Psicologa Conductual, Vol. 6, N 2, 1998, pp.

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BASES BIOLGICAS DEL AUTISMO INFANTIL. II. ASPECTOS NEUROPATOLGICOS, NEUROFISIOLGICOS Y NEUROPSICOLGICOS Ral Espert
Universidad de Valencia

Jos Francisco Navarro1

Universidad de Mlaga

Resumen En la segunda parte de esta revisin sobre las bases biolgicas del autismo infantil se presentan las principales investigaciones sobre los aspectos neuropatolgicos, neurofisiolgicos y neuropsicolgicos de esta enfermedad. Numerosos estudios neuropatolgicos "postmorten", as como estudios neuroanatmicos utilizando tcnicas de neuroimagen han puesto de manifiesto la existencia de una amplia variedad de alteraciones estructurales y funcionales en sujetos autistas. Aunque los resultados no han sido siempre consistentes, las principales anormalidades en el autismo infantil se han localizado en el sistema lmbico (lbulo temporal medial), el cerebelo y la corteza cerebral. Asimismo, se ha planteado la posibilidad de que algunos casos de autismo estn producidos por una alteracin acaecida en el momento del cierre del tubo neural. Posteriormente, se describen los principales estudios neurofisiolgicos en autistas, con especial nfasis en las investigaciones realizadas utilizando potenciales evocados. En este contexto, se ha planteado que en el autismo existira una alteracin en el funcionamiento de los sistemas troncoenceflicos y talmicos implicados en la activacin, los procesos atencionales y el procesamiento de la informacin. El tercer bloque de esta revisin se centra en los estudios neuropsicolgicos efectuados en pacientes autistas. Es un hecho bien conocido que los autistas muestran alteraciones neuropsicolgicas en un amplio rango de dominios, lo que sugiere que esta patologa probablemente implica una disfuncin que afectara a numerosas reas cerebrales ms que a una nica regin. La mayor parte de las investigaciones revela la existencia de amplias diferencias individuales en determinados aspectos neuropsicolgicos. As, mientras que la mayora de los autistas desarrollan alteraciones del lbulo frontal, existe una gran variabilidad en relacin con los dficits lingsticos y de memoria. El trabajo finaliza con una breve descripcin de diversos modelos neurofunciona-

1 Correspondencia: Jos Francisco Navarro. rea de Psicobiologa, Facultad de Psicologa, Campus de Teatinos, 29071 Mlaga (Espaa). E-mail: navahuma@uma.es.

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les integradores que intentan explicar este trastorno, incluyendo los modelos de Bachevalier (1994), Morton y Frith (1995), Couchesne, Townsend y Chase (1995) y Waterhouse, Fein y Modahl (1996). PALABRAS CLAVE: Autismo, neuropatologa, cerebelo, lbulo temporal medial, factores perinatales, estudios neurofisiolgicos, estudios neuropsicolgicos, modelos integradores. Abstract In the second part of this review paper on biological basis of infantile autism we describe the main neuropathological, neurophysiological and neuropsychological investigations carried out in this disease. Numerous neuropathological "postmorten" studies as well as neuroanatomical studies using neuroimaging techniques have demonstrated the existence of a broad variety of structural and functional abnormalities in autistic patients. Although results are not entirely consistent, the main changes in autism have been located in limbic system (medial temporal lobe), cerebellum and cerebral cortex. Likewise, it has been proposed that some cases of autism might be provoked by an injury at the time of closure of the neural tube. On the other hand, we examine the main neurophysiological studies in autistic subjects, emphasizing investigations with evoked potentials. In this context, several authors have suggested that in autism exists a disordered functioning in brainstem and thalamic systems which mediate arousal, attention and information-processing. The third part of this paper focuses on neuropsychological studies realized in autistic patients. It is a well-known fact that these subjects exhibit neuropsychological disorders in a wide range of domains, a fact that suggests that autism probably involves a dysfunction of multiple regions rather than of only one brain region. Most studies reveal large individual differences in certain neuropsychological domains. Whereas most autistic patients have frontal lobe impairments, great variability exists in the areas of language and memory. This review concludes with a brief description of several neurofunctional integrative models of autism (Bachevalier, 1994; Morton and Frith, 1995; Couchesne, Townsend and Chase, 1995, and Waterhouse, Fein and Modahl, 1996). KEY WORDS: Autism, neuropathology, cerebellum, medial temporal lobe, perinatal factors, neurophysiological studies, neuropsychological studies, integrative models.

Hallazgos neuropatolgicos/neuroimagen Desde principios de los aos 70 numerosas investigaciones neuropatolgicas "postmorten", as como estudios neuroanatmicos utilizando tcnicas de neuroimagen, han puesto de manifiesto la existencia de una amplia variedad de alteraciones estructurales y funcionales en sujetos autistas. Aunque los resultados no han sido siempre consistentes, las principales anormalidades en el autismo infantil se han localizado en el sistema lmbico (lbulo temporal medial), la corteza cerebral y el cerebelo (ver revisiones en Kemper y Bauman, 1993; Bachelier, 1994; Filipek, 1996; Minshew, 1996).

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Corteza cerebral y lbulo temporal medial Las primeras investigaciones neuroanatmicas que utilizaron tomografa computarizada (TC) indicaron la presencia de un patrn de asimetras cerebrales invertidas en los sujetos autistas. Sin embargo, en trabajos posteriores mejor controlados no se ha podido confirmar dicha observacin. Ms recientemente, la mayor resolucin de RM ha permitido mostrar la existencia de malformacionies corticales cerebrales en sujetos autistas, aunque no siempre estaban presentes ni implicaban siempre a los mismos lbulos (Kemper y Bauman, 1993; Filipek, 1996). Estudios recientes empleando resonancia magntica (RM) sugieren la posibilidad de que exista un incremento del tamao del cerebro en el autismo infantil. As, Piven et al. (1995), en un anlisis preliminar de 22 autistas y 20 controles evaluados mediante RM, encontraron evidencia de un alargamiento cerebral (volumen del tejido cerebral + volumen del LCR), del tejido total (volumen cerebral LCR), y volumen ventricular lateral total. Con el fin de intentar determinar si el incremento en el volumen cerebral era consecuencia de diferencias del tamao cerebral regional o general y el posible efecto del gnero en el tamao cerebral y el patrn de alargamiento, estos mismos autores (Piven et al., 1996), analizaron las RMs de una muestra ms amplia de autistas (26 varones y 9 mujeres) y controles (20 varones, 16 mujeres) utilizando un procedimiento automatizado de medicin del volumen cerebral. Sus resultados indicaron que existe un aumento del tamao cerebral en el autismo y que las diferencias no son generalizadas sino que parecen ser el resultado de un patrn de alargamiento con incrementos en el tamao de lbulos corticales especficos (principalmente temporal, parietal y occipital). Este incremento del volumen cerebral podra ser consecuencia, al menos tericamente, de tres diferentes procesos relacionados con el desarrollo: un incremento de la neurognesis, una disminucin de la muerte cerebral y/o un incremento de la produccin de tejido cerebral no neuronal, como clulas gliales o vasos sanguneos. El lbulo frontal podra estar tambin afectado en el autismo infantil. Zilbovicius et al. (1995) han investigado la maduracin metablica de la corteza frontal en cinco nios autistas (33-52 meses de edad) en un estudio longitudinal mediante SPECT. Se realizaron medidas dos veces durante su desarrollo: a los 3-4 aos y tres aos despus. Los resultados indicaron una hipoperfusin transitoria en los nios autistas a los 3-4 aos, que se corresponde con el patrn de perfusin observado en nios normales mucho ms mayores. A los 6-7 aos, los niveles de perfusin frontal haban alcanzado valores normales. Estos datos sugieren la existencia de un retraso en el proceso de maduracin frontal en el autismo infantil. Las estructuras del lbulo temporal medial tambin se sabe que pueden estar comprometidas en el autismo infantil. As, Kemper y Bauman (1993) han encontrado cambios neuropatolgicos consistentes en regiones del sistema lmbico, incluyendo a la formacin hipocmpica, amgdala y corteza entorrinal adyacente, cuerpos mamilares y septum. Igualmente, utilizando RM, Saitoh et al. (1995) analizaron el hipocampo, subculo y giro dentado de 33 pacientes autistas con edades comprendidas entre los 6 y 42 aos y 23 sujetos voluntarios sanos, emparejados en edad. No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en las medi-

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das de dichas estructuras. Sin embargo, las medidas del lbulo VI y VII del vermis y la regin posterior del cuerpo calloso diferan significativamente en ms del 9.9%. Ms recientemente, Raymond, Bauman y Kemper (1996) examinaron la morfologa de las neuronas del hipocampo en dos casos de autismo infantil y dos controles emparejados en edad. Las neuronas de la zona CA4 en los nios autistas eran ms pequeas en el rea del soma. Igualmente, las arborizaciones dendrticas de las neuronas de CA4 y CA1 eran ms reducidas que las de los controles. Por otro lado, el autismo se ha asociado con diversas patologas que afectan al lbulo temporal medial. En este sentido, se han observado en estos pacientes anormalidades EEG sutiles a nivel de los lbulos temporales, un alargamiento del asta temporal de los ventrculos laterales, as como una mayor incidencia del virus herpes simple 1 y 2 (que muestra una especial afinidad por la regin temporal medial). Asimismo, las crisis epilpticas del lbulo temporal son especialmente frecuentes en el autismo (Bachevalier, 1994, 1996). Finalmente, se ha observado tambin una reduccin del tamao del cuerpo calloso en pacientes autistas (n=51), localizada principalmente sobre las regiones posteriores, donde se sabe que proyectan fibras del lbulo parietal (Egaas, Courchesne y Saitoh, 1995). Este hallazgos apoyan la idea de que el lbulo parietal puede estar implicado en el autismo infantil, en concordancia con otros trabajos anteriores (Courchesne, Press y Yeung-Courchesne, 1993). Cerebelo y troncoencfalo Los primeros estudios con TC indicaron la existencia de una incremento en la amplitud del IV ventrculo y una atrofia cerebelar en los nios autistas. Dichos resultados fueron confirmados posteriormente utilizando RM, observando adems una reduccin en el tamao del vermis cerebelar, un alargamiento del IV ventrculo y una disminucin del rea del puente desde una perspectiva mediosagital (Bachevalier, 1994; Filipek, 1995, 1996). Williams et al. (1980) fueron los primeros autores que describieron una prdida de neuronas de Purkinje en un paciente autista. Todos los estudios con autopsias realizados posteriormente han confirmado dicha disminucin de las clulas de Purkinje en el cerebelo (Bauman y Kemper, 1985, 1990; Ritvo et al., 1986; Arin, Bauman y Kemper, 1990; Bauman, 1991). La prdida parece ser ms severa en los lbulos VI-X del vermis posterior y a nivel de los hemisferios cerebelares posteriores. Esta prdida de neuronas conduce a una hipoplasia cerebelosa, que ha sido confirmado en diversos estudios con RM. A pesar de todo, los resultados sobre la relacin entre hipoplasia del vermis cerebelar y autismo infantil son todava controvertidos. Utilizando imgenes de RM, Schaefer et al. (1996) cuantificaron el vermis cerebelar de 125 sujetos normales con un amplio rango de edad y 102 pacientes con una amplia variedad de alteraciones neurogenticas. Dichos autores encontraron que la hipoplasia de lbulos del vermis cerebeloso VI y VII constitua un resultado inespecfico que aparece incluso en trastornos que cursan sin una conducta autista. Esto sugiere que la hipoplasia del vermis cerebelar no representa un marcador neuroanatmico especfico del autismo y,

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por lo tanto, la disginesia cerebelar no es posiblemente la nica responsable del cuador clnico de este trastorno. Por qu los resultados sobre las diferentes alteraciones estructurales en el autismo distan tanto de ser concluyentes? Para responder a esta cuestin debemos considerar las siguientes variables: eleccin de los pacientes autistas y sus respectivos controles, los protocolos utilizados con la RM y los mtodos de anlisis de imagen empleados. Si se examinan detalladamente los estudios publicados hasta la actualidad se puede apreciar que las muestras utilizadas suelen ser heterogneas con respecto a la edad, gnero, CI, y parmetros neuropsicolgicos y conductuales. Asimismo, en ocasiones los controles no suelen estar apropiadamente emparejados en dichas variables con los sujetos autistas. Por otro lado, los protocolos de evaluacin con RM muestran a veces discrepancias entre los diferentes estudios. De este modo, la diferente orientacin y la posicin del corte de RM utilizado puede contribuir tambin a una mayor variabilidad neuroanatmica (Filipek, 1996). En las Tablas 1 y 2 se presentan los principales resultados obtenidos en las investigaciones con pacientes autistas que han empleado tcnicas de neuroimagen estructural y funcional, respectivamente.

Alteraciones embriolgicas Se ha planteado la posibilidad de que algunos casos de autismo estn producidos por una alteracin en el momento del cierre del tubo neural (Rodier et al., 1996). Los datos sugieren que la lesin inicial incluye a los ncleos del nervio craneal motor. Para evaluar esta hiptesis, Rodier et al. (1996) examinaron en primer lugar los ncleos motores troncoenceflicos de un sujeto autista. La autopsia cerebral revel una ausencia casi completa del ncleo facial y de la oliva superior junto con un acortamiento del troncoencfalo entre el cuerpo trapezoide y la oliva inferior. Un dficit similar ha sido observado en una cepa de ratones (gen Hoxa-1) en los que existe una alteracin en el patrn de formacin del encfalo posterior durante la neurolacin. Por otro lado, la exposicin a agentes antimitticos justo despus del cierre del tubo neural podra producir dicho patrn de alteraciones. Adems, los autores han sugerido que estas alteraciones son muy similares a las descritas tras la administracin prenatal de talidomida. En este sentido, se ha constatado que la exposicin a esta sustancia puede provocar autismo (Strmland et al., 1994).

Factores perinatales Gillberg (1990) ha hipotetizado que el autismo infantil es consecuencia de una interaccin entre factores genticos y ambientales que producen lesiones cerebrales. Una fuente potencial de dao cerebral inducido por variables ambientes lo constituyen las complicaciones obsttricas. La evidencia de una fuerte determinacin gentica en el autismo infantil tiene que estar reconciliada con la evidencia que sugiere una asociacin entre autismo y

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Tabla 1 Alteraciones estructurales cerebrales y autismo (1987-1997)

Autores Gaffney et al. Ao 1987 Principales hallazgos No se encontraron diferencias en los hemisferios cerebrales de autistas (n=13) y controles normales (n=35) Menor tamao de los lbulos del vermis VI-VII del cerebelo (hipoplsico) en autistas (n=18), en comparacin con los controles (n=12) Hipoplasia cerebelosa en pacientes autistas No se encontraron asimetras cerebrales en sujetos autistas (n=15), en comparacin con los controles (n=20) Reduccin del tamao del hemisferio cerebeloso en autistas, en comparacin con los controles Ausencia de alteracin cerebelosa. Tamao del IV ventricular normal en pacientes autistas Volumen cerebral total mayor en autistas, especialmente a nivel de las regiones temporal y parietooccipital posterior No se hallaron diferencias significativas en las reas mediosagitales medias del puente, IV ventrculo, vermis cerebeloso o lbulos del vermis entre autistas adultos (n=12) y controles (n=12) Todo el troncoencfalo, y particularmente el mesencfalo y el bulbo raqudeo, eran significativamente ms pequeos en los nios autistas con retraso mental. No se observaron diferencias en el vermis cerebeloso entre los autistas y los controles No se encontraron alteraciones cerebelares significativas en sujetos autistas No se encontraron diferencias significativas entre autistas (n=13) y controles (n=28) en ninguna de las cuatro regiones examinadas: rea mediosagital del grupo I-V del lbulo del vermis cerebeloso, grupo VI-VII, puente y cuarto ventrculo

Courchesne et al.

1988

Ritvo y Garber Rumsey et al.

1988 1988

Murakami et al.

1989

Garber et al.

1989

Filipek et al.

1992

Garber y Ritvo

1992

Hashimoto et al.

1992

Holttum et al.

1992

Kleinman et al.

1992

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Piven et al.

1992

Area mediosagital de mayor tamao en autistas (n=15), en comparacin con los controles Atrofia del lbulo parietal en el 33% de los pacientes autistas examinados (6-32 aos) Menor tamao de los lbulos del vermis VI-VII del cerebelo (hipoplsico) en autistas (n=78) Distribucin bimodal del rea de los lbulos del vermis VI-VII, mostrando un subgrupo de autistas una hipoplasia y otro subgrupo una hiperplasia Volumen cerebral total mayor y del volumen ventricular lateral total en autistas (n=22), en comparacin con los controles (n=20) Reduccin del cuerpo calloso en autistas (n=51), especialmente localizada en la regin posterior, en comparacin con los controles (n=51) Ausencia de diferencias significativas en las medidas del hipocampo, subculo y giro dentado entre autistas (n=33) y controles (n=23). En cambio, se observaron diferencias de ms del 9.9% en medidas de los lbulos VI y VII del vermis cerebeloso y de la parte posterior del cuerpo calloso Los sujetos autistas (n=28) mostraban signos de hipoplasia o hiperplasia del vermis cerebeloso y alteraciones de la corteza parietal posterior en las RM realizadas, en comparacin con los controles (n=24) Alargamiento significativo del tamao de los lbulos temporal, parietal y occipital (pero no frontal) en autistas (n=35), utilizando RM, en comparacin con los controles Las neuronas de la zona del hipocampo CA4 en autistas eran ms pequeas en el rea del soma. Las arborizaciones dendrticas de las neuronas de CA4 y CA1 eran ms reducidas que las de los controles La hipoplasia de los lbulos VI y VII del vermis cerebeloso no es un resultado especfico de los sujetos con autismo

Courchesne et al. Courchesne et al. Courchesne et al.

1993

1994a

1994b

Piven et al.

1995

Egaas et al.

1995

Saitoh et al.

1995

Haas et al.

1996

Piven et al.

1996

Raymond et al.

1996

Schaefer et al.

1996

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Tabla 2 Estudios con tcnicas de neuroimagen funcional en autistas

Autores Rumsey et al. Ao 1985 Tcnica PET Muestra 10 autistas 15 controles Principales hallazgos Aunque la tasa metablica media global fue un 20% ms alta en los autistas, se observ un considerable solapamiento en los valores de ambos grupos. Patrn metablico normal en los autistas, aunque con mayor heterogeneidad en las reas de asociacin neocorticales. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en el patrn metablico. Aumento del 12% de la tasa metablica global en los autistas, en comparacin con los controles. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en el patrn metablico (en cerebelo). No se hallaron diferencias entre ambos grupos en el patrn metablico. Reduccin de la perfusin cerebral total en los autistas (adultos) y disminucin del flujo regional en lbulo temporal lateral derecho y lbulo frontal derecho e izquierdo, en comparacin con los controles. Asimetra de la perfusin cerebral en autistas (mayor flujo sanguneo en hemisferio derecho) Disminucin del metabolismo en los lbulos parietal y temporal, especialmente izquierdos, en los autistas, en comparacin con los controles. Se encontr un patrn de hipoperfusin frontal transitorio en los autistas a los 3-4 aos. A los 6-7 aos alcanzaban valores normales. Se encontr un patrn de hipometabolismo bitemporal en los autistas Las reas 24 y 24 (giro cingulado anterior) fueron metablicamente menos activas en los autistas que en los controles.

DeVolder et al. Herold et al. Horwitz et al. Heh et al.

1987

PET

18 autistas 15 controles 6 autistas 6 controles 14 autistas 14 controles 7 autistas 8 controles 21 autistas 14 controles 4 autistas 4 controles

1988 1988

PET PET

1989

PET

Zilbovicius et al. George et al.

1992 1992

SPECT SPECT

Chiron et al. Mountz et al.

1995

SPECT

18 autistas 10 controles 6 autistas 6 controles

1995

SPECT

Zilbovicius et al.

1995

SPECT

5 autistas (estudio longitudinal) 10 autistas 7 autistas 7 controles

Chugani et al. Haznedar et al.

1996 1997

PET PET

SPECT: tomografa computarizada por emisin de fotones simples PET: tomografa por emisin de positrones

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complicaciones obsttricas. Existen al menos tres hiptesis que pueden dar cuenta de esta aparente contradiccin. La primera propone que el autismo es etiolgicamente heterogneo, provocado en unos casos por alteraciones genticas y en otros por complicaciones perinatales. La segunda hiptesis se relaciona con el hecho de que las complicaciones obsttricas son ms frecuentes entre el primero, el cuarto y el ltimo hermano. Esta asociacin simplemente refleja el hecho de que los autistas tienen ms probabilidad de nacer en un orden que predispone a un mayor riesgo obsttrico. La tercera hiptesis postula que las complicaciones obsttricas son consecuencia del autismo o de los factores que producen la enfermedad. Es decir, constituyen un epifenmeno del autismo. Cada hiptesis conduce a predicciones diferentes. La segunda predice que la asociacin entre las complicaciones obsttricas y el autismo desaparecern una vez se tenga en cuenta el orden del nacimiento, mientras que la primera y la tercera predicen relaciones opuestas entre complicaciones obsttricas e ndices de tendencia gentica para el autismo (es decir, la cantidad de "peso" familiar para la "variante menor"). As, el modelo de heterogenidad predice que las complicaciones obsttricas sern mayores en los sujetos autistas sin historia familiar de autismo, mientras que la hiptesis de las "anomalas obsttricas como consecuencia del autismo" predice que las complicaciones obsttricas tendrn lugar bien con independencia de la recurrencia familiar o se incrementarn a medida que el "peso" familiar aumente (Bolton et al., 1997). Cryan et al. (1996) examinaron los historiales de nacimiento de 49 nios diagnosticados de autismo utilizando dos escalas de evaluacin de complicaciones obsttricas. No se encontraron diferencias entre los autistas y los controles en ninguno de los factores de riesgo descritos para este trastorno (edad materna, orden de nacimiento, bajo peso al nacer, etc.). Por lo tanto, los resultados de este estudio no apoyan el punto de vista de que el incremento de las complicaciones obsttricas puede incrementar el riesgo de desarrollar un cuadro de autismo con posterioridad. Por su parte, Bolton et al. (1997) evluaron recientemente el papel de las complicaciones obsttricas asociadas con el autismo infantil. Para ello analizaron los historiales obsttricos en dos grupos: un grupo de 78 familias que contaban con algn autista y un grupo de 27 familias que contaban con algn sujeto con sndrome de Down. Las conclusiones de este estudio indicaron que, ms que desempear un papel etiolgico, las alteraciones obsttricas asociadas con el autismo representan un claro epifenmeno. La presencia de macrocefalia ha sido asociada tambin al autismo infantil. Ya Kanner (1943), en su descripcin inicial de 11 casos de nios con autismo, observ que algunos sujetos tenan cabezas relativamente alargadas. Esta apreciacin de Kanner ha sido confirmada en estudios posteriores y sugiere que la macrocefalia (definida como una circunferencia craneal por encima del percentil 97) no es infrecuente en el autismo. Recientemente, Lainhart et al. (1997) han examinado la frecuencia y comienzo de macrocefalia en 91 nios autistas y su relacin con las caractersticas clnicas de este trastorno. El 14% de los pacientes mostraron macrocefalia (el 11% de los varones y el 24% de las mujers). En la mayora de los casos, la macrocefalia no estaba presente en el nacimiento. Ni la macrocefalia ni el percentil de la circunferencia craneal estaban asociados con el CI no verbal, el nivel de

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desarrollo verbal, la presencia de crisis epilpticas, signos neurolgicos "suaves" o anomalas fsicas menores en los sujetos autistas, lo que indica que la macrocefalia no define un subgrupo homogneo de sujetos autistas en base a sus caractersticas clnicas. El origen y las implicaciones neuropatolgicas de la macrocefalia en el autismo no son todava conocidas. Davidovitch, Patterson y Gartside (1996) han analizado la circunferencia craneal de 148 nios autistas que cumplan los criterios diagnsticos establecidos en el DSM-III-R y no presentaban ninguna patologa que pudiera afectar a dicha medida. La muestra fue dividida en dos grupos: autistas con circunferencia craneal en o por encima del percentil 98 (grupo 1) y autistas con una circunferencia craneal por debajo del percentil 98 (grupo 2). El grupo 1 inclua a 27 (18.2%) de los nios evaluados. Las medidas de altura y peso fueron significativamente ms elevadas en el grupo 1 que en el grupo 2. Adems, el grupo 1 mostraba un porcentaje significativamente ms bajo de mujeres y puntuaciones ms bajas en conducta adaptativa que el grupo 2.

Hallazgos neurofisiolgicos Algunos autores han planteado que en el autismo existe una alteracin en el funcionamiento de los sistemas troncoenceflicos y talmicos implicados en la activacin, los procesos atencionales y el procesamiento de la informacin (Ornitz, 1985). La electroencefalografa (EEG) fue la primera tcnica neurofisiolgica utilizada para investigar la neurofisiologa del autismo. Existe una alta incidencia de alteraciones EEG en sujetos autistas, implicando a prcticamente todas las regiones de la corteza cerebral. Se ha descrito una relacin significativa entre la presencia de anomalas EEG y CI en el autismo. As, aproximadamente el 75% de los autistas con un EEG alterado tienen un CI que se sita en el rango de deficiencia mental moderada (CI=35-49), mientras que el 58% de los autistas con un EEG normal muestran un CI en este rango (Small, 1975). En diversos estudios con potenciales evocados que han utilizado diferentes tareas y tcnicas de medida se ha encontrado una disminucin del potencial auditivo P300 en nios autistas, en comparacin con los controles (Courchesne et al., 1984, 1985). Sin embargo, los resultados con potenciales evocados visuales son inconsistentes (Verbaten et al., 1991). Los potenciales evocados auditivos troncoenceflicos (PEAT) resultan de utilidad para evaluar las lesiones de la va auditiva perifrica y la va troncoenceflica central: en un PEAT normal se generan cinco ondas. La onda I se origina en el nervio acstico, la onda II en el ncleo coclear, la onda III en los ncleos olivares superiores, la onda IV en el lemnisco lateral y la onda V en el colculo superior, a nivel del mesencfalo. El umbral de audicin se estima evaluando la funcin latencia-intensidad de la onda V. La disfuncin troncoenceflica se refleja en un incremento de las latencias interpicos I-V con una latencia para la onda I normal (Wong y Wong, 1991). Aunque en numerosos trabajos se han encontrado anormalidades en los PEATs, especial-

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Tabla 3 Potenciales evocados auditivos troncoenceflicos en autistas

Autores Sohmer y Student Ao 1978 Muestra 13 18 10 16 autistas controles sanos con RM con DCM Resultados PEATs ausentes en 4 autistas Incremento de las latencias en 9 autistas y del TTT en el grupo de RM y DCM Ninguna alteracin Incremento de las latencias y del TTT en los autistas PEATs anormales en el 56% de los autistas Incremento de la latencia de la onda y de las latencias interondas (I-III, III-V, I-V) en los autistas PEATs anormales en el 33% de los autistas. 6 mostraban un aumento de la latencia de la onda V y del TTT Ninguna alteracin Ninguna alteracin

Ornitz et al. Rosenblum et al.

1980 1980

8 autistas 6 autistas 6 controles sanos 16 autistas

Skoff et al.

1980

Tanguay et al.

1982

16 autistas 16 controles sanos

Gillberg

1983

24 autistas 31 controles sanos 7 con PO

Rumsey et al. Courchesne et al.

1984 1985

12 autistas 14 autistas (sin RM) 14 controles sanos 109 autistas 20 controles sanos 19 con RM

Wong y Wong

1991

Incremento de la latencia de la onda V y de las latencias interpicos I-III, III-V y I-V en los autistas En los nios menores de 14 aos los tiempos de conduccin central (TCC) fueron normales. Los autistas mayores de 14 aos mostraron un TCC alargado, en comparacin con los controles y los sujetos con RM

McClelland et al.

1992

20 autistas 54 controles sanos 12 con RM

RM = retraso mental DCM = disfuncin cerebral mnima PO = psicosis orgnica PEAT: potencial evocado auditivo troncoenceflico TTT: tiempo de transmisin troncoenceflico

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mente un retraso en el tiempo de conduccin (Sohmer y Student, 1978; Rosenblum et al., 1980; Skoff et al.,1980; Tanguay y Edwards, 1982), en otras investigaciones no se ha podido confirmar este hallazgo (Rumsey et al.,1984; Courchesne et al., 1985). Una variable crtica parece ser la edad. En este sentido. McClelland et al. (1992) observaron que en el nios menores de 14 aos los tiempos de conduccin eran normales, mientras que en nios mayores exista un tiempo de conduccin ms alargado, en comparacin con los controles y con nios con retraso mental. En la Tabla 3 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios con PEAT realizados en sujetos autistas.

Hallazgos neuropsicolgicos Es un hecho bien conocido que los sujetos con autismo muestran alteraciones neuropsicolgicas en un amplio rango de dominios, un hallazgo que sugiere que el autismo probablemente implica una disfuncin que afectara a numerosas reas cerebrales ms que a una nica regin. De hecho, la gran variabilidad de sntomas en el autismo suscita la cuestin sobre la existencia de diferentes subtipos neuropsicolgicos de este trastorno (Dawson, 1996). La mayor parte de los estudios revela la existencia de amplias diferencias individuales en determinados aspectos neuropsicolgicos. Mientras que la mayora de los autistas desarrollan alteraciones del lbulo frontal, existe una gran variabilidad en relacin con los dficits lingsticos y de memoria. Los trastornos del lenguaje pueden ir desde un mutismo total hasta discretas dificultades pragmticas. Los sujetos con un grado de autismo ms severo pueden exhibir severas alteraciones de la memoria, como por ejemplo en la memoria de reconocimiento visual, que se sabe est mediada por estructuras del lbulo temporal medial (hipocampo y amgdala) (Barth, Fein y Waterhouse, 1995). Los sujetos menos afectados pueden presentan trastornos ms sutiles de memoria, como problemas en la memoria de trabajo y en la codificacin de material verbal complejo (Minshew y Goldstein, 1993). Los sujetos diagnosticados de autismo presentan claros dficits de las funciones ejecutivas, compatibles con una afectacin del lbulo frontal. As, cuando se comparan con controles apropiados y con nios con retraso mental, los autistas muestran sustanciales alteraciones en pruebas tpicas de funcin ejecutiva que incluyen el "test de clasificacin de cartas de Wisconsin", la torre de Hanoi (memoria de trabajo, fluencia, cambio extra-dimensional), etc. En conjunto, pues, la evidencia disponible en la actualidad indica que los sujetos con autismo, incluso con un CI normal, exhiben problemas en tareas que implican una planificacin y organizacin del material (Happ y Frith, 1996). Otro resultado potencialmente relevante en la investigacin sobre el autismo es que estos pacientes muestran mayores dificultades cuando la tarea implica informacin social. As, los nios autistas ms pequeos tienen ms dificultad para: (a) orientarse hacia estmulos sociales que hacia estmulos no sociales; (b) sealar para mostrar algo que para indicar una necesidad propia. Ms adelante, presentan tambin una mayor dificultad para: (c) elaborar una teora de la mente que para formar

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representaciones fsicas de segundo orden; (d) comprender las reglas del lenguaje pragmtico que comprender las reglas sintcticas. Todo ello plantea la posibilidad de que el autismo puede implicar una disfuncin de un sistema cerebral especializado en la cognicin social. Dicho sistema cerebral implicara probablemente al lbulo temporal medial (amgdala, hipocampo y corteza entorrinal) y al lbulo orbital frontal (Dawson, 1996). Algunos autores han postulado la existencia de una asociacin entre el autismo infantil y una alteracin en el proceso de especializacin hemisfrica (Leboyer et al., 1988). De hecho, los nios con autismo presentan un perfil de deterioco cognitivo que afecta principalmente a funciones cognitivas relacionadas con el hemisferio izquierdo (v.g., uso de smbolos, procesamiento analtico, lenguaje). En contraste, muestran pocas alteraciones en las funciones visoespaciales y perceptivas, procesos que han sido tradicionalmente atribuidas al hemisferio derecho. Utilizando la batera neuropsicolgica de Halstead-Reitan en diez varones con autismo, Dawson, Warrenburg y Fuller (1983) observaron que, en comparacin con los controles, los autistas obtenan puntuaciones ms bajas en funciones asignadas al hemisferio izquierdo, pero no existan diferencias en las funciones asignadas al hemisferio derecho. Chiron et al. (1995) utilizaron el SPECT para medir la asimetra derecha-izquierda y los valores absolutos del flujo sanguneo regional en 18 nios con autismo (4-17 aos) y 10 controles, igualados en edad. Todos los controles y slo 10 nios con autismo eran diestros. Los resultados confirmaron la existencia de una disfuncin en el hemisferio izquierdo en los nios autistas, especialmente en las reas corticales relacionadas con el lenguaje y la lateralidad manual, produciendo una especializacin hemisfrica anmala. Estos datos estn en concordancia con otros trabajos anteriores. As, utilizando tambin la tcnica del SPECT, Gillberg et al. (1993) encontraron una hipoperfusin temporal en el hemisferio izquierdo de 16 pacientes con autismo. Se ha descrito un incremento en la incidencia de zurdera en nios diagnosticados de autismo. Cornish y McManus (1996) evaluaron la preferencia manual y las habilidades manual en dos grupos de autistas con diferentes edades (3-5 aos y 11-13 aos), en nios con trastornos del aprendizaje y en controles normales. El grado de dominancia manual permaneci relativamente estable en los diferentes grupos de edad, particularmente dentro de las poblaciones de autistas y nios con problemas de aprendizaje. Los controles normales mostraron un mayor grado de lateralizacin que los autistas o los nios con trastornos del aprendizaje. La atencin tambin se suele encontrar alterada en los nios autistas. Ciesielski et al. (1995) compararon los potenciales evocados de sujetos autistas y controles durante una tarea de atencin visual focalizada, atencin auditiva focalizada y atencin visual/auditiva dividida. Los resultados del grupo autista en la tarea de atencin dividida fueron claramente inferiores que en las tareas que implicaban a una nica modalidad sensorial. La onda negativa lenta (SNW) fue el nico componente negativo que reflej el efecto de la tarea "focalizada vs dividida" en los controles. Los efectos de la tarea fueron ms evidentes en los picos positivos en el grupo autista. No se apreci un cambio significativo en la morfologa del P3b, aunque esta onda era mayor para los estmulos atendidos que para los ignorados en los autistas.

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El exceso de focalizacin de la atencin en sujetos con autismo parece coexistir con dificultades para modificar la direccin de la atencin. Adems, dentro de la modalidad visual, los problemas son particularmente marcados cuando debe desplazarse la atencin hacia el lado izquierdo del espacio (Casey et al., 1993; Wainwrigh y Bryson, 1993). Dichos resultados suscitan la cuestin sobre la posible lateralizacin de la orientacin visoespacial en el autismo. Recientemente, Wainwright y Bryson (1996) evaluaron la orientacin visoespacial en adultos de alto nivel con autismo y controles normales emparejados en edad mental y edad cronolgica. Se realizaron varios experimentos en los que se presentaron estmulos central y/o lateralmente (a la izquierda o a la derecha de la fijacin central), requirindose su deteccin o su identificacin. En comparacin con el grupo control, los sujetos con autismo respondan ms rpidamente a los estmulos centrales que a los laterales, y mostraban una ventaja del campo visual izquierdo para la deteccin del estmulo slo en la condicin ms simple (presentaciones laterales solas). Se han realizado muy pocos estudios experimentales con el fin de intentar esclarecer el papel del hemisferio derecho en el desarrollo de algunos de los sntomas del autismo infantil. Denckla (1983) fue uno de los primeros autores que sugiri la existencia de una analoga entre la disfuncin del hemisferio derecho y el autismo. Ozonoff y Miller (1996) han examinado recientemente la posible contribucin del hemisferio derecho a los trastornos comunicativos tpicos del autismo infantil. Para ello realizaron una evaluacin del lenguaje pragmtico sensible a lesin del hemisferio derecho en adultos no retrasados con autismo y sujetos controles emparejados en edad y capacidad intelectual. La batera experimental inclua exploracin del estado de nimo, capacidad de inferencia y comprensin de peticiones indirectas. Los sujetos autistas obtuvieron puntuaciones significativamente inferiores a los controles en todas las medidas.

Modelos integradores Durante la dcada de los 90 se han propuesto diversos modelos integradores para el autismo infantil. As, por ejemplo, Waterhouse, Fein y Modahl (1996) han establecido recientemente un modelo neurofuncional del autismo que propone la existencia de cuatro disfunciones neurales centrales, que implican: el sistema de la oxitocina-opiceos-serotonina, el sistema hipocampal, el sistema amigdaloide y las cortezas asociativas temporales y parietales, con disfunciones asociadas a nivel del troncoencfalo, cerebelo y lbulo frontal. Dicho modelo intenta dar cuenta apropiadamente de la complejidad y variedad de los sntomas y alteraciones neuropatolgicas en los autistas. Cada una de las cuatro disfunciones se identifica a travs de una operacin aberrante de un sistema alterado que afecta al procesamiento de la informacin neural: (1) la primera disfuncin es la "canalestesia", donde el procesamiento de la informacin de distintas modalidades sensoriales para un evento futuro y los registros de memoria a largo plazo para eventos pasados se encuentran anormalmente fragmentados; (2) la segunda disfuncin se relaciona con una alte-

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racin para asignar un significado afectivo a los estmulos; (3) la tercera disfuncin es la "asocialidad", en donde el "imprinting" elaborado especfico de la especie, la motivacin social normal y el inters por los otros falla a causa de una alteracin del sistema neuropeptdico que implica a la oxitocina y la vasopresina, junto con alteraciones en los sistemas opiceos y serotoninrgico; (4) la cuarta disfuncin es la "atencin selectiva extendida", en la que se incrementa anormalmente el tiempo pasado en atencin selectiva y se demora el cambio de la atencin como resultado de una pobre organizacin de las regiones de asociacin polisensoriales temporal y parietal. Morton y Frith (1995) han planteado tambin un sistema de cuatro niveles en los que factores biolgicos inespecficos produciran condiciones cerebrales anormales que, a su vez, provocara una alteracin cognitiva que dara lugar a los sntomas conductuales. Su principal postulado es que todas las caractersticas clave del autismo estn mediadas a travs de un nico dficit cognitivo (aunque las causas biolgicas y las secuelas conductuales puedan ser mltiples). Por otro lado, Couchesne, Townsend y Chase (1995) han propuesto un modelo que enlaza la estructura cerebral, la funcin cerebral y las manifestaciones conductuales del autismo. As, argumentan que las alteraciones del cerebelo y la corteza parietal representan la disfuncin primaria en el procesamiento de la informacin relacionada con la atencin, que posteriormente provoca la alteracin de la comunicacin que caracteriza al autismo. Aunque este modelo toma en consideracin aspectos cruciales relacionados con el desarrollo y funcionamiento neuronal no presta atencin a los mecanismos genticos involucrados en el autismo infantil. Bachevalier (1994) ha presentado otro modelo integrador apoyndose en los resultados obtenidos con animales de experimentacin. As, sostiene que la base neural del autismo reside en el dao al lbulo temporal medial y, especialmente, al complejo amigdaloide. Este autor ha sugerido que los sujetos con una amplia disfuncin del sistema lmbico (hipocampo y amgdala) mostrarn alteraciones ms severas de la memoria y la conducta social que aquellos con presentan una disfuncin ms selectiva que afecte nicamente a la amgdala. En concordancia con dicho modelo, varios autores han encontrado que el rendimiento en una tarea que implica al lbulo temporal medial (no emparejamiento demorado con la muestra) correlaciona claramente con el grado de alteracin en la orientacin social, la imitacin, la atencin y la empata. En contraste, slo la capacidad de imitacin motora correlacionaba con la ejecucin en una tarea que implicaba el funcionamiento de la regin prefrontal laterodorsal (Dawson, 1996). Referencias
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