METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

DEFINICION Las lipoprotenas son partculas formadas por una fraccin proteica denominada apolipoprotenas (Apo) y una fraccin lipdica, cuya funcin es la de solubilizar y transportar lpidos en el plasma. ESTRUCTURA Se reconocen 4 tipos principales de lipoprotenas: los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL). (Cuadro 1) 1) Quilomicrones: Son partculas visibles al microscopio. Tienen un dimetro de 100-500 nm y densidad menor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Estn constituidos en un 80% por triglicridos, la mayor parte de origen dietario. 2) Lipoprotenas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un dimetro de 30-100 nm, una densidad entre 0.940 y 1.019. Su componente lipdico fundamental son los triglicridos (52%), de origen endgeno, aunque contienen un 22% de colesterol libre y esterificado. 3) Lipoprotenas de baja densidad o LDL: Tienen un dimetro de 20 - 25 nm y una densidad entre 1.019 y 1.063. Estn constituidas fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%. 4) Lipoprotenas de alta densidad o HDL: Tienen un dimetro de 20 a 25 nm, una densidad entre 1.063 y 1.210. Contienen un 19% de colesterol. COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINAS Lpidios: Colesterol libre y esterificado, triglicridos y fosfolpidos. Apolipoprotenas (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 protenas, de las cuales a slo en 10 se les reconoce su composicin, funcin y metabolismo. Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hgado e intestino. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel perifrico, translocar el colesterol libre desde el interior de la clula a la membrana, activando receptores Apo A1 con intervencin de los transpotadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hgado, rin y tejidos extrahepticos. Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel heptico. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoprotenas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulacin de la sntesis de VLDL y del transporte a receptores especficos. Su catabolismo es principalmente heptico. Apo C: Se sintetizan a nivel heptico. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT. Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel heptico. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su funcin es vectorizar las lipoprotenas hacia los receptores hepticos y perifricos Apo E afines. RECEPTORES DE LIPOPROTENAS Existen receptores hepticos y perifricos. Los receptores hepticos son Apo E afines: receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LDL related protein (LRP); el receptor compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100:E) y el receptor scavenger de HDL2 (SR-B1). A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes de quilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas) presentes en los macrfagos y los SR-B1. SISTEMAS ENZIMATICOS Las principales enzimas son la lipasa lipoproteica perifrica, la lipasa lipoproteica heptica, la lecitin colesterol acyl transferasa y la protena transportadora de colesterol ster.. La lipasa lipoproteica perifrica, es sintetizada en las clulas, translocada a la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de la catabolizacin de quilomicrones y VLDL. La lipasa lipoproteica heptica, est regulada por la sntesis de colesterol a nivel heptico, es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.

La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL, transfieriendo cidos grasos desde los fosfolpidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1. La protena transportadora de colesterol ster (CEPT) es responsable del transporte de colesterol ster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicridos desde las VLDL a HDL y LDL. METABOLISMO Quilomicrones: Se forman en el intestino. Contienen Apo A1 y A2 y la Apo B48. Su componente lipdico son los triglicridos y el colesterol de la dieta (1/3 del colesterol que se absorbe) y por el colesterol proveniente de la bilis (2/3 restantes). Se absorben por va linftica y en circulacin reciben Apo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos (especialmente adiposo y muscular) son hidrolizados por la lipasa lipoproteica perifrica, liberando cidos grasos y glicerol. Estos son captados a nivel tisular, originndose partculas denominadas remanentes de quilomicrones, con un contenido proporcional menor de triglicridos. Estos transfieren Apo C y entregan Apo A1 a las HDL y son captados por los receptores hepticos B48:E, en donde continan su catabolismo por accin de la lipasa lipoproteica heptica. VLDL: Se forman en el hgado. Su sntesis est regulada por la formacin de Apo B100 y por los triglicridos sintetizados en el hgado. Contienen Apo B100, C y E y en circulacin reciben Apo C y E desde las HDL. Al igual que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepticos por el sistema de lipasa lipoproteica perifrica. Una proporcin aproximadamente del 70%, son rpidamente captadas como remanentes de VLDL por los receptores hepticos Apo B100:E y otra parte sigue hidrolizando sus triglicridos y pierde Apo E, transformndose en LDL. LDL: Son el producto del catabolismo de las VLDL. Contienen slo Apo B100 y son ricas en colesterol libre y esterificado. Son principalmente captadas a nivel heptico por los receptores B100:E en competencia con las IDL y por los receptores perifricos B100. Los receptores la internalizan y permiten su catabolismo celular, liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoAR), enzima clave para la sntesis de colesterol. El colesterol libre reduce la sntesis de receptores y estimula la acyl colesterol acyl transferasa (ACAT) que lo esterifica. En esta forma se regula la concentracin del colesterol a nivel celular. Aproximadamente, entre 20 a 30% de las LDL son captadas por receptores inespecficos de los macrfagos (Scavenger Receptor SR-A), que no tienen capacidad de contra-regulacin, proporcionalidad que sube al reducirse la capacidad de captar e internalizar las LDL por los receptores especficos (Figura 2). HDL: Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos hacia el hgado, nico rgano capaz de excretarlo (por la va biliar). Sintetizadas por el intestino e hgado. Su forma naciente (HDLn) es una bilmina de fosfolpidos y ApoA. Interacta con los sistemas transportadores transmembrana de colesterol (ATP Binding Cassette ABCA1 y G1/G4). El colesterol libre posicionado en la superficie de la molcula, es esterificado e internalizado por accin LCAT, dejando nuevos sitios para captar ms colesterol, transformndose en partculas esfricas HDL3 y luego HDL2. El colesterol captado por las HDL puede dirigirse hacia el hgado para su excrecin por la bilis por 2 vas principales: 1) Por accin de la CEPT transfieren el colesterol esterificado hacia las VLDL y LDL que entregan as el colesterol por receptores B100:E 2) Por captacin selectiva de colesterol a travs del receptor sacavenger SR-B1. La HDL no es catabolizada y vuelve a la periferia para captar ms colesterol. Los receptores SR-B1 se encuentran principalmente en hgado, suprarrenales, ovarios y testculos. Cuando existe un incremento de las lipoprotenas ricas en triglicridos, la CEPT condiciona un flujo de triglicridos de VLDL hacia HDL y se transfiere el colesterol ster desde las HDL hacia las VLDL y LDL. Se generan HDL pequeas, ricas en triglicridos, ms afines a la lipasa lipoproteica heptica y que van preferentemente a catabolismo terminal y excrecin de la ApoA1 por va renal. Esto explica la frecuente asociacin observada en clnica, de triglicridos altos y colesterol de HDL bajo. Este mismo fenmeno sucede con las LDL. Las LDL enriquecidas en triglicridos son catabolizadas en el hgado por la lipasa lipoproteca heptica y se hacen ms densas y pequeas, ms oxidables y poco afines a los receptores fisiolgicos de LDL y son mayormente captadas por los receptores de macrfagos SR-A (que no regulan el colesterol intracelular). Los macrfagos acumulan colesterol y se transforman en clulas espumosas caractersticas del dao vascular ateroesclertico. DIETA Y METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

Las modificaciones de la dieta pueden modular los niveles de lipoproteinas circulantes, existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual, la que se supone genticamente condicionada. Colesterol de la dieta: Una gran proporcin de la poblacin puede mantener niveles aceptables de colesterol plasmtico frente a un amplio rango de ingestin de colesterol. Ello se debe a la contraregulacin de la sntesis endgena, esto es a mayor ingesta menor sntesis y vice-versa. Tambien existe una contraregulacin de su absorcin intestinal que oscila entre 40-60%. Sin embargo, existe una proporcin de la poblacin que responde incrementando significativamente los niveles del colesterol de LDL. Parece que estos sujetos presentan un defecto gentico subyacente, ya sea una disminucin del nmero y actividad de los receptores de LDL (como se ha descrito en la Hipercolesterolemia Familiar) o de los mecanismos de contraregulacin heptica o intestinal en la Hipercolesterolemia Polignica. Los hiperrespondedores elevan los niveles del colesterol de LDL, reduciendo el nmero de receptores hepticos y perifricos de LDL. Al existir una mayor disponibilidad heptica de colesterol, se activan factores de transcripcin (Steroid Receptor Proteins SRP-) que reducen la sntesis de receptores. Ello reduce el catabolismo de LDL y eleva el colesterol LDL. Grasas en la dieta: Las grasas saturadas e hidrogenadas elevan los niveles del colesterol de LDL y las mono- y poliinsaturadas lo reducen. El mecanismo no est aclarado, pero se piensa que modulan la expresin de los receptores de LDL y que ello se realizara a travs de cambios de la expresin de la Acyl Colesterol Acyl Transferrasa (ACAT), enzima clave en la esterificacin del colesterol intracelular. Las grasas saturadas reduciran su expresin, incrementando la proporcin de colesterol libre en el higado, lo que conduce a una reduccin de la sntesis de receptores de LDL. En cambio, las mono- y poliinsaturadas, incrementaran la expresin de la ACAT, reduciendo el contenido de colesterol libre y aumentando la expresin de los receptores de LDL. Las grasas poliinsaturadas, especialmente las marinas (3), reducen la sntesis y secrecin de VLDL, posiblemente por inhibicin de los genes involucrados en su sntesis (FAS, FATP, ACS.). Las grasas poliinsaturadas 3, estimulan el catabolismo de las VLDL, activando la oxidacin de acyl-cidos grasos a nivel peroxisomal. Fibra diettica: La fibra diettica soluble reduce el colesterol de LDL y atena las excursiones postprandiales de los quilomicrones. Su efecto se atribuye a su capacidad de adsorber sales biliares, reducir su pool, lo que incrementa el catabolismo del colesterol heptico. La reduccin de la disponibilidad de colesterol en el hgado, incrementa la expresin de receptores de LDL. Ello parece ser causado por un receptor (Farnesoid X Receptor, FXR) que ejerce un efecto regulatorio entre el contenido de sales biliares y la actividad de la 7 alfa hidroxilasa, enzima clave de la sntesis de sales biliares a partir del colesterol y por la proteina ligante de sales biliares (I-BAPS), responsable del transporte de sales biliares a nivel hepato-biliar. Al reducirse el contenido de sales biliares, se activa la 7 alfa hidroxilasa. Su efecto sobre los quilomicrones se atribuye a interferencia con la absorcin de las grasas. Glcidos en la dieta: Un aporte excesivo de glcidos, de preferencia mono- y di-sacridos (glucosa, sacarosa, fructosa) incrementa la sntesis y secresin de VLDL y acelera el catabolismo de HDL. La glucosa posiblemente ejerce su efecto al incrementar la secrecin de insulina. En cambio, la fructosa lo hace porque su va metablica preferencial es hacia sntesis de glicgeno y triglicridos. BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metablicas. Depto. Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Catlica de Chile. 1997 2. Havel J.R.: Origin, metabolic fate and metabolic function of plasma lipoprotein. In Endocrinology and Metabolism. Vol. 3. Edit Olefky J. Churchill Livingstone. New York 1987 : 117 - 141 3. Eisenberg Sh.: Plasma lipoprotein. Structure, composition, classification and metabolism. In Primary hyperlipoproteinemias. Edit. Steiner and Shafrin. Mc. Graw Hill Inc. New York 1991 : 23 - 41 4. Miller N.E.: Reverse cholesterol transport. In New Horizons in coronary artery disease. Edit. Born and Schwartz. Current Science. London 1993 : 8.1 - 8.9 5. Grinberg H.: Diabetic dyslipidemia: basic mechanism underling de common hypertriglyceridemia and low HDL cholesterol level. Diabetes 1996; 45 (suppl 3) : S.27 - S.30 6. Brown M.S., Goldstein J.L.: A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 233 : 34 - 42 7. Yamamoto T., Sakai J.: The VLDL receptor and related molecules: role and function in Atherosclerosis X. Excerpta Medica International Congress Series 1066, Edit Woodford, Dugnon Smiderman. Amsterdam 1995: 457 - 460 8. Tall G.: An overview on reverse cholesterol transport. In Atherosclerosis X, International Congress Series 1066. Edits Woodford, Davignon, Sniderman. Amsterdam 1995 : 725 - 726

9. 10.

Barraus A, Jaspard B., Barbaras R. et als.: Pre beta HDL structure and metabolism. Biochim. Biophys Acta 1996; 1300 : 73 - 85 Parks DJ., Blanchard SC., Bledsoe R.K. et. als. : Bile Acids: Natural ligands for an Orphan Nuclear receptor. Science 1999 ; 284 : 1365-68

CUADRO 1: COMPOSICION QUIMICA DE LAS FRACCIONES LIPOPROTEICAS

FRACCION

APO %

TRIGLICERIDOS % 81 52 9 8

COLESTEROL % 9 22 47 19

FOSFOLIPIDOS % 8 19 23 27

QUILOMICRONES VLDL LDL HDL

2 7 21 46

CUADRO 2: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS APOLIPOPROTEINA A1 CONCENTRACION SERICA (mg/dl) 90 - 130 Intestino - Hgado Activa LCAT Capta Lpidos A2 B100 30 - 500 80 - 100 Intestino - Hgado Hgado Capta Lpidos Transporte VLDL IDL, LDL B48 C1 C2 C3 E2 E3 E4 <5 4.7 3-8 8 - 15 3-8 Intestino Hgado Hgado Hgado Hgado Transporte quilomicrones Activa LCAT Activa lipasa lipoproteica Inhibe lipasa lipoproteica Transporte direccional (a receptor) de remanentes de quilomicrones e IDL ORIGEN FUNCIONES

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