ABERRAES CROMOSSOMICAS

Cada planta e animal se caracteriza por um conjunto de cromossomos, representado uma vez em clulas haplides (por exemplo gametas e esporos) e duas vezes em clulas diplides. Cada espcie tem um nmero especfico de cromossomos. Mas, as vezes ocorre irregularidades na diviso nuclear, ou podem acontecer "acidentes" (como os de radiao) nos cromossomos de interfase de modo que se podem formar clulas ou organismos inteiros com genomas aberrantes. Tais aberraes cromossmicas podem incluir genomas inteiras, cromossomos isolados inteiros, ou s partes de cromossomos. As aberraes cromossmicas podem ser numricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. As aberraes cromossmicas numricas incluem os casos em que h aumento ou diminuio do nmero do caritipo normal da espcie humana, enquanto as aberraes cromossmicas estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alteraes de sua estrutura Assim, os citologistas reconhecem: (1)Alteraes no Nmero de Cromossomos (Heteroploidia) (2)Alteraes na Estrutura dos Cromossomos. A heteroploidia pode atingir conjuntos inteiros de cromossomos (euploidia) ou perda ou adio de cromossomos inteiros isolados (aneuploidia). Todas essas alteraes tem um importante efeito sobre o desenvolvimento, pois ao alterar a estrutura nuclear normal podem produzir alteraes fenotpicas. Alteraes no nmero de cromossomos As variaes numricas so de dois tipos: as euploidias, que originam clulas com nmero de cromossomos mltiplo do nmero haplide, e as aneuploidias, que originam clulas onde h falta ou excesso de algum(ns) cromossomo(s). Assim, euploidias so alteraes de todo genoma; quanto a esse aspecto os indivduos podem ser haplides (n), diplides (2n), triplides (3n), tetraplides (4n), enfim, poliplides (quando h vrios genomas em excesso). Euploidias so raras em animais, mas bastante comuns e importantes mecanismos evolutivos nas plantas. No se conhecem pessoas que sejam totalmente euplides, mas existem abortos 3n e 4n. Clulas poliplides cujo nmero de cromossomos alcana 16n so encontradas na medula ssea, no fgado e nos rins normais, alm de ocorrerem em clulas de tumores slidos e leucemia. A figura 1 mostra o caritipo de uma clula teraplide(4n) humana. As aneuploidias devem-se no separao (ou no-segregao) de um (ou mais) cromossomo(s) para as clulas-filhas durante a meiose ou durante as mitoses do zigoto A no-segregao na mitose decorre do no-rompimento do centrmero no incio da anfase ou da perda de algum cromossomo por no ter ele se ligado ao fuso. A no-segregao na meiose devida a falhas na separao dos cromossomos ou das cromtides, que se separam ao acaso para um plo ou outro. Na meiose a no-segregao tanto pode ocorrer na primeira diviso como na Segunda. No primeiro caso, o gameta com o cromossomo em excesso, em lugar de ter apenas um dos cromossomos de um dado par, ou seja, ter um cromossomo paterno e um materno. No segundo, o gameta com o cromossomo em excesso ter dois cromossomos paternos ou dois maternos. Quando em conseqncia desses processos de no-segregao falta um cromossomo de um dado par, isto , quando o nmero de cromossomos da clula 2n - 1, diz-se, que a clula apresenta monossomia para este cromossomo. Se faltam os dois elementos do mesmo par 2n - 2, tem-se nulisomia. Se, pelo contrrio, houver aumento do nmero de cromossomos de um determinado par, a clula ser polissmica para o cromossomo em questo; ela ser trissmica, tetrassmica, pentassmica etc., conforme tiver 1, 2 ou 3

cromossomos a mais, sendo, nesses casos, o seu nmero cromossmico designado por (2n + 1), (2n + 2), (2n + 3) etc. Euplodias Clulas portadoras de euploidias possuem quantidade de cromossomos que difere da normal em nmeros inteiros e de lotes n. Na espcie humana, a ocorrncia das euploidias incompatvel com o desenvolvimento do embrio, determinando a ocorrncia do aborto. Casos em que a quantidade de cromossomos for de trs ou mais lotes cromossmicos completos (3n, 4n, etc...) so chamados de poliploidias. Origem das Aneuploidias As aneuploidias podem se originar de anomalias ocorridas na meiose (isto , serem pr-zigticas) ou nas mitoses do zigoto (ps-zigticas). Quando a no-segregao pr-zigtica, ela pode ter ocorrido na espermatognese ou na ovulognese. Na origem de indivduos com dois cromossomos X e um Y, a contribuio feminina maior do que a masculina ; por outro lado, 77% dos casos onde h apenas um X tem origem em erros ocorridos na espermatognese. Nas aneuploidias autossmicas, a influncia da idade materna leva a supor que a participao feminina maior do que a masculina. As aneuploidias produzidas por erros na mitose do zigoto ou na segmentao dos blastmeros so menos freqentes. Aneuploidias dos cromossomos sexuais Sndrome devida a uma aberrao cromossmica, caracterizada por fentipo feminino, nanismo, infantilismo genital, disgenesia das gnadas (ovrios reduzidos) e malformaes diversas. O caritipo 45, X em 60% dos casos. As meninas com esta sndrome so identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas caractersticas fenotpicas distintivas. As anormalidades envolvem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoo alado, trax largo com mamilos amplamente espaados e uma freqncia elevada de anomalias renais e cardiovasculares. Sndrome de Klinefelter 47-XXY Sndrome que associa no homem jovem um desenvolvimento anormal dos seios (ginecomastia), atrofia testicular, ausncia de formao de espermatozides (azoospermia) e uma elevao da concentrao do hormnio hipofisrio FSH. (O caritipo mais comum 47, XXY. Na sua forma habitual, porm no de regra, a sndrome de Klinefelter pode ser acompanhada de deficincia intelectual. As demais variantes cromossmicas so as responsveis por uma debilidade mental bem mais grave). A Sndrome caracteriza-se pela presena do caritipo 47, XXY ou em mosaicos. Os pacientes so altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Aps a puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam bvios. Os testculos permanecem pequenos e os caracteres sexuais secundrios continuam subdesenvolvidos. Aneuploidias Autossmicas Sndrome de Down Doena congnita caracterizada por malformaes dos rgos (corao, rins), retardamento mental de moderado a severo, lngua espessa, ps e mos de pequenas dimenses, alteraes nas feies. resultante de uma anormalidade na constituio cromossmica: os indivduos afetados apresentam um cromossomo extra - que se acrescenta ao par de nmero 21 - em suas clulas (por esta razo a doena

tambm denominada trissomia do 21). O termo mongolismo um sinnimo usual: a presena de fendas palpebrais oblquas faz lembrar os indivduos das raas orientais. A freqncia com que esta sndrome se manifesta de uma para cada 500 crianas nascidas vivas e superior para concepes em mulheres com idade acima de 40 anos. Esta sndrome foi descrita em 1866 pelo mdico ingls John Langdon Haydon Down (1828 - 1896). A Sindrome de Down ou trissomia do 21, sem dvida o distrbio cromossmico mais comum e a mais comum forma de deficincia mental congnita. Geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas caractersticas dismrficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fentipo distintivo. Os pacientes apresentam baixa estatura e o crnio apresenta braquicefalia, com o occipital achatado. O pavilho das orelhas pequeno e dismrfico. A face achatada e arredondada, os olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da ris. A boca aberta, muitas vezes mostrando a lngua sulcada e saliente. As mos so curtas e largas, freqentemente com uma nica prega palmar transversa ("prega simiesca"). Trissomia do 13 -Patau A trissomia do 13 clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem at 6 meses de idade. O cromossomo extra provm de no-disjuno da meiose I materna e cerca de 20% dos casos resultam de uma translocao no-balanceada. O fentipo inclui malformaes graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado est presente. Em geral h defeitos cardacos congnitos e defeitos urigenitais. Com freqncia encontram-se fendas labial e palatina, anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas. Trissomia do 18-Edwards A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo, isto , caritipo 47, XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade constituda por casos de mosaicismo e outro tanto por situaes mais complexas, como aneuploidias duplas, translocaes. As manifestaes da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, s vezes malformaes graves no corao. O crnio excessivamente alongado na regio occipital. O pavilho das orelhas dismrfico, com poucos sulcos. A boca pequena. O pescoo curto. H uma grande distncia intermamilar. Os genitais externos so anmalos. O dedo indicador maior do que os outros e flexionado sobre o dedo mdio. Os ps tm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplsticas. Sndrome do Duplo Y - 47-XYY um dos caritipos mais freqentemente observados. Despertou grande interesse aps observar-se que a proporo era bem maior entre os detentos de uma priso de segurana mxima, sobretudo entre os mais altos, do que na populao em geral. Trissomia do Triplo-X 47-XXX As mulheres com trissomia do X no so fenotipicamente anormais. Nas clulas 47, XXX, dois dos cromossomos X so inativados e de replicao tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.

Algumas mulheres com trissomia do X so identificadas em clnicas de infertilidade e outras em instiuies para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnstico. Alteraes na estrutura dos cromossomos So alteraes que no modificam a quantidade de cromossomos de uma clula, mas determinam o aparecimento de cromossomos anormais. As aberraes que vamos descrever a seguir quase sempre implicam em problemas srios , inclusive na formao de gametas . Isso porque durante a meiose, o cromossomo com a deficincia pareia de forma anmola com seu homlogo que no sofreu alterao, afetando o andamento , do processo meitico. A gravidade das manifestaes de uma deficincia depende dos genes ausentes. Um exemplo humano a sindrome de cri du chat, em que falta um fragmento do brao curto do cromossomo 5. Outro exemplo o cromossomo 22 curto ("cromossomo Filadlfia"), associado a uma forma de leucemia. As duplicaes so menos graves que as deficincias porque no provocam falta de informaes genticas. Exemplos, a seguir: Deficincia ou Deleo Um pedao de cromossomo perdido neste tipo de anomalia , que implica a perda de muitos genes . Deficincias so percebidas durante o pareamento de cromossomos na meiose . Sndrome do miado de gato Caracterizada por retardo mental, microcefalia, aspecto arredondado da face, presena de dobras epicnticas nos olhos e de choro semelhante a um miado de gato. ( provocada por uma deleo do brao curto do cromossomo 5.) Inverso Um pedao de cromossomo se quebra , sofre rotao de 180 e solda-se novamente em posio invertida. Por causa da alterao da ordem dos genes, o pareamento dos homlogos na meiose. Translocao Trata-se da troca de pedaos entre cromossomos no-homlogos , diferentemente do que ocorre no crossing-over, fenmeno normal e corriqueiro. Fala-se em translocao reciproca e heterozigota, em que apenas um elemento de cada par sofre a troca. Na hora do pareameto meitico , ocorre uma figura em forma de cruz . possvel que a translocao tenha sido um mecanismo de formao de novas espcies. H umas hipteses sobre algumas espcies de drosfilas , todas com um numero diferente de cromossomos , que poderiam ter se originado de uma espcie ancestral , a partir de translocaes de diversos tipos Diagnstico das Anomalias : Amniocentese Puno da cavidade amnitica atravs da parede abdominal, feita numa mulher grvida; permite a retirada de certa quantidade de lquido amnitico para fins de anlise. A amniocentese precoce, praticada entre 16 e 18 semana de gestao, permite fazer o diagnstico de anomalias fetais que podem conduzir a um aborto; tambm possvel detectar se a criana portadora de mongolismo, anencefalia ou outra anormalidade gentica. A amniocentese tardia, feita no terceiro trimestre da gravidez, serve para evidenciar se h sofrimento fetal crnico.

Herana autossomica dominante Na herana autossmica dominante um fentipo expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor Nos casamentos que produzem filhos com uma doena autossmica dominante, um genitor geralmente heterozigotico para a mutao e o outro genitor homozigtico para o alelo normal. Pode-se escrever os gentipos dos pais como: Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim no ser afetado (a/a). Critrios da Herana Autossmica Dominante 1 - O fentipo aparece em todas as geraes, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. 2 - Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fentipo. 3 - Familiares fenotipicamente normais no transmitem o fentipo para seus filhos. 4 - Homens e Mulheres tm a mesma probabilidade de transmitir o fentipo aos filhos de ambos os sexos. Exemplos de Herana Autossmica Dominante Doena de Huntington (DHq) uma doena neurodegenerativa fatal de herana autossmica dominante caracterizada por movimentos involutrios e demncia progressiva. O aparecimento da doena se d entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade mdia de aparecimento. O gene foi mapeado no cromossomo 4p16 em 1981 por tcnicas de gentica molecular. possvel identificar os indivduos portadores do gene. Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) um distrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas caf-com-leite e tumores cutneos fibromatosos. Herana Autossmica Recessiva Os distrbios autossmicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo: O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados de 1/4. A maioria dos genes dos distrbios autossmicos recessivos est presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famlias por numerosas geraes sem jamais aparecer na forma homozigtica. A chance de isto acontecer aumentada se os pais forem aparentados. A consanginidade dos genitores de um paciente com um distrbio gentico uma forte evidncia em favor da herana autossmica recessiva daquela afeco. Critrios da Herana Autossmica Recessiva 1 - O fentipo encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fentipo salta geraes. 2 - O risco de recorrncia para cada irmo do probando de 1 em 4. 3 - Os pais do indivduo afetados em alguns casos so consangneos. 4 - Ambos os sexos tm a mesma probabilidade se serem afetados. Exemplos de Herana Autossmica Recessiva Fibrose Cstica

Doena autossmica recessiva caracterizada por doena pulmonar crnica, insuficincia pancretica excrina, aumento da concentrao de cloreto no suor. O defeito bsico uma mutao do gene que codifica a protena reguladora da fibrose cstica, provavelmente envolvida no transporte de nions atravs da membrana celular. Doena de TAY-SACHS Distrbio neurolgico degenerativo, autossmico recessivo, que se desenvolve quando a criana tem 6 meses de idade. H uma deteriorao mental e fsica intensa desde a lactncia, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito bsico so mutaes no lcus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficincia ou ausncia da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acmulo do gangliosdeo GM2, principalmente nos neurnios. Mutaes Gnicas Em 1941, os pesquisadores Beadle e Tatum, fazendo experincias com um tipo de bolor de po, a Neurospora sp, observaram que nem sempre a autoduplicao do DNA ocorria de modo perfeito. O bolor crescia num meio de cultura contendo acar e diversos sais inorgnicos. Seus esporos eram submetidos a raios X e alguns deles passavam depois a produzir bolores com novas caractersticas. Por exemplo, alguns perdiam a capacidade de fabricar lisina e s conseguiam sobreviver quando aquele aminocido era acrescentado ao meio de cultura. Essa incapacidade foi relaciona com a falta de uma enzima necessria para a sntese de lisina. Concluram, ento, que os raios X teriam danificado a formao daquele tipo especfico de enzima. Como a produo de uma enzima depende de informao codificada no DNA, a concluso daqueles pesquisadores ficou conhecida como a relao "um gene - uma enzima". Atualmente, fala-se, com maior preciso, na relao "um gene - uma cadeia polipeptdica". A modificao gentica induzida atravs dos raios X conhecida como mutao. As mutaes podem resultar de uma alterao na seqncia dos nucleotdeos, ou de quebras e mudanas de posio dos fragmentos da molcula de DNA. Portanto so mutaes as alteraes numricas e estruturais dos cromossomos, que persistem atravs das autoduplicaes, transmitindo-se s clulas-filhas. Existem tambm erros que ocorrem no RNA, no momento das transcries ou das tradues, e afetam somente a prpria clula. Agentes Mutagnicos As mutaes so produzidas por agentes mutagnicos, que compreendem principalmente vrios tipos de radiao, dentre os quais os raios ultravioleta, os raios X e substncias que interferem na autoduplicao do DNA ou na transcrio do RNAm, determinando erros nas seqncias dos nucleotdeos. Os agentes mutagnicos so fatores que podem elevar a freqncia das mutaes. Em 1920, Hermann J. Muller descobriu quem submetendo drosfilas ao raio X, a freqncia das mutaes aumentava cerda de cem vezes em relao populao no exposta. O aumento na taxa de mutaes pode ser obtido pelo emprego de numerosos agentes fsicos e qumicos. A lista das substncias mutagnicas tem aumentado muito nos ltimos anos, sendo bastante conhecidos o gs mostarda, o cido nitroso, a bromouracila, o formaldedo, a nicotina. Vrios tipos de cncer podem ser produzidos por alteraes ocorridas nos cido nuclicos; por isso os mesmos agentes mutagnicos podem ser tambm cancergenos. Porm, a mais importante dentre eles so as radiaes. Quando uma clula recebe radiao, as molculas podem ser quebradas ou alteradas em suas estruturas. Quando as alteraes so muito grandes, podem interferir com o metabolismo e diviso celular, e a clula morre. Quando ela sobrevive radiao, as modificaes so duplicadas e transmitidas para as clulas das geraes sucessivas.

Entre os agentes fsicos, os mais conhecidos so as radiaes, bem como o raio X. O calor tambm aumente a incidncia das mutaes: na espcie humana, sua freqncia em trabalhadores de altos-fornos de usinas siderrgicas, os quais permanecem muito tempo em locais de temperatura elevada, mais alta que na populao geral. Substancias qumicas, como o "gs mostarda" e o cido nitroso (HNO2), tambm podem aumentar a freqncia de mutaes. Aerossis, corantes alimentares e alguns componentes da fumaa do cigarro so capazes de alterar o patrimnio gentico de uma clula, podendo levar ao desenvolvimento de diversas formas de mutaes e cncer. Todos os seres vivos esto submetidos, diariamente, a vrios desses agentes. Entretanto, as mutaes permanecem como eventos no muito freqentes. A relativa estabilidade do material gentico deve-se existncia de um grupo de enzimas de reparao, que "patrulham" permanentemente as molculas de DNA caa de alteraes na seqncia de seus nucleotideos. Na maioria das vezes, essas alteraes so detectadas e consertadas.