapia neocomplementaria no se debe utilizar para volver operable una enfermedad inoperable. Una excepcin a la norma anterior es la enfermedad T4, N0 o T4, N1 (vase estadio IIIB, ms adelante en este captulo) en la cual la quimioterapia preoperatoria quiz logre suficiente
disminucin del volumen tumoral para permitir la extirpacin de una enfermedad que no sera extirpable en otras circunstancias. La quimioterapia puede permitir la extirpacin de la pared torcica para combatir la extensin directa del tumor; la neumonectoma con manguito traqueal y la lobectoma con manguito en el caso de lesiones de la carina.
NSCLC voluminosa en estadios IIIA y IIIB seca (IIIB sin derrame pleural)
La presencia de ganglios positivos en el estadio N2 debe confirmarse en estudios histolgicos porque los ganglios agrandados detectados por CT no tienen clulas cancerosas en casi 30% de los pacientes, aproximadamente. La combinacin de quimioterapia y radioterapia es el tratamiento indicado en personas con enfermedad en estadios IIIAy IIIB voluminosos sin derrame pleural (que se conoce como IIIB "seco"). Los estudios aleatorizados sealan una mejora en la mediana y en la supervivencia a largo plazo con la quimioterapia, seguida de radioterapia, en comparacin con la sola radioterapia. Los datos de nuevos estudios aleatorizados han indicado que la administracin de quimioteraputicos y la radioterapia concomitantes mejoraron la supervivencia en comparacin con la quimioterapia y la radioterapia seriadas, aunque surgieron ms reacciones adversas como fatiga, esofagitis y neutropenia. A menudo, tambin se administran de dos a tres ciclos adicionales de quimioteraputicos. Sin embargo, no se sabe si deban practicarse estos ciclos adicionales antes o despus de la quimiorradiacin, cules son los frmacos ptimos o si habra que disminuir las dosis durante la radiacin, pero aplicarlas con mayor frecuencia. (Las dosis menores de frmacos pueden "sensibilizar" el tumor a la radiacin, pero en s mismas quiz no eliminen otras lesiones microscpicas.)
CNCER PULMONAR NO MICROCTICO DISEMINADO
Tratamiento sintomtico de la enfermedad metastsica

En personas que acuden al mdico cuando su enfermedad NSCLC tiene metstasis o evolucionan a ella, el pronstico es insatisfactorio, al igual que en el caso de quienes tienen derrame pleural. Sin tratamiento, la mediana de supervivencia de los dos grupos de pacientes es de cuatro a seis meses, en promedio. El tratamiento por lo regular es el mismo. Los elementos bsicos de la terapia son las medidas mdicas habituales, el empleo juicioso de analgsicos, as como el uso apropiado de radioterapia y quimioterapia sobre bases ambulatorias.
Radioterapia paliativa
Las personas cuyo tumor primario causa sntomas graves y urgentes como obstruccin bronquial con neumonitis, hemoptisis, obstruccin de vas respiratorias superiores o de vena cava superior, compresin enceflica o de mdula espinal o metstasis dolorosas en los huesos, deben ser sometidos a radioterapia del tumor primario, para aliviar sus sntomas. Generalmente la radioterapia se aplica en un ciclo de 30 a 40 Gy durante dos a cuatro semanas, con fines paliativos. Con ella se logra alivio de los sntomas intratorcicos: hemoptisis, 84%; sndrome de vena cava superior, 80%; disnea, 60%; tos, 60%; atelectasia, 23%, y parlisis de cuerdas vocales, 6%. Tambin pueden ser paliadas con radioterapia patologas como el taponamiento cardiaco, que se trata con pericardiocentesis y radioterapia del corazn; metstasis dolorosas en huesos (con alivio en 66% de los casos), compresin del encfalo o la mdula espinal y ataque del plexo braquial. Las metstasis en cerebro suelen ser sitios aislados de recidiva en individuos con adenocarcinoma del pulmn, controlado por lo dems por medio de ciruga o radioterapia. Generalmente son tratadas con radioterapia y en casos muy selectos por ablacin quirrgica. Con frecuencia, adems de la radioterapia que se usa contra las metstasis cerebrales y la compresin medular, tambin se utilizan 25 a 100 mg de dexametasona/da en cuatro fracciones, frmaco cuyas dosis se disminuyen rpidamente hasta las mnimas necesarias para aliviar los sntomas. Ante la
elevada frecuencia de metstasis al cerebro, se ha pensado emplear la radiacin craneal con finalidad profilctica ([prophylactic cranial irradiation, PCI], aplicada a todo el encfalo antes de que se manifieste el ataque metastsico). Sin embargo, la PCI no tiene utilidad probada. Someter a mtodos de tamizado a individuos asintomticos y para ello usar CT de la cabeza para identificar estas lesiones antes de que se manifiesten clnicamente las metstasis, no ha tenido beneficio. Los derrames pleurales son frecuentes y generalmente se tratan por toracentesis. Si reaparecen y causan sntomas, se puede recurrir al catter pleurex o drenaje con sonda torcica seguida de pleurodesis con un frmaco esclerosante como talco, bleomicina o tetraciclina intrapleural. Estas sustancias esclerosantes pueden administrarse a travs de la sonda torcica o, en el caso del talco, con insuflacin toracoscpica. En el primer caso se hace drenaje completo de la cavidad torcica. Se instila xilocana al 1% (15 ml) seguido de 50 ml de solucin salina normal. Hecho lo anterior se disuelve la sustancia esclerosante en 100 ml de solucin salina normal y este lquido se inyecta a travs de la sonda torcica. El operador pinza el tubo durante 4 h si es tolerado y se gira al paciente en lados diferentes para la distribucin uniforme de la sustancia esclerosante. La sonda torcica se extrae 24 a 48 h ms tarde, despus de que el volumen de lquido de drenaje ha disminuido a cantidades mnimas (generalmente menos de 100 ml/24 h). Se han utilizado ampliamente las sustancias esclerosantes, pero un catter o sonda pleurex a permanencia equivale al drenaje con una sonda de trax y es mejor tolerado por los pacientes. En estos casos, el catter pleurex se hace pasar por un tnel subcutneo y puede permanecer en su sitio durante semanas. El enfermo drena peridicamente el catter en una bolsa diseada especialmente para ello. Las lesiones endobronquiales sintomticas que reaparecen despus de la ciruga o radioterapia o surgen en individuos con funcin pulmonar gravemente deteriorada, son difciles de tratar por medios habituales. Se puede obtener paliacin en 80 a 90% de estos enfermos, incluso si el tumor reapareci despus de radioterapia con la aplicacin de lser de neodimio-YAG (itrio [yttrium]-aluminio-granate), por medio de broncoscopio fibrptico flexible (generalmente bajo anestesia general). La radioterapia local aplicada por braquiterapia, terapia fotodinmica con uso de una sustancia fotosensibilizante y endoprtesis endobronquial, son otras medidas por las cuales se puede aliviar la obstruccin de las vas respiratorias causadas por tumor recidivante.
Quimioterapia
Con la quimioterapia se logra paliar los sntomas, mejorar la calidad de la vida y tambin una mayor supervivencia en pacientes recin diagnosticados con NSCLC en estadio IV, particularmente en aquellos con buen estado funcional. La mediana de supervivencia en sujetos no tratados es apenas de cuatro a seis meses y la supervivencia anual es de 5 a 10%, pero con la quimioterapia por combinacin, la mediana de supervivencia es de ocho a 10 meses, la supervivencia anual es de 30 a 35% y la bienal, de 10 a 15%. La quimioterapia por combinacin origina una respuesta tumoral objetiva en 20 a 30% de los pacientes, aunque esta respuesta es completa en menos de 5% de ellos. Adems, en anlisis econmicos se ha observado que la quimioterapia es un mtodo paliativo cuya eficacia es proporcional al costo en el caso de NSCLC en estadio IV. Sin embargo, el empleo de la quimioterapia contra NSCLC obliga a contar con experiencia y cuidadoso criterio clnico para equilibrar posibles beneficios, con los efectos txicos en estos enfermos. En forma tpica, la quimioterapia en el sujeto que no haba sido tratado y cuyo estado funcional es satisfactorio consiste en dos frmacos ("dobletes"). Por costumbre, uno de los dos haba sido el cisplatino o el carboplatino y el otro, un taxano (paclitaxel o docetaxel), la gemcitabina o un alcaloide de la vinca como la vinorelbina. No se han observado diferencias importantes en los resultados, entre los "dobletes" de quimioterapia habitual aunque difieren en trminos de fechas, efectos adversos y costos. La quimioterapia con citotxicos como estrategia de primera lnea se
aplica en forma tpica en cuatro a seis ciclos; no se ha sealado beneficio para continuarla ms all de esa fecha. Despus de cuatro a seis ciclos generalmente se interrumpe la quimioterapia y se vigila al paciente en cuanto a la progresin de su tumor y en este punto se puede iniciar la quimioterapia de segunda lnea si sigue siendo satisfactorio el estado funcional. La nusea con los esquemas tpicos de primera lnea suele ser leve, en particular si se usan como antiemticos antagonistas serotonnicos (5-HT3). La cada del cabello depende del rgimen escogido y habr que comentar esta posibilidad con la persona. Todos los regmenes originan mielosupresin, pero es poca la frecuencia de fiebre de tipo neutropnico, hemorragia o anemia que requiera transfusiones. Rara vez se necesita utilizar el factor de crecimiento como elemento de apoyo. Los ancianos sin otras enfermedades coexistentes y graves se benefician y toleran la quimioterapia en forma muy similar a como lo hacen los ms jvenes. Sin embargo, aquellos con un estado funcional deteriorado al parecer obtienen menor beneficio. El docetaxel y el pemetrexed son frmacos de segunda lnea para sujetos con enfermedad progresiva a pesar de la quimioterapia de primera lnea y que an tienen un estado funcional satisfactorio. El docetaxel mejora la supervivencia sin progresin de la enfermedad y la supervivencia global en comparacin con las mejores medidas de apoyo y el pemetrexed tiene la misma eficacia aproximadamente que el docetaxel, pero con menores efectos adversos.
Terapia orientada a VEGF

El bevacizumab, anticuerpo monoclonal contra VEGF, mejora la respuesta, la supervivencia sin progresin de enfermedad y la supervivencia global de personas con enfermedad avanzada, cuando se combina con quimioteraputicos (paclitaxel/carboplatino). La mediana, de la supervivencia anual y bienal, con la combinacin de quimioterapia y bevacizumab fue de 12.3 meses, 51 y 23%, en comparacin, respectivamente, contra 10.3 meses, 44 y 15% con los quimioteraputicos solos (riesgo relativo 0.79, p = 0.003). La supervivencia anual mayor de 50% y la bienal mayor de 20% constituyen una mejora significativa en el pronstico a largo plazo. La dosis de bevacizumab administrado en este estudio fue de 15 mg/kg por va IV cada tres semanas. Algunas reacciones adversas fueron hemorragia, hipertensin y proteinuria y los efectos adversos hemorrgicos hicieron que este frmaco fuera riesgoso. Los individuos con cncer escamoso no deben recibir bevacizumab, por su tendencia a generar efectos hemorrgicos graves como reaccin adversa. Las personas con metstasis en encfalo, hemoptisis y enfermedades hemorrgicas o que necesitan anticoagulantes, no son candidatos para recibir el frmaco. A pesar de estas restricciones y de la seleccin cuidadosa de pacientes, hubo hemorragia significativa en 4%, aproximadamente, de los enfermos.
Terapia especfica contra EGFR

El erlotinib es un inhibidor oral de la cinasa de EGFR que se utiliza como frmaco de segunda y tercera lnea contra NSCLC. Se han observado respuestas clnicas en una gran parte del pequeo subgrupo de individuos con tumores que poseen mutaciones en EGFR. En algunos pacientes con neoplasias que tienen amplificacin del gen EGFR o sobrexpresin del receptor, el tratamiento a base de inhibidores de la tirosincinasa de EGFR ha prolongado la supervivencia. Los efectos adversos del erlotinib difieren de los de los quimioteraputicos que son alopecia, nusea y neutropenia, pero incluyen una erupcin acneiforme y diarrea. En personas cuyos tumores reaccionan al tratamiento a base de TKI de EGFR se ha detectado un notable beneficio clnico.
CNCER PULMONAR MICROCTICO

Este tipo de cncer es sensible a quimioteraputicos. Los sujetos con un estadio limitado de la enfermedad muestran buena respuesta (60 a 80%) y de 10 a 30%, una respuesta completa. La respuesta en personas con enfermedad extensa es menor (50%) y casi siempre son parciales. La regresin tumoral casi siempre ocurre con rapidez, generalmente en los primeros dos ciclos de tratamiento y con ello se logra una paliacin rpida de los sntomas
provenientes del tumor. Los quimioteraputicos prolongan significativamente la supervivencia. Sin tratamiento, los pacientes con SCLC en estadio limitado tienen una mediana de supervivencia de 12 semanas, en tanto que con la quimioterapia es de 18 meses y la de largo plazo (ms de tres aos) llega de 30 a 40%. La mediana de supervivencia en individuos en estadio extenso es de nueve meses y menos de 5% de ellos viven dos aos. Por esta razn, si bien hay una respuesta o mejora inicial, muchos de los sujetos con SCLC recaen, tal vez porque surge resistencia a los quimioteraputicos.
Quimioterapia
La combinacin de frmacos ms utilizados contra SCLC incluye etopsido, al que se agregan cisplatino o carboplatino y se administran cada tres semanas en forma ambulatoria durante cuatro a seis ciclos. Si se aumentan las dosis de los quimioteraputicos sern mayores los efectos txicos, sin beneficio neto alguno en la supervivencia. Son esenciales medidas adecuadas de apoyo (antiemticos, hidratacin en caso de usar cisplatino; prctica frecuente de biometras hemticas y qumicas sanguneas, bsqueda de signos de hemorragia o infeccin y segn se necesite, uso de hematopoyetinas), as como el ajuste de las dosis de los frmacos con base en la cifra ms baja de granulocitos. El pronstico en personas con recidiva es insatisfactorio. Los pacientes que muestran recadas despus de 90 das de haber completado la quimioterapia inicial (en la llamada enfermedad quimiosensible) tienen una mediana de supervivencia de cuatro a cinco meses, en tanto que sta es solamente de dos a tres meses en quienes no mejoran con la quimioterapia inicial o muestran recidiva en trmino de 90 das (enfermedad rebelde al tratamiento). Es posible repetir el rgimen inicial en personas con enfermedad quimiosensible. El topotecn tiene poca actividad como frmaco de segunda lnea o puede administrarse a los enfermos en investigaciones clnicas de nuevos frmacos.
Consideraciones de terapia de SCLC en estadio limitado

Quimioterapia por combinacin de modalidades
La radioterapia del trax genera mejora pequea aunque significativa en la supervivencia a largo plazo en el caso de personas con SCLC en estadio limitado (5% a los tres aos). La combinacin de quimioterapia simultneamente con radioterapia es ms eficaz que la quimiorradiacin secuencial, pero se acompaa de una frecuencia mucho mayor de esofagitis y efectos txicos hematolgicos. En un estudio aleatorizado, la radiacin por hiperfraccionamiento aplicada dos veces al da se compar con un programa de aplicacin nica diaria; las dos variantes se aplicaron con cuatro ciclos de cisplatino y etopsido. La supervivencia fue mucho ms prolongada con el rgimen de dos veces diarias (la mediana de supervivencia fue de 23 meses en comparacin con 19 meses; la supervivencia a cinco aos fue de 26%, en comparacin con 16%), pero el rgimen doble diario gener ms casos de esofagitis de grado 3 y efectos txicos en pulmones. Es necesario seleccionar con cuidado a los pacientes si se utiliza la quimiorradiacin conjunta con base en un estado funcional satisfactorio y su reserva pulmonar. La PCI disminuye significativamente la aparicin de metstasis en cerebro (que surgen en casi 66% de pacientes que no reciben PCI) y que origina poco beneficio en la supervivencia (en promedio, 5%) en individuos en que se ha obtenido una respuesta completa a la quimioterapia de induccin. Pocas veces surgen deficiencias en la capacidad cognitiva despus de PCI y es difcil diferenciarlas de los efectos de la quimioterapia o del envejecimiento normal.
Radioterapia con finalidad paliativa

La radioterapia con este fin es un componente importante del tratamiento de personas con SCLC. La radiacin craneal suele disminuir los signos y los sntomas de metstasis en el encfalo. En el caso de lesiones progresivas sintomticas
en el trax u otros sitios vitales y si no se ha aplicado radioterapia, puede utilizarse en dosis completas (p. ej., 40 Gy en un tumor de trax).
Ciruga
No se recomienda sistemticamente la extirpacin quirrgica en casos de SCLC, pero algunos pacientes cumplen con las condiciones usuales en cuanto a la extirpacin (estadio I o II sin ataque de ganglios mediastnicos). A menudo este diagnstico histolgico se hace en algunas personas slo despus de revisar la pieza extirpada. Sin embargo, cuando se identifica a los pacientes de ese tipo ser mejor someterlos a la quimioterapia habitual contra SCLC. Se han publicado datos de series retrospectivas con ndices grandes de curacin despus de utilizar quimioterapia en el posoperatorio, aunque no se ha dilucidado cules seran los resultados con la sola quimiorradiacin, ante el volumen relativamente pequeo de la neoplasia en estos pacientes.
PREVENCIN DEL CNCER DE PULMN

Es posible que la mejor medida preventiva contra el cncer de pulmn sea impedir que los nios fumen y ayudar a los adultos jvenes a dejar el cigarrillo. Los programas de erradicacin del tabaquismo han obtenido buenos resultados en 5 a 20% de los voluntarios; la poca eficacia se debe al carcter adictivo de la nicotina, que tiene tanta intensidad como la herona en este sentido. La quimioprevencin es una estrategia experimental para disminuir el riesgo de cncer pulmonar, aunque no se ha demostrado beneficio neto con ella. Dos supuestos frmacos quimiopreventivos como son la vitamina E y el caroteno beta, en realidad agravan el riesgo de cncer de pulmn en fumadores empedernidos.
NEOPLASIAS PULMONARES BENIGNAS

Entre las neoplasias pulmonares benignas, que representan <5% de todos los tumores primarios, destacan adenomas bronquiales y hamartomas (90% de tales lesiones), as como un grupo de neoplasias benignas muy raras (tumores epiteliales como los papilomas bronquiales, los plipos fibroepiteliales; tumores mesenquimatosos como condromas, fibromas, lipomas, hemangiomas, leiomiomas, seudolinfomas; tumores de origen mixto como teratomas, y otras enfermedades, como endometriosis). El diagnstico y el tratamiento primario (ciruga) son bsicamente idnticos en todas estas neoplasias. Se pueden presentar en forma de tumoraciones centrales que provocan obstruccin de la va respiratoria, tos, hemoptisis y neumonitis. Las tumoraciones pueden ser visibles o no en las radiografas, pero en general son accesibles a la fibrobroncoscopia. Otras veces se pueden presentar sin sntomas, en forma de ndulos pulmonares solitarios y deben evaluarse como tales. En todos los casos, la amplitud de la ciruga debe establecerse en el momento de la intervencin y normalmente se realiza un procedimiento conservador con la reconstruccin adecuada.
ADENOMAS BRONQUIALES
Los adenomas bronquiales (80% de los cuales son centrales) son lesiones endobronquiales de crecimiento lento; representan 50% de todas las neoplasias pulmonares benignas. Entre 80 y 90% son carcinoides, 10 a 15% tumores adenoqusticos (o cilindromas) y 2 a 3% tumores mucoepidermoides. Los adenomas aparecen en pacientes de 15 a 60 aos de edad (edad promedio de 45 aos) en forma de lesiones endobronquiales que a menudo producen sntomas durante varios aos. Los pacientes pueden tener tos crnica, hemoptisis recurrente u obstruccin con atelectasia, colapso lobular o neumonitis y formacin de abscesos. Los adenomas bronquiales son de todos los tipos, por su localizacin endobronquial a menudo central, suelen ser visibles por medio de la fibrobroncoscopia. Debido a que estn muy vascularizados pueden sangrar profusamente tras
la biopsia broncoscpica y es preciso estar preparados para afrontar este problema. Es necesario tratar los adenomas bronquiales como potencialmente malignos, de manera que se requiere su extirpacin, no slo para aliviar los sntomas, sino tambin porque pueden ser localmente invasores, establecer metstasis y producir sndromes paraneoplsicos. El tratamiento primario de todos los tipos de adenomas bronquiales es la extirpacin quirrgica. La extensin de la ciruga se determina en el momento de la intervencin, que debe ser lo ms conservadora posible. A menudo, basta la broncotoma con extirpacin local, reseccin en manguito, reseccin segmentaria o lobectoma. La supervivencia a cinco aos despus de la reseccin es de 95% y disminuye a 70% si existe afeccin de los ganglios regionales. No est claro el tratamiento de los carcinoides pulmonares metastsicos, puesto que pueden ser de evolucin indolente, creciendo lentamente a lo largo de muchos aos o comportarse de una forma anloga al carcinoma pulmonar microctico (cap. 344). Es necesario evaluar el ritmo de crecimiento y la histologa de la enfermedad en cada paciente para establecer si son necesarias y cundo, la quimioterapia o la radioterapia.
CARCINOIDES Y OTROS TUMORES PULMONARES NEUROENDOCRINOS

Los tumores neuroendocrinos de pulmn incluyen diversas patologas como los carcinoides tpico y atpico, el cncer neuroendocrino macrocelular y tambin el SCLC. Esta neoplasia microctica y el cncer neuroendocrino macroctico son los tumores neuroendocrinos de ms alta estadificacin y en trminos generales, su tratamiento debe seguir los lineamientos sealados en el caso de SCLC. A diferencia de ello, los carcinoides tpicos y atpicos son neoplasias de diferenciacin baja o intermedia y en ellos se siguen diferentes estrategias teraputicas; en trminos generales, son resistentes a los quimioteraputicos (cap. 44). Los carcinoides, a semejanza de SCLC, pueden secretar otras hormonas como ACTH o AVP y originar sndromes paraneoplsicos que ceden con la ablacin. En pocos casos, las metstasis de carcinoides bronquiales (generalmente al hgado) pueden originar el sndrome carcinoide, que incluye hiperemia cutnea, broncoconstriccin, diarrea y lesiones en vlvulas cardiacas, trastornos que no causa el SCLC. Los tumores carcinoides tienen una estructura histolgica extraordinariamente agresiva (conocida como carcinoides atpicos), envan metstasis en 70% de los casos a ganglios regionales, hgado o huesos, en comparacin con la cifra de 5% de metstasis solamente, observada con los carcinoides con estructura histolgica tpica. El cncer neuroendocrino macroctico es un NSCLC bien diferenciado, con rasgos neuroendocrinos; se caracterizan por signos histolgicos semejantes al cncer microctico, pero estn compuestos de clulas de mayor tamao. El pronstico en sujetos con cncer neuroendocrino macroctico es mucho peor que el que corresponde a individuos con carcinoide atpico y el clsico cncer macroctico. La supervivencia a cinco aos es de 21% en personas con el cncer macroctico, 65% en el caso del carcinoide atpico y de 90% en el del carcinoide tpico.
TIMOMAS
Consultar el captulo e12.
HAMARTOMAS
La incidencia mxima de los hamartomas pulmonares se produce a los 60 aos de edad y son ms frecuentes en los varones. Histolgicamente contienen componentes normales del tejido pulmonar (msculo liso y colgena) de forma desorganizada. Suelen ser perifricos, clnicamente silenciosos (asintomticos) y de comportamiento benigno. A menos que los datos radiogrficos sean patognomnicos de hamartoma, con calcificaciones en "palomitas de maz", ser necesaria su extirpacin para el diagnstico, en especial si se trata de un paciente fumador. La VATS puede reducir las complicaciones quirrgicas.
METSTASIS PULMONARES
El pulmn es un lugar frecuente de metstasis de tumores primarios extrapulmonares. Por lo general, esta forma de enfermedad metastsica se considera incurable. Sin embargo, es preciso considerar dos situaciones especiales. La primera de ellas es la observacin de una sombra pulmonar solitaria en la radiografa de trax en un paciente portador de una neoplasia extrapulmonar. Esta sombra puede representar una metstasis o un nuevo tumor maligno pulmonar primario. Debido a que la evolucin natural del cncer de pulmn es peor que la de la mayor parte de los otros tumores primarios, en un paciente con un tumor extratorcico diagnosticado es til enfocar el diagnstico de un ndulo pulmonar nico como si se tratara de un cncer pulmonar primario, en especial si se trata de un fumador mayor de 35 aos. Esto implica una valoracin diagnstica activa en busca del cncer en otras localizaciones y en caso de no encontrarlo, la reseccin quirrgica del ndulo. La segunda es que en algunos casos es posible extirpar con intencin curativa mltiples ndulos pulmonares. Se suele recomendar esta tctica si despus de una valoracin cuidadosa del estadio se encuentra que: 1) el paciente puede tolerar la reseccin pulmonar que se contempla, 2) el tumor primario ha sido tratado de forma definitiva y con xito (ausencia de enfermedad por ms de un ao) y 3) todas las metstasis conocidas quedan incluidas en la reseccin pulmonar prevista. No se incluye a los pacientes con tumores primarios incontrolables y otras metstasis extrapulmonares. Algunos tumores primarios en los que se ha tenido xito realizando resecciones de metstasis pulmonares son el osteosarcoma y los sarcomas de partes blandas; los tumores de colon, recto, tero, cuello uterino y del cuerpo uterino; el cncer de cabeza y cuello, mama, testculo y glndula salival; melanoma, y los tumores de vejiga y rin. Se han registrado tasas de supervivencia de 20 a 30% a los cinco aos en pacientes cuidadosamente seleccionados y los resultados ms espectaculares se han obtenido en los sarcomas ostegenos, en los cuales la reseccin de metstasis pulmonares (que en ocasiones requieren varias toracotomas) se est convirtiendo en un mtodo de tratamiento curativo habitual.
LECTURAS ADICIONALES
Black C et al: Population screening for lung cancer using computed tomography: Is there evidence of clinical effectiveness? A systematic review of the literature. Thorax 62:131, 2007 [PMID: 17287305] Eberhardt W et al: Chemoradiation paradigm for the treatment of lung cancer. Nat Clin Pract Oncol 3:188, 2006 [PMID: 16596143] Hayes DN et al: Gene expression profiling reveals reproducible human lung adenocarcinoma subtypes in multiple independent patient cohorts. J Clin Oncol 24:5079, 2006 [PMID: 17075127] Sato M et al: Molecular genetics of lung cancer and translation to the clinic. J Thorac Oncol 2:327, 2007 [PMID: 17409807] Stinnett S et al: Role of chemotherapy for palliation in the lung cancer patient. J Support Oncol 5:19, 2007 [PMID: 17265782] Subramanian J, Govindan R: Lung cancer in never smokers: A review. J Clin Oncol 25:561, 2007 [PMID: 17290066] Sun S et al: Of molecules and cancer stem cells: Novel therapeutic strategies for lung cancer. J Clin Invest 117, 2007 Wright G et al: Surgery for non-small cell lung cancer: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Thorax 61:597, 2006 [PMID: 16449262]
BIBLIOGRAFA
Albain K et al: Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG 9309). Proc Am Soc Clin Oncol 23:7014, 2005 Alberts WM: Follow-up and surveillance of the patient with lung cancer: What do you do after surgery? Respirology 12:16, 2007 [PMID: 17207020] American College of Chest Physicians: Diagnosis and management of lung cancer: ACCP evidence-based guidelines. Chest 123:1S, 2003 Arriagada R et al: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350:351, 2004 [PMID: 14736927] Bach PB et al: Computed tomography screening and lung cancer outcomes. JAMA 297:953, 2007 [PMID: 17341709] Black WC, Baron JA: CT screening for lung cancer: Spiraling into confusion? JAMA 297:995, 2007 [PMID: 17341714] Cappuzzo F et al: Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 97:643, 2005 [PMID: 15870435] Devaraj A et al: PET/CT in non-small cell lung cancer staging: Promises and problems. Clin Radiol 62:97, 2007 [PMID: 17207691] Douillard JY et al: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IBIIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7:719, 2006 [PMID: 16945766] Dy GK, Adjei AA: Novel targets for lung cancer therapy: Part I, Part II. J Clin Oncol 20:2881, 3016, 2002 Haiman CA et al: Ethnic and racial differences in the smoking-related risk of lung cancer. N Engl J Med 354:333, 2006 [PMID: 16436765] Hanna N et al: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22:1589, 2004 [PMID: 15117980] Henschke CI et al: Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 355:1763, 2006 [PMID: 17065637] Hotta K et al: Meta-analysis of randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22:3852, 2004 [PMID: 15326195] International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 350:351, 2004 Jeong YJ et al: Solitary pulmonary nodules: Detection, characterization, and guidance for further diagnostic workup and treatment. Am J Roentgenol 188:57, 2007 [PMID: 17179346] Johnson BE, Janne PA: Epidermal growth factor receptor mutations in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Res 65:7525, 2005 [PMID: 16140912]
Karnath B: Smoking cessation. Am J Med 112:399, 2002 [PMID: 11904115] Kato H et al: A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 350:1713, 2004 [PMID: 15102997] Keller S et al: A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 343:1217, 2000 [PMID: 11071672] Kikuchi T, Carbone DP: Proteomics analysis in lung cancer: Challenges and opportunities. Respirology 12:22, 2007 [PMID: 17207021] Kobayashi S et al: EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 352:786, 2005 [PMID: 15728811] Lynch TJ et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-smallcell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129, 2004 [PMID: 15118073] Marcus PM et al: Extended lung cancer incidence follow-up in the Mayo Lung Project and overdiagnosis. J Natl Cancer Inst 98:748, 2006 [PMID: 16757699] Minna JD et al: Focus on lung cancer. Cancer Cell 1:49, 2002 [PMID: 12086887] Mountain CF: Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 111:1710, 1997 [PMID: 9187198] , Dresler CM: Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 111:1718, 1997 Mulshine JL: Screening for lung cancer: In pursuit of pre-metastatic disease. Nat Rev Cancer 3:65, 2003 [PMID: 12509768] Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 311:899, 1996 Olaussen KA et al: DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 355:983, 2006 [PMID: 16957145] Pao W et al: Targeting the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase with gefitinib in non-smallcell lung cancer. Semin Cancer Biol 14:33, 2004 [PMID: 14757534] Peto R et al: Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: Combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 321:323, 2000 [PMID: 10926586] Pieterman RM et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92, 2002 Pignon J et al: Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 24:7008, 2006 Potti A et al. A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355:570, 2006 [PMID: 16899777]
Ramalingam S, Belani CP: Recent advances in targeted therapy for non-small cell lung cancer. Exp Opin Ther Targ 11:245, 2007 [PMID: 17227238] Sandler A et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355:2542, 2006 [PMID: 17167137] Scagliotti GV: The ALPI Trial: The Italian/European experience with adjuvant chemotherapy in resectable non-small lung cancer. Clin Cancer Res 11:5011s, 2005 Schiller JH et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92, 2002 [PMID: 11784875] Sekido Y et al: Molecular genetics of lung cancer. Annu Rev Med 54:73, 2003 [PMID: 12471176] Shepherd FA et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353:123, 2005 [PMID: 16014882] Special issue dealing with all aspects of the diagnosis and treatment of small cell lung cancer. Semin Oncol 30:3, 2003 Spira A, Ettinger DS: Drug therapy: Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med 350:379, 2004 [PMID: 14736930] Strauss G et al: Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in Stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol 22:7019, 2004 Stroobants S et al: Value of FDG-PET in the management of non-small cell lung cancer. Eur J Radiol 45:49, 2003 [PMID: 12499064] Swensen SJ et al: CT screening for lung cancer: Five-year prospective experience. Radiology 235:259, 2005 [PMID: 15695622] Takano T et al: Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:6829, 2005 [PMID: 15998907] Tsao MS et al: Erlotinib in lung cancermolecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353:133, 2005 [PMID: 16014883] Tyczynski JE et al: Lung cancer in Europe in 2000: Epidemiology, prevention, and early detection. Lancet Oncol 4:45, 2003 [PMID: 12517539] Unger M: A pause, progress, and reassessment in lung cancer screening. N Engl J Med 355:1822, 2006 [PMID: 17065645] Waller D et al: Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: The surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 26:173, 2004 [PMID: 15200998] Winton T et al: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352:2589, 2005 [PMID: 15972865] Wistuba II: Genetics of preneoplasia: lessons from lung cancer. Curr Mol Med 7:3, 2007 [PMID: 17311529]
Copyright The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. Aviso de privacidad. Cualquier uso debe estar sujeto a los Trminos de Uso y Aviso.

Harrison Medicina - Parte 6. Oncología y Hematología - Ca de Pulmón

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Harrison Medicina - Parte 6. Oncología y Hematología - Ca de Pulmón

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6.

MAGNITUD DEL PROBLEMA

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (1 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

Tipo histolgico de tumor maligno torcico

Frecuencia, % Tasa ajustada a la edad

Tasa de supervivencia a los cinco aos (todos los estadios)

3 29 18 9 1.0 0.1 <0.1 0.1

1.4 15 9 5 0.5 <0.1 <0.1 0.1

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (3 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

ASPECTOS DE BIOLOGA Y PATOGENIA MOLECULAR

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

diferencian los oncoblastos de las dems clulas neoplsicas.

Activacin de oncogenes dominantes

Inactivacin de los genes oncosupresores

Factores autocrinos de crecimiento

Predisposicin hereditaria a presentar cncer de pulmn

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (5 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

Tratamiento orientado a anormalidades moleculares

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

con quimioteraputicos contra el cncer de pulmn (vase ms adelante en este captulo).

Perfiles moleculares que anticipan supervivencia y respuesta

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

DIAGNSTICO DEL CNCER PULMONAR

ESTADIFICACIN DE LOS PACIENTES CON CNCER PULMONAR

Cncer pulmonar no microctico

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (10 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

Tasa de supervivencia a los 5 aos, % Estadio Descriptores TNM

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (11 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

Cncer pulmonar microctico

PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIN

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (12 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (13 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

enfermedad intratorcica ms all de los lmites de una puerta de radioterapia tolerable.

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (14 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (15 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

ESTADIFICACIN DEL CNCER PULMONAR MICROCTICO

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (16 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

VALORACIN DEL ESTADIO FISIOLGICO

CNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO

CUADRO 85-4 RESUMEN DE TRATAMIENTOS DE ENFERMOS DE CNCER PULMONAR

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (17 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (18 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

TRATAMIENTO DE LOS CARCINOMAS OCULTOS Y EN ESTADIO 0

NDULO PULMONAR SOLITARIO Y OPACIDAD "EN VIDRIO ESMERILADO"

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (19 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

http://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (20 of 36)19/05/2009 21:16:13

Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa