Insuficiencia renal crnica

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Qu es? Cules son sus causas? Cules son sus sntomas? Cul es el tratamiento?

ltima revisin: jueves, 04 agosto 2011

Dr. Fco. Javier Lavilla RoyoDepartamento de Nefrologa Clnica Universidad de Navarra

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Es una patologa provocada por distintas enfermedades, esntre ellas la diabetes. Un 80% de los pacientes manifiestan hipertensin arterial.

Qu es?
Consiste en el deterioro progresivo e irreversible de la funcin renal. Cuando el filtrado glomerular filtrado de la sangre en el rin- cae por debajo del 25 al 35 por ciento empiezan a aumentar la urea y la creatinina, pudiendo estar los pacientes relativamente asintomticos o bien presentando anemia, hipertensin arterial, poliuria y nicturia. Cuando el filtrado glomerular cae por debajo del 15 por ciento aproximadamente empiezan a aparecer los signos del sndrome urmico. Sndrome urmico: es el conjunto de sntomas y alteraciones bioqumicas que aparecen en el estadio final de la insuficiencia renal crnica (IRC), como resultado de un deterioro progresivo de las funciones ejercidas por los riones. Se manifiesta por una afectacin multisistmica debida a la retencin de sustancias (toxinas urmicas) y trastornos hidroelectrolticos, metablicos y hormonales.

Cules son sus causas?

Diabetes mellitus: la causa ms frecuente de IRC en los pases desarrollados. Se produce afectacin renal a partir de los 10 aos de evolucin de la diabetes, aunque se manifiesta clnicamente a los 20 aos. Aparece microalbuminuria (prdida de albmina por orina en cantidades mnimas), que evoluciona hacia una proteinuria (prdida de todo tipo de protenas),

con descenso progresivo de la funcin renal. Influye en la evolucin el control de la diabetes y la aparicin de patologa acompaantes como la hipertensin arterial.

Hipertensin arterial: produce una sobrecarga de presin en todo el rbol vascular, ante lo cual los vasos responden fortaleciendo su capa muscular. En el rin se produce un engrosamiento de la pared de los vasos con disminucin de su calibre, dando lugar a isquemia renal, y, por otro lado, se produce una hiperpresin glomerular que somete a un excesivo trabajo al glomrulo. Habitualmente suelen asociarse metabolopatas (hiperlipidemia e hiperuricemia) que complican la evolucin clnica. Clnicamente aparece como un deterioro progresivo de la funcin renal con aparicin de proteinuira y microhematuria. El proceso se agrava con la edad.

Glomerulonefritis: consisten en una afectacin glomerular acompaada de afectacin vascular e intersticial renal en algunos casos. De origen inmunolgico, mediado por anticuerpos contra antgenos renales o de depsito de anticuerpos unidos a antgenos procedentes de otros rganos o sistemas. Clnicamente suelen manifestarse con proteinuria (en cantidad variable, llegando a ser nefrtica -ms de 3 gr/da con afectacin del lipidograma y clnica de edemas-), hematuria y deterioro lento o rpido de la funcin renal (de das a aos).

Nefritis tubulointersticiales: procesos que afectan de forma predominante al intersticio -una de las zonas del rin- con destruccin de tbulos y vasos, lo cual da lugar a una isquemia y atrofia renal. Las causas son muy diversas, aunque predominan las txicas por abuso de frmacos (sobre todo analgsicos), que producen dao tubular y fibrosis intersticial. Dentro de este grupo se incluira tambin a la pielonefritis crnica por reflujo vesicoureteral. Clnicamente, son muy silentes detectndose por deterioro de la funcin renal y defectos en la funcin tubular (descenso de la capacidad de concentracin, acidosis e hiperpotasemia).

Procesos renales hereditarios: representados en prcticamente su totalidad por la poliquistosis renal. Es un proceso hereditario que se transmite de forma autosmica dominante y se trata de un defecto en la formacin de los tbulos renales, que degeneran en quistes que crecen progresivamente y destruyen el parnquima renal sano. Los quistes se pueden visualizar por ecografa a partir de los 25 aos, aunque la edad de aparicin puede ser muy variable. Pueden ir acompaados de otros defectos como quistes hepticos y aneurismas vasculares en cerebro. Clnicamente cursan con hipertensin arterial, deterioro progresivo de la funcin renal y complicaciones derivadas de los quistes (hemorragias e infecciones).

Cules son sus sntomas?

Alteraciones electrolticas: se producen anomalas en los niveles de diferentes electrolitos como el potasio y el bicarbonato. Estas alteraciones ocurren en fases avanzadas de la insuficiencia renal. Otras anomalas como la hipocalcemia y la hiperfosoforemia pueden aparecer cuando la insuficiencia renal es moderada.

Manifestaciones cardiovasculares: hipertensin arterial, que se encuentra hasta en el 80 por ciento de los pacientes con insuficiencia renal crnica terminal. La causa fundamental es la retencin hidrosalina, aunque tambin est implicada una situacin de hiperreninemia. En fases terminales de la insuficiencia renal pueden aparecer episodios de insuficiencia cardiaca congestiva por sobrecarga hidrosalina y de pericarditis urmica.

Alteraciones gastrointestinales: anorexia, nuseas y vmitos. Un signo caracterstico es el ftor urmico, olor amoniacal producido por los metabolitos nitrogenados en la saliva. Es muy

caracterstico tambin la presencia de sabor metlico. En ocasiones se producen erosiones gstricas que pueden provocar hemorragias.

Alteraciones hematolgicas: un signo precoz en la evolucin de una insuficiencia renal crnica es la anemia, causada en gran parte por dficit de eritropoyetina (hormona sintetizada en el rin y que promueve la generacin de glbulos rojos), aunque tambin influyen otros factores como prdidas gstricas, disminucin de la vida media de los glbulos rojos por la misma uremia, desnutricin o dficit de hierro. En los leucocitos se produce una alteracin en su funcin, provocando un cierto grado de inmunodeficiencia. En cuanto a la coagulacin, existe una alteracin en la funcin plaquetar que se manifiesta con una mayor facilidad para el sangrado, sobre todo en piel.

Alteraciones neurolgicas: es tpica la aparicin de la encefalopata urmica, que se manifiesta como una alteracin cognitiva que va desde una dificultad para concentrarse hasta el coma profundo. Tambin puede aparecer una polineuropata que al principio es sensitiva pero que, si avanza, se hace tambin motora. El sndrome de piernas inquietas (necesidad imperiosa de mover las piernas en reposo y que se acenta por la noche) es una manifestacin sensitiva, as como la prdida de sensibilidad o el propio dolor en extremidades.

Alteraciones osteomusculares (osteodistrofia renal): se manifiesta por dolores seos, deformidades (reabsorcin de falanges distales en dedos), fracturas y retraso del crecimiento en nios. Su origen se encuentra en la excesiva produccin de hormona paratiroidea (hormona implicada en el metabolismo seo), que provoca un aumento de la reabsorcin o destruccin sea. Este aumento de la hormona paratiroidea est condicionado por la falta de produccin de vitamina D por el rin, por la hipocalcemia y por la hiperfosforemia.

Alteraciones dermatolgicas: el signo caracterstico es el color pajizo de la piel, producido por la anemia y por el acmulo de urocromos. El prurito (picor) es tambin muy frecuente y muy molesto, pudiendo llegar a provocar lesiones de rascado; est originado por la sequedad de la piel y la hiperfosforemia.

Alteraciones hormonales: en el hombre provoca fundamentalmente impotencia y oligospermia (disminucin en la produccin de espermatozoides). En la mujer provoca alteraciones en ciclo menstrual y frecuentemente amenorrea (falta de menstruaciones). Son raros los embarazos y, en caso de producirse, la mayora no son viables.

Cul es el tratamiento?
1. Tratamiento conservador: es importante iniciar el tratamiento de la insuficiencia renal precozmente con el fin de evitar complicaciones, prever secuelas a largo plazo y ralentizar en la medida de lo posible la progresin de la enfermedad (protegiendo la funcin renal residual). a) Control diettico:

Restriccin del consumo de sal. Restriccin de protenas, habitualmente 100 g de carne o pescado al da. Complementar con hidratos de carbono (pasta italiana, legumbres). Restriccin de alimentos ricos en fsforo (fundamentalmente productos lcteos, bollera, pan). Restriccin de alimentos ricos en potasio (fundamentalmente verduras, frutas y frutos secos).

b) Frmacos:

Protectores de la funcin renal: fundamentalmente, se estn intentando utilizar frmacos que reduzcan el trabajo renal. Los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina son los ms probados clnicamente, aunque su eficacia depende en gran parte de la causa de la insuficiencia renal crnica.

c) Correctores electrolticos:

Quelantes del fsforo con aporte o no de calcio que procuran, por un lado, evitar que suban los niveles de fsforo procedente de la dieta y, por otro lado, aportar calcio. Quelantes del potasio que se emplean en fases muy terminales de la insuficiencia renal crnica.

d) Correctores hormonales:

o o
Vitamina D: se administra en comprimidos. Ayuda a controlar el aumento en la hormona paratiroidea y favorece la absorcin de calcio y la mineralizacin sea. Eritropoyetina: estimula la produccin de clulas de la serie roja. Requiere aporte de hierro que se emplear en la produccin de hemoglobina. 2. Tratamiento sustitutivo de la funcin renal: en la actualidad existen tres tratamientos de la insuficiencia renal crnica terminal: hemodilisis, dilisis peritoneal y trasplante renal. Estos tres tratamientos no se conciben como algo esttico, sino ms bien algo dinmico, de tal forma que un mismo paciente a lo largo de su vida puede recibir los tres tratamientos en distintas etapas. Sin embargo, slo el trasplante renal puede suplir por completo todas las funciones renales, incluyendo las metablicas y las endocrinas. a) Diferencias entre hemodilisis y dilisis peritoneal:

En la hemodilisis la eliminacin de toxinas y lquido sobrante se realiza a travs de un filtro artificial. Requiere circuito extracorpreo con necesidad de acceso vascular (fstula arteriovenosa o catter de hemodilisis). Consta de sesiones intermitentes (tres a la semana) de duracin variable (3 a 4 horas).

En la dilisis peritoneal la eliminacin de toxinas y de lquido se produce a travs de la membrana del peritoneo. Requiere una cavidad peritoneal ntegra con necesidad de la implantacin de un catter de dilisis peritoneal para introducir lquido de dilisis dentro del abdomen. Es una dilisis continua, requiriendo el recambio del lquido de dilisis peritoneal tres o cuatro veces al da.

b) Transplante:

1. 2.

Los pasos que se siguen en la realizacin de un trasplante son los siguientes:

Donante cadver. Compatibilidad de grupo sanguneo e inmunolgica.

3. 4. 5. 6. 7. 8.

Seleccin del receptor (edad, tiempo en dilisis, situacin clnica). Preparacin de receptor. Ciruga. Control postoperatorio inmediato (UCI). Control postoperatorio tardo (planta). Seguimiento en consulta.

De todas formas, el trasplante tiene algunas desventajas como una vida limitada por rechazo crnico o recidiva de la enfermedad causante de la insuficiencia renal crnica, y que requiere la ingesta de medicacin inmunosupresora que reduzca las defensas del organismo para que el injerto no sea rechazado (con riesgo de infecciones o de tumores a largo plazo). El rechazo agudo es un peligro importante para el futuro del rin trasplantado. El rin es invadido por clulas del sistema inmune del receptor que lesiona las estructuras renales. Es ms frecuente en jvenes o pacientes con una inmunidad hiperestimulada.

Rev Md Chile 2005; 133: 338-348

ARTCULO DE REV

Enfermedad renal crnica: clasificacin, mecanismos de progresin y estrategias de renoproteccin

Chronic kidney disease: Classification, mechanisms of progression a strategies for renoprotection

Sergio Mezzano A, Claudio Aros E.

Unidad de Nefrologa, Instituto de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Austral de C Valdivia, Chile. Direccin para correspondencia

Chronic kidney disease is a worldwide health problem. The incidence and prevalence of kid failure is in constant increase, involving poor outcomes and high costs. The leading causes kidney failure are type 2 diabetes and hypertension. The new initiative "Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)" is a global public health approach to face this proble formal definition for chronic kidney disease and a staging of kidney diseases from kidney d with preserved function to kidney failure, were proposed. We reviewed the main mechanis involved in renal disease progression, with emphasis in the proteinuria and the intrarenal activation of renin angiotensin system. Moreover, the evidence in the literature of therapeu interventions with proved efficacy in slowing the rate of reduction of renal function is discu particularly the optimal control of hypertension, reduction of proteinuria and renin angioten system blocking. Finally, we recommend a strategy for the clinical management of patients different stages of chronic kidney disease (Rev Md Chile 2005; 133: 338-48).

(Key Words: Diabetic nephropathy; Glomerular filtration rate; Kidney diseases; Kidney fa

Proteinuria)

La enfermedad renal crnica ha adquirido las proporciones de una verdadera epidemia, cu

espectro completo recin comienza a entenderse. En los Estados Unidos de Norteamrica, nmero de pacientes con insuficiencia renal crnica terminal (IRCT), que requieren tratam sustitutivo renal, ha aumentado ms de tres veces en las ltimas dos dcadas, llegando a incidencia de 334 pacientes por milln de habitantes. Considerando la tendencia demogrf ha proyectado que en el ao 2030, habr aproximadamente 2,2 millones de pacientes que requerirn dilisis o trasplante1 (Figura 1).

Figura 1. Prevalencia actual de la enfermedad renal crnica en sus diferentes fases segn el U.S. Renal Data System (Ref 1).

Dentro de las causas que llevan a la insuficiencia renal crnica, tambin en Estados Unidos diabetes tipo 2 ocupa el primer lugar dando cuenta de 40% de los pacientes que ingresan tratamiento sustitutivo renal. Paralelo al aumento explosivo de los costos, se espera que la incidencia mundial de IRCT entre los diabticos tipo 2 se habr duplicado para el ao 2010 Tendencias similares se han comunicado en otras regiones.

Adems de los pacientes con IRCT, se ha estimado que al menos 8 millones de norteameri tienen una velocidad de filtracin glomerular (VFG) disminuida en grado leve a moderado ( y 4, VFG 30-59 y 15-29 mL/min/1,73m2 respectivamente) y, adems, la presencia de enfermedad renal crnica es clnicamente importante no slo porque puede progresar a IR fase 5, correspondiente a una VFG menor de 15 mL/min/1,73m 2, sino tambin, porque se independientemente a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular1. En un estudio re en el cual se estim la VFG en una poblacin superior a un milln de personas, se observ para valores inferiores a 60 mL el riesgo de muerte, de eventos cardiovasculares y de hospitalizaciones aumenta paralelamente con la disminucin del filtrado glomerular. Estos

hallazgos confirman la importancia en clnica y en la salud pblica de la enfermedad renal (ERC)3.

En Chile, la prevalencia de la ERC ha sido estudiada recientemente en el marco del Proyec Encuesta Nacional de Salud 2003, del Ministerio de Salud. Se observ que la prevalencia d en fases 3 y 4 (VFG de 30-59 y 15-29 mL respectivamente) es 5,7% y 0,2%, respectivam Estos porcentajes aumentan significativamente en mayores de 45 aos y particularmente mayores de 65 aos. Adicionalmente, de acuerdo a lo comunicado en la Encuesta de Dilis Chile, si consideramos slo los pacientes en hemodilisis, la prevalencia de ERC en fase 5 correspondera aproximadamente a 0,1%.

No existiendo curacin definitiva para la mayor parte de las ERC, y estando el trasplante re seriamente limitado por la disponibilidad de rganos, la mejor estrategia en el momento a concentrar nuestros esfuerzos en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la progresin y en las estrategias de prevencin de la progresin (renoproteccin).

Concepto de enfermedad renal crnica y etapificacin

Actualmente, las principales causas de ERC son en primer lugar la diabetes y luego la hipertensin arterial, que en conjunto representan aproximadamente 60% de los pacientes dilisis crnica. En Chile se ha estimado, en base a los datos de la Encuesta Nacional de Sa 2003, que la prevalencia de diabetes es de 4,2% y la de hipertensin arterial de 33,7% 4.

En relacin a la ERC se han usado una serie de trminos que muchas veces han causado confusin. Con el fin de introducir una terminologa uniforme, la National Kidney Foundatio (NKF-USA), en su Iniciativa para la Mejora de los Resultados Globales en Enfermedades R (Kidney Disease Improving Global Outcome - KDIGO)5,6, ha propuesto recientemente una definicin formal para la ERC. Esta terminologa ha permitido estandarizar las comunicacio mdicas, tanto clnicas como epidemiolgicas, y tambin hacerla ms comprensible a los pacientes. Esta definicin ha facilitado los estudios de mapeo basados en poblaciones, estimulando la prevencin, tratamiento oportuno y calidad de la atencin de la ERC 6.

Las guas de la KDIGO apoyan el uso de la expresin "enfermedad renal crnica" (ERC) pa referirse a todo el espectro de la enfermedad que ocurre luego del inicio del dao renal. La severidad del sndrome resultante est representado en un esquema de etapificacin que s extiende desde el dao renal con funcin conservada (fase 1) hasta el nivel de insuficienci que requiere tratamiento de sustitucin renal (fase 5) (Tablas 1 y 2).

La ERC se define como la presencia de un dao renal estructural con VFG normal o leveme reducida (VFG 60-90 mL), independientemente de la etiologa subyacente (Tabla 1). La ev del dao estructural potencialmente progresivo puede derivar de un estudio histolgico o imagenolgico, o de las alteraciones persistentes del examen de orina por un plazo superio tres meses, particularmente la presencia de albuminuria.

De acuerdo al KDIGO, una VFG inferior a 60 mL corresponde a una ERC, sin requerir evide adicional de dao renal estructural. Este punto de corte fue seleccionado debido a que rep el 50% o ms de reduccin de la funcin renal normal de un adulto joven, adems de la evidencia que demuestra que la morbimortalidad aumenta a medida que la VFG disminuye 60 mL. Los pacientes con VFG entre 60 y 89, sin dao estructural, no estn definidos como portadores de ERC5,6.

La determinacin de VFG no precisa de medicin de velocidad de depuracin de creatinina h, y se recomienda el uso de la VFG estimada de acuerdo a la frmula de Cockcroft-Gault frmula del MDRD (Estudio de Modificacin de la Dieta en Enfermedades Renales) 7. Para optimizar dicha VFG estimada existen iniciativas para la estandarizacin de la medicin de creatinina srica a nivel global.

Mecanismos de progresin en la enfermedad renal crnica

En la prctica clnica, la mayora de las nefropatas progresan lentamente hacia la prdida definitiva de la funcin renal, sin embargo, algunas enfermedades renales tienen una rpid evolucin a la insuficiencia renal crnica terminal, pero esto es un hecho raro de observar.

En 1952, R. Platt observ que en ratas, a las cuales se les remova el 80% de la masa rena produca hipertrofia de las nefronas remanentes, interpretando este hallazgo como un mec adaptativo para compensar la prdida funcional 8. Treinta aos despus, en 1982, B. Brenn cols, introdujeron el concepto de que la naturaleza progresiva de la prdida funcional rena resultado de cambios hemodinmicos compensatorios a nivel glomerular, fundamentalmen hipertensin e hiperfiltracin glomerular en las nefronas remanentes. Estos cambios hemodinmicos causan dao sostenido en dichas nefronas9. Posteriormente, en 1986, T. B y cols, destacaron la importancia del dao tubulointersticial asociado a la proteinuria, sugir que las protenas filtradas a travs del capilar glomerular pueden tener toxicidad renal intr y contribuyen a la progresin del dao renal 10.

Desde la publicacin de los estudios de Brenner, los nefrlogos han concordado en definir progresin de las enfermedades renales como la prdida progresiva de la VFG a una veloci

mayor que la fisiolgica, que correspondera a 1 mL por ao, en adultos mayores de 40 a Este deterioro progresivo se asocia a un reemplazo del tejido renal por tejido fibroso a dife niveles, involucrando una progresiva glomeruloesclerosis, nefroesclerosis y fibrosis tbulointersticial.

La prdida nefronal, independientemente de su etiologa, provoca respuestas adaptativas e nefronas remanentes que conllevan hipertensin e hiperfiltracin glomerular, paso de prot espacio urinario con proteinuria, activacin intrarrenal del sistema renina angiotensina (SR activacin tubular con compromiso tbulo-intersticial, transdiferenciacin de clulas epiteli tubulares a miofibroblastos y finalmente fibrosis del parnquima renal con prdida definitiv funcin (Figuras 2 y 3).

Figura 2. Consecuencias de la reduccin de masa nefronal y sus mecanismos adaptativos.

Figura 3. Mecanismos activados por el trfico tubular de protenas que conducen a la esclerosis renal.

Aparentemente, la glomeruloesclerosis puede evolucionar en etapas, con un dao e inflam endotelial inicial, seguido de proliferacin y activacin mesangial, y una etapa final de escl fibrosis. En estas etapas patognicas se ha observado una similitud con el dao ateroscler grandes vasos11.

Por otra parte, la fibrosis tbulo-intersticial juega tambin un rol clave en la progresin de y es as como la severidad de los cambios tbulo-intersticiales se correlacionan mejor con prdida de funcin renal que la presencia de glomeruloesclerosis.

Basados en numerosas evidencias experimentales, los factores ms importantes de dao t intersticial son la presencia y magnitud de la proteinuria y la activacin del SRA.

En nuestro laboratorio, hemos obtenido evidencia directa de la participacin de los mecani mencionados en nefropatas progresivas en humanos, en pacientes diabticos y en no diab

La proteinuria persistente influye en la progresin de las enfermedades glomerulares determinando una activacin tubular de los factores de transcripcin nuclear kappa B (NFprotena activada 1 (AP-1), los que participan en la transcripcin de genes proinflamatorio 1, RANTES, osteopontina) y genes profibrognicos (TGF-, PDGF), conducentes a una reac inflamatoria y fibrosis del intersticio12 (Figura 4). El infiltrado inflamatorio compuesto, fundamentalmente, de linfocitos CD4, CD8 y monocito/macrfagos CD68, puede, adems, participar en la gnesis de la hipertensin sal-sensible y en la retencin hidrosalina13,14. La generacin de colgeno, elemento central en la fibrosis renal, deriva en un porcentaje imp de la transdiferenciacin o cambio fenotpico de las clulas epiteliales tubulares en clulas mesenquimticas miofibroblsticas, siendo el TGF- el principal inductor de esta transdiferenciacin.

NFkB

MCP1

Figura 4. Activacin tubular del factor transcripcin nuclear kappa-B (NF-kB expresin de la protena quimiotctica macrfagos-1 (MCP-1) y su correlaci la proteinuria en nefropata membran (Mezzano et al [18]).

Por otra parte, la angiotensina II (Ag II) tiene un rol clave en la progresin de la enfermed renal. Participa en los cambios hemodinmicos glomerulares y en los cambios de permeab de la barrera de filtracin glomerular, contribuyendo a incrementar la proteinuria15. Adicionalmente, la Ag II se ha involucrado directamente en la gnesis del dao tbulo-inte y en la fibrosis16, comportndose como una genuina citoquina pro-fibrtica y pro-inflamato La activacin intrarrenal del SRA parece desempear un rol fundamental en estos procesos adems la proteinuria per se puede activar la generacin de Ag II intrarrenal, perpetuando activacin. Tambin se ha observado que la Ag II puede inducir activacin del factor de transcripcin NF-kB en clulas tubulares renales y as participar como citoquina pro-inflam

En nefropata membranosa idioptica, en la que un nmero importante de casos progresa prdida definitiva de la funcin renal asociada a una proteinuria persistente, hemos observ una activacin selectiva del SRA intrarrenal con una sobreexpresin tubular de enzima convertidora de angiotensina (ECA) a nivel del ribete en cepillo de los tbulos proximales, neo-induccin de ECA a nivel de clulas miofibroblsticas intersticiales, particularmente en de dao tbulo-intersticial (Figura 5). Paralelamente, hemos evidenciado expresin de Ag clulas tubulares y clulas infiltrantes inflamatorias18,19.

ECA tubular en nefropata diabtica

ECA intersticial en nefropata membranosa

Figura 5. Sobreexpresin tubular en el ribete en cepillo y neo-induccin intersticial de enzima convertidora de angiotensina en nefropata diabtica y nefropata membranosa (Mezzano et al [19-20]).

Hallazgos similares, con una marcada activacin intrarrenal del SRA, y neo-induccin de EC ha observado en pacientes diabticos macroalbuminricos20 (Figura 5). Conjuntamente en mismos pacientes tambin hemos observado activacin tubular de NF-kB, sobreexpresin citoquinas pro-inflamatorias (MCP-1, RANTES, osteopontina) e infiltrado inflamatorio tbul intersticial, confirmando que la proteinuria y la activacin del SRA intrarrenal son los princ agentes involucrados en el dao tbulo-intersticial y por ende en la progresin de la nefrop diabtica20,21 (Figura 6).

Figura 6. Trfico tubular de protenas, activacin del sistema renina angiotensina intrarrenal y respuestas proinflamatorias y profibrognicas (Mezzano et al [19-20]).

Intervenciones para retardar la progresin de la enfermedad renal crnica

En nefropatas progresivas se ha establecido una fuerte correlacin entre la magnitud del c de la presin arterial y la velocidad de declinacin de la funcin renal: a mejor control de l presin arterial, mejor es la preservacin de la filtracin glomerular. Es as como el tratam de la hipertensin sistmica fue la primera intervencin que demostr reducir en forma significativa la velocidad de progresin de la ERC siendo an el eje central de las estrategia renoproteccin. Esto ha sido ampliamente demostrado en numerosos estudios en diabtico 1 y 2 y en no diabticos con ERC22,23. Tambin la proteinuria es un predictor pronstico ren fuerte e independiente ya que al reducir la proteinuria se observa una menor velocidad de declinacin de la funcin renal. En el caso de la diabetes, la proteinuria en etapa de microalbuminuria (de 20-200 g/min o 30-300 mg/da) constituye el signo ms precoz de aparicin de la nefropata diabtica y de ah la importancia de su pesquisa de tal forma de intervenir precozmente sobre el dao renal en curso. Cuando aparece la macroalbuminuria g/min o >300 mg/da) y se eleva la presin arterial, se produce el compromiso progresiv funcin renal. Por otra parte, la microalbuminuria y la albuminuria no slo representan el d renal incipiente o establecido y son de utilidad en predecir la evolucin sino que adems en mltiples estudios se han asociado a un incremento significativo del riesgo cardiovascular, tambin ha sido demostrado para nefropatas no diabticas24.

As se ha instituido el concepto de renoproteccin, siendo las principales medidas recomen el control farmacolgico de la presin arterial y la reduccin de la proteinuria25.

Estudios multicntricos en nefropatas diabtica y no diabtica han demostrado la eficacia algunas intervenciones teraputicas. El control metablico estricto en la diabetes tipo 1 y 2 revelado ser til en reducir las complicaciones microvasculares, entre las cuales se encuen nefropata26,27. El bloqueo del SRA mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) se ha demostrado til en el control de la presin arterial y en la redu de la proteinuria; sin embargo, estos frmacos, a igual control de presin arterial, son cap reducir la proteinuria ms efectivamente que los antihipertensivos convencionales28.

En enfermedad renal crnica no diabtica, se ha acumulado una gran cantidad de evidenci experimental y clnica, sobre la eficacia del bloqueo del SRA mediante el uso de IECAs o antagonistas de receptor de Ag tipo 1 (ARA) en retardar o prevenir la progresin de la enfermedad renal crnica28-31. En el estudio AIPRI, mediante el uso de benazepril se obser reduccin de 53% en el riesgo de duplicar la creatininemia basal, sin embargo, debido a qu niveles de presin arterial logrados no fueron iguales entre el grupo de tratamiento y el gr control, no se pudo atribuir todo el efecto benfico a un efecto especfico de la inhibicin d independientemente de la reduccin de la presin arterial 30. En el estudio REIN (Ramipril e in nephropathies) realizado en pacientes con nefropatas proteinricas no diabticas, los ni de control de presin arterial fueron similares entre los grupos, observndose un deterioro funcin renal significativamente menor en el grupo que us ramipril, especialmente en los pacientes que en condiciones basales presentaban una proteinuria mayor de 3 gramos o u funcin renal ms reducida31. Un metaanlisis (estudio AIPRID) que evalu 11 tratamiento randomizados y controlados con un total de 1.860 pacientes, 938 con IECAs y con un seguimiento promedio de 2,2 aos, evidenci que la inhibicin del SRA redujo el riesgo de duplicar la creatininemia basal o de llegar a una ERC fase 5 en 30% (riesgo relativo 0,7) 32.

Los IECAs tambin han demostrado utilidad en nefroesclerosis hipertensiva, especialmente

pacientes que presentan un grado mnimo de proteinuria (estudio AASK) 33. En enfermedad poliqustica avanzada, estudios en curso han mostrado algunas evidencias de que los IECA ms efectivos en reducir la proteinuria, siendo mayor el beneficio en aquellos pacientes co mayor proteinuria basal. Finalmente, se ha propuesto el uso de la asociacin de IECAs con con el fin de lograr un bloqueo ms completo del SRA. Varios estudios pequeos haban m su beneficio en cuanto a una mayor reduccin de la proteinuria y de la presin arterial 34, s embargo, el estudio COOPERATE confirm que el efecto protector renal tambin es superio respecto a la monoterapia35.

En nefropata diabtica, la inhibicin del SRA haba demostrado su utilidad en diabetes tipo el uso de captopril, el cual reduce la progresin de nefropata incipiente a nefropata establecida29. Sin embargo, slo recientemente se ha demostrado la utilidad de los ARA en diabticos tipo 2, en prevenir la progresin de nefropata incipiente a nefropata establecid retardar el deterioro de la funcin renal en los pacientes con una nefropata diabtica ya establecida (macroalbuminricos)36-38. En estos estudios no se compar el efecto renoprot de los ARA con el de los IECAs, pero recientemente se public otro estudio en el que se co el tratamiento con telmisartn o enalapril en 254 diabticos tipo 2 con nefropata incipient evalu prospectivamente la reduccin de la velocidad de filtracin glomerular a 5 aos, observndose que telmisartn no fue inferior a enalapril. Tampoco se observaron diferenci relacin a la variacin de la creatininemia, albuminuria, incidencia de ERC fase 5 o eventos cardiovasculares, lo que permitira concluir que ambos frmacos tienen eficacia similar 39.

Es posible efectuar prevencin primaria, es decir evitar la aparicin de microalbuminuria, diabtico tipo 2 mediante la inhibicin del SRA? El estudio BENEDICT, publicado recientem demostr que el uso de trandolapril en diabticos tipo 2 con hipertensin arterial es capaz reducir el riesgo de presentar microalbuminuria en 40% con respecto a placebo 40.

Basndose en estudios clnicos de intervencin, observacionales y epidemiolgicos, se han reconocido otros factores que pueden incidir en la progresin. El exceso de ingesta de prot la hiperlipidemia y el tabaquismo aceleran la prdida de funcin renal por lo que la reducci las protenas de la dieta41, el control de la hiperlipidemia42 y la suspensin del tabaco43 se considerado parte integral del protocolo de manejo multifactorial de prevencin de la prog de la enfermedad renal crnica. La Tabla 3 resume los principales estudios randomizados de intervencin en relacin a la prevencin de la progresin.

Tabla 3. Algunos estudios randomizados que han demostrado eficacia del bloque sistema renina-angiotensina para reducir la progresin de la enfermedad renal c Nefropatas no diabticas:

Estudio de inhibicin de la enzima convertidora de angiotensina en la insuficiencia rena progresiva (AIPRI) (Ref 30).

Estudio de eficacia del ramipril en nefropata (REIN) (Ref 31). Estudio de inhibicin de la ECA en la enfermedad renal progresiva (AIPRID) (Ref 32). Estudio de hipertensin y enfermedad renal en afroamericanos (AASK) (Ref 33).

 Estudio de tratamiento combinado con IECAs y ARA en enfermedad renal no diabtica (COOPERATE) (Ref 35).

Nefropatas diabtica: Estudio de evaluacin y prevencin de eventos cardacos (HOPE, MICRO-HOPE).

Estudio reduccin de eventos en DMNID con el antagonista de angiotensina II losartn (RENAAL) (Ref 37). Estudio del irbesartn en pacientes con DM 2 y microalbuminuria (Ref 38). Estudio del irbesartn en nefropata diabtica (IDNT) (Ref 36).

Estudio de prevencin de la microalbuminuria en DM 2 (BENEDICT) (Ref 40).

Estudio de bloqueadores de receptor de AT II versus IECAS en nefropata de la DM2 (R

Recomendaciones
En base a la evidencia mostrada anteriormente, en los ltimos aos se han desarrollado recomendaciones sobre las cuales cada vez hay ms consenso. En nefropatas diabticas como no diabticas se aplican las siguientes recomendaciones: 1.

El control de la hipertensin arterial debe ser estricto con valores menores a 130/80 m Si existe proteinuria los valores deben ser menores a 125/75 mmHg.

2.

La inhibicin del SRA es otra intervencin fundamental, especialmente en pacientes proteinricos, con el claro objetivo, adems de controlar la presin arterial, de reducir proteinuria a valores menores a 300 mg/da.

Estudios en desarrollo sugieren que el tratamiento combinado con IECAs y ARAs estar indicado cuando con monoterapia y un ptimo control de la hipertensin, el paciente p con proteinuria mayor de 1 gramo/da. 3.

Tratar la dislipidemia, alcanzando valores de LDL inferiores a 100 mg/dL (2,6 mmol/L para reducir el riesgo de progresin como el riesgo de eventos cardiovasculares.

4.

La reduccin de la ingesta proteica a valores de 0,6 a 0,8 g/kg/da de protenas de alt biolgico es otra medida que puede ser til.

5.

Si bien no existen estudios de intervencin respecto a la suspensin del tabaco, sta p ser una de las medidas de ms alto impacto en reducir la progresin, adems de su e benfico en reducir significativamente los eventos cardiovasculares. En el caso de la diabetes, el objetivo es la euglicemia, recomendndose valores de hemoglobina glicosilada normales (menores de 7%).

6.

7.

Otras medidas que podran ser de utilidad son el control del peso corporal, realizar eje

fsico y reducir la ingesta de sal y alcohol.

Las recomendaciones para el manejo clnico de la ERC en sus diferentes fases se resumen Figura 7.

Figura 7. Manejo clnico de la enfermedad renal crnica en sus diferentes fases. Tomado de National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002, 39: S1-S6.

Referencias
1. U.S. Renal Data System. USRDS 2003 Annual data Report: Atlas of end-stage renal disease in the Unites States. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2003, pp 1-560. [ Links ] 2. Mitch WE. Treating diabetic nephropathy - Are there only economic issues? N Engl J Med 2004; 351: 1934-6. [ Links ] 3. Go SA, Chertow GM, Fan D, MC Culloch CE, Hsu CH-Y. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296-305. [ Links ] 4. Encuesta Nacional de Salud 2003. Disponible en http://www.minsal.cl/ici/destacados/Folleto%20FINAL.pdf

[ Links ]

5. Eknoyan G, Lameire N, Barsoum R, Eckardt K-U, Levin A, Levin N et al. The burden of kidney diseases: Improving global outcomes. Kidney Int 2004; 66: 13104. [ Links ]