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Acta Med Port 2006; 19: 251-256

TECIDO ADIPOSO E ADIPOCINAS


JOANA V. COSTA, JOO S. DUARTE
Servio de Endocrinologia. Hospital Egas Moniz. Lisboa.

RESUMO

O tecido adiposo um rgo que desempenha, entre outras, funes endcrinas. As adipocinas por ele produzidas tm aces diversas, podendo-se agrup-las de acordo com a sua principal funo em adipocinas com funo imunolgica, cardiovascular, metablica e endcrina. Dentro do primeiro grupo incluem-se a interleucina 6, o factor de necrose tumoral e os factores do complemento B, C3 e D (adipsina). A adipsina foi uma das primeiras protenas produzida pelos adipocitos a ser identificada. Estas molculas tm funes bem definidas nos estdios inflamatrios. conhecida a forte associao entre obesidade e o risco cardiovascular e evidenciada pela melhoria dos factores de risco associada perda ponderal. No grupo das adipocinas com funo predominantemente cardiovascular, destacam-se as molculas do eixo reninaangiotensina e o inibidor de activao do plasminognio -PAI-1. As molculas com funo metablica so aquelas que desempenham ou se supe que desempenham um papel na homeostasia energtica. O tecido adiposo est sobretudo envolvido no metabolismo dos lpidos e glcidos. As adipocinas envolvidas nesses processos so os cidos gordos livres (AGL), a adiponectina, a resistina, o AGRP (agouti related,petide) e a visfatina. O paradigma da funo endcrina do tecido adiposo a leptina. A sua produo quase exclusiva do tecido adiposo e desempenha um papel fundamental na regulao dos depsitos energticos e da fertilidade. Para alm da produo de leptina, o adipocito tem um papel importante no metabolismo das hormonas esteroides, predominantemente de interconverso. Apesar do recente aumento dos conhecimentos relativos a estas molculas, s suas funes e relao com outros sistemas, so necessrios mais estudos para esclarecer mecanismos e aplicaes aplicaes prticas. S dessa forma ser possvel encontrar formas eficazes de corrigir a disfuno metablica associada obesidade e reduzir a morbilidade e a mortalidade associadas a esta patologia.
Palavras-chave: tecido adiposo, adipocinas, adiponectina, resistina, leptina, interleucinas

SUMMARY

ADIPOSE TISSUE AND ADIPOKINES Adipose tissue is an organ with an endocrine function among others. Adipokines there produced have several roles and can be, according to their main function, grouped in our groups: immunologic, cardiovascular, metabolic and endocrine adipokines. Interleukin-6, tumour necrosis factor and complement factors B, C3 and D (adipsin) and are within the first group. Adipsin was the one of the first adipokines identified. Ali this molecules have well defined roles in inflammation. 251

Recebido para publicao: 13 de Setembro de 2005

ARTIGO DE REVISO

JOANA V. COSTA, JOO S. DUARTE

It is well known the association between obesity and cardiovascular risk, which is demonstrated by the improvement of cardiovascular risk factors associated with weight loss. Among the adipokines with cardiovascular main function the renin - angiotensin axis molecules and plasminogen activator inhibitor - I will be highlighted. Metabolic function is attributed to molecules taught to have a role in energy homeostasis. Adipose tissue is mainly involved in lipid and glucose metabolism. Free fatty acids, adiponectin, resistin, agouti related peptide and visfatin are molecules involved in those metabolic pathways. Leptin is the paradigm of the adipose tissue endocrine function. It is a1most exclusively produced by the adipocyte and it has a central role in energy storage regulation and fertility. Steroid inter-conversion also occurs in adipose tissue. Altough knowledge regarding these molecules, their function and relations with other systems has increased lately; more studies are necessary in order to c1arify mechanisms and clinical applications. Only that way it will be possible to effectively correct the obesity associated metabolic dysfunction and decrease the morbility and mortality obesity related.
Key words: Adipose tissue, adipokines, resistin, leptin, interleukins

INTRODUO O tecido adiposo um rgo com vrias funes: isolamento trmico, barreira fsica ao trauma, armazenamento energtico e secreo de protenas e pptidos bioactivos com aco local e distncia 1-3. A capacidade de armazenamento energtico virtualmente ilimitada. Resulta do aumento das reservas de cada adipocito (favorecimento da lipognese relativamente liplise) e da replicao e diferenciao de pr-adipocitos. A ausncia de limite, representa vantagem adaptativa a curto prazo, e desvantagem a longo prazo, traduzida em disfuno endcrina/metablica1,4 Como rgo secretor, o tecido adiposo apresenta vrias particularidades. Encontra-se disperso pelo organismo, em depsitos sem ligao fsica entre si, cuja actividade secretria regulada por mecanismos humorais e hormonais, no totalmente esclarecidos. Nesses depsitos individuais, encontram-se vrios tipos celulares (macrfagos, fibroblastos, pr-adipocitos e adipocitos) com actividade secretria varivel. As adipocinas, ou produtos segregados pelo tecido adiposo, so tambm produzidas por outros tecidos, sendo difcil determinar a contribuio do tecido adiposo para os nveis de adipocinas circulantes. Os mecanismos moleculares de sntese e exocitose no esto ainda totalmente esclarecidos 2,5-7. 252

As adipocinas desempenham um papel importante na homeostasia energtica, sensibilidade insulina, resposta imunolgica e doena vascular 1,2,4,8. Podem por isso ser agrupadas, para comodidade de exposio, de acordo com a principal funo, em adipocinas com funo imunolgica, cardiovascular, metablica e endcrina 1. Adipocinas com Funo Imunolgica A interleucina 6 (IL-6), o factor de necrose tumoral a (TNF-) e os factores do complemento B, C3 e D (adipsina) so adipocinas com funo imunolgica. So produzidas pelos adipcitos em resposta a estmulos infecciosos ou inflamatrios. Embora algumas destas molculas tenham sobretudo aco autcrina ou parcrina, algumas contribuem significativamente para a inflamao sistmica 7. O TNF- uma citoquina pr-inflamatria, produzido pelo tecido muscular, adiposo e linfoide. Diminui a resposta insulina atravs da diminuio da expresso superfcie celular dos transportadores de glicose (GLUT-4), fosforilao do substrato 1 dos receptores de insulina (IRS-l) e fosforilao especfica do receptor da insulina 1,2,5. tambm proposta uma aco reguladora da massa de tecido adiposo, atravs da diminuio da diferenciao dos pr- adipocitos e induz a apoptose (in vitro) e da induo da liplise (in vitro e in vivo). Est associado Insulino-Resistncia,

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observando-se valores elevados na obesidade que diminuem com a perda de peso 1,8. Pensa-se que o TNF- produzido pelos adipocitos tenha uma aco autcrina ou parcrina, o que suportado pelo facto de estratgias teraputicas antiTNF- serem ineficazes no tratamento das alteraes do metabolismo da glicose. A produo de TNF- pelos adipocitos responde pouco estimulao imune, o que suporta a hiptese de uma funo metablica 1. A IL-6 uma citoquina imuno-moduladora com aco pr-inflamatria e endcrina. O tecido adiposo (preferencialmente a gordura visceral) a principal fonte de IL-6 circulante nos estados no inflamatrios 1,2. Tambm ocorre secreo de IL-6 a nvel to hipotlamo onde se pensa que desempenha um papel na regulao do apetite e no gasto energtico. Tal como ao TNF-, -Ihe atribudo um papel no metabolismo dos lpidos e da glucose. Inibe a lipoprotena lipase, induz a liplise e aumenta a captao de glucose. Os seus nveis esto aumentados na obesidade (tanto os sricos como os do tecido adiposo) e diminuem com a perda de peso. tambm marcador de Insulino-Resistncia1,7. As molculas de complemento, foram das primeiras protenas produzidas pelo adipocito identificadas (adipsina ou factor D). No tecido adiposo, h produo de factor B, factor C3 e factor D. A presena dos factores B e D necessria sntese de factor C3a, a partir de C3. O factor C3a posteriormente clivado em ASP (acylation stimulating protein) 1,8. Esta protena intervm na sntese e armazenamento de triglicerdeos (TG). A sua deficincia (em ratos) est associada diminuio da gordura corporal e aumento da sensibilidade insulina 1,9. Os nveis de adipsina encontram-se diminudos na caquexia, jejum e lipodistrofia e aumentam com ingesto alimentar, concomitantemente com os nveis de ASP 1. Adipocinas com Funo Cardiovascular H uma forte associao entre obesidade e o risco cardiovascular, dependente sobretudo da gordura visceral 1,4,7,8 . A relao causa-efeito evidenciada pela reduo do risco cardiovascular associada perda de peso e que se traduz na clnica pela reduo Tenso Arterial, das LDL e do colesterol total. No grupo das molculas com funo cardiovascular sero destacadas as do eixo renina-angiotensina e 253

o inibidor de activao do plasminognio - PAI-l. O PAI-l uma protena anti-fibrinoltica produzida sobretudo pelo fgado, mas tambm pelo tecido adiposo, que a sua principal fonte na obesidade 1,3. A sua produo estimulada pela insulina e pelos corticoides e a sua expresso regulada pelos PPAR- (peroxisome proliferator-activated receptor) - factores de transcrio ligando-dependentes da super-famlia das hormonas nucleares, que desempenham um papel na adipognese, no metabolismo da glucose e dos lpidos. Tem sido referida a diminuio dos nveis de PAI-1 associado utilizao de tiazolidinedionas (TZD), e aumento com utilizao de outros activadores destes receptores 1,7. Os nveis de PAI-1 correlacionam-se com a gordura visceral (obesidade central). Esta molcula est envolvida na patognese da doena cardiovascular (DCV). um promotor da aterognese, atravs do aumento da deposio de plaquetas e fibrina na placa ateromatosa em formao 7. O aumento os seus nveis est associado a enfarte agudo do miocrdio e trombose venosa profunda 1. So produzidos pelo tecido adiposo todos os componentes do eixo renina-angiotensina. Os adipocitos expressam receptores da angiotensina II (AT -II). A sua activao promove a diferenciao do pr-adipocito e induz a lipognese, o que sugere um papel do eixo na regulao do metabolismo e do peso corporal. A produo de angiotensinognio no tecido adiposo regulada pelo status nutricional. So conhecidas as funes de regulao do tnus vascular e o equilbrio electroltico deste eixo1,4,7 . Trabalhos recentes demonstram aco directa da aldosterona na reduo da termognese, aumento da Insulino-Resistncia, aumento da produo de leptina e da citoquina pr-inflamatria protena quimoatraente de moncitos 1 (MCP-l)10. Foi igualmente demonstrada a activao da proliferao endotelial pela AT-II e reduo dos marcadores inflamatrios associada a estratgias teraputicas que inibam o eixo renina-angiotensina. O aumento da secreo de AT-II que se observa na obesidade contribui para a angiognese, hipertenso e aterognese 7 . Adipocinas com Funo Metablica As molculas com funo metablica so aquelas que desempenham ou se supe que desempenham um

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papel na homeostasia energtica. O tecido adiposo est sobretudo envolvido no metabolismo dos lpidos e glcidos. Com a ingesta verifica-se o aumento da captao dos nutrientes da circulao para os tecidos, particularmente para os tecidos insulino-sensveis. Nos perodos de jejum o movimento das molculas energticas faz-se no sentido oposto 1. Na obesidade, esse fluxo energtico bidireccional encontra-se alterado, devido disfuno endcrina do tecido adiposo e diminuio da eficcia dos mecanismos endcrinos no tecido adiposo, figado e msculo 1,4 . H evidncia crescente de que h comunicao entre os tecidos insulino-sensveis. atribudo ao tecido adiposo um papel regulador do metabolismo energtico nesses tecidos. A Insulino-Resistncia no tecido adiposo, est associada Insulino-Resistncia a nvel muscular. Tambm nas sndromes de deficincia de tecido adiposo (lipodistrofias adquiridas ou congnitas) se observa Insulino-Resistncia 1,4,8,9 . Esse papel regulador evidenciado quando se consideram a metformina, as TZD e os corticoides, substncias que influenciam a sensibilidade insulina e que tm aco a nvel do tecido adiposo, fgado e msculo1. Neste grupo incluem-se os cidos gordos livres (AGL) a adiponectina, a resistina, o AGRP ( agouti related petide) e a visfatina. Os AGL tm origem na dieta, clivagem de triglicerdeos armazenados e sntese heptica. So transportadores de e fonte energtica, influenciam a sntese de insulina e a sua aco 1,11,12. Os AGL inibem a secreo de insulina pela clula pancretica, limitam a captao de glucose induzida pela insulina, provavelmente atravs da diminuio dos mecanismos de sinal e transduo. Nas situaes de Insulino-Resistncia h limitao da lipognese, o que conduz ao aumento dos AGL circulantes. Por outro lado em situaes de aumento dos AGL (por aumento da ingesto ou liplise macia associada obesidade) ocorre Insulino-Resistncia 1,8,11,12. Os AGL e seus metabolitos so provavelmente ligandos dos PPAR- e . Os PPAR- tem maior expresso heptica. Os seus ligandos especficos so os fibratos e os AGL e induzem a captao heptica de AGL e a sua depurao da circulao. Os PPAR- tem maior expresso no tecido adiposo e msculo. Os seus 254

ligandos especficos so as TZD, derivados do cido linoleico e prostaglandina J, que promovem a adipognese, aumentam a sensibilidade insulina e diminuem os AGL circulantes. Uma vez que os PPAR influenciam o metabolismo dos AGL e que os seus metabolitos so seus activadores, evidente que a gordura alimentar influencia o metabolismo lipidico e glucidico, atravs dos AGL 1. A alterao da quantidade e qualidade da gordura alimentar influencia a homeostasia da glucose e lpidos 1,9,11. A adiponectina uma protena de produo especfica pelos adipocitos. A sua produo depende do estado nutricional. Os seus nveis encontram-se diminudos na obesidade e Insulino-Resistncia 1,4,7,8,11 . Tem funo anti-aterognica e regula a homeostasia dos lpidos e da glucose. Potencia aco da insulina a nvel heptico, e reduz a produo de glucose heptica. Induz a oxidao de gorduras, diminuindo os TG a nvel heptico e muscular 1,9,13. Tem uma aco anti-inflamatria, resultante da diminuio da produo e inibio da aco do TNF-, diminuio da produo da IL-6, com consequente induo da produo da IL-l0 e antagonista da IL-l 2,7. Estudos com ratos revelam reverso da Insulino-Resistncia com a administrao de adiponectina, em situaes de lipodistrofia e obesidade 1,9,13 . Este facto pode fazer pensar num papel farmacolgico da adiponectina como suplemento ou teraputica de substituio. As TZD aumentam a adiponectina - outro mecanismo de responsvel pelo aumento da sensibilidade insulina associado utilizao destes frmacos 1,4,10 . A resistina foi inicialmente descoberta no lavado bronco-alveolar de ratos. O seu nome foi escolhido pelo facto de induzir nos mesmos animais Insulino-Resistncia. Actualmente sabe-se que a sua expresso em adipcitos humanos reduzida e elevada em moncitos e macrfagos 2,13. Nveis elevados (em modelos animais) esto associados a Insulino-Resistncia e inibio da diferenciao de pr-adipocitos, atribuindo-se-lhe assim um papel de retro-controlo negativo na formao de adipocitos 4. No homem no se reconhece efeito directo na homeostasia da glucose no adipcito 2,13. sugerido um papel na Insulino-Resistncia no homem mediado pela inflamao 13. A utilizao de TZD diminui os seus nveis 1,4,10 . O AGRP uma protena que no homem, existe no tecido adiposo (sub-cutneo e visceral) e em menor

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quantidade nos ovrios, corao, testculos, prepcio. No rato esto bem estabelecidas funes na determinao da cor da pelagem e peso corporal. Antagoniza a aco da -MSH (hormona estimulante dos melancitos), atravs da ligao aos receptores da melanocortina tipo 4, reguladores do apetite e do metabolismo, existentes no hipotlamo e tecido adiposo1. A activao destes receptores no tecido adiposo poder regular a proliferao e diferenciao de pr adipocitos. Apesar de no demonstrada relao entre os seus nveis e o ndice Massa Corporal (IMC). Observou-se aumento da sua expresso em adipocitos de diabticos tipo 2 e durante o tratamento com dexametasona14. A visfatina produzida primariamente pelo tecido adiposo visceral. idntica ao factor de estimulao de colnias de clulas pr-B, uma citoquina que se encontra aumentada no lavado bronco-alveolar de modelos animais de leso pulmonar aguda e nos neutrfilos de doentes spticos. A visfatina tem uma aco insulino-mimtica in vitro e in vivo, atravs da ligao e activao do receptor da insulina 2 . Adipocinas com Funo Endcrina O paradigma da funo endcrina do tecido adiposo a leptina, fundamental na regulao dos depsitos energticos e fertilidade 1,3,9,15 . Para alm da produo de leptina, o adipocito tem um papel importante no metabolismo das hormonas esteroides, predominantemente de interconverso 1,16. A leptina um pptido de produo quase exclusiva pelo tecido adiposo 1,3,13. A sua produo regulada pelas alteraes induzidas pela insulina no adipocito e os seus nveis correlacionam-se com a massa de tecido adiposo9,15,17. A sua ligao a receptores hipotalmicos, transmitem informao relativa massa de tecido adiposo e depsitos energticos existentes. Desempenha um papel central na fertilidade, influenciando a libertao de GnRH e gonadotrofinas 13 . Tem uma aco reguladora da imunidade e resposta inflamatria (aco pr-inflamatria e moduladora imunolgica)2,13. A ligao da leptina aos receptores hipotalmicos determina a libertao de neuropptidos anorexigenos (CRH, -MSH e CART- cocaine amphetarnine related transcript) e a reduo da AGRP e do neuropeptido Y1,13,15. 255

A resposta eferente desencadeada (sobretudo atravs do sistema simptico) determina reduo do up-take energtico, por um lado, e aumento do gasto energtico por outro. Uma das suas aces perifricas mais importantes, a reduo da sntese e secreo de insulina, estabelecendo-se assim um eixo adipo-insular17. Na obesidade, os nveis circulantes elevados no induzem a resposta esperada de diminuio da ingesto e aumento do dispndio energtico. A resistncia aco da leptina demonstrvel pela ausncia de efeito da administrao de leptina exgena. Pensa-se que o defeito esteja dependente da limitao do seu transporte a nvel da barreira hemato-enceflica 1,15 . A resistncia aco da leptina poder conduzir interrupo do eixo adipo-insular, hiperinsulinismo e diabetes mellitus tipo 2 associada obesidade 17 . A leptina no um factor de saciedade, tem sobretudo como funo a adaptao a situaes de baixa disponibilidade energtica. No homem a mutao do gene da leptina ou do seu receptor, est associado obesidade hiperfgica e infertilidade1,15. O seu papel no tratamento da obesidade fica reservado s raras situaes de mutao do seu gene ou do seu receptor15. So bem conhecidos os efeitos endcrinos dos corticoides em nveis supra-fisiolgicos. No tecido adiposo ocorre converso de cortisona em cortisol, reaco mediada pela 11- hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1. Pensa-se que a sua contribuio para os nveis circulantes de corticoides seja significativa e esteja dependente dos nveis circulantes de cortisona 3,16 . A actividade desta enzima est desregulada na obesidade, o que pode indiciar um papel da interconverso de corticoides no tecido adiposo no Sindroma Metablico 1 . O tecido adiposo intervm no metabolismo dos esteroides sexuais em duas vias bioqumicas: A da 17 - hidroxiesteroide oxireductase, que cataliza a converso de androstenediona em testosterona e a de esterona em estradiol; e o da aromatase P450-dependente que cataliza a converso de androstenediona em esterona e de testosterona em estradiol. Estas vias contribuem significativamente para os nveis de esteroides sexuais na mulher (sobretudo na ps menopausa). Pensa-se que o aumento da massa gorda aumente a interconverso de esteroides sexuais, conduzindo masculinizao na mulher e feminizao no homem1.

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CONCLUSO Nos ltimos anos houve um aumento notrio dos conhecimentos das molculas segregadas pelo tecido adiposo, funes por elas desempenhadas e a relao complexa com outros sistemas envolvidos na regulao energtica e metabolismo (sobretudo lipdico e glucdico). So no entanto necessrios mais estudos para esclarecer mecanismos de aco e determinar aplicaes prticas, nomeadamente na disfuno metablica associada obesidade. Actualmente no existem indicaes para dosear os produtos segregados pelo tecido adiposo. H evidncia de que a normalizao ponderal atingida atravs de programas alimentares ou de exerccio conduz correco da disfuno metablica. O desafio o de identificar formas de o fazer de forma mais eficaz numa proporo maior de obesos. BIBLIOGRAFIA
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