Generacin de seales se a es

Mariano Madurga Sanz

(mmadurga@aemps.es) ( d @ ) Jefe del rea de Coordinacin del SEFV-H Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia

Marco operativo de la farmacovigilancia

Anlisis de riesgos
Planes de Farm macovig gilancia

Identificacin Cuantificacin (Estimacin) Evaluacin Toma de decisiones

DATOS

DECISIONES

Gestin de riesgos

ACCIONES

Minimizacin y prevencin Comunicacin Evaluacin d l efectividad d l medidas E l i de la f ti id d de las did

Anlisis de riesgos
1. Identificacin 1 Id ifi i

Datos 2. Cuantificacin
3. 3 Evaluacin

Decisin D i i
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Anlisis de riesgos
Objetivos de cada etapa

Id tifi Identificacin d riesgos i de i

Sealar posibles asociaciones frmacofrmaco reaccin adversa - generacin de sealesgeneracin de hiptesis Sealar posibles factores de riesgo

Anlisis de riesgos
Mtodos de identificacin de riesgos g
Notificacin espontnea (+EFICIENTE) Ot Otros mtodos t d
Orientados a enfermedades
Registro de casos y vigilancia caso-control Estadsticas de morbi-mortalidad Casos comunicados directamente por profesionales sanitarios Casos comunicados en literatura cientfica

O i t d a medicamentos Orientados di t
Estudios de seguimiento (Post-autorizacin o fase IV) Estudios de utilizacin de medicamentos (EUM)
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Notificacin espontnea de sospechas de RAM s s h sd

Objetivo principal:
Detectar precozmente las seales de problemas relacionados con l seguridad d bl l i d la id d de los medicamentos que no han podido ser detectadas durante la realizacin de los ensayos clnicos debido a sus limitaciones y respecto a tamao, duracin y r pr representatividad de la prct ca clnica ntat a a prctica c n ca habitual.
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Seal (Signal, UMC) (1)

Informacin comunicada sobre una posible relacin causal entre una reaccin adversa y un frmaco, cuando dicha relacin es desconocida o no est bien documentada. Usualmente se requiere mas de una notificacin para generar una seal, segn la gravedad y de la calidad de la informacin.

Seal (Signal, UMC) (2)

La publicacin de una seal, habitualmente implica la i li l necesidad d algn ti d accin sid d de l tipo de i o revisin.
htt // http://www.who-umc.org/graphics/8321.pdf h / hi s/8321 df

Al proceso de revisin de las notificaciones de sospechas de RAM para detectar problemas de seguridad se le denomina generacin de seales (signal detection) detection).
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Generacin de seales
PROCEDIMIENTOS CUALITATIVOS (evaluacin de los casos): casos)
Casos individuales
Patrn temporal: inicio, retirada, reexposicin p , , p Efectos conocidos / no conocidos con anterioridad
Reacciones adversas tipo A / tipo B Plausibilidad y coherencia biolgica Pl ibilid d h i bi l i Farmacologa Efectos de clase

Calidad y fiabilidad diagnstica: exclusin de otras causas

Serie de casos
Caractersticas y patrones de la serie de casos Nmero de casos y procedencia
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Cmo gestionar una seal? g Fuerte Nueva

Seal intensa?
-hay muchos casos? -buenas descripciones de los casos? -buenas pruebas de causalidad? causalidad?

Hay algo nuevo? y g

-son inesperados/no referenciados? -cambios de frecuencia? camb os frecuenc a? -cambio de intensidad/severidad? -nuevos factores de riesgo?
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Cmo gestionar una seal?

Importante Es un problema de p Salud Pblica?
-RAM graves, severas o prolongadas? graves -cuantos pueden ser afectados? - un frmaco/indicacin i es f /i di i importante? t t ?

Potencial
para prevencin

Puede reducirse el riesgo?

-revisando las indicaciones o las dosis? -aadiendo contraindicaciones? - f reforzando o publicando Ad d bli d Advertencias /W i Warnings? i -suspensin o revocacin de la Autorizacin? -i f informando al Pblico o a l Profesionales? d l Pbli los P f i l ?
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Generacin de seales: diferentes criterios

Nmero de notificaciones de casos (en relacin al uso del medicamento) Consistencia de los datos Relacin temporal y con la dosis p Plausibilidad de la hiptesis (e.g. farmacolgica, patolgica) Hallazgos experimentales (e g anticuerpos frente a Hallazgos (e.g. frmaco o reexposicin positiva) Posibles analogas en casos anteriores con otros frmacos Naturaleza y calidad de los datos (AE subjetivo u objetivo; AE trivial o caracterstico)
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 F Frmaco: prevalencia de uso, tiempo que lleva en el l d ll l

mercado, si hay algn tipo de alerta sobre l o sobre el grupo teraputico al que pertenece. es un acontecimiento que los mdicos asocian frecuentemente a frmacos frmacos.

Cuntas notificaciones conforman f f m una seal?: depende..

Reaccin adversa: incidencia basal gravedad, si basal, gravedad Caractersticas inherentes al programa de notific. espont. d sospechas d RAM en el tifi t de h de l q que se g genera la seal: poblacin, tipo de p p
notificadores y calidad de las notificaciones.
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Prioridad de P i id d d una seal (1) l

La gravedad
Mortal o ponga en peligro la vida del paciente, p produzca ingreso o prolongacin del mismo, g p g sea causa de incapacidad o de malformacin congnita o mdicamente relevante g

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 La novedad

Prioridad de una seal (2)

Previamente no descrita o de frecuencia superior a la descrita

La posibilidad de adoptar medidas preventivas La probabilidad de que realmente sea una seal
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Rabdomilisis y cerivastatina
Varn de 68 aos en tto. para una hipercolesterolemia con Trialmin 900mg/da (gemfibrozilo) y Taucor dosis desconocida (lovastatina) desde el ao 1995. febrero de 2001 se suspende Taucor, asocindose al tto. p Zenas micro 0,4 mg/da (cerivastatina). Tambin estaba en tratamiento desde haca 15 aos con cinarizina. En marzo de 2001 acude a urgencias del hospital por un cuadro de debilidad en extremidades inferiores acompaada de impotencia funcional, quedando ingresado con juicio p q g j clnico de miopata. La creatinfosfoquinasa (CPK) llega a alcanzar cifras de 161.172 161 172 mU/ml (vn: 24 195 mU/ml) con fraccin MB: 888 24-195 mU/ml (vn: 2-10 mU/ml), quedando normalizada el da 21-301. Creatinina plasmtica normal, no alterndose la funcin p renal durante su ingreso hospitalario.
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Caso ejemplo

Rabdomilisis y cerivastatina
14 12 10 8 6 4 2 0 92 94 96 98 2000
C E R IVA ST + SIM VA ST . C E R IVA ST A T IN A O tras E s tatinas

C o m e r c ia liz a c i n d e c e r iv a s ta tin a

S e iden tific ar on has ta m a yo de 200 1 , 48 no tific ac ione s d e r ab do m i lis is po r e s ta tin as . En 34 de e lla s figu ra la c er ivas ta tina co m o fr m a co so spe cho so (2 2 en aso c ia c i n c on ge m fib ro z ilo de las cu a le s e n 1 ca so se aso c i ta m b i n s im v as ta tina ). )
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Estimacin de la tasa de notificacin (RABDO x Estatinas) con datos de consumo del SNS
Pacientes-ao Nrabdomiolisis Atorvast.(1997) Cerivast.(1998) Lovast.(1990) Pravast.(1987) Simvast.(1991) Simvast (1991) 782.312 269.989 670.000 797.252 940.000 940 000 3 33 4 2 5

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Probabilidad de que realmente sea una seal

En los sistemas de notificacin espontnea se utilizan estimadores cuantitativos para tili ti d tit ti determinar la probabilidad de que una p q combinacin de reaccin adversa y frmaco sea una seal (data mining).

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Bases de Datos de Farmacovigilancia

Tarjeta Amarilla Notificacin de profesionales a travs de . u u m z. los lab. Titulares Autor Comercializ. Notificacin de casos en revistas de medicina Sospechas de RAM en EC asociadas a p frmacos comercializados (control o concomitante) Sospechas de RAM en est. observacionales Registros

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Bases de Datos de Farmacovigilancia

Asociaciones causales frmaco-reaccin INFRANOTIFICACIN Asociaciones enfermedad frmaco enfermedad-frmaco
-reaccin

Asociaciones frmaco-frmaco-reaccin Asociaciones casuales frmaco-reaccin

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Bsqueda d l d B d de la desproporcionalidad estadstica i lid d t d ti en una base de datos

Mtodos cuantitativos de generacin de seales (1)

Supera el nmero de casos observados y notificados al nmero de casos esperados?

Resultado: estimador que tiene como funcin alertar y que indica l probabilidad d que una l t i di la b bilid d de asociac. farmaco-reaccin (AFR) sea una seal

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Mtodos cuantitativos de generacin de seales (2)

R F No F a a c c No R b b d d a+b c+d a+b+c+d

a+c

b+d

a: nmero de notificaciones con la AFR b: nmero de notificaciones de otras reacciones al frmaco F c: nmero de notificaciones de la reaccin R en asociacin con otros F d: nmero de notificaciones de otras reacciones asociadas a otros F

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Tabla de contingencia de 2 x 2: ebrotidina (anti-H2) y hepatotoxicidad (antiNotificaciones Notificaciones con sin hepatotoxicidad hepatotoxicdad Notificaciones con ebrotidina Resto de notificaciones

a=43 c 238 c=238 281

b=15 d 9.904 d=9.904 9.919

58 10.142 C=10.200

Hepatitis, necrosis heptica o insuficiencia heptica y ebrot d na ebrotidina como frmaco sospechoso, en las notificaciones not f cac ones espontneas recogidas en FEDRA (base datos Espaa) entre julio de 1990 y noviembre de 1998.
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Reporting Odds Ratio (1)

Razn entre la probabilidad de que una notificacin del frmaco F contenga la reaccin R y la probabilidad de que no la contenga: a a+b : b a+b =a/b Reporting odds ratio: ROR = a/b c/d = axd cxb
R F No F a c a+c No R b d a+b c+d

b+d a+b+c+d

Razn entre la probabilidad de que una notificacin de cualquier otro frmaco contenga la reaccin R y la probabilidad de que no la contenga: c c+d : d c+d =c/d

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Reporting Odds Ratio (2)

a/b ROR = c/d
R F No F a c a+c No R b d a+b c+d

b+d a+b+c+d

Hiptesis nula: la razn entre las probabilidades de que una notificacin cualquiera contenga una reaccin R y de que no la contenga es la misma independientemente de que contenga o no el frmaco F a/b = c/d ROR = 1

Lmite inferior del IC95% > 1: la probabilidad de que una notificacin contenga juntos un frmaco F y una reaccin R es mayor de la esperada en base al nmero de notificaciones de la reaccin R con otros frmacos
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Proportional Reporting Ratio (1) P i l R i R i

Proporcin de notificaciones de F que contienen R: a / (a+b) Proporcin d notificaciones de P i de tifi i d cualquier otro frmaco que contienen R: c / (c+d)
R F No F a c a+c No R b d a+b c+d

b+d b d a+b+c+d b d

Proportional reporting ratio: p p g

a / (a+b) PRR = c / (c+d)

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Proportional Reporting Ratio P i l R i R i

a / (a+b) PRR = (c+d) ) c/(

(y 2)
F No F

R a c a+c

No R b d b+d a+b c+d a+b+c+d

Hiptesis Hi t i nula: l proporcin de notificaciones que contienen la reaccin R l la i d tifi i ti l i es la misma independientemente de si contienen el frmaco F o no a / (a+b) = c / (c+d) PRR = 1

Lmite inferior del L it i f i d l IC95% > 1: la proporcin de notificaciones que 1 l i d tifi i contienen juntos un frmaco F y una reaccin R es mayor de la esperada en base al nmero de notificaciones de la reaccin R con otros frmacos
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Componente de Informacin C d I f i
Probabilidad de que una notificacin contenga F: (a+b) / (a+b+c+d) Probabilidad de que una notificacin contenga R: q g (a+c) / (a+b+c+d)
R F No F a c a+c

(1)
b d a+b c+d

No N R

b+d a+b+c+d

Probabilidad de que una notificacin contenga F y R: a / (a+b+c+d) p(F-R) p(F) p(R) p(a) p(a+b) p(a+c)

Componente de Informacin = log2

= log2

CI = log2

a / (a+b+c+d) [(a+b)/(a+b+c+d)] [(a+c)/(a+b+c+d)]

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Componente de Informacin
CI = log2 a / (a+b+c+d) [(a+b)/(a+b+c+d)] [(a+c)/(a+b+c+d)]
F No F R a c a+c b d

(y 2)

No R a+b c+d

b+d a+b+c+d

Hiptesis nula: la probabilidad a posteriori (probabilidad de que una a posteriori notificacin contenga la reaccin R si contiene el frmaco F) es igual a la probabilidad a priori (probabilidad de que una notificacin contenga la reaccin R) g ) CI = 0 CI - 2 DE > 0: la probabilidad de que una notificacin de R contenga F es mayor de la esperada en base al nmero de notificaciones de esa reaccin R y de ese frmaco F

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Uppsala Monitoring Centre: mtodo pp g bayesiano

Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) ( )
Red Neuronal Bayesiana de estimacin progresiva de la confianza de la estimacin

Bate A, Lindquist M et al. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 315-321

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Uppsala Monitoring Centre: mtodo pp g bayesiano

Probabilidad a priori (estimacin) ( ti i ) X Factor de Bayes = Probabilidad a P b bilid d posteriori i i
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Estimadores de desproporcionalidad
Estimador Condiciones Ventajas Inconvenientes ROR

Todas las casillas deben ill d b contener notificaciones Las casillas a y c deben contener notificaciones Ninguna

Fcil li i aplicacin

Para RAM muy especficas no se puede calcular. Fiabilidad dudosa en caso de n pequeos n

PRR

Fcil interpretacin Siempre es aplicable

Para RAM muy especficas no se puede calcular. Difcil interpretacin

CI

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Generacin de seales: procedimiento completo

Seal de Desproporcin en Notificacin (i.e. (i e PRR) Comprobacin en los documentos de la autorizacin (ficha tcnica, tcnica prospecto) Identificacin de posibles duplicados, de la calidad de datos y de informacin adicional si es necesario

INFORMAR A LOS OTROS AGENTES RELEVANTES, EMEA (incluido el Laboratorio TAC)

Informacin disponible en otras partes del dossier: -s li it d i i i l solicitud inicial -en ECC (RAGI/SUSAR) -en los IPS/PSUR -en peticiones post autorizacin en post-autorizacin -planes de gestin de riesgo -otros estudios post-autorizacin

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Generacin de seales del SEFV

FEDRA 2 0 2.0

ANALISIS CLINICO

-COMITE TCNICO DEL SEFV-H -COMIT DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO ANALISIS CUANTITATIVO

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CONCLUSIONES
Proceso exploratorio Tipo de anlisis dependiente de las caractersticas de la B s d d t s: Tamao, Estabilidad, Calidad d l Base de datos: T m Est bilid d C lid d mnima de la informacin. Anlisis cualitativos y cuantitativos: ambos necesarios. Anlisis e interpretacin dependen de perspectiva global del problema: Integracin de los datos de notificaciones espontneas con otras fuentes de informacin informacin. Evaluacin de la aceptabilidad de riesgos por Comisin o Comit Nacional de Farmacovigilancia g
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Incidencia basal, reaccin conocida o desconocida, relevancia e impacto d l R adversa l i i t de la R. d s

CONCLUSIONES
La celeridad con que se detecta una seal depende: de la calidad de las notificaciones que realizan los profesionales sanitarios sanitarios, de la evaluacin por parte de los tcnicos de FV, del manejo de la informacin acumulada. j Es esperable que la aplicacin de procedimientos sistemticos mejore la eficiencia en la deteccin de seales. No obstante, las seales identificadas por procedimientos cuantitativos deben someterse, a continuacin, a una cuidadosa evaluacin crtica que tenga en cuenta toda la informacin disponible. La deteccin de una seal es el inicio de un proceso destinado d ti d en lti ltima i t instancia a t i tomar d i i decisiones; un procedimiento sistemtico y objetivo puede facilitar este p proceso.
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21 LINEAS SOBRE DESPROPORCIONALIDAD

ms SENTIDO COMN

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(con permiso de Albert Figueras)

La Farmacovigilancia o cmo buscar con LUPA una aguja en un pajar pajar

L
Levantar la cabeza para mirar alrededor.

U
Unir esfuerzos: red de FV de la OMS, entre agencias U es ue os ed a O S, e t e age c as nacionales, listas discusin (e-farmacos, Vigimed), fuentes info-doc, etc.

P
Poner atencin al ms mnimo detalle.

A
Actuar en favor de la Salud Pblica Actuar, Pblica.
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Muchas gracias por su atencin!

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