CaptUlo

Farmacologia dos Anestsicos Locais

Os anestsicos locais, quando utilizados para o controle da dor, diferem de uma maneira importante da maioria das outras drogas comumente utilizadas na medicina e na odontologia. Praticamente todas as outras drogas, independentemente da via pela qual elas so administradas, precisam entrar no sistema circulatrio em concentraes suficientemente altas (ou seja, atingem nveis sangneos teraputicos) antes que possam comear a exercer uma ao clnica. Os anestsicos locais, entretanto, quando usados para controle da dor, deixam de exercer efeito clnico quando so absorvidos do local de administrao para a circulao. Um fator envolvido na interrupo da ao dos anestsicos locais utilizados para o controle da dor a sua redistribuio da fibra nervosa para o sistema cardiovascular. A presena de um anestsico local no sistema circulatrio significa que a droga ser transportada para todas as partes do corpo. Os anestsicos locais tm a habilidade de alterar o funcionamento de algumas dessas clulas. Neste captulo sero revisadas as aes dos anestsicos locais alm de sua habilidade de bloquear a conduo nos axnios dos nervos do sistema nervoso perifrico. O Quadro 2-1 mostra uma classificao dos anestsicos locais.

FARMACOCINTICA LOCAIS

DOS ANESTSICOS

bsoro
Quando injetados nos tecidos moles, os anestsicos locais exercem uma ao farrnacolgica nos vasos sangneos da rea. Todos os anestsicos locais apresentam algum grau de vasoatividade, a maioria deles dilatando o leito vascular no qual so depositados, embora o grau de vasodilatao possa variar e alguns anestsicos possam produzir vasoconstrio. At certo grau, esses efeitos podem ser concentrao-dependentes.! Os valores vasodilatadores relativos dos anestsicos locais do tipo amida so mostrados na Tabela 2-1.

Os anestsicos locais do tipo ster so tambm potentes drogas vasodilatadoras. A procana,provavelmente o vasodilatador mais potente, utilizada clinicamente para vasodilatao quando o fluxo sangneo perifrico se encontra comprometido devido injeo (acidental) intra-arterial (IA) de urna droga (p. ex., o tiopental).2 A administrao intraarterial de uma droga irritante como o tiopental pode produzir um espasmo arterial com conseqente diminui0 na perfuso tecidual que, se prolongada, pode levar a necrose tecidual, gangrena e perda de um membro. Nessa situao, a procana administrada por via IA numa tentativa de interromper o arterioespasmo e restabelecer o fluxo sangneo para o membro afetado. A tetracana,a cloroJ1rocaina e apropoxiaJinatambm apresentam propriedades vasodilatadoras em graus variveis mas menores que o da procana. A cocana o nico anestsico local que persistentemente produz vasoconstrio.3 A ao inicial da cocana a vasodilatao, que seguida por uma vasoconstrio intensa e prolongada. Ela produzida pela inibio da absoro de catecolaminas (especialmente a nora drenalina) para os locais,de ligao tecidual. Isso resulta em um excesso de noradrenalina livre, que leva a um estado de intensa e prolongada vasoconstrio. Essa inibio da absoro da noradrenalina no foi .demonstrada com outros anestsicos locais, tais como a lidocana e a bupivacana. Um efeito clnico significativo da vasodilatao um aumento da velocidade de absoro do anestsico local para a corrente sangnea, diminuindo, assim, a durao e a qualidade (profundidade) do controle da dor e aumentando a concentrao sangnea (ou plasmtica) e o potencial de superdosagem (reao txica). As velocidades em que os anestsicos so absorvidos para a corrente sangnea e alcanam seu nvel sangneo mximo variam de acordo com a via de administrao (Tabela 2-2). Vta Oral. Com exceo da cocana, os anestsicos locais so mal absorvidos, pelo trato gastrointestinal aps administrao oral. Alm disso, a maioria dos anestsicos locais (especialmente a lidocana) son-e um significativo efeito da

2'

28

Medicamentos P A R TEU

J
~

QUADRO 2-1 Classificao dos Anestsicos Locais

STERES steres do cido benzico: Aminobenzoato de etila (benzocana) Butacana Cocana Hexilcana Piperocana Tretacana steres do cido para-aminobenzico: Cloroprocana Procana Propoxicana AMIDAS Articana Bupivacana Dibucana Etidocana Lidocana Mepivacana Prilocana Ropivacana
QUINOLlNA Centbucridina

primeira passagem heptica aps administrao oral. Aps absoro do trato gastrointestinal para a circulao enteroeptica, uma frao da dose de lidocana carreada para o fgado, onde aproximadamente 72% da dose biotransfonnada em metablitos inativos.4 Isso dificultou seriamente o uso da lidocana como um droga antiarrtmica oral. Em 1984, a Astro Pharmaceuticalse a Merck Sharp & Dohme introduziram um anlogo da lidocana, o cloridrato de tocainida, que eficaz por via oraU As estruturas qumicas da tocainida e da lidocana so apresentadas na Figura 2-1. Vza Tpica. Os anestsicos locais so absorvidos em diferentes velocidades aps a aplicao sobre a membrana mucosa. Na mucosatraqueal, a absoro quase to rpida quanto a administrao intravenosa ([V) (na verdade, a administrao intratraqueal de drogas [adrenalina, lidocana, atropina, naloxona e flumazenil] utilizada em certas situaes de emergncia); na mucosa farngea, a absoro mais lenta; e na mucosa esofngiann ou vesical, a absoro ainda mais lenta do que na faringe. Em qualquer lugar onde no haja uma camada de pele intacta, os anestsicos locais podem exercer sua ao aps aplicao tpica. Os medicamentos para queimaduras de sol (p. ex., Solarcana) geralmente contm lidocana, benzocana, ou outro anestsico na fonna de pomada. Aplicados sobre a pele ntegra, eles no apresentam ao anestsica, mas proporcionam rpido alvio da dor quando na pele lesada por queimadura solar. Uma mistura euttica de anestsicos locais (EMLA) foi desenvolvida para produzir anestesia na superfcie da pele ntegra.6 (O EMLA discutido no Cap.19.) Injeo. A velocidade de absoro dos anestsicos locais aps administrao parenteral (subcutnea, intramuscular ou IV) relacionada tanto com a vascularizao do local da injeo quanto com a vasoatividade da droga. A administrao N de anestsicos locais fornece a elevao mais rpida dos nveis sangneos e utilizada clinicamente no tratamento primrio das arritmias ventriculares.? A rpida administrao N pode levar a nveis sangneos significativamente altos do anestsico local, o que pode induzir srias reaes txicas. Os benefcios da admi-

4 ~ ~ ~ ~

1 ~ ~

.
4 ~
~

t
~ 4

TABELA2-1

t
~
~

ValoresVasodilatadoresRelativos dos Anestsicos Locais do TipoAmida

% Mdia de Aumento do Ruxo Sangneo da Artria Femoral em Ces aps Injeo Intra-arterial*

.
4 ~ 4

Atividade
Vasodilatadora

Articana Bupivacana Etidocana Lidocana Mepivacana Prilocana Tetracana

J Anamb

1 (aprox.) 2,5 2,5 1 0,8 0,5 ND

1min ND 45,4 44,3 25,8 35,7 42,1 37,6

Smin ND 30 26,6 7,5 9,5 6,3 14

t
~

(Modificado de: Blair MR CardiovascWar phannacology of local anaesthetics,

Br 47(suppI):247-252, 1975.)

~
O
A

CH3 NH CO

. . CH2~ C2Hs

/C2Hs

CH3

4 4 .
,

'Cada agente injemdo rapidamente em uma dose de 1 mglO,1 ml de soluo salina. ND, No disponveL

CH3

TABELA 2-2 Tempo para Atingir o Nvel Sangneo Via Mximo

QB

- ~

NHCOCHCH3. HCI

CH3

NH2

t 4 t

Tempo (min)

Intravenosa Tpica Intramuscular Subcutnea

1 5 (aproximadamente) 5-10 30-90

F"lgUra-1. Tocainida. A, Representa uma modificao da lid<r 2 cana, B, que capaz de passar pelo fgado aps administrao oral com mnimo efeito da primeira passagem heptica.

. . i I

CAPTULO

2 Farmacologia

dos Anestsicos Locais

29

Gordura Msculo

Lento espao de equilbrio Figura2-2. Padro de distribuio dos anestsicos locais aps absoro. (Redesenhado de: WIldsmith JAW; Armitage EN, McClure ]H: Principies and practiceof regirmalanesthesia,ed 3, Edinburgh, 2003, Churchill Livingstone.)

- -- --Local de injeo

Crebro Miocrdio Pulmes Fgado

Rpido espao de equilbrio

nistrao IV de drogas devem ser sempre avaliados em relao aos riscos. A droga deve ser administrada somente quando os benefcios claramente superam os riscos, como no caso de arritmias ventriculares como as contraes ventriculares prematuras (CVPs).8

gneo do anestsico local influenciado pelos seguintes fatores: 1. Velocidade de absoro da droga para o sistema cardiovascular. 2. Velocidade de distribuio da droga do compartimento vascular para os tecidos (mais rpida em pacientes saudveis do que naqueles que apresentam comprometimento mdico [tais como insuficincia cardaca congestiva], levando, assim, a nveis sangneos mais baixos nos pacientes saudveis). 3. Eliminao da droga atravs de vias metablicas ou excretoras. Os dois ltimos fatores reduzem o nvel sangneo do anestsico local. A velocidade em que o anestsico local removido do sangue descrita como a meia-vida da droga. Definida de forma simples, a meia-vida o tempo necessrio para uma reduo de 50% do nvel sangneo (uma meia-vida = reduo de 50%; duas meias-vidas = reduo de 75%; trs meias-vidas = reduo de 87,5%; quatro meias-vidas

Distribuio
Depois de absorvidos pela corrente sangnea, os anestsicos locais so distribudos para todos os tecidos do corpo (Fig. 2-2). Os rgos (e reas) altamente perfundidos, como o crebro, cabea, fgado, rins, pulmes e bao, apresentam inicialmente maiores nveis sangneos do anestsico do que aqueles menos perfundidos. O msculo esqueltico, embora no seja to perfundido quanto os rgos citados, contm maior percentagem de anestsico local do que qualquer tecido ou rgo, j que constitui a maior massa de tecido do corpo (Tabela 2-3). A concentrao plasmtica de um anestsico local em certos rgos "alvos" possui uma significativa relao com a toxicidade potencial da droga. O nvel san-

TABELA 2-4 Meia-vida dos Anestsicos Locais

TABELA 2-3 Percentagens do Dbito Cardaco Distribudas para os Diferentes Sistemas Orgnicos

Droga Cloroprocana
*

Meia-vida (horas)

Regio

Percentagem Recebida do Dbito Cardaco

Procana* Tetracana *

Rim Sistema gastrointestinal, bao Msculos esquelticos Crebro Pele Fgado Osso Msculo cardaco Outros
(De Mohrmam Lange Medica! Books/McGraw-Hill.)

22 21 15 14 6 6 5 3 8

Articana t Cocana * Prilocana t Lidocana t Mepivacana t Ropivacana t Etidocana t Bupivacana t

Propoxicana*

0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 1,6 1,6 1,9 1,9 2,6 3,5 ND

DE, Heller L]: Cardiuvosador pbysiolog;y, ed 5, New York, 2003,

srer. tAmida.

ND, No disponvel.

30

Medicamentos P A R TEU

= reduo de 94%; cinco meias-vidas = reduo de 97%; seis meias-vidas = reduo de 98,5%) (Tabela 2-4). Todos os anestsicos locais atravessam facilmente a barreira hematenceflica. Eles tambm atravessam prontamente a placenta e entram no sistema circulatrio do feto em desenvolvimento.
Metabolismo (Biotransformao)
Plasma PsChE

C /~ OH

p
O

Uma diferena significativa entre os dois principais grupos de anestsicos locais, os steres e as amidas, o mtodo pelo qual o organismo transforma biologicamente a droga ativa em uma farmacologicamente inativa. O metabolismo (ou biotransformao) do anestsico local importante, pois a toxicidade geral da droga depende do equiHbrio entre a velocidade de absoro para a corrente sangnea no local da injeo e a velocidade em que ela removida do sangue atravs dos processos de absoro tecidual e metabolismo. Amsts:os Locais do Tipo ster. Os anestsicos locais do tipo ster so hidrolisados no plasma pela enzima pseudocolinesterase.9 A velocidade em que ocorre a hidrlise de diferentes steres varia consideravelmente (Tabela 2-5). A velocidade de hidrlise possui um impacto na toxicidade potencial de um anestsico local. A cluroprocoino, mais rapidamente hidrolisada, a menos txica, enquanto a tetracaino,hidrolisada16 vezesmais lentamente que a cloroprocana, apresenta o maior potencial de toxicidade. A hidrlise transforma a procana em cido para-aminobenzico (pABA), que excretado em sua forma inalterada na urina, e em lcool dietilamino, que sofre posterior biotransformao antes da excreo (Fig. 2-3). As reaes lrgicas a que ocorrem em resposta aos anestsicos locais do tipo ster geralmente no so relacionadas com a substncia original (p. ex., a procana), mas ao PABA, que o produto metablico principal dos anestsicos locais do tipo ster. Aproximadamente 1 em cada 2.800 pessoas possui uma ftrma atpica tk pseudocolinesterose, causa uma incapacique dade de hidrolisar anestsicos locais e outras drogas quimicamente relacionadas (p. ex., succinilcolina).1O sua presena A leva a um prolongamento dos elevados nveis sangneos do anestsico e um aumento do potencial de toxicidade. A S1Kcinikolina um relaxante muscular de ao curta comumente empregado durante a fase de induo da anestesia geral. Ela produz parada respiratria (apnia) por um penodo de aproximadamente 2 a 3 minutos. Em seguida, a pseudocolinesterase plasmtica hidrolisa a succinilcolina, fazendo com que seu nvel sangneo caia e ocorra o restabelecimento da respirao espontnea. Pessoas que apresentam pseudocolinesterase atpica so incapazes de

--

OH

I I I

CH2 CH2

/ "
C2Hs C2Hs

Figura2-3. Hidrlise metablicada procana.PsChE,pseudocolinesterase. (Retirado de: Tucker GT: Biotransformation and toxicity of local anesthetics, Acto AnaesthesiolBelg 26(suppl):l23,1975.)

hidrolisar a succinilcolina em velocidade normal; portanto, . a durao da apnia prolongada. A pseudocolinesterase atpica um trao hereditrio.Qualquer histria familiar de "dificuldade" durante a anestesia geral deve ser cuidadosamente avaliada pelo mdico antes de qualquer tratamento odontolgico. Uma histria confirmada ou fortemente suspeita, no paciente ou em sua famlia biolgica, de pseudocolinesterase atpica representa uma contra-indicao relativa ao uso de anestsicos locais do tipo ster. Existem contra-indicaes absolutas e relativas administrao de drogas. Uma contra-indicaio absolutasignifica que em nenhuma circunstncia essa droga deve ser administrada ao paciente devido possibilidade de reaes potencialmente txicas ou letais. Uma contra-indicao relativa significa que a droga em questo pode ser administrada ao paciente aps cuidadosa avaliao dos riscos e beneficios potenciais, e quando no houver outra droga alternativa aceitvel. Entretanto, deve ser sempre usada a menor dose clinicamente eficaz. Existe um au1tlf:llto probabilidade de na reao adversa a essa droga neste paciente. Amsts:os Locais do Tipo Amida. A biotransformao dos anestsicos locais do tipo amida mais complexa que a dos steres. O local primrio da biotransformao das drogas do tipo amida o fgado. Praticamente todo o processo metablico ocorre no figado para a lidocana, mepivacana, articana, etidocana e bupivacana. A prilocana sofre metabolismo primrio no figado, com algum metabolismo ocorrendo tambm possivelmente no pulmo. 11, 2 1 As velocidades de biotransformao da lidocana, mepivacana, etidocana, ravocana e bupivacana so semelhantes. Portanto, a funo e a perfuso hepticas influenciam de maneira significativa a velocidade de biotransformao de um anestsico local do tipo amida. Aproximadamente 70% de uma dose de lidocana injetada sofre biotransfor-

TABELA 2-5 Velocidade de Hidrlise dos steres

Droga Cloroprocana Procana Tetracana

Velocidadede Hidrlise (pmoljmljh) 4,7 1,1 0,3

CAPTULO

2 Fannacologia dos Anestsicos Locais

31

TABELA 2-6 Disposio da Udocana em Vrios Grupos de Pacientes

- monoetilglicinexilidida e glicinexilidida - freqentemente so responsveis por essa ao clnica. 18 As vias metablicas da lidocana e da prilocana so mostradas nas Figuras 2-4 e 2-5.

Grupo

Meia-vidada Udocana (h)

1,8 1,9 4,9 1,3

DepuraoCorporal TotalMdia (mljkg/min)

10 6,3 6 13,7

Excreo
Os rins so os rgos excretores primrios tanto para os anestsicos locais quanto para seus metablitos. Uma percentagem da dose do anestsico local excretada inalterada na urina. Essa percentagem varia de acordo com a droga. Apenas pequenas quantidades dos steres se apresentam na urina na forma original do composto. Isso porque eles so quase completamente hidrolisados no plasma. A procana aparece na urina como PABA (90%) e 2% na forma inalterada. Dez por cento de uma dose de cocana encontrada inalterada na urina. As amidos so encontradas na urina como o composto primrio em uma maior percentagem do que os steres, principalmente devido ao seu processo de biotransformao mais complexo. Embora as percentagens da droga original encontradas na urina variem de um estudo para o outro, menos de 3% de lidocana, 1% de mepivacana e 1% de etidocana so encontrados malterados na urma. Pacientes com insuficinciarenal significativa podem ser incapazes de eliminar do sangue o anestsico local original ou seus principais metablitos, resultando em 1pI1 ligeiro aumento dos nveis sangilineos desse composto e um aumento no potencial de toxicidade. Isso pode ocorrer tanto com steres quanto com amidas e especialmente provvel com a cocana. Portanto, doenas renais significativas (ASA N ou V) representam uma contra-indicaorelativa administrao de anestsicos locais. Isso inclui os pacientes que se submetem dilise e aqueles com glomerulonefrite ou pielonefrite crnica.

Normal Insuficincia cardaca Doena heptica Doena renal

(Retirado de: Thompson PD et aI: Lidocaine phannacokinetics in adv:mced hem fuilure, liver disease, and renal fuiIure in hmnans,Ann IntemMed78:499-513, 1973.)

mao em pacientes com funo heptica normal.4 Pacientes com fluxo sangiineo heptico menor que o habitual (hipotenso, insuficincia cardaca congestiva) ou com funo heptica deficiente (cirrose) so incapazes de biotransformar os anestsicos locais do tipo amida em velocidade normal.I3,14Essa biotransformao mais lenta leva a um nvel sangiineo elevado do anestsico e a um aumento potencial na toxicidade. Uma disfuno heptica significativa (ASA N ou V) ou insuficincia cardaca (ASA N ou V) representam uma contra-indicaorelativa administrao de drogas anestsicas locais do tipo amida (Tabela 26). A articana apresenta uma meia-vida mais curta do que as outras amidas porque uma parte da sua biotransformao ocorre no sangue atravs da enzima colinesterase plasmtica.15 Os produtos da biotransformao de alguns anestsicos locais podem apresentar atividade clnica significativa se for permitido seu aCInulono sangue. Isso pode ser observado na insuficincia renal ou cardaca e durante perodos de administrao prolongada da droga. Um exemplo clnico a produo de metmwglobinemia em pacientes que recebem grandes doses de prilocana.16,17A prilocana, a substncia original, no produz metemoglobinemiaj mas a ortotoluidina, um metablito primrio da prilocana, induz a formao de metemoglobina, que responsvel pela metemoglobinemia. Quando o nvel sangilineo de metemoglobina se toma elevado, so observados sinais e sintomas clnicos. A metemoglobinemia discutida mais detalhadamente no Capo 10. Outro exemplo de metablito farmacologicamente ativo o efeito sedativo ocasionalmente observado aps a administrao de lidocana. A lidocana no produz sedaoj contudo, dois metablitos

AES SISTMICAS

LOCAIS

DOS ANESTSICOS

Os anestsicos locais so substncias qumicas que bloqueiam de maneira reversvel os pott!nciais de ao em todas as membranas excitveis. O sistema nervoso central (SNC) e o sistema cardiovascular (SCV) so, portanto, especialmente suscetveis a suas aes. A maioria das aes sistmicas dos anestsicos locais relacionada com seu

Desenvolvimentodos Agentes Anestsicos Locais: Cronologia STERES

cocana procana

tetracana

cloroprocana

J,

J,

J,
1933 1948 1955

J,
1956 1960 1963 1971 1975 1997 1999

1884 1905 1932

AMIDAS

i
dibucana

i
lidocana

i
meplVacana

i
prilocana

i
bupivacana

i
etidocana

i
articana

i
ropivacana

i
levobupivacaina

32

Medicamentos

P A R TEU

Conjugao

Conjugao

HO

t
O

CH3 C2Hs NH CO CH2\ C2Hs

HO

<9i- . .
CH3 3-Hidroxi-lidocana (1,1)

~
O f O

CH3

NH

. .
CO

/H

CH2N" C2Hs (0,3)

CH3

3-Hidroxi-monoetilglicinexilidida

CH3

CH3 Lidocana

@i- . .
O
NH CO

/C2Hs CH2N" C2Hs

~

CH,

NH

. .
CO

/H CH2N" C2Hs (3,7)

CH3

Monoetilglicinexilidida

~
Conjugao ~

CH'~
CH3

CH,

Figura 2-4. Vias metablicas da lidocana. As percentagens da dose encontradas na urina so indicadas entre parnteses. (Retirado de: CousinsJM, Bridenbaugh PO, editors: Neural blockade,Philadelphia, '1980, JB Lippincott.)

~NH'

~NHCO.

CH3

CH,NH,

2,6-Xilidida (1,0)

Glicinexilidida (2,3)

CH3 Conjugao

~
[

CH3

-+-

CH3 4-H idroxi-2 ,6-dimetilanilina (72,6)

HO-<Q(NH'

t:~]
so. Em nveis sangneos baixos (teraputicos, no-txicos), no ocorrem efeitos clinicamente significativos no SNC. Em nveis mais altos (txicos, svperdosagem), a manifestao clnica primria a convulso tnico-clnica generalizada. Entre esses dois extremos existe um espectro de sinais e sintomas clnicos. (Ver "Sinais e Sintomas Prconvulsivos", Quadro 2-2.) PropriedmIes Anticonvu/sivantes. Alguns anestsicos locais (p. ex., procana, lidocana, mepivacana, prilocana e at a cocana) tm demonstrado propriedades anticonvulsivantes.21,22Estas ocorrem em um nvel sangneo consideravelmente menor que aquele no qual os mesmos agentes produzem atividade convulsiva. Os valores dos nveis sangneos anticonvulsivantes so mostrados na Tabela 2-7.23 A procana, a mepivacana e a lidocana tm sido utilizadas por via intravenosa para interromper ou reduzir a durao das crises de grande mal e pequeno mal.21,24 nvel O sangneo anticonvulsivante da lidocana (aproximadamente 0,5 a 4 pg/ml) muito prximo dos seus limites cardioteraputicos (veja a seguir). Foi demonstrado que ela

cido 2-amino-3-metilbellZico

nvel sangfneo ou plosmtico. Quanto maior o nvel, mais intensa ser a ao clnica. A centbucridina (um derivado da quinolina) provou ser cinco a oito vezes mais potente como anestsico local do que a lidocana, com incio de ao iguahnente rpido e durao equivalente.19,20A observao de que esse composto no afeta de maneira adversa o SNC ou o Scv, exceto em doses muito elevadas, pode ser de grande importncia. (A centbucridina discutida mais detalhadamente no Capo 19.) Os anestsicos locais so absorvidos do seu local de administrao para o sistema circulatrio, que efetivamente os dilui, carreando-os para todas as clulas do corpo. O nvel sangneo do anestsico depende da velocidade de sua absoro do local de administrao para o sistema circulatrio (aumentando o nvel sangneo) e da velocidade de distribuio tecidual e de biotransformao (no figado), que removem a droga do sangue (reduzindo o nvel sangneo) (Fig. 2-3).

Sistema Nervoso Central

Os anestsicos locais atravessam facilmente a barreira hematenceflica. Sua ao farmacolgica no SNC a depres-

CAPTULO

Farmacologia

dos Anestsicos

Locais

33

CH3

TABELA 2-7

O @-

NH

. . I . "H
CO CH

/C3H7 N

Nveis Sangneos Anticonvulsivos da lidocana Situao Clnica Nvel Sangneo de lidocana (pgJml)

CH3

Prilocana (0,16) Nvel anticonvulsivo

!
CH3

Sinais e sintomas pr-convulsivos Crise tnico-clnica

0,5 a4 4,5 a 7 > 7,5

O @-

NH2 + HOOC

. I .r: "H
CH

C3H7

o-Toluidina (0,69)

CH3 n-Propilalanina

eficaz na suspenso temporria das crises na maioria dos pacientes epilpticos.25 Ela especialmente eficaz em interromper o estado epilptico na dose teraputica de 2 a 3 mglkg administtada numa velocidade de 40 a 50 mg/min. Mecanismo das propriedades anticonvulsivantes. Os pacientes epilpticos apresentam neurnios corticais hiperexcitveis no local do crebro onde o episdio convulsivo tem origem (foco epilptico). Os anestsicos locais, attavs de suas aes depressoras no SNC, elevam o limiar convulsivo attavs da reduo da excitabilidade desses neurnios, prevenindo ou interrompendo as crises.

;;
CH3

~:HOH ]

CH3

~~NH'

HO-@-NH'

4-hidroxitoluidina8,5) (

OH &hidroxitoluidina (6,5)

Figura 2-5. Vias metablicas da prilocana. As percenta-

gens da dose enconttadas na urina so indicadas entre parnteses. (Retirado de: Ackerman B, Astrom A, Ross S, et al: Studies on the absorption, distribution, and metabolism of labeledprilocaine and lidocainein some animal species, Actn Pharmocol(KIJbenhavnJ 24:389-403,1966.)

QUADRO 2-2
Sinais e Sintomas Pr-convulsivos de Toxicidade do Sistema Nervoso Central SINAIS (Observados de Forma Objetiva) Fala difcil SINTOMAS (Percebidos de Forma Subjetiva) Dormncia da lngua e regio perioral Sensao de pele quente, ruborizada Estado agradvel semelhante a um sonho

Calafrios Contrao muscular Tremores dos msculos da face e extremidades distais Delrio generalizado Tontura Distrbios visuais (incapacidadede focalizar) Distrbios auditivos (zumbido) Sonolncia Desorientao

Sinois e Sintomas Pr-convulsivos. Com o aumento do nvel sangneo do anestsico local acima do seu limite "teraputico", podem ser observadas reaes adversas. Como o SNC muito mais suscetvel s aes dos anestsicos locais do que os outros sistemas, no surpreendente que os sinais e sintomas clnicos iniciais de superdosagem (toxicidade) tenham origem no SNC. Com a lidocana, essa segunda fase observada em um nvel entre 4,5 e 7 pg/rnl no paciente saudvel normal mdio.* Os sinais e sintomas clnicos iniciais de toxicidade do SNC so geralmente de natureza excitatria(Quadro 2-2). Esses sinais e sintomas, exceto pela sensao de dormncia lingual e perioral, so todos relacionados com a ao depressora direta do anestsico local no SNC. A dormncia da lngua e das regies periorais no causada pelos efeitos do anestsico local no SNC.26 Ela resultado de uma ao anestsica direta da drog<a,que est presente em elevadas concentraes nesses tecidos altamente vascularizados, nas terminaes nervosas livres. O anestsico foi transportado para esses tecidos pelo scv. O dentista pode ter dificuldade para compreender por que a anestesia da lngua considerada sinal de uma reao txica quando a anestesia lingual comum ente produzida aps bloqueios nervosos mandibulares. Considere por um momento a infilttao de um anestsico local no p de um paciente por um mdico. Nveis sangneos excessivamente elevados produziriam uma dormncia bilateral da lngua, ao contrrio da anestesia unilateral observada aps os bloqueios nervosos odontolgicos.

'Variao individual em resposta a drogas, como representado na curva de distribuio normal, pode produzir sintomas clnicos em nveis menores que estes (em pacientes com resposta excessiva)ou podem no produzir esses sintomas em nveis maiores (em pacientes com resposta deficiente).

34

Medicamentos

P A R TEU

A lidocana e a procana diferem um pouco dos outros anestsicos locais porque pode TlO observada a proser gresso habitual dos sinais e sintomas mencionados. A lidocana e a procana freqentem ente produzem uma sedao leve inicial ou sonolncia(mais comum com a lidocana).27Devido a esse potencial, a Fora Area e a Marinha dos Estados Unidos mantm os pilotos de aeronaves em solo por 24 horas aps o recebimento de um anestsico locaP8 A sedao pode se desenvolver no lugar dos sinais excitatrios. Se for observada excitao ou sedao nos 5 a 10 primeiros minutos aps a administrao intra-oral de um anestsico local, isso deve representar para o clnico um sinal de alerta de aumento dos lveis sangneos e da possibilidade (se esse lvel continuar a se elevar) de reaes mais srias, possivelmente um episdio convulsivo generalizado. Fase Convulsiva. A elevao adicional do lvel sangneo de anestsico local determina sinais e sintomas clnicos compatveis com um episdio convulsivo tnico-clnico generalizado. A durao da convulso relacionada com o lvel sangneo do anestsico local e inversamente relacionada com o lvel da Pcoz arterial.Z9Em uma Pcoz normal, um lvel sangneo de lidocana entre 7,5 e 10 pg/ml geralmente resulta em um episdio convulsivo. Quando os lveis de COz esto aumentados, o lvel sangneo de anestsico local necessrio para desencadear uma convulso diminui enquanto a durao da convulso aumenta.Z9 A atividade convulsiva geralmente autolimitante, pois a atividade cardiovascular geralmente no significativamente diminuda e a biotransformao e redistribuio do anestsico local continuam durante todo o episdio. Isso resulta em uma reduo do lvel sangneo do anestsico e o trmino da atividade convulsiva, geralmente em menos de 1 minuto. Entretanto, h vrios outros mecanismos que, infelizmente, prolongam o episdio convulsivo. Tanto o fluxo sangneo cerebral quanto o metabolismo cerebral aumentam durante uma convulso induzida por anestsico local. O aumento dofluxo sangneopara o crebro leva a um aumento do volume de anestsico local conduzido ao cre-

bro, O que tende a prolongar a convulso. O aumento do metabolisnwcerebralleva a uma acidose metablica progressiva medida que a crise evolui, e isso tende a prolongar a atividade convulsiva (atravs da diminuio do lvel sangneo do anestsico necessrio para promover uma convulso), mesmo na presena de um lvel de anestsico local em declnio no sangue. Como observado nas Tabelas 2-8 e 2-9, a dose de anestsico local necessria para produzir convulses significativamente diminuda na presena de hipercarbia (Tabela 2-8) ou acidose (Tabela 2-9).Z9,30 Aumentos adicionais no lvel sangneo de anestsico local resultam na interrupo da atividade convulsiva medida que os traados eletroencefalogrficos (EEG) tomam-se planos, indicando uma depresso generalizada do SNC. A depresso respiratria ocorre nesse momento, levando eventualmente parada respiratria se os lveis sangneos do anestsico continuarem a aumentar. Os efeitos respiratrios so resultantes da ao depressora da droga anestsica no SNC. Mecanismo das aes pr-convulsivantes e convulsivantes. Sabe-se que os anestsicos locais exercem uma ao depressorasobre as membrafias excitveis, embora as manifestaes clnicas associadas a lveissangneos elevados dessas drogas sejam relacionadas a vrios graus de estimulao. Como uma droga que deprime o SNC pode ser responsvel pela produo de vrios graus de estimulao, incluindo a atividade convulsiva tnico-clnica? Os anestsicos locais produzem sinais e sintomas clnicos de excitao do SNC (incluindo convulses) atravs de um bloqueio seletivo das vias inibitrias no crtex cerebral.31-HSegundo deJong, "a inibio da inibio portanto um evento prsinptico que se segue aps o bloqueio anestsico de impulsos que correm ao longo das vias inibitrias." 34 O crtex cerebral possui vias neuronais que so essencialmente inibitrias e outras que produzem facilitao (excitatrias). Normalmente mantido um estado de equihrio entre os graus do efeito exercido por essas vias neuronais (Fig. 2-6). Em um lvel sangneo pT-convulsivante do anestsico local, os sinais e sintomas clnicos observados so produzidos devido a uma depressoseletiva das aes dos neurnios inibidores pelo anestsico local (Fig. 2-7). O equilirio , ento, desviado ligeiramente a favor do

t 4 t 4 4 4 4 4 ~ ~

TABELA 2-8 Efeitos da pCO2 sobre o Limiar Convulsivo Vrios Anestsicos Locais em Gatos (CD100) de

Agente Procana Mepivacana Prilocana Lidocana Bupivacana

CD1oo(mgjkg) pCO2 pCO2 (25-40 torr) (65-81 torr) 35 18 22 15 5 17 10 12 7 2,5

Alterao Percentual em CD1oo 51 44 45 53 50

TABELA 2-9 Dose Convulsivante(CD1OO) Condiocido-bsica* e pH 7,10 pH 7,20 pH 7,30 pH 7,40 pCOZ 30 pCOz 40 pCOz 60 pCO2 80 20,6 15,4 14,3 27,5 21,4 17,5 26,6 22,0

13,1 11,3

(Retirado de: Englesson S, Grevsten S, Olio A; Some numerical methods Df estimating acid-base variables in normal human blood with a haemoglobin concentration of 5 g/IOO cm!, Scand

(Retirado de: Englesson S: The influence Df acid-OOse changes on central nervous toxicity oflocal anaesthetics agents, Acta Anaestb Scand 18:88-103, 1974.) . Lidocaina intravenosa 5 mglkg/min, gatos; doses em mglkg.

J Lab

Clin Invest 32:289-295,

1973.)

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CAP T U L O 2

Farmacologia dos Anestsicos Locais

35

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Figura2-6. Equilbrio entre impulsos inibidores e icilitadores no crtex cerebral normal.

Rgura 2-7. No estgio pr-convulsivo da ao do anestsico local, o impulso inibidor mais profundamente deprimido do que o impulso icilitador.

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Figura 2-8. No estgio convulsivo da ao do anestsico local, o impulso inibidor totalmente deprimido, permitindo a arividade do impulso icilitador sem oposio.

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Rgura 2-9. No estgio final da ao do anestsico local, tanto o impulso inibidor quanto o icilitador so totalmente deprimidos, produzindo depresso generalizada do sistema nervoso central. ses corricais inibidoras ou diretamente nos neurnios corricais inibidores.

impulso icilitador (excitatrio), levando aos sintomas de tremores e leve agitao. Em nveis sangneos mais elevados (convulsivantes),a funo dos neurnios inibidores completamente deprimida, permitindo que os neurnios de icilitao funcionem sem oposio (Fig. 2-8). O impulso de icilitao puro sem inibio produz a arividade tnico-c1nica observada nesses nveis. O aumento adicional do nvel sangneo do anestsico local leva a uma depresso das vias de icilitao e inibio, produzindo uma depresso generalizada do SNC (Fig. 2-9). O local exato de ao do anestsico local no SNC no conhecido, mas acredita-se que seja nas sinap-

Analgesia. Existe uma segunda ao dos anestsicos locais no SNC. Quando administrados por via intravenosa, eles aumentam o limiar de reao dor e produzem um grau de analgesia. Nas dcadas de 1940 e 1950, a procana era administrada por via intravenosa para o controle da dor crnica e da artrite.35 A unidadeprocana foi comumente usada com este objerivo; era composta de 4 mg/kg de peso corporal administrados durante 20 minutos. A tcnica era ineficaz na dor aguda. Devido margem de segurana relarivamente pequena entre as aes analgsicas da procana e a ocorrncia de sinais e sintomas de superdosagem, esta tcnica no mais urilizada atualmente.

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Medicamentos

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Elevao do H'lO1UJr. uso das drogas anestsicas locais para O elevao do hmnor e rejuvenescimento persiste por sculos, apesar do registro de eventos catastrficos (na elevao do hmnor) e da fulta de efeito desejado (no rejuvenescimento). A cocana usada h muito tempo por suas aes de produo de euforia e reduo da fadiga, desde a poca em que os incas e outros nativos da Amrica do Sul mascavam a folha de coca.36,37 Infelizmente, como bem conhecido atualmente, o uso prolongado de cocana leva ao vcio. Wllliam Stewart Halsted (1852-1922), o pai da cirurgia americana, pesquisador da cocana, e primeira pessoa a realizar injeo de mn anestsico local, sofreu muito por causa da dependncia da cocana.38 Em tempos mais recentes, as mortes sbitas e inesperadas de vrios atletas profissionais ilustres causadas por cocana, e o vcio de muitos outros, demonstram claramente os perigos envolvidos no uso casual de drogas potentes.39,40 Mais benigno, mas totalmente sem comprovao, o uso da procana (Novocana) como mna droga rejuvenescedora. Muitos clinicos pregando a "restaurao do vigor juvenil" afirmam que a procana literalmente, a Fonte da Juventude. Esses clinicos atuam principalmente na Europa central e no Mxico, onde a procana utilizada sob o nome comercial "Gerovital". Segundo deJong, "qualquer que seja o efeito que retarda o envelhecimento, ele provavelmente relegado mais caridade do que elevao do humor."41

Sistema Cardiovascular
Os anestsicos locais possuem ao direta no miocrdio e na vascularizao perifrica. Entretanto, em geral o sistema cardiovascillar parece ser mais resistente aos efeitos das drogas anestsicas locais do que o SNC (Tabela 2-O).42 Ao Direta no Miocrdio. Os anestsicos locais modificam os eventos eletrofisiolgicos que ocorrem no miocrdio de maneira semelhante s suas aes nos nervos perifricos. medida que aumenta o nvel sangneo de anestsico local, a velocidade de elevao de vrias fases da despolarizao miocrdica diminui. No h alterao significativa no potencial de membrana em repouso, e no h prolongamento significativo das fases de repolarizao.43

TABELA 2-10 Dose Intravenosa de Anestsicos Locais Necessria para Atividade Convulsiva (CD1oo)e Colapso Cardiovascular Itreversvel (LD100)em Ces CD10o Agente Lidocana Etidocana Bupivacana Tetracana (mg/kg) 22 8 4 5 LD1oo (mg/kg) 76 40 20 27
LD10o/CD1oo

Os anestsicos locais produzem mna depressodo miocrdio que relacionada com o nvel sangneo do anestsico local. Os anestsicos locais reduzem a excitabilidade eltrica do miocrdio, a velocidade de conduo e a fora de contrao.44-46 Essa ao depressora utilizada como vantagem teraputica no tratamento do miocrdio hiperexcitvel, que se manifesta como vrias arritmias cardacas. Embora muitos anestsicos locais tenham demonstrado aes antiarrtmicas em animais, somente a procanoe a lidocanoapresentam segurana clinica significativa em hmnanos. A lidocana o anestsico local mais amplamente utilizado e intensamente estudado nesse aspecto.8,27,47,48 procainomida a A molcula de procana com uma ligao amida que substitui a ligao ster. Por isso, ela hidrolisada de maneira muito mais lenta que a procana.49 A tocainida, um anlogo qumico da lidocana, foi introduzida em 1984 como mn antiarrtmico oral, visto que a lidocana ineficaz aps administrao oral. 50A tocainida tambm eficaz no tratamento da arritmia ventricillar, mas associada a 40% de incidncia de efeitos adversos, incluindo nuseas, vmitos, tremores, parestesias, agranulocitose e fibrose pulmonar.51,52 tocainida piora os sintomas da insuficincia carA daca congestiva em aproximadamente 5% dos pacientes e pode provocar arritmias ( pr-arrtmico) em 1% a 8%.53 Os nveis sangneos de lidocana que normalmente se desenvolvem aps injeo intra-oral de um ou dois tubetes anestsicos, 0,5 a 2 pg/nli, no so associados atividade cardiodepressora. O amnento leve do nvel de lidocana no sangue ainda atxico, sendo associado a aes antiarrtmicas. Nveis sangneos teraputicos de lidocana para atividade antiarrtmica variam de 1,8 a 6 pg/nli.46,54 A lidocana geralmente administrada por via intravenosa em um bolo de 50 a 100 mg nmna velocidade de 25 a 50 mg/min. Essa dose baseia-se em 1 a 1,5 mglkg de peso a cada 3 a 5 minutos, e freqentemente seguida por mna infuso IV contnua de 1 a 4 mg/min. Sinais e sintomas de superdosagem de anestsico local sero observados se o nvel sangneo ultrapassar 6 pg/nli de sangue. 54 A lidocana utilizada na clnica principalmente no tratamento de PVCs e taquicardia ventricillar. Tambm empregada como uma droga (de classe indeterminada) fundamental no suporte cardiovascular avanado e no tratamento da parada cardaca causada por fibrilao ventricular.55 As aes cardacas diretas dos anestsicos locais em nveis sangneos maiores que o nvel teraputico (antiarrtmico) incluem a reduo da contratilidade do miocrdio e diminuio do dbito cardaco, ambos levando a mn colapso circillatrio (Tabela 2-10). O Quadro 2-3 resmne os efeitos cardiovascillares e no SNC de nveis sangneos elevados de anestsicos locais. Ao Direta no. VnsculariZllfo Perifr:a. A cocana o nico anestsico local que produz vasoconstrio forma de consistente nas doses comumente empregadas.3 A ropivacana causa vasoconstrio cutnea, enquanto sua congnere, a bupivacana, produz vasodilatao.56 Todos os outros anestsicos locais produzem uma vasodilataoperifrica, por meio do relaxamento da muscillatura lisa das paredes dos vasos sangneos. Isso resulta em aumento do

. . ,

4 4

~ ~

Proporo 3.5 5.0 5.0 5.4

amide local 1982.)

(Dados de: Liu p, et ai: Acute cardiovascular anesthetics in anesthetized ventilated

toxicity of intravenous

dogs, Anesth Annlg 61:317-322,

CAPTULO

2 Farmacologia dos Anestsicos Locais

37

QUADRO 2-3
Nveis de Superdosagem Mnima a Moderada SINAIS SINTOMAS (Progressivos com o aumento dos nveis sangneos) Loquacidade Delrios e tontura Apreenso Agitao Excitao Nervosismo Faladifcil Sensao de contrao Gagueirageneralizada, antes de se observar levandoa contraese contrao verdadeira tremores na face e (ver "Gagueira extremidadesdistais. generalizada" em Euforia "SINAIS") Disartria Gosto metlico Nistagmo Distrbios visuais Sudorese (incapacidade de Vmito focalizar) Incapacidadede seguir Distrbios auditivos comandos ou raciocinar (zumbido) Pressoarterial elevada Sonolncia e Freqncia cardaca elevada desorientao Freqnciarespiratria Perda de conscincia elevada
Nveis de Superdosagem Moderados a Elevados

Atividade convulsiva tnico-clnica seguida por: Depresso generalizada do sistema nervoso central Quedas na presso arterial, freqncia cardaca e freqncia respiratria.
(Retirado de: Malamed 1993, Mosby.) SF: Medico/ mm-gl?TUiesin the dento/ ujfice, ed 4, St Louis,

O efeito primrio dos anestsicos locais sobre a presso arterial a hipotenso.A procana produz hipotenso mais freqente e significativa do que a lidocana: 50% dos pacientes em um estudo com o uso de procana tornaram-se hipotensos, em comparao com 6% daqueles que fizeram uso de lidocana.59 Essa ao produzida por depresso direta do miocrdio e relaxamento da musculatura lisa das paredes dos vasos pelo anestsico local. Em resumo, os efeitos negativos no sistema cardiovascular no so observados at que se atinjam nveis sangneos significativamente elevados dos anestsiC0s locais. A seqncia habitual das aes induzidas pelos anestsicos locais no sistema cardiovascular a seguinte: Em nveis abaixo da superdosagem, h um pequeno aumento ou nenhuma alterao na presso arterial devido ao aumento do dbito cardaco e freqncia cardaca, em conseqncia do estmulo da atividade simptica; h tambm uma vasoconstrio direta de alguns leitos vasculares perifricos. Em nveis prximos, mas ainda abaixo da superdosagem observado um leve grau de hipotensoj isso produzido por uma ao relaxante direta no msculo liso vascular. Em nweis de superdosagemh acentuada hipotenso causada pela reduo da contratilidade do miocrdio, reduo do dbito cardaco e da resistncia perifrica. El1lnweis letais observado colapso cardiovascular. Isso causado pela grande vasodilatao perifrica, pela reduo da contratilidade do miocrdio e diminuio da freqncia cardaca (bradicardia sinusal). Alguns anestsicos locais como a bupivacana (e em menor grau a ropivacana e a etidocana) podem precipitar uma fibrilao ventricular potencialmente fatal.6O, 61

Toxicidade Tecidual Local

fluxo sangneo de entrada e sada do local da deposio do anestsico local (Tabela 2-1). O aumento no fluxo sangneo local eleva a velocidade de absoro da droga, o que leva diminuio da profundidade e durao da ao anestsica local, aumento do sangramento na rea de tratamento e aumento nos nveis sangneos do anestsico local. A Tabela 2-11 fornece exemplos dos nveis sangneos mximos atingidos aps injeo de anestsico local com e sem a presena de vasoconstritor.56-58 O msculo esqueltico parece ser mais sensvel s propriedades irritantes locais dos anestsicos locais do que outros tecidos. Injees intramusculares ou intra-orais de articana, lidocana, mepivacana, prilocana, bupivacana e etidocana podem produzir alteraes dos msculos esquelticOS.62-65 Parece que os anestsicos locais de longa durao causam danos mais localizados nos msculos esquelticos do que as drogas de curta ~o. As alteraes que ocorrem na musculatura esqueltica so reversveis, com completa regenerao muscular em duas semanas

TABELA 2-11Nveis Plasmticos Mximos aps a Administrao de Anestsicos Locais com e sem Vasoconstritor

Local de injeo Infiltrao Infiltrao Intercostal Intercostal Intercostal Infiltrao Infiltrao

ting plasma levels oflignocaine

Anestsico Lidocana Lidocana Lidocana Lidocana Lidocana Mepivacana Mepivacana

and prilocaine,

Dose (mg) 400 400 400 400 400 5 mglkg 5 mglkg

on cutaneous

Diluio de Adrenalina Nenhuma 1:200,000 Nenhuma 1:200,000 1:80,000 Nenhuma 1:200,000

Nvel Mximo (,ugjml)

2,0 1,0 6,5 5,3 4,9 1,2 0,7

after regional anaestbesia, Br J Anaesth

(Dados de: Kopacz D], Carpenter

RL, Mackay DL: Effecr of ropivacaine

capillary flow in pigs, Anesthesiorogy 71:69, 1989; Scott DB, et ai: Factors affecKG, et ai: Blood levels of mepivacaine

Br J Anaesth 44: 1040-1 049, 1972; Duhner

,-:--1-6-752,1965.)

38

Medicamentos P A R TEU

M
At recentemente, acreditava-se que os anestsicos locais do tipo amida eram capazes de provocar hipertermia maligna, sendo considerados absolutamente contra-indicados em pacientes suscetveis HM. Entretanto, a MaligTlIlntHyperthermia Associatiunof the United Stotes (MHA US), aps avaliao de pesquisas clnicas recentes, concluiu que no h casosdocummtodosna literatura mdica ou odontolgica (nos ltimos 25 anos) que sustentam o conceito de que os anestsicos do tipo amida possam desencadear a hipertermia maligna.67-71 A MHAUS mantm uma pgina na Internet com informaes para instituies de sade e pacientes: www.mhaus.org.

aps a administrao do anestsico local. Essas alteraes musculares no tm sido associadas a qualquer sinal clnico evidente de irritao local. Sistema Respiratrio

Os anestsicos locais exercem um efeito duplo sobre a respirao. Em nveis inferiores superdosagem, eles possuem uma ao relaxante direta sobre o msculo liso brnquico, enquanto em nveis de superdosagem eles podem produzir parada respiratria resultante de depresso generalizada do SNC. Em geral, a funo respiratria no afetada pelos anestsicos locais at que se atinjam nveis prximos superdosagem. Aes Mistas Bloqueio NeuromuscuJar. Foi demonstrado que muitos anestsicos locais bloqueiam a transmisso neuromuscular em humanos. Isto o resultado da inibio da difuso de sdio atravs de um bloqueio dos canais de sdio na membrana celular. Esta ao normalmente discreta e em geral clinicamente insignificante. Entretanto, em algumas ocasies ela pode se adicionar ao produzida por relaxantes musculares despolarizantes (p. ex., a succinilcolina) e nodespolarizantes (p. ex., atracrio, vecurnio), causando perodos anormalmente prolongados de paralisia muscular. Estas aes so improvveis de ocorrer em um paciente odontolgico ambulatorial. Interaes Farmm:orogicas. Em geral, os depressores do SNC (p. ex., opiides, ansiolticos, fenotiazinas e barbitricos), quando administrados em conjunto com anestsicos locais, levam potencializao das aes depressoras dos anestsicos locais sobre o SNC. O uso conjunto de anestsicos locais e drogas que compartilham uma via metablica comum pode produzir reaes adversas. Tanto os anestsicos locais do tipo ster quanto o relaxante muscular despolarizante succinilcolina requerem a presena da pseudocolinesterase plasmtica para sua hidrlise. A apnia prolongada pode resultar do uso concomitante dessas drogas. As drogas que induzem a produo de enzimas microssomais hepticas (p. ex., barbitricos) podem alterar a velocidade de metabolismo dos anestsicos locais do tipo amida. O aumento da induo das enzimas microssomais hepticas eleva a velocidade de metabolismo do anestsico local. Interaes farmacolgicas especficas relacionadas com a administro de anestsicos locais so revisadas no Capo 10. Hipertermia Maligna. A hipertermia maligna (HM; hiperpirexia) uma desordem farmacolgica na qual uma variante gentica no indivduo altera a resposta dessa pessoa a algumas drogas. As manifestaes clnicas agudas da HM incluem taquicardia, taquipnia, presso arterial instvel, cianose, acidose respiratria e metablica, febre (de at 42C ou mais), rigidez muscular e morte. A mortalidade varia de 63% a 73%. Muitas drogas anestsicas comumente utilizadas podem desencadear a HM em alguns indivduos.

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