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Inmunomodulacin

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Este captulo comprende: Deniciones Fases de la respuesta inmunitaria Fase de reconocimiento Fase de activacin Fase efectora Frmacos inmunomoduladores Frmacos inmunoestimulantes Frmacos inmunosupresores Inmunizacin pasiva mediante anticuerpos Citocinas recombinantes: una nueva forma de inmunoestimulacin Discrasias sanguneas inmunomediadas Opciones teraputicas

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l Deniciones
La inmunidad es la funcin o conjunto de acciones mediante las cuales el organismo a travs del sistema inmunitario se protege de los diferentes microorganismos o parsitos que causan enfermedad; sin embargo, en ocasiones el sistema inmunitario genera reacciones excesivas o contrarias a la homeostasis sin razn aparente (p. ej., lupus, pngo, etc.) o en respuesta a agentes no causantes de enfermedad. La sustancia capaz de inducir inmunidad se denomina antgeno (Ag); las clulas y las sustancias del organismo que coneren la inmunidad constituyen el sistema inmunitario, y su actividad coordinada proporciona inmunidad; un estado de defensa se denomina respuesta inmunitaria o inmunorreaccin.

l Fases de la respuesta inmunitaria


El mecanismo por el cual el sistema inmunitario reacciona ante la amplia gama de antgenos que ingresan al organismo y la manera en que intenta destruirlos son prcticamente los mismos en todos los vertebrados, independientemente de su naturaleza, aunque existan variaciones en el tipo de clulas y sustancias inmunitarias que predominan en las diferentes fases de la respuesta. Primero, al ingresar un antgeno induce reacciones del sistema inmunitario. Esto constituye la inmunidad innata, que se reere al ataque contra el agente agresor por una primera lnea defensiva con capacidad destructora, constituida por neutrlos, macrfagos, clulas citolticas o asesinas, linfocitos productores de citocinas naturales y protenas diversas como las defensinas de sistema del complemento. Estos elementos se activan y actan de manera local al detectar la presencia de invasores qumicamente distintos de los componentes normales de los organismos superiores. Despus sobreviene la inmunidad especca, que se compone de tres fases: un proceso de identicacin del antgeno o fase de reconocimiento, una reaccin en cadena de amplicacin de la capacidad defensiva o fase de activacin y la destruccin del agresor o fase efectora. La comunicacin entre las clulas se lleva a cabo a travs de los llamados mediadores del sistema inmunitario, entre los que destacan las citocinas, molculas protenicas con funciones de regulacin de la respuesta inmunitaria y de actividad efectora (proinamatoria).

permite disminuir el dao que el sistema inmunitario causa a los tejidos propios y lo capacita para elaborar una respuesta que optimiza la destruccin del antgeno. Este reconocimiento se produce debido a que en el organismo existen multitud de clones de linfocitos T y B, que disponen de receptores en su supercie capaces de identicar cientos de millones de determinantes antignicos distintos. Los receptores de reconocimiento antignico son receptores TCR en los linfocitos T y anticuerpos de supercie (BCR) en los linfocitos B. Los linfocitos rastrean el organismo y se sitan en lugares estratgicos para detectar la presencia de estos determinantes antignicos. Los antgenos interactan con el receptor de alguno de los clones linfocticos y los activan; estos antgenos se pueden localizar extracelularmente (para atacar, p. ej., bacterias extracelulares) e inducir la inmunidad humoral, o estar dentro de una clula del husped (virus, bacterias intracelulares) e inducir la inmunidad celular. Existen tres poblaciones celulares capaces de reconocer un antgeno: dos de ellas son linfocitos T o clulas T (clasicados como CD4 y CD8), que participan en la inmunidad celular, y la tercera son los linfocitos B o clulas B, que desencadenan la inmunidad humoral.

Fase de activacin
Tras el reconocimiento del antgeno se produce la activacin linfoctica. La activacin supone la proliferacin y diferenciacin de uno o varios de los tres clones de linfocitos especcos. Una caracterstica comn a la activacin de cualquier linfocito es que requiere al menos dos seales inductoras: la del antgeno por un lado y otra que procede predominantemente de los mismos linfocitos T. stos son, por lo tanto, clulas clave para la activacin de cualquiera de las tres poblaciones de linfocitos especcos, puesto que tambin contribuyen a la activacin de los linfocitos Tc y de los linfocitos B. Gran parte de esta activacin se genera por mensajes a travs de las citocinas, por ejemplo la interleucina 2 (IL2). sta ejerce un efecto autocrino, pues acta sobre las propias clulas productoras e induce su proliferacin y diferenciacin. Adems, la IL-2 y otras citocinas generadas por los linfocitos T activados son las responsables de la activacin de otras clulas T (Tc) y de los linfocitos B. Conviene destacar asimismo al interfern gamma (IFN), que participa tambin en la activacin de linfocitos T y B. Por ltimo, la IL-1 producida por los macrfagos durante la presentacin de antgeno contribuye a la activacin de las clulas T.

Fase de reconocimiento
Los organismos superiores han desarrollado un excelente sistema de discriminacin entre las estructuras propias del organismo y las ajenas. Este sistema da una gran especicidad a la respuesta inmunitaria, y por tanto

Fase efectora
En la fase efectora, los linfocitos ya diferenciados promueven la destruccin del antgeno. La eliminacin del ant-

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geno se produce mediante diversos mecanismos en funcin del tipo de inmunidad (humoral o celular) y del tipo de clula T activada. Las clulas plasmticas producen y liberan anticuerpos especcos de antgeno (factores humorales) que, junto con la accin de mediadores inmunitarios, activan su destruccin por los macrfagos y el sistema del complemento. Las clulas Tc son capaces, por s solas, de lisar las clulas portadoras del antgeno en cuestin. Los linfocitos T, una vez activados, producen citocinas que activan a su vez elementos destructores del antgeno.

l Frmacos inmunomoduladores
Las sustancias inmunomoduladoras son frmacos que tienen la capacidad de mejorar o disminuir las funciones del sistema inmunitario; pueden ser inmunoestimulantes o inmunodepresores. Los primeros se utilizan para favorecer la respuesta en enfermedades infecciosas, tumores, inmunodeciencias primarias y secundarias, fallo en las transferencias de anticuerpos (calostro) y en muchos otros casos. Los frmacos inmunosupresores estn indicados para mitigar la respuesta inmunitaria en caso de rechazo de rganos trasplantados, enfermedades auto-

inmunitarias (pngo, lupus eritematoso, escleroderma, etc.), dermatitis atpica, alergias y otras enfermedades inmunomediadas, como el pannus, la queratoconjuntivitis seca, etctera. La inmunoestimulacin se requiere cuando a pesar de funcionar con normalidad, la actividad natural del sistema inmunitario no es suciente para reducir la carga infectiva (infecciones recurrentes) o cuando puede considerarse una medida teraputica coadyuvante (como en la terapia del cncer) para restituir el potencial del sistema inmunitario. Existe un campo dinmico de investigacin experimental para encontrar inmunomoduladores qumicos.

Frmacos inmunoestimulantes
Productos bacterianos y fngicos Se considera que las bacterias, los hongos y sus derivados son inmunoestimulantes naturales y se les atribuye la capacidad de inducir la actividad del sistema inmunitario. Se utilizan a menudo como coadyuvantes de otras modalidades teraputicas y por supuesto en la vacunacin (cuadro 59-1).

Cuadro 59-1. Familia

Algunos productos obtenidos de microorganismos y su efecto farmacolgico Frmaco Bacilo de Calmette-Gurin (BCG) Muranildipptido (MDP) L-MTP-PE Lipopolisacridos (LPS) Especies de Propionibacterium Glucanos Timosinas Levamisol Isoprinosina Efecto farmacolgico APC (macrfagos), clulas NK y linfocitos B Activa macrfagos (APC y fagocitosis) Activa macrfagos (APC y fagocitosis) Activa macrfagos y linfocitos B APC, fagocitosis, activa linfocitos Tc y B Fagocitosis Maduracin de timocitos a linfocitos T Maduracin y actividad de linfocitos T, fagocitosis y quimiotaxis Proliferacin de linfocitos T; actividad de Th, Tc, NK, fagocitosis y quimiotaxis Desencadenan la fase efectora de la inmunidad especca contra varios antgenos Activa linfocitos Th (proliferacin), Tc (lisis) y B Activa linfocitos Th Proliferacin de monocitos Activa macrfagos, linfocitos y clulas NK, aumenta la expresin de MHC II Desencadenan la fase efectora de la inmunidad especca contra un antgeno (p. ej., tumoral) Desencadenan la inmunidad especca (fases de reconocimiento, activacin y efectora)

Productos bacterianos y fngicos

Factores tmicos Frmacos sintticos

Anticuerpos policlonales Citocinas recombinantes

Anticuerpos especcos Interleucina 2 (IL-2) Interleucina 1 (IL-1) Interleucina 12 (IL-12) Interfern gamma (IFN-) Anticuerpos especcos Antgenos

Anticuerpos monoclonales Vacunas

Factor estimulante de colonias de granulocitos

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Inmunoestimulantes sintticos Levamisol. Es un antiparasitario de amplio espectro con actividad inmunomoduladora. Se le ha utilizado en casos de inmunosupresin inducida por dexametasona en bovinos. En dosis de 1-2.5 mg/kg, increment de manera signicativa la respuesta blastognica de los linfocitos a mitgenos en bovinos tratados con dexametasona. Al igual que las hormonas tmicas, el levamisol induce la maduracin de los linfocitos T. Adems, restablece la actividad de los linfocitos T y de los fagocitos (quimiotaxis y fagocitosis). Tambin se ha descrito la capacidad del levamisol de inducir un incremento del contenido de inmunoglobulinas en el calostro de las yeguas y vacas tratadas con dosis bajas pero por largos periodos (p. ej., 1 mg/kg VO por 15-30 das). El levamisol fue el primer agente qumico que se descubri que ejerce un efecto inmunomodulador en varias especies, a nivel de clulas T y macrfogos. Su ecacia depende de la dosis, la enfermedad y la inmunocompetencia del husped. Parece ser que el incremento en la actividad inmunitaria ocurre en las clulas cuya funcin se encuentra alterada; sin embargo, no afecta la respuesta inmunitaria primaria a la vacunacin ni altera los mecanismos innatos de inmunidad. El levamisol en dosis de 1.25-5 mg/kg induce inmunoestimulacin contra coccidios en pollos de tres semanas pero no en los de seis semanas. Su aplicacin va SC en dosis de 2-5 mg/kg increment la estimulacin inducida por tohemaglutinina de los linfocitos de la sangre perifrica en pollos de 5-12 semanas. En cerdos se ha sugerido que el levamisol estimula el desarrollo de clulas T. En bovinos, reduce en grado signicativo la ebre de embarque, incluso con una sola dosis. In vitro, el levamisol incrementa la blastognesis de los linfocitos inducida por mitgenos. Se sabe tambin que activa los macrfagos de la glndula mamaria in vitro. Se informa asimismo de una reduccin signicativa en la incidencia de mastitis bovina (9.6 contra 3.7%), muertes fetales (24.8 contra 4.8%) y endometritis (24.3 contra 6.4%) con la administracin semanal de levamisol (2 mg/kg) por seis semanas durante el periodo seco, aplicando la ltima inyeccin dos semanas preparto. Imotiol. Se ha encontrado que el dietilditiocatomato sdico, o imotiol, restablece la proliferacin de los linfocitos T y mejora la produccin de interleucina 2 en ratones inmunosuprimidos con ciclofosfamida. Avridina. Es una amina lipoide que induce la actividad del factor de necrosis tumoral en ratones y seres humanos. En bovinos, la avridina sola o incluida en liposomas mejora la actividad de linfocitos y neutrlos en animales normales e invierte la supresin de la funcin de los neutrlos en el ganado tratado con dexametasona.

Indometacina. Es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa (cox-1 sobre todo). En cultivo celular de monocitos de sangre perifrica de porcino que contiene linfocitos y monocitos, este analgsico incrementa en ms de 30% la respuesta blastognica al PHA. Derivados del cido ascrbico. En bovinos, el cido ascrbico en dosis elevadas (20-40 mg/kg) va SC tiene la tendencia a revertir o prevenir en cierta medida los efectos inmunosupresores de la dexametasona sobre la funcin de los neutrlos y macrfagos alveolares. Uno de sus derivados sintticos es la metilfurelbutirolactona, que induce a los linfocitos responder a la estimulacin antignica o policlonal para producir ms linfocinas, incluyendo interferones e interleucinas. Tambin amplica la produccin de anticuerpos en respuesta a antgenos especcos. Briostatinas. stas son un grupo de lactonas macrocclicas aisladas de ciertos organismos marinos. Tienen efecto citosttico para lneas tumorales transformadas in vitro y aumentan de manera signicativa la sntesis de interleucina 2 e interfern gamma. Muramil-dipptido. Estimula al sistema reticuloendotelial e incrementa la resistencia inespecca a infecciones y tumores. Isoprinosina. En estudios experimentales, la isoprinosina induce una accin proliferativa de los linfocitos T y parece que este efecto es responsable de su potencial inmunoestimulante. Adems, modula la actividad de IL-1 e IL-2 y potencia su produccin, as como la quimiotaxis y la fagocitosis por parte de los fagocitos. Estos efectos parecen ser consecuencia de su capacidad de incrementar la produccin de RNA y de protenas (probablemente citocinas) en clulas del sistema inmunitario afectadas por una infeccin viral. Macrlidos. Eritromicina, roxitromicina y claritromicina incrementan de manera signicativa el desarrollo de los macrfagos alveolares; la azitromicina y la eritromicina estimulan la fagocitosis, la quimiotaxis y la actividad citocida contra Candida albicans, la concentran en los macrfagos alveolares y leucocitos polimorfonucleares y son activos contra el desarrollo bacteriano intracelular. Aunque se ha informado que la fosamina puede reducir la produccin de anticuerpos, es posible que ejerza un efecto positivo sobre fagocitosis, quimiotaxis y lisis bacteriana. Asimismo, cefotaxima y ooxacina inducen un incremento de la actividad de los macrfagos alveolares. Cuando existen problemas de mastitis es comn utilizar frmacos que inhiben la respuesta inamatoria (glucocorticoides) a travs, en parte, de un decremento de la actividad de los neutrlos. Sin embargo, cuando se utili-

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zan agentes antiinamatorios no esteroideos como cido acetilsaliclico y unixina producen un incremento en la fagocitosis aun a concentraciones elevadas. Estos efectos estimulantes de la fagocitosis se han atribuido a inhibicin de la produccin de prostaglandinas, ya que stas ejercen un efecto inhibitorio sobre la fagocitosis, por lo que cuando son inhibidas se evita el efecto antifagoctico. Uno de los problemas principales en el tratamiento antimicrobiano de las mastitis en los bovinos es que algunos antibacterianos son moderadamente ecaces y requieren un tiempo prolongado de retiro para no dejar residuos. La inecacia de los antibacterianos est relacionada, en parte, con la capacidad de supervivencia de las bacterias en clulas fagocticas o en clulas accesorias de la glndula mamaria. Sin embargo, se ha utilizado otro grupo de sustancias inmunomoduladoras como las citocinas para coadyuvar la accin de los antibacterianos empleados en el tratamiento de la mastitis, ya que activan las clulas fagocticas contra las infecciones, por ejemplo las causadas por S. aureus. Existe una gran variedad de enfoques experimentales destinados a mejorar la respuesta inmunitaria. De hecho, la industria farmacutica mundial est ms dedicada a encontrar inmunoestimulantes de gran potencia que a la bsqueda de nuevos antimicrobianos. Esto permite visualizar lo importante que puede ser para su efecto clnico ponderar las capacidades inmunomoduladoras de los antimicrobianos. Debe recordarse que se ha sealado que aunque muchos antimicrobianos curen una enfermedad, pueden hacer ms susceptibles a los animales a otros agentes infecciosos posteriores. Factor estimulante de colonias de granulocitos-acemanano Es un inmunoestimulante que se usa en las siguientes dosis en perros y gatos: 1 mg/kg semanal IP por ms de seis semanas, seguido de inyecciones mensuales por un ao. En casos de fibrosarcoma: 2 mg intratumoral. Se recomienda administrarlo por seis semanas antes de la ciruga. La extraccin del tumor deber realizarse en la cuarta a sptima semanas, y despus se iniciar el tratamiento de radiacin.

liferacin de linfocitos mediante uno y otro mecanismos (cuadro 59-2). Efecto de los antibacterianos sobre el sistema inmunitario La inmunomodulacin se puede considerar una alternativa al uso crnico de antibiticos en pacientes con pioderma recurrente. Para ello, se han utilizado diferentes compuestos como levamisol, cimetidina e interfern alfa, con resultados variables, algunos efectos colaterales y costos elevados. Por otro lado, tambin se ha empleado el lisado de Staphylococcus aureus, el cual se aplica va SC en dosis de 0.5 ml dos veces/semana durante 10-12 semanas, con respuestas relativamente favorables. Tacrolimus En algunas nuevas terapias en dermatologa en seres humanos se emplea tacrolimus (macrlido de 23 tomos producido por Streptomyces tsukabaensis) por va oral como un agente inmunosupresor para trasplantes, al igual que la ciclosporina. Se us primero en el trasplante de hgado y posteriormente en el de otros rganos, y en fechas recientes para el tratamiento de la dermatitis atpica como colirio, en casos de pannus en perros por inhibicin de la migracin de broblastos y decremento de seales inamatorias. Bloquea la desgranulacin de los mastocitos reduciendo las reacciones inamatorias y alrgicas, y se le ha usado con xito en alopecia areata y psoriasis. Tambin se ha informado de su ecacia en casos de fstula perianal canina, lupus eritematoso discoide y pngo eritematoso. El tacrolimus suprime los linfocitos T activados al inhibir la calcineurina, adems de inhibir la sntesis de las citocinas proinamatorias. Se le considera 10-100 veces ms potente que la ciclosporina. Pimecrolimus Es un derivado ascomicina-macrolactama, de accin semejante al tacrolimus, con menor efecto irritante, pero la misma ecacia. Imiquimod Por lo general es de aplicacin tpica. Disminuye la tasa de queloides, enfermedades neoplsicas como el carcinoma de clulas escamosas en gatos, as como la queratosis actnica y la enfermedad de Bowens. Se aplica dos o tres veces por semana. Tambin se utiliza en casos de virus del papiloma canino, herpes felino y sarcoides equino. Puede ser muy irritante. Azatioprina Se recomienda en casos de enfermedades autoinmunitarias, y se le considera la ltima opcin en el manejo de la dermatitis atpica.

Frmacos inmunosupresores
Dada la relevancia de los linfocitos T en la fase de induccin de la respuesta inmunitaria, el fomentar farmacolgicamente su actividad supone un mtodo de inmunoestimulacin, bloquearla supone una estrategia inmunosupresora y a menudo se requiere modular la respuesta inmunitaria de los animales. La gran mayora de los frmacos inmunosupresores actan en la fase de activacin de la respuesta inmunitaria reduciendo la pro-

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Parte XV Inmunomodulacin Cuadro 59-2. Frmacos inmunosupresores; efecto farmacolgico Frmaco Ciclosporina A (CsA) Tacrolimus Sirolimus Prednisona, dexametasona Efecto farmacolgico Inhibe la transcripcin gnica de citocinas (p. ej., IL-2) en linfocitos T (bloquea su proliferacin) Inhibe citocinas de linfocitos T Inhibe citocinas de linfocitos T Inhiben la transcripcin de citocinas en linfocitos T y macrfagos Inhibe la proliferacin celular Inhibe la proliferacin celular Inhibe la proliferacin de linfocitos T y B Inhibe la proliferacin celular Desencadenan la fase efectora de la inmunidad especca contra linfocitos Destruye clulas CD3+ (linfocitos T) Neutralizan o destruyen molculas del sistema inmunitario Invierten la respuesta de tipo IgE a IgC (de Th2 a Th1). Disminuyen la reactividad al alergeno

Familia Frmacos que se jan a las inmunolinas

Glucocorticoides

Citostticos

Azatioprina Ciclofosfamida Micofenolato de mofetilo Leunomida Anticuerpos policlonales Antitimocticos Muromonab (OKT3) Anticitocinas y antirreceptores Alergenos

Anticuerpos antilinfocito Anticuerpos monoclonales Hiposensibilizacin

Incrementa la liberacin de interleucina 16, de factor de necrosis tumoral alfa, de prostaglandina E2 y de interfern gamma; incrementa la actividad de los linfocitos T y en particular de las clulas citolticas. Puede ser til en perros y gatos que presentan brosarcoma y estn siendo sometidos a tratamientos de ciruga y/o radiacin. Tambin ha sido ecaz en el tratamiento de la leucemia viral felina, en la cual incrementa apetito, hematcrito, hemoglobina y nmero de leucocitos. Tambin se ha usado en gatos para el sndrome de inmunodeciencia, en dosis de 2 mg/kg va IM o 100 mg/kg va oral. No se ha determinado su cintica, pero siendo un polisacrido extrado de la sbila Aloe vera (con aloctina A y aloctina B), es posible que sufra cierto grado de degradacin digestiva y sean las fracciones glucosdicas las que se absorban y ejerzan su efecto inmunoestimulante. ste es su principal efecto, y ya ha sido probado en diversos modelos clnicos y experimentales. Tiene efecto antitumoral y antiviral, induce aumento de la actividad mitognica de los linfocitos, unin a la alfa 2-macroglobulina humana y activacin de complemento por la va alternativa; promueve el desarrollo celular y posee actividad antiinamatoria. Se ha visto que aumenta la velocidad de diferenciacin de dendritas. Sin embargo, an no se detalla la secuencia de sucesos que ocurren cuando se utiliza este polisacrido. En cuanto a sus efectos colaterales, slo se presenta un malestar pasajero dependiente de la dosis. No se ha informado acerca de interacciones.

l Inmunizacin pasiva mediante


anticuerpos
La inmunizacin pasiva supone la administracin de preparados de inmunoglobulinas o anticuerpos (Ac) poliespeccos o bien de inmunoglobulinas especcas para un determinado patgeno. Los Ac se administran por va IM o IV y tienen semividas de entre tres y cuatro semanas. La mayor contraindicacin de estos preparados es la aparicin de reacciones alrgicas y la posible transferencia de microorganismos patgenos al receptor durante su administracin. Se han puricado Ac del plasma generados de manera natural contra el virus de la leucemia felina (FeLV). Tambin se han administrado inmunoglobulinas humanas intravenosas (hIVIG) para tratar con cierto xito la anemia hemoltica autoinmunitaria canina. Se cuenta adems con suero antitetnico y anticuerpos contra el parvovirus canino.

l Citocinas recombinantes:
una nueva forma de inmunoestimulacin
Las citocinas recombinantes son el resultado de la produccin in vitro, mediante la tcnica de DNA recombinante, de mediadores protenicos que pueden ser

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idnticos a los sintetizados de manera natural por clulas del sistema inmunitario durante la inmunorreaccin.

l Discrasias sanguneas
inmunomediadas
Opciones teraputicas
Tanto la anemia hemoltica inmunomediada (AHI) como la trombocitopenia inmunomediada (TI) son respuestas de hipersensibilidad tipo 2 en las que el sistema inmunitario seala los eritrocitos o plaquetas respectivamente para su destruccin, ms a menudo mediada por la actividad fagoctica mononuclear. En teora, lo mejor sera la supresin slo de aquellos aspectos de la inmunidad que causan la destruccin de las clulas san-

guneas, dejando las otras inmunorreacciones intactas; sin embargo, al momento esto an no es posible, ya que en la mayora de los casos estas enfermedades todava se tratan con agentes inmunosupresores, que suprimen tanto las respuestas bencas como las dainas. Adems de la inmunosupresin, el tratamiento de la AHI y la TI debe incluir terapia de apoyo y la prevencin de complicaciones. En el caso de la anemia hemoltica autoinmunitaria, el tratamiento estndar incluye aplicacin de dosis elevadas de un glucocorticoide de accin intermedia, por ejemplo, prednisolona (2-4 mg/kg/da) en perros; en gatos se requiere del doble de esta dosis. Algunos clnicos recomiendan iniciar la terapia de inmunosupresin con dexametasona, aunque no hay suciente informacin al respecto. Tambin se recomienda cambiar la terapia a la va oral lo ms pronto posible.

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