Francisco A Martínez García

S.Neurología HUVA
Murcia, 22 de noviembre de 2006

TRASTORNOS DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR.

MIASTENIA GRAVIS Y SÍNDROMES
MIASTENIFORMES
Unión neuromuscular
•Lugar de contacto entre el nervio motor (elemento presináptico) y la membrana muscular
(elemento postsináptico).
•Neurotransmisor: acetilcolina (ACh).
•Receptores de acetilcolina (RACh) postsinápticos: nicotínicos.
•Trastornos:
– Presinápticos: Sdme de Lambert-Eaton, botulismo.
–Postsinápticos: Miastenia gravis.

MIASTENIA GRAVIS

Miastenia gravis (MG). Generalidades

•El trastorno más frecuente de la unión neuromuscular.
•Adquirida.
•Autoinmune.
•Debida a un déficit de receptores de acetilcolina. Por tanto el defecto es postsináptico.
•Debilidad y fatigabilidad de los músculos voluntarios.
•Se le denomina “gravis” porque hasta hace poco era una enfermedad grave. Ahora lo es
menos gracias a su mejor conocimiento y a su tratamiento. Por eso sería más correcto
denominarla “miastenia autoinmune”.

Epidemiología
•Incidencia: 2-10 / 1.000.000 hab / año.
•Prevalencia: 25-140 / 1.000.000 hab.
•♀ > ♂: 2-3/1.
•Edad de inicio: cualquiera.
–< 10 años muy raro
–♀: 20-30 años
–♂: 50-60 años.
–(< 40 años más frecuente en ♀, > 40 años más frecuente en ♂).

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Etiopatogenia
•Autoinmune.
•Por autoanticuerpos contra los RACh: disminución de RACh.
•En la producción de estos autoanticuerpos, en el inicio y mantenimiento de la respuesta
inmune juega un papel fundamental el timo.
•En el timo los linfocitos B producen Ac anti-RACh.
•Los Ac anti-RACh ocasionan una disminución del número de RACh postsinápticos por 3
mecanismos:
–Bloqueo, por ocupación, de la zona activa del receptor.
–Aceleración de degradación por endocitosis y posterior proteolisis.
–Lesión de la membrana postsináptica mediada por el complemento, con aplanamiento
de pliegues.
Para la producción de autoanticuerpos existe un mecanismo de similitud de determinantes antigénicos. En la
hiperplasia tímica las células mioides (similares a las células del músculo estriado) tienen RACh (producidos
por ellas). En el timoma, en el epitelio se expresa una proteína que comparte epítopes con la cadena alfa del
RACh.
Haplotipos que pueden predisponer a tener MG: HLA A1, B8 y DRW3.
Es decir, hay un mecanismo de similitud de determinantes antigénicos.
Clínica
La manifestación principal es la debilidad fluctuante, cuyas principales características son:
–Empeora con el ejercicio (fatigabilidad).
–Mejora con el reposo.
–Tiene oscilaciones temporales, con empeoramiento a lo largo del día.
–No hay correlación topográfica anatómica.
–No hay afectación del músculo liso, cardiaco ni otras manifestaciones neurológicas.
–Aunque la debilidad es generalizada, afecta principalmente a la musculatura ocular
facial y bulbar. Se puede decir que la miastenia gravis es una parálisis oculofaciobulbar
fluctuante. Esta vulnerabilidad especial de ciertos grupos musculares es una
característica de la MG.

Respecto al inicio de la MG:

•La mayoría de veces es insidioso.
•A veces inicio rápido debido a un desencadenante:
–Infección
–Estrés
–Fármacos
–Drogas
–Anestesia.
•A veces en mujeres comienza
–En el embarazo
–En el puerperio (más frecuentemente que durante el embarazo).

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Respecto a la localización de la debilidad y la fatigabilidad
•Ocular: ptosis y diplopía. La debilidad de la musculatura extraocular y de los elevadores
del párpado es la más frecuente (en más del 90% de los casos). También es la manifestación
inicial más frecuente (> 50% de los casos). La debilidad de la apertura de los párpados más
la del cierre de los mismos es una combinación típica de la MG. Sólo se da en ella y en
alguna distrofia muscular. La luz solar empeora los signos oculares y el frío los mejora. Si
se corrige manualmente la ptosis de un párpado puede caer el otro párpado. A veces la MG
sólo afecta a esta musculatura. Es la miastena gravis ocular. Ésta puede transformarse en
miastenia gravis generalizada.
•Bulbar: disartria y alteraciones de la fonación y la deglución (disfagia). Al hablar se fatiga
la voz y va haciéndose nasal.
•Masticación: claudicación mandibular; mandíbula colgando y hasta a veces tienen que
sostenérsela con la mano. Abren bien la boca pero el cierre es débil. A menudo tienen que
interrumpir la comida por la claudicación mandibular y por la dificultad para deglutir.
•Facial: la sonrisa se transforma en una mueca.
•Cervical: dificultad para mantener la cabeza erguida.
•Músculos erectores del tronco.
•Extremidades. Tanto en el tronco como en las extremidades la afectación es de
predominio proximal (como en las miopatías). Las mujeres tienen dificultad para peinarse
(cansancio de los hombros) y pintarse los labios (dificultad para fruncir y mover los labios).
•Musculatura respiratoria: su afectación condiciona la gravedad.
Una peculiaridad de la contracción muscular miasténica es la claudicación repentina de la postura mantenida
o la interrupción de los movimientos de forma repentina, a veces con cierto temblor irregular. Igual que ocurre
con el músculo normal al borde del agotamiento.
La atrofia de músculos sólo ocurre en casos graves de larga evolución y es mínima.
Los músculos debilitados, en especial los de los ojos y los del dorso del cuello pueden doler aunque rara vez
este dolor es una queja importante.
Otras manifestaciones descritas pero poco frecuentes e importantes (y además no está clara la causa): triple
surco en la lengua (lengua tridente), parestesias, anosmia y ageusia.

¡¡No confundir MG con depresión!! (Ni con ansiedad. Ni con histeria)

•Miastenia gravis
–Mejor por la mañana.
–Peor por la tarde.
–Mejoría tras descanso de 30 minutos.
¡¡OJO con los ansiolíticos!! La empeoran y hasta pueden precipitar una crisis
miasténica.
•Depresión
–Peor por la mañana.
–Mejoría por la tarde.
–El descanso de 30 minutos nunca es suficiente.

Crisis miasténica

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•Consiste en un agravamiento, con insuficiencia respiratoria y necesidad de asistencia
ventilatoria.
•Desencadenada por: infecciones (sobre todo respiratorias), cirugía, emociones, fármacos,
retirada de medicación bruscamente...

Alteraciones tímicas en la miastenia gravis

Ya hemos comentado la importancia del timo en la patogenia de la MG. También es
frecuente (en un 80% de los casos) que haya alteraciones anatomopatológicas en el timo de
los pacientes. Así, los pacientes con MG tienen:
•el 15% timoma (que en 1/3 de los casos es invasivo, OJO por tanto).
•el 65%: hiperplasia tímica.
Otros trastornos asociados a MG
•Al ser la MG un trastorno de naturaleza autoinmune puede asociarse a otras
enfermedades autoinmunes.
–Tiroideas: hipo- o hipertiroidismo.
–Artritis reumatoide.
–LES.
–Sdme de Sjögren.
–Enfermedad mixta del tejido conectivo.
–Polimiositis.
Por tanto, en los pacientes con MG hay que descartar que tengan también alguna de estas
enfermedades.

MG neonatal
Transitoria. Ocurre en aproximadamente el 10% de los recién nacidos de madre con
miastenia autoinmune. Se debe a la transferencia de anticuerpos. La gravedad varía.
Habitualmente el niño tiene ligera hipotonía y llanto y succión débiles, y el cuadro se
resuelve en unas 2 semanas (aunque en algunos casos pueden durar hasta 3 meses). No está
contraindicada la lactancia materna, aunque la madre tome corticoides. Aunque es raro,
también pueden nacer niños con artrogriposis, debido a la disminución de movimientos
durante la vida intrauterina.
Existen también los síndromes miasténicos genéticos o miastenia congénita. Son un grupo de enfermedades
distintas de la MG y no son de naturaleza autoinmune. Son trastornos de la conducción neuromuscular
hereditarios que suelen manifestarse desde el nacimiento o la primera infancia, aunque algunos comienzan en
la juventud o en la edad adulta. Pero repetimos, no son MG ni variantes de la MG.

Diagnóstico
•Clínica: anamnesis y exploración física. Tests farmacológicos.
•Estudio electrofisiológico.
•Estudio inmunológico.
•TAC o RM de mediastino.

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Clínica y Exploración física
•La presencia de debilidad de la musculatura extraocular (principalmente elevadores del
párpado) y orbiculares, con pupilas y acomodación normales, es casi diagnóstica de MG,
sobre todo si mejora tras el descanso.
•En la exploración, poner en evidencia la fatigabilidad:
–Mirar hacia arriba y mantener así la mirada al menos 2 minutos o hasta que claudique;
en la MG comienza a producirse ptosis palpebral e incluso diplopía.
–Contar en voz alta; ocurre disartria y disfonía.
–Movimientos repetitivos de extremidades; ocurre claudicación.

Tests farmacológicos
Se trata de observar si hay mejoría tras la administración de anticolinesterásicos (fármacos
que inhiben la acetilcolinesterasa, que es la enzima que degrada la ACh; así hay más ACh
disponible). Pero tenemos que valorar signos, no sólo síntomas. Por eso son útiles en los
pacientes en los que hay ptosis y afectación de los músculos extraoculares.
Estos tests, a veces, al prinicipio de la enfermedad, pueden ser negativos. Y también pueden
dar falsos positivos: Lambert-Eaton y otros síndromes miasténicos, botulismo y ELA.
•Con anticolinesterásicos
–De acción rápida: test del edrofonio iv (Tensilon® o Anticude®). Sensibilidad alta (90-
95%). Efectos inmediatos y duran 2-10 minutos. Pero es peligroso. Hacerlo con
vigilancia estricta, teniendo preparada la atropina y el carro de parada, pues puede
ocurrir bradicardia, parada cardiaca, fibrilación ventricular, broncoespasmo o crisis
colinérgica.
–De acción prolongada: test de la neostigmina im (Prostigmine® ). Inicio a los 10-15’,
pico a los 30’ y duración 2-3h. Menos peligroso y permite observar al paciente más
tiempo.

Estudio electrofisiológico
•Velocidad de conducción motora y sensitiva: normales.
•Estimulación repetitiva de nervios: con estimulación supramáxima a bajas frecuencias (3-
5 Hz) hay disminución (> 10%) de la amplitud del potencial de acción motor (PAM) al 3º o
4º estímulo. Poco sensible. Para hacerlo se deben suspender los fármacos
anticolinesterásicos, si es que los lleva ya, unas 6-12 h antes.
•EMG de fibra única: aumento del “jitter”. Es el test más sensible, sobre todo cuando se
hace en la musculatura facial (frontal y orbicular de los párpados).

“Jitter” es el tiempo diferencial entre la activación de 2 fibras musculares de la misma unidad motora. No
todas las fibras musculares de una unidad motora se activan simultáneamente sino que hay un mínimo
intervalo entre ellas (debido a la diferencia de longitud de las terminales del axón) llamado “jitter”. En
condiciones normales el “jitter” entre dos fibras de una misma unidad motora es constante pero si hay defecto
en la transmisión neuromuscular (MG, Lambert-Eaton) es muy variable.

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Estudio inmunológico
•Ac anti-RACh: + en:
–90% de MG generalizada
–Casi todos los pacientes con MG generalizada y timoma
–50% de MG ocular.
•Ac anti-músculo estriado: + en:
–Casi todos los pacientes con MG y timoma
–33% de MG sin timoma.
Los pacientes con Ac anti-músculo estriado positivos tienen todos Ac anti-RACh + y en
ellos la MG es más severa, tengan o no timoma.
•Otros Ac:
–Ac anti-MuSK: positivos en el 50% de los casos con anti-RACh negativos.

El título de anticuerpos no se correlaciona con el grado de afectación clínica.

Los anticuerpos anti-RACh son la prueba más específica para el diagnóstico de MG.
MuSK: muscle-specific kinase.

Historia natural, evolución y pronóstico

Respecto a la evolución de la enfermedad sin tratamiento (la información procede de series
históricas), se pueden distinguir 3 fases:
1ª. Fase activa inicial
•Los primeros 3-7 años.
•Inestabilidad clínica.
•El mayor riesgo de agravamiento o muerte ocurre en los 3 primeros años (sobre todo
en el 1º).
•Pero también remisiones espontáneas en el 20% de pacientes. Duran meses-años.
2ª. Fase de progresión lenta
•Puede durar unos 10 años.
3ª. Fase de estabilización
•Progresión mínima.
•Secuelas importantes: paresias, atrofias musculares...
•Poca respuesta a anticolinesterásicos.

Realmente, el pronóstico vendrá condicionado de una forma determinante por lo que ocurra
al principio. Y la evolución ha cambiado gracias a la terapia.

Factores de peor pronóstico

•Inicio tardío.
•Varones.
•Timoma.

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•Ac anti-músculo estriado.
Mortalidad
Ocurre con más frecuencia en la primera fase. En estos primeros años de enfermedad la
mortalidad era y es:
•Hasta los años 60: > 30%.
•Actualmente: < 5%.
Esto es debido a los tratamientos. En los años 30 (1932 y 1934) se descubrió la utilidad de
los anticolinesterásicos (fisostigmina) en el tratamiento. En 1973 se descubrió la naturaleza
autoinmune de la enfermedad, y a partir de entonces se han podido ir desarrollando las
terapias etiopatogénicas.

Tratamiento
•Sintomático
–Anticolinesterásicos.
•Etiopatogénico
–Timectomía
–Inmunosupresores: corticoides, azatioprina, ciclosporina A, micofenolato mofetilo...
–Ig IV y plasmaféresis

Antes de nada, muy importante: ¡¡No dar fármacos de riesgo!!

Consultar antes de tomar cualquier fármaco.
Fármacos de riesgo
•Antibióticos
–Aminoglucósidos: estreptomicina, amicacina, tobramicina, gentamicina, kanamicina,
neomicina.
–Otros: tetraciclinas, cotrimoxazol, quinolonas, clindamicina, polimixina, lincosamina,
colistina.
•Antirreumáticos: D-Penicilamina, cloroquina, colchicina.
•Psicotropos: benzodiacepinas, neurolépticos, hipnóticos, antidepresivos tricíclicos, litio,
opiáceos.
•Cardiovasculares: ß-bloqueantes, antagonistas del calcio, quinidina, procainamida,
lidocaína, ajmalina.
•Relajantes musculares: curarizantes, despolarizantes, baclofeno.
•Anestésicos generales y locales.
•Diuréticos eliminadores de K.
•Magnesio.
•Antiepilépticos: fenitoína, barbitúricos, etosuximida.
•Hormonales: anticonceptivos, corticoides, tiroxina.
•Contrastes iodados.

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La D- Penicilamina, “per se”, puede provocar un cuadro de MG autoinmune yatrógena, sobre todo en
pacientes con artritis reumatoide. Tras retirarla el cuadro cede a los 2-12 meses.

Anticolinesterásicos
•Inhiben la acetilcolinesterasa: se prolonga la acción de la ACh.
•Mestinon® (bromuro de piridostigmina) y Prostigmine® (bromuro de neostigmina).
•Efectos secundarios
–Muscarínicos: diarrea, dolor abdominal, náuseas, sialorrea, bradicardia, aumento
secreciones respiratorias, miosis. Para contrarrestar estos efectos secundarios se da
atropina oral.
–Nicotínicos: fasciculaciones, crisis colinérgica. La crisis colinérgica ocurre por
ocupación de los RACh por los anticolinesterásicos en exceso, que desplazan a la ACh
(los anticolinesterásicos también se pueden unir a los RACh). Aunque se explica
siempre a los estudiantes hoy en día es muy rara pues los pacientes ya no suelen llevar
unas dosis muy altas de anticolinesterásicos. Clínicamente es similar a la crisis
miasténica y además hay síntomas muscarínicos.
–Centrales: bromismo. Un cuadro poco conocido y es una reacción psicótica aguda.
También, mencionar que se produce tolerancia con los anticolinesterásicos.

Timectomía
Debido al papel del timo en el inicio y mantenimiento de la respuesta inmune.
•Indicaciones
–Pacientes con timoma: todos.
–Pacientes sin timoma: < 50 años.
•Inicio de mejoría a largo plazo: 1-5 años.
•Mejoran más los que no tienen timoma.
En pacientes con timoma hay que hacerla porque no olvidemos que se trata de un tumor,que en 1/3 de los
casos puede ser invasivo y a veces incluso puede metastatizar a distancia.
En pacientes sin timoma se recomienda por debajo de una edad que varía según los autores (<45-60 años).
En MG ocular no está claro si debe realizarse la timectomía. En principio anticolinesterásicos y si no va bien
asociar corticoides. Si sigue sin ir bien o en pacientes que no pueden tomar corticoides se puede plantear la
timectomía, que podría prevenir la generalización de la enfermedad.

Corticoides
•Indicación: los que no van bien sólo con anticolinesterásicos.
•Efectos secundarios importantes.
•2 pautas de inicio
–Con dosis “altas” (1 mg/kg/día): puede haber empeoramiento en las 2 primeras
semanas que dura 1 semana.
–Con dosis bajas y subir lentamente en unas 6 semanas.
Y, por supuesto, utilizar los esteroides sólo cuando sus beneficios superen a sus efectos
secundarios.

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Otros inmunosupresores
•Indicaciones:
–Cuando los pacientes no van bien con corticoides solos a dosis bajas. Se asocian.
–Cuando están contraindicados los esteroides.
•Inmunosupresores:
–Azatioprina.
–Ciclofosfamida.
–Ciclosporina A.
–Micofenolato mofetilo.

Plasmaféresis e inmunoglobulinas intravenosas (Ig IV)

Son tratamientos agudos. Para eliminar anticuerpos causantes de la enfermedad.
Se utilizan en agudizaciones y en crisis miasténicas. También, principalmente las IgIV, se
pueden usar como preparación para la timectomía (unas semanas antes).
El efecto se inicia pronto (en unos pocos días) pero es poco duradero (1-2 meses).
La plasmaféresis y las Ig IV tienen una eficacia similar. Las Ig IV producen menos efectos
secundarios y complicaciones y son más fáciles de administrar. Por eso, hoy en día se
suelen preferir las Ig IV.

SÍNDROME DE LAMBERT-EATON

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Generalidades
•Es un síndrome miasténico adquirido presináptico autoinmune.
•Producido por anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje
presinápticos. La consecuencia es una disminución de la liberación ACh.
•Es paraneoplásico en 2/3 de los casos:
–en el 80% de éstos asociado a cáncer de pulmón de células pequeñas
–en el 20% a otros cánceres: mama, próstata, estómago...
•Y es no paraneoplásico en 1/3 de los casos: se asocia a enfermedades autoinmunes
como Sjögren, anemia perniciosa, hipotiroidismo...
•♂ > ♀ = 4-5/1.

Clínica
•Debilidad y fatigabilidad generalizadas
–Predominio proximal: dificultad para subir escaleras...
–En la exploración puede haber una mejoría inicial y breve con la repetición de
movimientos.
•Hipo-arreflexia.
•Síntomas autonómicos (por defecto muscarínico): sequedad de boca, impotencia,
midriasis...
•Parestesias (inexplicadas).
EMG
•PAM bajo.
•Estimulación repetitiva a baja frecuencia (3 Hz): disminución progresiva de la amplitud
(igual que en la miastenia gravis).
•Aumento potenciales acción (200%)
–Tras contracción voluntaria intensa durante 10 segundos
–Tras estimulación repetitiva a 50 Hz.
● Y también hay alargamiento del “jitter”, como trastorno de la unión neuromuscular que
es.
Tratamiento
•3,4-diaminopiridina.
•Corticoides.
•Tratamiento del tumor.
•Plasmaféresis o Ig IV.

BOTULISMO
Generalidades

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•Por intoxicación alimentaria con la exotoxina de Clostridium botulinum.
•Conservas caseras sin esterilizar.
•Trastorno presináptico muscarínico y nicotínico: ↓liberación de ACh.
Clínica
•12-36 h de incubación.
•Síntomas digestivos: dolor abdominal, estreñimiento (diarrea al principio, por irritación),
náuseas...
•Debilidad muscular descendente
–Musculatura ocular
•Extrínseca: diplopía
•Intrínseca: midriasis arreactiva y parálisis acomodación.
–Bulbar
–Generalizada: parálisis flácida simétrica, dificultad respiratoria.
•No fiebre ni alteración de conciencia.

Diagnóstico
•EMG: hallazgos propios de trastorno presináptico de la transmisión neuromuscular.
•Detección de toxina botulínica en suero, heces o alimentos.
•Detección C. botulinum en heces o vómitos.
Tratamiento
•Lavado de estómago, enemas.
•Suero antitoxina iv.
•Soporte vital.

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