Capítulo 3.5.

Fallo
hepático
fulminante
4. MANIFESTACIONES
CLINICAS
4. 1. ENCEFALOPATIA

Es el signo clínico esencial del FHF y presenta una gradación

en 4 estadios segun describieron Trey y Davidson. (TABLA
II)

La severidad de la EP puede fluctuar, particularmente en

fases tempranas de la enfermedad y en los casos de hepatitis
subfulminante. En los casos de sobredosificacón de
paracetamol, la EP se desarrolla sobre el tercer o cuarto día
trás la exposición y progresa rápidamente a grado 4 en un
periodo no mayor de 24 horas. En las hepatitis virales, el
inicio de la EP es más variable, y puede incluso preceder al
inicio de la ictericia. El grado de EP tiene valor pronóstico,
de modo que los pacientes que no progresan más de un grado
2, independientemente de la causa, tienden a tener un
excelente pronóstico. Una vez que se alcanza un grado 2 o 3,
se incrementa el riesgo de desarrollar otras complicaciones, y
el desenlace favorable es menos predecible.

Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la EP, no

son en la actualidad bien conocidos en profundidad, y
además suelen ser multifactoriales. Tanto el amoniaco como
los fenoles, ácidos grasos, sustancias de medio peso molecular
y mercaptanos han sido propuestos como posibles causas,
pero ninguno proporciona una explicación completa e
independiente. Alguna combinación puede actuar
sinérgicamente y contribuir al proceso general. Estas toxinas
interfieren con el metabolismo energético neuronal y
contribuyen a producir alteración en la permeabilidad de la
barrera hematoencefálica por toxicidad directa e inhibición
de la actividad de la Na-K ATPasa. El interés especial se ha
centrado en un neurotransmisor, el ácido
gammaaminobutírico (GABA), el cual es sintetizado por la
flora intestinal y cuyos niveles séricos se encuentran
aumentados en casos de FHF. No obstante, los niveles de
GABA en líquido cefalorraquideo no se han encontrado
elevados en pacientes con EP. Es interesante pués conocer los
mecanismos reguladores de los receptores de GABA, uno de
los cuales parece involucrar a los receptores
benzodiacepínicos, los cuales podrían formar complejos
macromoleculares con los receptores GABA sobre la
membrana plasmática neuronal. Una benzodiacepina
endógena con afinidad ligandina ha sido frecuentemente
aislada del líquido cerebroespinal de pacientes con EP. Este
hallazgo fué recientemente confirmado en el 55% de los FHF
debido a sobredosis de paracetamol, donde dicha
benzodiacepina alcazaba concentraciones que normalmente
solo producían leves efectos sedantes. Estos hallazgos tienen
implicaciones terapéuticas de modo que algunos antagonistas
de las benzodiacepinas, tales como el flumazenilo, pueden
revertir o mejorar la EP, pero el papel de estos inhibidores
benzodiacepínicos no está todavía bien establecido. Se han
sugerido otros mecanismos implicados en el desarrollo de EP,
pero su importancia en el contexto general de esta entidad no
está bien establecida todavía, e incluyen el desarrollo de
falsos neurotransmisores en suero y cerebro como es el caso
de la octopamina, y disbalances en la concentración de
aminoácidos plasma/cerebro en el sentido de que exite un
aumento de aminoácidos aromáticos con disminución de los
ramificados.

Aparte de estos mecanismos intrínsecos fisiopatógicos, son

muchos los factores extrahepáticos que pueden contribuir al
desarrollo y perpetuación de la EP. La administración de
sedantes es una de las causas más frecuentes de este hecho y
la EP inducida por ellos debe sospecharse cuando el coma se
asocie a disminución del tono muscular de las extremidades y
cuando la disminución del factor V de la coagulación no sea
más que moderada o mínima. El flumazenilo hace
desaparecer rápidamente el coma secundario a este fármaco
y sirve para aclarar su causa. El efecto de otros sedantes
como los barbitúricos o la metoclopramida no se
contrarresta con el flumazenilo. Diversos factores
metabólicos pueden contribuir tambien a la EP. La
insuficiencia renal aguda inducida por la enfermedad
hepática o por la ingesta de paracetamol, agrava
ostensiblemente el cuadro; sin embargo, el pronóstico es más
favorable en los pacientes con insuficiencia renal aguda que
sin ella. La hipoglucemia, la hipoxia, la uremia y la
hiponatremia, así como la sepsis acompañante pueden
también contribuir al coma. Es posible que la presencia de
estos factores extahepáticos de la EP expliquen el porqué se ha
visto repetidamente que esta última constituye un indicador
pronóstico poco fiable en los pacientes con FHF.

Las alteraciones electroencefalográficas son universales en

los pacientes con FHF. Suelen desarrollarse antes del
comienzo clínico de la EP. Los cambios iniciales consisten en
un enlentecimiento progresivo y un aumento de la amplitud
de la actividad eléctrica. En los pacientes comatosos se
aprecian con frecuencia ondas trifásicas. El aplanamiento
intermitente del EEG precede a la desaparición de la
actividad eléctrica cerebral.

4.2. EDEMA CEREBRAL

El edema cerebral (EC) es la complicación "anatómica" más

importante en los pacientes con FHF fundamentalmente con
grado 4 de EP, y se desarrolla en el 80% de los casos
independientemente de la causa, siendo la causa más
frecuente de muerte ( por enclavamiento cerebral
secundario) en los casos de FHF. Por el contrario, solo un 9%
con hepatitis subfulminante desarrollan EP. Los signos
clínicos del EC incluyen hipertensión sistémica, postura de
descerebración, hiperventilación, reflejos pupilares
anormales y por último deterioro de los reflejos y de las
funciones del tronco cerebral. En estados iniciales, los signos
clínicos de EC son paroxísticos y puden ser precipitados por
estímulos tactiles. Más tarde, los signos son mantenidos,
aunque el clásico signo del papiledema se observa raramente.
La medición directa de la presión intracraneal (PIC) usando
transductores subdurales se ha mostrado efectiva y
relativamente segura a pesar de los trastornos de
coagulación de estos pacientes. Esto permite una detección
rápida y segura del EC, especialmente en los pacientes
ventilados, en los cuales, la mayoría de los signos clínicos,
con excepción de la hipertensión sistémica y los reflejos
pupilares que estan enmascarados. Además la determinación
de la PIC facilita la cuidadosa monitorización de la presión
intracraneal durante intervenciones terapéuticas que pueden
precipitar EC tales como la hemodiálisis y la aspiración
traqueal. Además, es de gran valor durante el trasplante
ortotópico, ya que que en estas circunstancias, sobre todo
durante las fases de disección y reperfusión, se produce un
aumento de la PIC. En ausencia de monitorización directa de
la PIC, la medición continua de la presión sanguinea
sistémica, es el mejor método para detectar elevaciones
paroxísticas del EC, de modo que una presión sistólica
mayor de 150 mmHg , podría ser compatible con ello. No
existen evidencias que soporten el uso de la tomografía axial
computerizada para diagnosticar y monitorizar el EC.

Los pacientes con riesgo de desarrollar EC deberían ser

cuidados en un ambiente tranquilo con el tronco a 45 grados
y con una sujeción con mínima estimulación tactil. El manejo
óptimo del EC una vez establecido requiere medidas
concurrentes de tres parámetros fundamentales: PIC,
presión de perfusión cerebral ( presión arterial media menos
presión intracraneal ), y consumo cerebral de oxígeno. Este
último está en función del flujo sanguineo cerebral y del
gradiente de oxígeno entre la sangre venosa y arterial a nivel
yugular. Los aparentes datos conflictivos que mostraban
como el flujo sanguineo cerebral estaba aumentado en unos
estudios y disminuido en otros, se ha aclarado en un reciente
estudio que demuestra que ambos estados, aumento y
descenso del flujo cerebral, pueden existir cada uno en
diferentes fases de la enfermedad. El EC precoz es
paroxístico y se caracteriza por una subida de la PIC con un
incremento en el flujo sanguíneo cerebral, mientras que la
presión intracraneal basal, la presión de perfusión cerebral y
el consumo de oxígeno cerebral son normales. El EC tardío
se asocia con un incremento en la PIC basal y compromete la
perfusión cerebral y el consumo de oxígeno. La
hiperventilación aguda es efectiva en el EC precoz, pero no
se recomienda cuando el flujo sanguíneo cerebral está
reducido. La hiperventilación sostenida no está
recomendada.

La evolución del EC es variable. En los pacientes no

ventilados puede presentarse un paro respiratorio súbito. En
los que estan sometidos a ventilación mecánica, la aparición
de midriasis bilateral arreactiva, poliuria, reducción súbita
del alto grado de taquicardia y disminución generalizada del
tono muscular son manifestaciones habituales de daño
irreversible del tronco cerebral. La muerte cerebral se
considera la causa directa del fallecimiento hasta en el 50%
de los casos fatales. En el examen postmortem del cerebro de
estos pacientes se aprecia un aplanamiento de las
circunvoluciones cerebrales, y a veces signos anatómicos de
herniación cingular, uncal o cerebelosa.

La mejoría inicial de la EP es de tipo clínico. Cuando el

paciente recobra la consciencia, aún puede persistir durante
varios dias el enlentecimiento del EEG. La norma es la plena
recuperación en pacientes en los que se ha observado EC, e
incluso en los que han mantenido posturas de descerebración
o de aplanamiento prolongado del EEG. Se han observado
solo en casos excepcionales, secuelas neurológicas
permanentes en los pocos pacientes que sobrevivieron a la
EP grave complicada con paro respiratorio.

4.3. COAGULOPATIA

Los trastornos de la coagulación contituyen un hallazgo

constante en el FHF. Cuando ocurre el coma, casi siempre
disminuye el nivel plasmático de fibrinógeno, disminución
que puede faltar al comienzo de la EP. Se ha descrito un
aumento del catabolismo del fibrinógeno, así como niveles
bajos de sus productos de degradación.

La disminución a cifras inferiores al 50% de lo normal en la

actividad de los factores II,V, VII, IX y X es un rasgo
frecuente en los pacientes comatosos. El descenso importante
de dichos factores y del nivel de fibrinógeno se refleja en la
prolongación del tiempo de protrombina. Aunque la
coagulación intravascular diseminada puede ser un factor
contribuyente, los niveles bajos de factores de coagulación
están fundamentalmente relacionados con una disminución
de su síntesis hepática y significan casi siempre la existencia
de una "verdadera" EP hepática. Un descenso menos
acusado de los factores de coagulación ( entre el 30% y el
50% de la normalidad ) indica que el grado de insuficiencia
hepática es menor y sugiere que la causa de la EP es
predominantemente extrahepática. La actividad plasmática
del factor VIII está aumentada en la hepatitis vírica, pero es
normal o ligeramente baja en el envenenamiento por
Amanita phalloides.

Los inhibidores de la coagulación, como la antitrombina III,

se elaboran en el hígado, y a menudo se observan niveles
sanguineos bajos en pacientes con FHF. Además de disminuir
su síntesis, se presume que el aumento del consumo es una
causa adicional.

La cifra de plaquetas se encuentra a menudo por debajo de

100.000 por milímetro cúbico, sobre todo durante las fases
avanzadas de la EP. Cuando existe trombopenia, el tiempo de
sangría puede estar aumentado o ser normal. También se ha
descrito disfunción plaquetaria, con deficit de agregación y
de adhesión.

La coagulación intravascular diseminada leve

probablemente es un hecho frecuente que viene indicado por
la asociación de trombopenia y un número normal de
megacariocitos en la médula, por el ritmo de desaparición
plasmática del fibrinógeno marcado con yodo, y por el
frecuente incremento de los niveles del complejo trombina-
antitrombina III, aunque esto puede quedar influido por la
causa del FHF. La terapéutica con heparina no mejora el
pronóstico y puede ser peligrosa, por lo que no está indicada
como medida de apoyo.

A pesar de los defectos de la coagulación, la tendencia

espontánea a las hemorragias, raras veces pone en peligro la
vida. Las hemorragias gastrointestinales graves ocurren en
menos de un 5% de los casos y las intracerebrales
espontaneas son muy raras.

4.4. HIPERTENSION PORTAL Y ASCITIS

La hipertensión portal (HTP) es un hallazgo constante en los

pacientes con FHF y ocurre por la disminución del espacio
vascular intrahepático por colapso de los sinusoides, estando
el gradiente de presión venosa portal en relación directa con
la gravedad de la insufuciencia hepática.

La ascitis se detecta clínicamente en el 50% de los pacientes

afectos de hepatitis aguda con descenso del factor V por
debajo del 50% de los valores normales y con una
prevalencia del 74% de EP. La ascitis se presenta
predominantemente en los pacientes con fallo subfulminante
, en los que además, el gradiente de presiones venosas es
mayor que el observado en los pacientes sin ascitis. Tanto la
HTP como la ascitis desaparecen totalmente en los pacientes
que se recuperan de forma espontánea.

4.5. TRANSTORNOS RENALES

En el FHF, la creatinina sérica puede ser normal o estar

aumentada, casi siempre existe oliguria y en ocasiones
anuria. Basandose en las concentraciones séricas de
creatinina se estableció que la insuficiencia renal aguda
(IRA) estaba presente entre un 40% y un 70% de los
pacientes con FHF, pero es muy posible que se subestime su
incidencia, ya que de una parte, la hiperbilirrubinemia es
causa de un descenso artefactual de las concentraciones de
creatinina sérica, y por otro lado, la expansión de volumen
extracelular puede contribuir a que disminuya la creatinina
sérica con aumento de su secreción tubular y por tanto, de su
aclaramiento.

Las causas y la mortalidad asociada a la IRA en el FHF son

similares a las observadas en la cirrosis terminal. La IRA fué
de origen funcional en un 60% de los casos y el resto
prácticamente se debió a necrosis tubular. En estos pacientes
es frecuente que haya vasoconstricción renal importante con
aumento de la actividad renínica plasmática y menor
excreción renal de prostaglandinas. La causa de la IRA en
pacientes de edad media avanzada suele ser la
glomerulonefritis aguda.

La mortalidad en los pacientes con FHF complicada por el

aumento de la creatinina sérica se encuentra muy próxima al
100% de los casos.

Siempre debe investigarse la posible presencia de factores

extrahepáticos de la IRA para poder prevenirlos como es el
caso de la ingesta de fármacos nefrotóxicos, la
administración de dosis elevadas de manitol y la hipotensión
sistémica grave.

El deterioro de la función renal cursa paralelamente al de la

función hepática y al desarrollo de EP así como retarda la
regeneración hepática. La IRA se asocia a menudo con EC
grave e hipertensión endocraneal, por lo que la
hemofiltración arteriovenosa contínua puede ser útil en estos
pacientes.

4.6. TRANSTORNOS RESPIRATORIOS

La función respiratoria suele ser normal en el FHF incluso

en fases iniciales de la EP, sin embargo, la anomalía
respiratoria más precoz que es el aumento de la frecuencia
respiratoria de origen central que se va agravando conforme
aumenta el grado de insuficiencia hepática y de EP. Al
desarrollarse EC e hipertensión endocraneal, los episodios de
hiperventilación se hacen más patentes y no es raro que al
final de estos episodios se produzca paro respiratorio.

Además de las complicaciones pulmonares inespecíficas

relacionadas con el coma, el edema pulmonar puede
aparecer hasta en un 40% de los casos y su presentación esta
en relación directa con el grado de insuficiencia y con la
incidencia de EC. Como factores coadyuvantes podrían
intervenir la vasodilatación intrapulmonar y el aumento del
agua extravascular en el pulmón. Es necesario ventilación
asistida en más del 80% de los casos de edema pulmonar y
utilizar concentraciones de oxígeno superiores al 50% en
más del 25% de estos pacientes.

4.7. TRANSTORNOS CARDIOVASCULARES

Los rasgos cardiovasculares característicos del FHF son la

vasodilatación generalizada y la circulación hiperdinámica.

La vasodilatación da lugar al aumento de la capacitancia

vascular y por ende a una hipovolemia reactiva. Por tanto, la
presión venosa central tiene con frecuencia valores bajos. La
presión arterial suele ser normal durante los primeros
estadios de la EP, pero tiende a descender al agravarse el
cuadro. Diversas sustancias endógenas tales como el óxido
nítrico y prostaciclinas podrian mediar esta vasodilatación
generalizada. Los fármacos con actividad vasodilatadora,
pueden inducir hipotensión grave, por lo que se hallan
contraindicados.

Esta situación hiperdinámica, que puede presentarse al

comienzo de la EP, o incluso antes, cursa paralelamente a la
gravedad del cuadro clínico. El gasto cardiaco suele estar
elevado con unos valores medios de 7 litros/minuto. La
taquicardia es fecuente y tiene además un cierto valor
pronóstico, ya que la ausencia de taquicardia en un paciente
comatoso, normotenso y con unas cifras de factor V
inferiores al 50% sugieren la existencia de una insuficiencia
hepática poco grave asociada con EP inducida por sedantes,
o bien la administración reciente de un fármaco cronotrópico
negativo.

El desarrollo de EC e hipertensión endocraneana agrava los

trastornos cardiovasculares. Puede haber hipertensión
arterial paroxística, hipotensión sistémica brusca de caracter
garve, y salvas de taquicardia superior a 150 sístoles/minuto,
así como diversas arritmias cardiacas, entre ellas la
bradicardia sinusal.

4.8. TRANSTORNOS HIDROELECTROLITICOS Y DEL

EQUILIBRIO ACIDO-BASE (EAB)

La hipocapnia y el pH alcalótico son muy frecuentes en el

FHF aunque ambos pueden ser normales. Del mismo modo,
no es raro encontrar elevaciones de la concentración de
lactato.

La alcalosis respiratoria quizá sea el trastorno acidobásico

más frecuente, reflejando una hiperventilación central
primaria. La presencia de otros trastornos del EBA hace
necesario identificar los factores coadyuvantes
sobreañadidos al FHF; por ejemplo, la alcalosis metabólica
se debe a los vómitos, aspiración gástrica, tratamiento con
bicarbonato, hipopotasemia e hipovolemia. La acidosis
metabólica se suele asociar a diarrea o hiperlactacidemia.
Esta última tiene un pronóstico ominoso y parece
consecuencia de la hipoxia hística por cortocircuitos
arteriovenosos. La hipercapnia puede producirse por
obstrucción de las vias respiratorias en un paciente
comatoso, por depresión de los centros respiratorios o por
agotamiento de los músculos respiratorios. La normocapnia
en un paciente previamente hipocápnico puede reflejar el
agotamiento repiratorio.

La retención de agua es muy frecuente en el FHF y los

transtornos electrolíticos dependen de varios factores: grado
de disfunción hepática, administración de agua y electrolitos,
empleo de diuréticos y manitol y aparición de IRA. La
hipocalcemia secundaria al descenso del potasio ocurre en las
primeras fases de la enfermedad, mientras que la
hipercalcemia aparece como complicación de la IRA. La
hiponatremia, que sugiere retención acuosa, es frecuente
cuando se agrava el cuadro clínico. Es frecuente que haya un
cociente urinario de sodio/potasio inferior a 1. La
hiponatremia por debajo de 120 mmol/l puede contribuir al
EC y EP. La aparición de IRA agava la hiponatremia
obligando a practicar diálisis o hemofiltración, especialmente
durante el periodo de espera del trasplante.

La hipofosfatemia es especialmente frecuente en el FHF

debido a sobredosis de paracetamol. La alcalosis respiratoria
y la infusión obligada de dextrosa contribuyen a ella. La
hipofosfatemia grave es un factor reconocido de insuficiencia
respiratoria, pero no se ha demostrado que constituya una
causa agravante de la encefalopatía.

4.9. TRANSTORNOS METABOLICOS

Los niveles de glucosa en sangre se hallan en los límites bajos

de la normalidad. Puede ocurrir hipoglucemia
repetidamente pudiendo reflejar un signo de sepsis
bacteriana. La hipoglucemia asintomática puede exacerbar
la EP. Deben monitorizarse cada dos horas los niveles de
glucosa en sangre.

El colesterol suele presentar niveles bajos y los ácidos grasos

libres estan aumentados en plasma.

La hiperamoniemia es muy frecuente, pero carece de valor

pronóstico. La urea en sangre suele estar baja, pero aumenta
con la insuficiencia renal. Está incrementada en sangre la
concentración de la mayor parte de los aminoácidos, pero los
de cadena ramificada tienen cifras normales.

4.10. INFECCIONES BACTERIANAS Y MICOTICAS

Son hechos frecuentes y pueden contribuir al deterioro de la

situación en los pacientes con FHF, por lo tanto es obligado
proceder diariamente al control microbiológico. Los factores
que contribuyen a estas infecciones son los dispositivos de
monitorización cruenta que se utilizan en las unidades de
cuidados intensivos, la gravedad de la insuficiencia hepática
y los diversos trastornos de las defensas antimicrobianas del
huesped que acompañan al proceso ( alteraciones de la
opsonización y deficit del complemento, la disfunción de las
células de Kupffer, la disminución de la fibronectina
plasmática y la reducción de la adherencia de los
neutrofilos ).

La incidencia global de infecciones bacterianas demostradas

es de un 80% aproximadamente, pero con cultivos negativos
en un 25% de los casos. La mitad de las infecciones cursan
sin fiebre ni leucocitosis. El 50% de estas infecciones suelen
afectar a las vias respiratorias, por lo general a pacientes
sometidos a ventilación mecánica, produciéndose
bacteriemia en el 20% de los casos. Casi la mitad de las
infecciones son producidas por estafilococo aureus. Las
infecciones bacterianas incontrolables son responsables de
aproximadamente un 25% de los fallecimientos.

La incidencia de infecciones micóticas demostradas está

entre el 30% y el 35% y a menudo se trata de infecciones
diseminadas. Los hongos más frecuentemente aislados son la
Candida albicans y el Aspergillus fumigatus. Siempre existe
una leucocitosis importante y una infección bacteriana
asociada.

Las infecciones micóticas tienen un importante efecto

deletéreo sobre la EP y la IRA y la mortalidad es del 100%
en las que permanecen sin diagnosticar y por tanto no se
tratan.

4.11. METABOLISMO DE FARMACOS

Tanto el metabolismo como la farmacocinética de los

fármacos se alteran de forma notable en el FHF,
probablemente por la menor capacidad de metabolizar los
fármacos completamente por el hígado así como por los
cambios resultantes en la distribución y eliminación de los
mismos agravada por la insuficiencia renal que empeora el
proceso. Además se ha demostrado que hay una mayor
sensibilidad a los efectos tóxicos de los fármacos en órganos
como el cerebro o riñón. Según esto, la influencia perjudicial
de los fármacos puede simular un agravamiento del FHF, y
por tanto dificultar la precisión pronóstica

4.12. OTROS TRANSTORNOS

Se produce pancreatitis aguda en casi un tercio de los

pacientes. Estos presentan isoenzima P3 de la amilasa y la
lipasa elevados. Estas modificaciones de las enzimas
pancreáticas carecen de valor pronóstico.

Se producen tambien trastornos de la celularidad sanguinea

con presencia de anemia no regenerativa de caracter
progresivo, así como una trombopenia por debajo de 100.000
por milímetro cúbico. Se ha observado anemia aplásica en
algunos casos aislados. La asociación de hemólisis con FHF
sugiere fuertemente la etiología de enfermedad de Wilson. El
aumento de la cifra de leucocitos refleja la existencia de
hipovolemia o de infecciones bacterianas.