CONTINUACIÓN ANTIVÍRICOS

FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

Se trata de fármacos antivícos VIH. Se utilizan en el tratamiento del SIDA.

CLASIFICACIÓN

A) Inhibidores de la TRANSCRIPTASA INVERSA

- Análogos de Nucleósidos
• ZIDOVUDINA
• DIDANOSINA
• LAMIVUDINA
- No Nucleósidos
• NEVIRAPINA

B) Inhibidores de la PROTEASA
• IDINAVIR
• RITONAVIR
• SAQUINAVIR
• NELFINAVIR
• AMPRENAVIR

Antirretrovirales

Endocitosis

Perdida ARN
ARN ARNP
ARNP

Transcriptasa inversa
Receptores de membrana
Copia en ADN del ARN vírico.

PROTEASAS
ARN víricas
ARN
Exocitosis Poliproteinas-P. funcion

Célula del huésped

Transciptasa inversa (ADNp virica dep de ARN)

A) INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

1. ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS:

Precisan ser fosforilados por enzimas celulares, en la forma de trifosfato,

que es el que ejerce la acción inhibitoria. Al ser incorporado en el ADN viral
nuevamente sintetizado actúan como terminadores de cadena. Las resistencias
que aparecen están basadas en mutaciones de la transcriptasa inversa.

Sus efectos adversos están relacionados con la lesión mitocondrial que se

produce al ser inhibida la ADN polimerasa gamma, enzima que emplea la
mitocondria para la replicación de su ADN.

En general, se absorben bien por vía oral y cruzan bien todas las
barreras corporales. Es importante saber que son inductores del metabolismo de
otros fármacos, por lo que se pueden producir interacciones, siendo necesario
aumentar la dosis de estos otros fármacos. Esto es importante a la hora de
tomar tuberculostáticos en los pacientes enfermos de SIDA (como sabeis se
asocian SIDA yTBC), ya que si no subimos la dosis de los tuberculostáticos no
serán eficaces y el paciente podrá desarrollar una tuberculosis (lo veremos en la
clase de TBC, hay un fármaco especial que se usa en estos casos).

Farmacocinética (lo copio del power point, pasó la diapositiva rápidamente)

► Zidovudina. Se absorbe bien por vía oral mejor en ayunas. Distribución
amplia, atraviesa BHE y placentaria. Metabolismo hepático. Excreción renal.
Se puede administrar aunque haya IR ya que se excreta su forma inactiva.

► Didanosina. Se absorbe mejor en forma tamponada y en ayunas.

Distribución amplia pero llega peor a LCR. Se excreta sin metabolizar por
filtración glomérular y secreción túbular. No se puede dar si hay IR porque
no se metaboliza en el hígado.

► Lamivudina también es activa frente al virus de la Hepatitis B. Absorción

buena por vía oral, puede administrarse con alimentos. Atraviesa mal la
BHE, por tanto llegan bajas concentraciones al LCR. Excreción renal. No dar
en IR porque su metabolismo por el hígado es despreciable.
Efectos indeseables (igual, lo pasó rápido)
► Zidovudina. Alteraciones hematológicas: la alteración más frecuente es la
Anemia por disminución de la actividad mitocondrial. Otras reacciones
adversas son: miopatias, cefalea, insomnio, náuseas, vómitos, diarrea,
erupciones, fiebre.es raro pero puede provocar hepatitis fulminante y
acidosis láctica

► Didanosina. Pancreatitis y neuropatía periférica son sus dos efectos

adversos más importantes. Diarrea, acidosis láctica y hepatitis son otros de
los efectos indeseables que puede producir.

► Lamivudina. Bien tolerado en general. Puede provocar algunos problemas

menores como: diarrea, astenia, cefalea, náuseas y vómitos. Es raro que
aparezcan neuropatías periféricas y pancreatitis.

2. ANTIRRETROVIRALES NO NUCLEÓSIDOS:

NEVIRAPINA
► Mecanismo de acción: se va a unir directamente a la transcriptasa inversa
y va a inactivar el punto catalítico de la enzima, evitando asíla síntesis de
ADN viral
► Farmacocinética: se absorbe bien por vía oral. Se fija a proteínas
plasmáticas, cruza la BHE y placentaria y se excreta en la leche materna. Su
metabolismo es hepático, es inductor de su propio metabolismo por el
citocromo P450. Su excreción es renal.
► Efectos indeseables: por los general es bien tolerado, las erupciones
cutáneasleves o moderados son los más comunes, aunque también puede
provocar náuseas, cefalea y elevación de las transaminasas.
► Interacciones: Induce el metabolismo de muchos fármacos.
B) INHIBIDORES DE LA PROTEASA

► Idinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir ; todos terminan

en “avir”!!!

► Acción de la proteasa:cuando el ARN se replica y salen los virus de la

célula para infectar a otras hay unas poliproteínas que aún no son
funcionales. La proteasa se va a encargar de romper estas poliproteínas en
otras proteínas más pequeñas para que sean funcionales y puedan entrar e
infectar nuevas células huesped. La inhibición de la proteasa lleva consigo la
formación de partículas virales desorganizadas sin capacidad infectiva, se
trata de virus inmaduros.

► Su combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa descendió de

forma espectacular la morbimortalidad por VIH, ya que se produce una
inhibición de los mecanismos infectivos del virus a dos niveles diferentes.

► Farmacocinética: Buena absorción oral. Metabolismo hepático. Actúan

como inhibidores enzimáticos del citocromo P450. Tienen muchas
interacciones algunas de ellas ventajosas, como dar menor dosis de otros
antiretrovirales cuyo metabolismo estará disminuido.

► Efectos indeseables: Son bien tolerados aunque puede haber: erupciones

cutáneas, alteraciones digestivas (náuseas, diarreas, dolor abdominal) o
fiebre. Distribución anormal de la grasa corporal cuando se toman durante
largo plazo (característica más importante)
A continuación os pongo un caso clínico que vimos en clase sobre el tema:

LVI REUNIÓN GRUPO GECMEI (GRUPO

ENFERMEDADES INFECCIOSAS CASTILLA-
CASTILLA-LA
MANCHA)

TALAVERA DE LA REINA, 20-

20-21 Octubre 2005

CASO CLÍNICO
David Vañó Sanchis. Araceli Molina Medina.
Paloma Geijo Martínez. Carmen Rosa Herranz.
Hospital “Virgen de la Luz”. Cuenca

ANTECEDENTES PERSONALES

 Mujer 69 años.
 HTA.
 Hipercolesterolemia.
 Artrosis primaria generalizada.
 No alergias medicamentosas conocidas.
 Tto domiciliario: Paracetamol, indapamida
(para HTA) y atorvastatina (para el colesterol).
 Situación basal: lúcida y bien orientada.
 ENFERMEDAD ACTUAL

 Fiebre.
 Pérdida conciencia + movimientos
tónico-
tónico-clónicos.
 Estado postcrítico.
postcrítico.

EXPLORACIÓN FÍSICA

 TA 140/80. Tª 38.3ºC.
 Temporales sin alteraciones.
 AC: Tonos arrítmicos. Soplo sistólico II/VI.
 AP, Abdomen y MMII: sin alteraciones.
 Neurológica: Ligera bradipsiquia y
desorientación t- t-e nocturna (los (los +
llamativos ).
 EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS

 Hemograma: Leucocitosis con DI. CD4

800.
 Bq: ↑ transaminasas.
 VSG 48/91.
 Serología VHB, VHC y VIH: neg.
neg.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

 ECG: Ritmo auricular caótico. HSA.

 Rx tórax: sin alteraciones.
 TAC craneal: normal.
 EEG: Actividad lenta, intermitente e
irregular en región temporal izquierda.
Afectación difusa SNC leve-
leve-moderada.
 RMN Craneal: Sin alteraciones.
 EXPLORACIONES
COMPLEMETARIAS

 LCR:
* Citología: Leucos 93 (MN 90, PMN 10),
hematies 0, glu 61,lac
61,lac 24, prot75). Antígenos
negativos.
* Cultivo, BAAR, VDRL, ADA y ECA neg.
* Reference → DNA Herpes virus por PCR.

EVOLUCIÓN

 Tto con Aciclovir 800 mg iv/8

iv/8 horas (es un
fco del que se tiene experiecia).
 Mejoría clínica gradual → Alta.
 EVOLUCIÓN

DNA DEL CMV POSITIVO EN LCR

MEDIANTE PCR(una vez que se descartaron los
otros virus se buscó este que suele presentarse en
inmunodepresión, pero como nuestra paciente es
inmunocompetente no lo sospechamos al principio).

DIAGNÓSTICO

MENINGOENCEFALITIS POR
CITEMEGALOVIRUS EN
PACIENTE
INMUNOCOMPETENTE.
 MENINGOENCEFALITIS POR CMV

 CMV → Tropismo SNC y perifé

periférico.
 Sobretodo en inmunocomprometidos.
inmunocomprometidos.
 Escasamente descrita.
 Clínica muy variable.

Donnet et al. Rev Neurol (Paris). 1996 Oct;152(10):640-1.

Salibaet al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Jul;23(7):563-6.
Pantoni L, et al. ActaNeurologicaScandinavica1991;84:56-8.

MENINGOENCEFALITIS POR CMV

DI AGNÓSTI CO
 LCR.
* Citología: Pleocitosis 10-
10-1.000 (>MN), ↑ prot y glu N o ↓.
* Cultivo: Poco útil. ↓↓ S. ↑ E.
* DNA viral mediante PCR.
- S 80-
80-85%. E 90-
90-97%.
- No rentabilidad dx si LCR es normal (Garcia-
Garcia-Bardeci et
al. Enferm Infecc Microbiol Clin.
Clin. 2004 Mar;22(3):150-
Mar;22(3):150-5)
* Cuantificación DNA viral.
* Detección de Ac intratecal .

Griffiths P. Herpes 2004 Jun;11 Suppl 2:95A-104A

 MENINGOENCEFALITIS POR
CMV
DI AGNÓSTI CO
 Viremia CMV mediante PCR.

 Biopsia cerebral.
- A.P: Encefalitis difusa, cuerpos de inclusión en
ojo de búho.
-Inmunohistoquímica:
Inmunohistoquímica: Ac anti-
anti-citomegalovirus
(DAKO) +.
- DNA viral mediante PCR.
Salamano R, et al. Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4):954-8

MENINGOENCEFALITIS POR CMV

TRATAMI ENTO

 Si sospecha de meningoencefalitis por

herpesvirus → Aciclovir iv 10-
10-14 días.
 Tto elección CMV: Ganciclovir.
MENINGOENCEFALITIS POR CMV

CONCLUSI ÓN

• El CMV debería ser considerado en el

diagnóstico diferencial de la encefalitis en
pacientes inmunocompetentes.
inmunocompetentes.
 TUBERCULOSIS

1. GENERALIDADES
• Enfermedad bacteriana producida por Micobacterium Tuberculoso
• La localización más frecuente es la pulmonar (90%), el 10% restante
extrapulmonar.
• En la actualidad está aumentando su incidencia debido a:
- es una enfermedad muy contagiosa, aunque hay un gran número se
portadores que no padecen la enfermedad
- gran cantidad de microorganismos alojados durante mucho tiempo en
el organismo
- alta reproducción del microorganismo
- los inmigrantes

• Según la OMS 100 millones de personas se infectarán entre los años 2000 y 2020
• Murcia es una zona endémica de TBC, es la zona de España donde más
portadores hay, y en ocasiones aunque la clínica sea típica no se aisla al bacilo,
por lo que es más difícil el diagnóstico.
• Los síntomas fundamentales son: TOS, SUDORACIÓN y PÉRDIDA DE PESO
• Se trata de una enfermedad que se puede curar, el problema está en lo largo que
es el tratamiento, llevando al incumplimiento terapéutico en muchas ocasiones.
También es típico confundir los síntomas con los de una nuemonía y comenzar el
tratamiento es ésta sin éxito, lo que hace sospechar la TBC
• El 15% de las muertes asociadas a VIH están causadas por TBC

1.1. TRATAMIENTO CORRECTO

Si se hace siguiendo las siguientes pautas la tasa de curación es altísima,
casi del 100%:
a) Uso simultáneo de diversos fármacos para evitar resistencias. El MBT
se replica muy rápido lo que puede generar muchas resistencias, que
pueden ser asquirida, natural, espontánea o por mutación
b) Tratamiento prolongado: debido a la existencia de diversas
poblaciones bacilares, intra y extracelulares
c) Dosis correcta
2. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS

 2.1. DE PRIMERA LÍNEA: poseen un alto índice eficacia-riesgo, por lo que

deben ser empleados en primer lugar. Se empieza el tratamiento
habitualmente con ellos y se pasa a los de 2ª línea cuando surge algún
problema o aparecen efectos indeseables. Son los siguientes:
Isoniacida (vía oral)
Rifampicina (v.o.) tb se usa en profilaxis de meningitis
Etambutol (v.o.)
Pirazinamida (v.o.)
Estreptomicin (vía intramuscular) se usa menos porque
es muy incómodo tener que estar pinchándose.

 2.2. DE SEGUNDA LÍNEA: su índice eficacia-riesgo es algo menor, pero

pueden ser muy eficaces cuando los anteriores dejan de tener efecto por
aparición de resistencias o efectos adversos. Los nombró pero dijo que no
los íbamos a estudiar.
Capreomicina
Cicloserina
Claritromicina
Ácido paraamino salicílico (PAS)

2.1. FÁRMACOS ANTITBC DE 1ª LÍNEA

2.1.1. ISONIACIDA
Generalidades
Hidrazida del ácido isonicotínico con actividad específica frente a
micobacterias tuberculosas, careciendo de acción frente a otros microorganismos.
Es el mejor compuesto antimicobacteriano, analizado de forma indivídual, por su
índice eficacia-riesgo, bajo coste, facilidad de administración y aceptación por parte
de los pacientes, por ello constituye la base de los diversos regímenes de
administración. Nuca se debe adminisrtar sola, excepto en pautas profilácticas. Es
el fármaco que más resistencias tiene ya que es el primero que se utilizó.

Mecanismo de acción
 Se comporta como altamente bactericida contra los bacilos en fase de
crecimiento rápido, en cambio, es bacteriostático contra los bacilos en estado de
reposo. La isocniacida afecta a numerosas funciones biológicas del bacilo, pero su
acción primaria es la de inhibir la síntesis de ácidos micólicos, componente
lipídico muy importante de las mbs de las micobacterias. Se une también a una
enzima que se encuentra de forma exclusiva en las micobacterias, que lleva a la
desestructuración de la membrana, lo que implica la incapacidad del bacilo para
crecer y dividirse, y la pérdida de la viabilidad.

Farmacocinética
Se absorbe muy bien por vía oral, esto es muy importante porque permite
una buena adhesión al tratamiento. La absorción se puede retrasar cuando se
toman antiácidos con aluminio y lácteos. La concentración plasmática máxima se
alcanza rápidamente, entre 1 y 2 horas tras la administración del fármaco.

En cuanto a la distribución, lo hace rápidamente a todos los líquidos

corporales, llegando incluso al LCR, material caseoso y tejidos. Apenas se una a
proteínas plasmáticas por lo que que no tiene interacciones con otros fármacos.
Llega bien al pulmón donde existen muchas micobacterias, ya qu een el 90% de los
casos se trara de una TBC pulmonar.

Su metabolilsmo es casi en su totalidad hepático, mediante procesos de

acetilación e hidroxilación. Existen dos tipos de acetiladores:
- acetiladores rápidos:semividsa de 80 min
- acetiladores lentos: semivida 3 horas
 ISONIACIDA

A. rapidos A. lentos

30
Número de pacientes

25
20

15
10
5
0
30 60 90 120 150 180 210 240 270

Tiempo de semivida en minutos

La excrección es renal, la mayoría es en forma de metabolito y una

pequeña parte sin metabolizar.

Efectos indeseables de Isoniazida

Es muy importante informar al paciente de lo que le puede ocurrir para que
no se asuste y no deje de tomar el fármaco. Los efectos indeseables más
frecuentes son:

- Neuritis perférica: se trata del efecto indeseable más importante. Se da en

el 2% de los tratados, por una deplección de vitamina B6, por lo que se
recomienda dar PIRIDOXINA (50mg/día) como profilaxis a los pacientes en
tratamiento con Isoniazida. Es dosis dependiente.

- Erupciones cutáneas (2%)

- Fiebre (1,2%)

- Ictericia (0.6%)
- Reacciones de hipersensibilidad

- Síntomas artríticos: dorsalgias, artralgias, afectación de las articulaciones

interfalángicas. Estos síntomas pueden parecer el comienzo de una artritis,
pero no es así, no hay que abandonar el tratamiento porque aparezcan.

- En pacientes con propensión a la anemia por falta de piridoxina, la isoniazida

puede producir anemia severa. En este caso administraremos vitamina B6 a
dosis elevadas.
 - Hepatotoxicidad: la alteración hepática no es frecuente pero puede llegar a
provocar hepatitis entre las 4 y las 8 semanas de tratamiento y necrosis. La
incidencia de la hepatitis aumenta con la edad, así:
< 20años: muy infrecuente
25-49 años: 1.2%
>50 años: 2.5%
Esto se debe a que cuanto menos inmaduro sea el hígado menos se
metabolizará en él. La incidencia aumenta en los pacientes alcohólicos o en
los que toman asociados otros fármacos hepatotóxicos, como la
rifampicina o pirazinamida.
Se debe realizar una analñitica cada mes para controlar las transaminasas.
Las transaminasas aumentan durante los primeros meses en algo más del
10% de los pacientes pero no quiere decir que vayan a desarrollar una
hepatitis, además suelen descender espontáneamente. No obstante, si no
descienden o si alcanzan valores 5 veces superiores a los normales se
debe suspender el tto. También se suspenderá en el caso de que
aparezcan síntomas como náuseas, anorexia, faltas de apeteto, ictericia.
Como es lógico el riesgo aumenta en pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones
Interacciona con:
- Fenilhidantoína: inhibe su metabolismo por lo que aumentará su
concentración en plasma. Habría que disminuir la dosis de
fenilhidantoína. La combinación de estos dos fármacos produce efectos
indeseables en el 27% de los casos.

2.1.2. RIFAMPICINA
Pertenece a la familia de Rifamicinas que tiene tres componentes:
- Rifampicina
- Rifapentina
- Rifabutina
La más importante con diferencia es la Rifampicina, pero vamos a decir
antes dos cosas de las otras:

Rifapentina: tiene un tiempo de semivida más largo que las otras y esto permitiría
aumentar el tiempo entre dosis pero no se utiliza porque no existe ninguna
preparación especial que la incluya y los pacientes se cansan de tener que tomar
tantas pastillas.
Rifabutina: se utiliza en el caso de pacientes de SIDA y TBC, muy frecuente que
se asocien estas dos enfermedades. Como la Rifampicina es un potente inductor
enzimático acelera el metabolismo de los antiretrovirales, disminuyendo así su
eficacia, por esta razón se usa Rifabutina en su lugar, que es un inductor menos
potente de citocromo P450.

RIFAMPICINA
Mecanismo de acción
Inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de la mitocondria. Tiene
efecto bactericida. Puede presentar resistencia debido a mutaciones de la ARN
polimerasa dependiente de ADN de la micobacteria. También se usa como
tratamiento profiláctico de la meningitis.

Farmacocinética
- La absorción es rápida y muy buena por vía oral. Se retrasa al tomarla con
alimentos y además también se retrasa con el ácido animosalicílico con aluminio.
La concentración máxima en plama se alcanza a las 2-4 horas de haberla tomado.
- La distribución se hace a todos los tejidos y líquidos corporales, incluso al LCR.
- El metabolismo: es sometida a circulación enterohepática, se desacetila
progresivamente y se absorbe. El metabolito resultante está activo por lo que no
supone ningún problema de eficacia.
- La excrección es por heces y menos por riñón. En caso de insuficiencia renal no
hay que ajustar la dosis
- Tiene interacciones con otros fármacos ya que produce INDUCCIÓN
ENZIMÁTICA. La vida media del fármaco se acorta a lo largo del tratamiento
debido a esta inducción de su metabolismo, pero no hay que cambiar la dosis.

 ¡¡¡La RIFAMPICINA colorea los líquidos corporales de rojo (orina,

saliva, esputo, sudor), no hay que alarmarse. Es muy imortante que
el paciente haya sido informado de esto porque puede asustar!!!!!!.

Efectos indeseables
La hepatitis es rara, pero si se puede dar cuando se combina con Isoniazida
o en pacientes alcohólicos o añosos. Se debe evaluar la función hepática antes de
dar el tratamiento y hacer una analítica cada mes.
 Otros menos freduentes son:
Erupciones cutáneas
Fiebre
Náuseas, vómitos
Síndrome gripal (20%), desaparece en unas semanas

Interacciones
Es inductor enzimático del citocromo P450, por tanto su administración
reduce la semivida de muchos compuestos, entre otros:
Digoxina
Metoprolol
Anticoagulantes orales
Glucocorticoides
Teofilina
Anticonceptivos orales (deberán usar otro método anticonceptivo)
Pepi