Metabolismo dos triacilgliceris e do etanol; Rui Fontes

Metabolismo dos triacilgliceris e do etanol

1O tecido adiposo contm cerca de 95% dos lipdeos do organismo e constitui a mais abundante reserva energtica do organismo. A quantidade total de triacilgliceris varivel de indivduo para indivduo mas, se considerarmos um indivduo normal de 70 kg, valores de 10-15 kg so normais. Considerando, por exemplo, um indivduo com uma despesa energtica de 2400 kcal/dia, 15 kg de gordura seriam suficientes para suprir essa despesa durante 2 meses (15000 g x 9,3 kcal/g = 139500 kcal; 139500 kcal / 2400 kcal/dia = 58,1 dias). A mobilizao e a oxidao desta gordura ocorrem sobretudo quando a insulina baixa durante o jejum ou quando h exerccio fsico. A sua formao predomina quando, aps as refeies, a insulina e a protena estimuladora da acilao promovem a esterificao no tecido adiposo. Embora haja uma grande variabilidade uma concentrao de triacilgliceris plasmticos de cerca de 1 mM (0,9 g/L) um valor normal em jejum. Se considerarmos que num indivduo normal (com 70 kg) h cerca de 3 L de plasma sanguneo, a quantidade total de triacilgliceris plasmticos em jejum (quase s VLDL) seria de cerca de 2,7 g (0,9g/L x 3L). Uma refeio tpica ocidental pode ter cerca 30 g de triacilgliceris: se todos esses triacilgliceris ingeridos entrassem no plasma instantaneamente haveria uma subida de concentrao superior a 10 vezes o valor basal. Mas no isso que acontece: 3 a 5 horas aps uma refeio contendo lipdeos atinge-se um pico de concentrao que pode ser de 1,5 a 2 mM (no mximo, o dobro do valor basal [1]). A subida de concentrao menos acentuado do que os clculos anteriores permitiriam supor porque o processo absortivo dos lipdeos lento, a sntese heptica de VLDL diminui aps as refeies1 e os processos de hidrlise dos triacilgliceris plasmticos (lpase de lipoprotenas actuando nos quilomicra) e de esterificao e armazenamento no tecido adiposo esto estimulados neste perodo. Aps a ingesto, a digesto e a absoro de lipdeos da dieta formam-se os quilomicra que, via linfticos, so vertidos no sangue. Este processo absortivo muito lento e por isso a concentrao mxima de quilomicra s se atinge cerca de 4 hora aps a refeio [2]. A lpase de lipoprotenas uma ectoenzima presente na membrana citoplasmtica das clulas endoteliais dos capilares de tecidos extra-hepticos (como o tecido adiposo, os msculos e a glndula mamria activa) e catalisa a hidrlise dos triacilgliceris dos quilomicra promovendo a sua converso em quilomicra remanescentes. A actividade da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo aumenta aps a ingesto de alimentos mas acontece o contrrio nos casos dos msculos esqueltico e cardaco; esta activao da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo parece ser mediada pela aco da insulina que estimula a sua sntese nos adipcitos e a sua migrao para o endotlio [3]. Os triacilgliceris dos quilomicra so maioritariamente hidrolisados no tecido adiposo e os cidos gordos da resultantes so captados e esterificados nos adipcitos. Neste processo, os cidos gordos so activados e, de seguida, esterificados: estas transformaes criam um gradiente que favorece a sua captao para dentro dos adipcitos. Actualmente, pensa-se o transporte trans-membranar dos cidos gordos parcialmente mediado por transportadores proteicos e parcialmente no mediado. No perodo que se segue a uma refeio que contenha lipdeos, os processos de captao e esterificao dos cidos gordos esto estimulados e so mais rpidos que o processo de hidrlise (que est inibido) ocorrendo acumulao de gordura nos adipcitos2. Nos adipcitos no existe cnase de glicerol; por isto, todo o glicerol formado pela aco das lpases de lipoprotenas e hormono-sensvel perde-se para o plasma sanguneo sendo depois metabolizado no fgado e rim (os rgos onde existe a cnase do glicerol). O glicerol-3-P necessrio para a sntese de triacilgliceris no tecido adiposo tem

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A sntese e libertao de VLDL diminui aps as refeies mas a sua concentrao aumenta no plasma porque os quilomicra competem com as VLDL pela sua ligao lpase de lipoprotenas. A diferena entre a concentrao dos triacilgliceris plasmticos neste perodo (1,5-2 mM) e a concentrao basal (1 mM) no se deve apenas a triacilgliceris dos quilomicra que podem representar menos de metade dessa diferena [Griffiths et al. (1994) Am J Clin Nutr. 59: 53-9]. 2 Nos roedores, existe no citoplasma dos adipcitos (em todos os estados metablicos) um ciclo ftil de hidrlise (catalisada pela lpase hormono-sensvel) e re-sntese (esterificao) de triacilgliceris. No entanto, no caso do homem, a percentagem de cidos gordos libertados pela lpase hormono-sensvel que no passam para o plasma e so de imediato re-esterificados parece ser, pelo menos na ausncia de doena e de aces de medicamentos, irrelevante [Coppack et al. (1999) Am J Physiol 276: E233; Frayn NK (2003) Metabolic Regulation. A Human Perspective. 2nd Ed. Blackwell pag. 164].

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origem na dihidroxiacetona-fosfato que reduzida a glicerol-3-P por aco cataltica da desidrognase do glicerol-3-P (dihidroxiacetona-fosfato + NADH glicerol-3-P + NAD+). No perodo que se segue s refeies a dihidroxiacetona-fosfato origina-se a partir da glicose via gliclise. O transporte transmembranar de glicose mediado pelo GLUT 1 e GLUT 4 e quer a insulina quer a protena estimuladora da acilao promovem a entrada de glicose para os adipcitos mobilizando GLUT 4 para a membrana citoplasmtica. A protena estimuladora da acilao uma citocina dos adipcitos que tem uma aco parcrina e cuja sntese e libertao estimulada pelos quilomicra [4]. No perodo ps-prandial, para alm de promoverem a entrada de glicose para os adipcitos, a insulina e a protena estimuladora da acilao promovem a acumulao de triacilgliceris nos adipcitos porque inibem a liplise citoplasmtica (ou seja, inibem a lpase hormono sensvel) e, simultaneamente, estimulam a esterificao. O processo de sntese de triacilgliceris a partir de acisCoA (cidos gordos activados) e glicerol-3-P envolve a aco cataltica de transfrases de acilo e da fosftase do cido fosfatdico que so enzimas do retculo endoplasmtico. Enquanto a insulina estimula a sntese da acil-transfrase do glicerol-3-P (glicerol-3-P + acil-CoA 1-monoacilglicerol-3fosfato + CoA), a protena estimuladora da acilao estimula a acil-transfrase do diacilglicerol (1,2diacilgicerol + acil-CoA triacilglicerol + CoA), ou seja, o ltimo passo na sntese de triacilgliceris. 4A lpase hormono-sensvel uma hidrlase citoplasmtica que nos adipcitos catalisa a libertao de 3 molculas de cidos gordos e uma de glicerol a partir de uma de triacilglicerol. A lpase hormono sensvel regulao por fosforilao/desfosforilao induzida por hormonas sendo activada por fosforilao e inactivada por desfosforilao. Ao contrrio do que acontece noutras espcies, no homem, as hormonas que tm, em situaes no patolgicas, real influncia na liplise no tecido adiposo so as catecolaminas (efeito estimulador) e a insulina (efeito inibidor) [5]. As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) promovem a liplise via ligao aos receptores adrenrgicos que promovem o aumento da actividade da adenilcclase; a adenilcclase leva formao de AMP cclico que estimula a PKA; a PKA promove a fosforilao e consequente activao da lpase hormonosensvel. A PKA tambm promove a fosforilao de uma outra protena (perilipina) que se situa periferia das gotculas de gordura. Quando a perilipina est no estado desfosforilado impede o acesso da lpase hormono-sensvel ao seu substrato mas, quando fosforilada pela PKA, deixa de ser um entrave aco da lpase; assim, a fosforilao da perilipina estimula a aco da lpase. A aco estimuladora das catecolaminas importante na mobilizao de cidos gordos do tecido adiposo para o msculo durante o exerccio fsico [6]. aco das catecolaminas ope-se a insulina que promove a desfosforilao e consequente inactivao da lpase hormono-sensvel; durante o jejum a insulina est baixa estando favorecida a liplise. Um dos mecanismos pelos quais a insulina inibe a liplise , no tecido adiposo, a sua aco activadora na fosfodiestrase, uma enzima que hidrolisa o AMP cclico: sem AMP cclico a PKA fica inactiva e no h fosforilao nem da lpase hormono-sensvel nem da perilipina [5]. A insulina, para alm de inibir a liplise, tambm favorece o processo de esterificao; contudo, durante o jejum a insulina est baixa e, consequentemente, o processo de esterificao est desfavorecido. Os cidos gordos libertados no processo lipoltico passam para o plasma sanguneo; aqui, estes cidos gordos no esto esterificados (por isso chamam-se cidos gordos livres) e viajam no plasma ligados albumina. Durante o jejum porque a liplise mais rpida que a esterificao, o saldo dos dois processos resulta na libertao lquida de cidos gordos livres dos adipcitos para o plasma. No jejum no h quilomicra, a insulina plasmtica est baixa e os adipcitos tm maior sensibilidade aco lipoltica das catecolaminas [5]. No jejum, a concentrao plasmtica dos cidos gordos livres est aumentada e (exceptuando o crebro, os eritrcitos e a medula renal) so usados como combustveis pelos tecidos (nomeadamente os msculos esquelticos e cardaco e o fgado). Contudo, uma parte dos cidos gordos captados pelo fgado, em vez de sofrer oxidao, esterificada e os triacilgliceris formados so incorporados nas VLDL (que so libertadas para o plasma). Durante o jejum a secreo de VLDL pelo fgado est estimulada porque a insulina, que tem efeito inibidor neste processo, est baixa. Os triacilgliceris das VLDL so hidrolisados pela lpase de lipoprotenas dos capilares dos tecidos extra-hepticos e, na ausncia de quilomicra (jejum), a aco da lpase nas VLDL no sofre a aco inibidora competitiva dos triacilgliceris dos quilomicra, estando, por isso, a velocidade de hidrlise dos triacilgliceris das VLDL aumentada. O balano dos dois processos (estimulao simultnea da secreo de VLDL no fgado e hidrlise dos seus triacilgliceris nos tecidos perifricos) favorece mais o processo de hidrlise permitindo compreender que os triacilgliceris das VLDL

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baixem durante o jejum [7]. A sntese e hidrlise dos triacilgliceris das VLDL constituem um ciclo ftil de hidrlise-esterificao que envolve o fgado (esterificao) e a lpase de lipoprotenas do tecido adiposo (hidrlise). Este ciclo inclui a (1) a captao de cidos gordos pelo fgado e (2) a sua subsequente esterificao, (3) a libertao para o sangue dos triacilgliceris formados incorporados nas VLDL, (4) a hidrlise dos triacilgliceris das VLDL pela lpase de lipoprotenas do tecido adiposo (5) cujos cidos gordos podem viajar no plasma ligados albumina e serem captados pelo fgado. Ao contrrio do que acontece com a lpase de lipoprotenas do tecido adiposo, a actividade da lpase de lipoprotenas dos msculos est mais activa durante o jejum que no estado ps-prandial. No estado de jejum a maior parte dos cidos gordos libertados durante a aco da lpase de lipoprotenas poder, no caso do tecido muscular, entrar para as clulas e sofrer oxidao mas, no tecido adiposo, aparecem no sangue como cidos gordos livres: o destino dos cidos gordos formados pela aco hidroltica da lpase de lipoprotenas depende do metabolismo dos cidos gordos no tecido onde a hidrlise est a acontecer [6]. Durante o jejum, os msculos oxidam cidos gordos mas os cidos gordos libertados pela aco da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo no so captados pelos adipcitos e podem ser usados por outros tecidos (incluindo o fgado na sntese dos triacilgliceris das VLDL). 6No fgado, parte do glicerol-3-P necessrio para a esterificao pode resultar da fosforilao (via cnase do glicerol) do glicerol que se liberta do tecido adiposo durante a liplise (lpase hormono sensvel e lpase de lipoprotenas). Uma outra parte do glicerol-3-P deriva da reduo da dihidroxiacetona-fosfato que, durante o jejum, estando a gliclise inibida, resulta da transformao de aminocidos, do lactato ou do piruvato. O processo de sntese de glicerol-3-P a partir destes precursores designa-se por gliceroneognese; a gliceroneognese uma gliconeognese mais curta no envolvendo as fosftases da frutose-1,6-bisfosfato e da glicose-6-fosfato. A converso do piruvato em glicerol-3-P implica a aco de muitas enzimas de que destacaramos a carboxlase do piruvato, a carboxicnase do fosfoenolpiruvato e a desidrognase do glicerol-3-P (as outras so comuns gliclise e catalisam reaces fisiologicamente reversveis). No tecido adiposo, no existe a cnase do glicerol mas existe a carboxlase de piruvato, a carboxicnase do fosfoenolpiruvato e a desidrognase do glicerol-3-P; no tecido adiposo, durante o jejum, a captao de glicose e a gliclise esto inibidas e o glicerol-3-P usado na sntese de triacilgliceris (ver nota 2) tem origem na gliceroneognese [8]. No perodo que se segue a uma refeio que contenha lipdeos, uma parte dos triacilgliceris plasmticos est nos quilomicra mas, independentemente do estado metablico do organismo, a maioria dos triacilgliceris plasmticos est nas VLDL. Os triacilgliceris incorporados nas VLDL resultam da esterificao de cidos gordos no retculo endoplasmtico do fgado enquanto os constituintes proteicos das VLDL nascentes so sintetizados nos ribossomas. Os cidos gordos incorporados nas VLDL resultam directamente da hidrlise de triacilgliceris armazenados no fgado [9]. Os cidos gordos usados na sntese dos triacilgliceris hepticos podem ser de diferentes origens: cidos gordos livres plasmticos, hidrlise lisossmica dos triacilgliceris dos quilomicra remanescentes e IDL e, eventualmente, lipognese de novo. Durante o perodo ps-prandial, porque a maior parte dos triacilgliceris dos quilomicra so hidrolisados pela lpase de lipoprotenas do tecido adiposo e os cidos gordos que resultam dessa hidrlise so a captados e esterificados, os cidos gordos incorporados nas VLDL no tm origem na aco da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo. Durante o jejum, a velocidade de sntese de VLDL aumenta e, neste estado metablico, os cidos gordos que, no fgado, contribuem para a formao de VLDL provm, em ltima anlise, do tecido adiposo; maioritariamente da aco da lpase hormono-sensvel nos triacilgliceris intracelulares mas tambm da aco da lpase de lipoprotenas nos triacilgliceris das VLDL circulantes. No homem, com uma dieta mista sem excesso de glicdeos o contributo da lipognese de novo para os cidos gordos das VLDL pequeno. Se considerarmos um determinado intervalo de tempo (um ms ou um ano, por exemplo) e admitirmos que as reservas de glicognio e a quantidade total de protenas no variaram durante esse tempo, a variao da massa de triacilgliceris do organismo (quase toda no tecido adiposo) equivalente diferena entre a energia metabolizvel da dieta e a despesa energtica. Assim, ignorando as eventuais variaes na massa de glicognio3 e na massa de protenas do organismo, a variao na massa de

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Sero mnimas se admitirmos que a comparao entre o tempo inicial e final do intervalo considerado foi feita considerando o mesmo estado nutricional (por exemplo, sempre de manh antes do pequeno almoo).

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triacilgliceris do organismo reflecte o balano energtico (nulo, positivo ou negativo) no intervalo de tempo considerado. Se, mantendo estes pressupostos, a massa de triacilgliceris do organismo se manteve constante deve concluir-se que a massa de triacilgliceris que sofreu liplise no intervalo de tempo considerado foi, no mesmo intervalo de tempo, substituda por triacilgliceris que foram sintetizados e armazenados. Isto no significa que a velocidade de sntese foi sempre igual de hidrlise: a seguir s refeies predominou a esterificao e, pelo menos, nas horas que precederam a primeira refeio da manh predominou a liplise. Quando h balano energtico negativo uma parte das reservas que sofreu liplise no substituda. A situao inversa ocorre quando h balano energtico positivo. Dado que, na dieta tpica ocidental, a lipognese de novo muito pouco expressiva e que as variaes nas reservas de glicognio podem, em certas condies (ver nota 3), ser ignoradas, tambm podemos concluir que quando h balano energtico positivo, uma parte das gorduras que comemos no foi oxidada mas sim armazenada no tecido adiposo. 9Na origem da diabetes tipo II (a forma mais comum de diabetes) est uma incapacidade das clulas em responder insulina. Nas fases mais precoces da doena, a insulina plasmtica pode mesmo estar aumentada relativamente ao normal. So mais conhecidos os efeitos desta resistncia insulina no metabolismo glicdico mas os efeitos no metabolismo lipdico e, em particular, no metabolismo das lipoprotenas tambm relevante. No tecido adiposo, esta resistncia aco da insulina, provoca aumento da liplise intracelular (desinibio da lpase hormona sensvel) e diminuio da actividade da lpase de lipoprotenas do endotlio dos capilares. O aumento da liplise dos triacilgliceris armazenados nos adipcitos provoca, tal como no jejum, aumento dos cidos gordos livres no sangue4. Uma das consequncias do aumento da concentrao plasmtica de cidos gordos livres o aumento da sua captao pelo fgado que os utiliza para sintetizar VLDL [9]. Quer o aumento da sntese de VLDL heptica quer a diminuio da hidrlise dos triacilgliceris das VLDL (diminuio da actividade da lpase de lipoprotenas) explicam que, na diabetes tipo II, haja aumento das VLDL no plasma. De facto a insensibilidade insulina tambm ajuda a explicar o aumento da sntese de VLDL j que a insulina tem o efeito oposto: diminui a secreo de VLDL pelo fgado [9]. Por outro lado, este aumento das VLDL vai provocar um aumento da velocidade de troca entre os triacilgliceris das VLDL e os steres de colesterol das HDL (aumento na actividade da protena de transferncia de steres de colesterol CETP) diminuindo o colesterol associado s HDL. Cr-se que na origem da aterosclerose precoce do diabtico tipo II pode estar, pelo menos em parte, a diminuio do colesterol associado s HDL [3]. A diminuio do colesterol associado s HDL um factor de risco de aterosclerose. A metabolizao do etanol inicia-se com a sua oxidao sequencial em acetaldedo (=etanal) e acetato. Embora tambm possa ocorrer nas clulas do estmago, no fgado que a maior parte do etanol ingerido se converte em acetato. No fgado existem, pelo menos, dois sistemas enzmicos envolvidos na oxidao do etanol a acetaldedo, um citoslico e outro do retculo endoplasmtico. No citoplasma a enzima chama-se desidrognase do etanol e o oxidante o NAD+ (etanol + NAD+ acetaldedo + NADH). De notar que o NADH formado pela aco da desidrognase do etanol s pode ser oxidado pelo O2 aps a aco das lanadeiras do malato ou do glicerol-3-P. No retculo endoplasmtico o sistema enzmico que converte o etanol em acetaldedo no envolve o NAD+ mas o NADPH; o sistema denomina-se Sistema Microssmico de Oxidao do Etanol (MEOS), o oxidante o O2 e envolve a actividade do citocromo P450 (etanol + NADPH + O2 acetaldedo + NADP+ + 2 H2O). Ao contrrio do que acontece com a desidrognase do etanol, a actividade do MEOS aumenta quando o indivduo est acostumado a ingerir etanol. O acetaldedo formado entra para as mitocndrias do hepatcito e aqui, por aco cataltica da desidrognase de aldedos, ocorre a oxidao do acetaldedo a acetato sendo o NAD+ o agente oxidante (acetaldedo + NAD+ acetato + NADH). Uma pequena parte do acetato , aps activao a acetil-CoA (sinttase de acetil-CoA: acetato + CoA + ATP acetil-CoA + AMP + PPi), usado pelo fgado como combustvel ou como

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O aumento da liplise e a diminuio da esterificao no significa necessariamente que o diabtico tipo II esteja continuamente a perder massa gorda e a emagrecer. Como em todos os outros humanos (e mamferos) o balano energtico que determina as variaes na massa global de triacilgliceris do organismo. No diabtico tipo II as alteraes nas actividades das duas lpases e da acil-transfrase do glicerol-3-P e na sntese de VLDL fazem com que, independentemente do saldo global (nulo, negativo ou positivo) nos processos de esterificao e liplise, haja um aumento na concentrao dos lipdeos circulantes (cidos gordos livres e triacilgliceris das VLDL).

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substrato da lipognese mas a maior parte transportado para o plasma sanguneo para poder ser usado como combustvel por tecidos extra-hepticos. 11O etanol um nutriente: o seu valor calrico (7 kcal/g) superior ao dos glicdeos e protenas (4 kcal/g) e inferior ao dos lipdeos da dieta (9 kcal/g). No fgado o etanol oxidado a acetaldedo que, por sua vez, oxidado a acetato. Parte do acetato formado , no fgado, activado a acetil-CoA (aco da sinttase de acetil-CoA) mas, a maior parte passa para o plasma sanguneo [10, 11]. No fgado, uma pequena parte do acetil-CoA convertido em palmitato (lipognese de novo) mas a maior parte oxidada a CO2 no ciclo de Krebs. O acetato que sai do fgado para o plasma maioritariamente metabolizado pelo msculo; o processo implica a sua activao a acetil-CoA pela sinttase de acetilCoA e a subsequente oxidao no ciclo de Krebs. O etanol um nutriente que, ao contrrio, dos glicdeos e dos lipdeos no forma substncias de reserva sendo rapidamente oxidado at desaparecer do organismo. Para um determinado nvel de consumo de ATP existe uma velocidade de oxidao de nutrientes que permite manter a velocidade de formao de ATP igual velocidade de hidrlise. Quando o organismo est a usar etanol como combustvel poupa os outros nutrientes [11]. Quando administrado em jejum um dos efeitos do etanol diminuir a liplise nos adipcitos, a concentrao plasmtica dos cidos gordos livres e a sua oxidao [10].

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