Fundament

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Farmacologa Clnica y Teraputica Pedro Reniery Portillo Nez
CAPITULO I
FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGA BASICA Y CLINICA
Dr. Pedro Reniery Portillo Nez, Mdico especialista en Farmacologa Clnica, profesor titular de Farmacologa. Departamento de Fisiologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional Autnoma de Honduras Tegucigalpa, Honduras, 2006
RESEA HISTORICA
La Farmacologa es una ciencia relativamente nueva. Su nacimiento tuvo lugar a mediados del siglo XIX, aunque su origen se remonta a los comienzos de la humanidad. No es difcil reconocer que el hombre primitivo fue poseedor de una teraputica intuitiva y que el paso del hombre aislado en la selva al clan nmada impuso la prctica de auxiliar a los semejantes, por elementales razones de supervivencia. La relacin causa-efecto entre el trauma y la invalidez o la muerte resultaba evidente para el hombre primitivo. Pero cuando la enfermedad no tena una causa externa manifiesta, deba atribuirse a seres invisibles con poderes sobrenaturales; el individuo enfermaba porque haba encolerizado a los dioses, quienes le retiraban su proteccin, para que se apoderaran de l los demonios. Por con-" siguiente, la salud se restauraba aplacando a los dioses y expulsando a los demonios. Aparecieron entonces como recursos teraputicos la hechicera, la magia, el exorcismo, etc. El mdico primitivo, sin embargo, no se limit a curar con rezos y ceremoniales impresionantes, con un indiscutible efecto psicolgico; tambin emple cataplasmas, emplastos, infusiones, supositorios, etc, hechos con productos naturales, algunos de los cuales tenan verdadera actividad biolgica. Tal es el caso de las purgas con ricino (agente catrtico), el empleo de algas marinas para el bocio (ricas en yodo) y el de la Ephedra sinica para afecciones respiratorias (contiene efedrina que es un broncodilatador).
Los primeros documentos histricos sobre medicina pertenecen a las civilizaciones babilnica y egipcia. El Cdigo de Hammurabi (17 siglos a.c.) establece disposiciones legales sobre el ejercicio de la medicina, y en los papiros mdicos (15 siglos a.c.), si bien todava se conserva un fuerte componente mgico religioso, ya se tiene un enfoque teraputico ms acertado. Los egipcios clasificaron las enfermedades en curables e incurables; para las primeras se dispona de una amplia gama de productos activos, mientras que para el segundo caso las personas "no deban someterse a tratamiento porque ninguna terapia tendra xito y el paciente estaba definitivamente condenado a morir. Es oportuno mencionar aqu el destacado papel que en la teraputica de la antiguedad jug la medicina de las "signaturas", segn la cual, ciertas partes de plantas y animales servan para curar el rgano correspondiente del cuerpo humano: "las partes superiores de las plantas medicinales (capullos, flores) sirven para curar las partes superiores del cuerpo, mientras las races sirven para las partes inferiores". A la luz de esta doctrina se pusieron en boga los preparados de origen animal y an humano, pues no son pocos los casos documentados de antropofagia con fines teraputicos: "tomad la hiel de un hombre recin sacrificado "( documento chino del siglo(XIII a.c.). Sobre las ruinas del imperio egipcio florece la cultura griega y con ella la medicina alcanza un desarrollo admirable. La Escuela Hipocrtica resulta ser el primer intento serio por eliminar la superchera de la medicina, rechaza la idea de las enfermedades sagradas y las curas milagrosas y establece una teraputica sencilla, ingenua, pero ms racional y basada en la dieta, en el reposo y en un nmero relativamente escaso de medicamentos. Trataremos de ilustrar lo dicho con el manejo de la tuberculosis propuesto por Hipcrates: "el tratamiento de la tisis consiste en beber elboro, despus una decoccin de lentejas y leche,nutrir abundantemente al enferm,. evitar todo ejercicio fsico, suprimirle el comercio con mujeres". Durante el imperio romano se desarrollaron considerablemente la ingeniera sanitaria y la salud pblica, en detrimento de otras reas de la salud. La medicina fue considerada una actividad poco digna por los nobles, y las enseanzas hipocrticas se echaron al olvido. An as, Galeno (siglo II de nuestra era), brillante y ambicioso, hizo aportes trascendentales a la farmacia y la teraputica al indicar la forma de preparacin de muchas medicinas naturales.
En su honor, los preparados naturales que se administran crudos en forma de extractos, tinturas, cocimientos, infusiones, etc, reciben el nombre de "galnicos". Galeno sin embargo, con su arrogancia y dogmatismo, contribuy a la larga noche del oscurantismo medieval con aseveraciones pseudocientficas aceptadas como verdades incuestionables durante casi 10 siglos. De acuerdo con las concepciones predominantes en la poca, se impuso nuevamente el concepto de enfermedad-pecado y la idea de considerar la enfermedad como designio divino, de manera que la resignacin o la oracin se convirtieron en alternativas teraputicas. En lo que toca al mundo cristiano, la doctrina humanitaria de atencin al desvalido gener un tipo de asistencia a los enfermos que dio origen a los primeros embriones de hospital. Lamentablemente, la ciencia y los conocimientos mdicos se enclaustraron en los monasterios, con un efecto paralizante en el mundo cientfico laico. Slo a principios del siglo IX pudo fundarse en Salerno Italia la Escuela Salernitana con una "tendencia netamente laica que la hizo sospechosa a las miradas del clero". En esta escuela se escribi EL ANTIDOTARIUM, obra teraputica que recopil las recetas clsicas y sirvi durante varios siglos de consulta obligada para los boticarios. En el mundo rabe la medicina estuvo influenciada por Mahoma. La "medicina del profeta" tambin hizo contribuciones decisivas a la teraputica. Por ejemplo, el siguiente documento, que data del siglo VI de nuestra era, es un bello encuentro con los hbitos de prescripcin racional: "No preferimos al medicamento compuesto sobre el simple cuando encontramos a ste suficiente. Pero debemos recurrir al medicamento compuesto: bien para ayudar a completar el modo de accin del simple; bien porque repugna demasiado para producir buen efecto; bien para aumentar o disminuir la fuerza medicadora; bien para evitar que el medicamento pueda daar; bien para conservar la virtud del medicamento; bien porque la enfermedad es compleja; bien porque la enfermedad es violenta y no encontramos ningn medicamento simple que tenga poder de combatirla; bien porque el rgano enfermo est lejos del estmago y la sustancia medicamentosa llegara al rgano debilitada; bien debido a la nobleza o a la importancia del rgano enfermo; bien porque el medicamento tiene algo
nocivo para algn rgano y en este caso se mezcla algo que lo corrija o despoje de lo que en l podra ser daino". Ese otro momento grandioso de la humanidad, conocido como Renacimiento, tambin se reflej en la medicina y en la teraputica fundamentalmente en tres aspectos: 1- El descubrimiento de Amrica (1492) no slo enriqueci con oro las arcas del Viejo Mundo sino tambin su arsenal teraputico con plantas medicinales. Para sorpresa del invasor, nuestros aborgenes tenan conocimientos avanzados en teraputica y utilizaban con fines curativos productos como quina, ipecacuana, guayaco, coca, anis; ruibarbo, etc, que fueron incorporados rpidamente a la teraputica europea. Es oportuno destacar tambin el amplio uso de los alucingenos por las culturas precolombinas. 2- Aparecen en escena los llamados "humanistas mdicos", audaces y de mente inquieta, que ponen en tela de juicio el dogmatismo de la Edad Media y luchan por reencausar la investigacin mdica por los senderos de la ciencia. Paracelso, por ejemplo, en un abierto cuestionamiento a la farmacia galnica que atribua el poder curativo a la combinacin de sustancias, vea la propiedad curativa como algo inherente a cada sustancia o frmaco: "quin tendr la estupidez de creer que la naturaleza ha dado tal virtud a esta hierba y tal virtud a esta otra y luego ha encargado a nuestros doctores que las junten ?". Este punto de vista de la farmacia paracelsiana signific un enorme avance hacia el descubrimiento de los principios activos de los medicamentos. 3- Se inicia la separacin entre la medicina y la farmacia. Aunque ya en el siglo VI Olimpidoro afirmaba que; el mdico prescribe y el pigmentorius ejecuta la receta durante muchos siglos el mdico, despus de evaluar a su paciente, preparaba l mismo los medicamentos que estimaba convenientes. Pero el desarrollo de la biologa, la qumica y la tsico-qumica enriquecieron a tal punto el arsenal teraputico de la medicina que se haca imperativo ejercer las actividades de la prescripcin y la preparacin de frmacos en forma independiente. A partir del siglo XVI se empieza a legislar sobre la actividad del boticario y se le asignan tareas como la eleccin de sustancias, la preparacin de medicamentos y la mezcla e interpretacin de las recetas mdicas. Este largo proceso de separacin entre la medicina y la qumica farmacutica se consum en el siglo XIX cuando la tecnologa posibilit la produccin de medicamentos a gran escala y con caractersticas uniformes.
Desafortunadamente, durante toda su existencia el ser humano ha mostrado una inclinacin irresistible hacia la superchera, de modo que aliado de las posiciones serias y cientficas han echado races charlatanes que encuentran fcil eco en las creencias populares. Durante los siglos XVII y XVIII proliferaron toda clase de teoras pseudocientficas, con un comn denominador: el secreto teraputico. La avalancha de frmulas secretas de propiedad privada (llamadas ostentosamente "especialidades"), con color, olor o sabor impresionantes y nombres como "blsamo tranquilo", "sal polisecreta", "pldoras de vida", "jarabe antivenreo", etc, gener un mercado de alta rentabilidad que perdura hasta nuestros das; conoce alguien los principios activos de los llamados "productos homeopticos" que bajo la mirada tolerante de las autoridades se despachan por doquier?. Hacia el siglo XVIII se generaliza el empleo de compuestos qumicos puros como el nitrato de plata y el sulfato de magnesia, y la farmacia qumica inicia la rdua tarea de separar artificial mente los componentes activos de las sustancias naturales. Esta empresa fascinante ve sus primeros frutos en 1817 cuando Fredericus A. Sertuner aisla la morfina del opio, estableciendo la metodologa bsica para el aislamiento e identificacin de numerosos alcaloides biolgicamente activos, tales como emetina, estricnina, colchicina, quinina, cafena, nicotina y atropina: Estos descubrimientos, adems de constituir un gran triunfo para la qumica y la farmacia, significaron un importante avance en el esclarecimiento de los mecanismos de accin de los medicamentos. Por fin quedaba claro que la actividad biolgica de muchos frrnacos naturales resida en sustancias qumicas especficas. La sntesis en el laboratorio de una sustancia orgnica, la rea, por Friedrich Wohler en 1828, represent otro hito que preparara el terreno para el nacimiento de la Farrnacologa por primera vez en la historia de la humanidad, el hombre se liberaba de las fuentes naturales de medicamentos y la idea de concebir y crear en el laboratorio molculas nuevas empez a vislumbrarse. Con el uso del ter y el cloroformo como anestsicos, se introducen definitivamente en la medicina los frmacos de origen sinttico. Curiosamente, a pesar de que estos descubrimientos haban permitido localizar la sede de muchos efectos teraputicos o txicos en estructuras qumicas especficas y abran las puertas a la sntesis qumica, el discernimiento de los mecanismos de accin de los frmacos se haba
quedado a la zaga. Todava se insista en la tesis peregrina de las "propiedades o fuerzas vitales" de las que hablaba Paracelso: "tomemos una hierba dotada de una virtud especifica, purgante, por ejemplo. Esta virtud es el saber de la hierba sobre cmo operar la purga", El fisilogo Magendie, apoyado en una experimentacin cientfica seria, cuestiona duramente la hiptesis de las "fuerzas vitales" pero su discpulo Claude Bernard (1813-878), al estudiar la accin farmacolgica de muchas sustancias (estricnina, atropina, nicotina) con un riguroso mtodo cientfico, fue quien demostr que los medicamentos poseen principios activos responsables de los efectos especficos y que stos son consecuencia de reacciones qumicas racionalmente controlables ("la qumica de laboratorio y la qumica de la vida estn sometidas a las mismas leyes: no existen dos qumicas"). La hiptesis de que los efectos de los medicamentos son consecuencia de interacciones qumicas o fsico-qumicas entre stos y los tejidos del organismo se impuso finalmente sobre la idea de las "virtudes esenciales" de los frmacos. Por fin se haba superado un inmenso escollo, dejando listas las bases para una nueva ciencia, la FARMACOLOGIA (pharmacon, medicamento; lagos, discurso) la cual sell su independencia como rama nueva de las ciencias biolgicas al fundarse en 1840 el primer laboratorio de Farmacologa en Dorpat, Rusia. Este mrito correspondi a los mdicos alemanes Rudolph Bucheim y Oswald Smiedeberg, profesor y discpulo respectivamente, El mecanismo molecular de accin de numerosos frmacos empezara a aclararse anos ms tarde gracias a las investigaciones de Ehrlich (1845-1915) y Langley (1852-1926) quienes, basados en la idea de los receptores, postularon la interaccin qumica frmaco-receptor. Este concepto fue consolidado por Joseph Clarck, considerado por ello el padre de la Farmacologa Molecular.
1. DEFINICIONES Y CONCEPTOS BSICOS

En un sentido amplio, Farmacologa es una rama de las ciencias biolgicas que estudia la accin de los agentes qumicos sobre los seres vivientes. En ese sentido la accin puede ser beneficiosa o daina y el ser viviente puede ser animal o vegetal. La farmacologa de esta manera tiene un amplsimo campo de accin y est relacionada con otras disciplinas como la bioqumica, la biofsica, la fisiologa, la gentica, la microbiologa y parasitologa, la patologa vegetal o animal y las ciencias qumico farmacuticas.
1.1. DROGA, FRMACO, PRINCIPIO ACTIVO

Los tres trminos anteriores son sinnimos, y en un sentido amplio es toda sustancia qumica capaz de inducir una reaccin o cambio en el funcionamiento celular en los tejidos vivos. Desde el punto de vista biolgico, se refiere a toda sustancia qumica cuya accin es capaz de modificar, o interferir en el funcionalismo celular y producir un efecto o respuesta biolgica de las clulas o tejidos. En el campo mdico es toda sustancia qumica usada para la prevencin, diagnostico o tratamiento de una enfermedad o estado patolgico o para modificar o explorar sistemas fisiolgicos en beneficio de la persona a quien le fue administrado.
1.2. MEDICAMENTO
se entiende como la forma farmacutica o principio activo debidamente acondicionado para su utilizacin por los pacientes. El frmaco o principio activo es as la parte constitutiva fundamental del medicamento, que a su vez facilita su administracin a los pacientes (vehculos, excipientes, correctivos, etc).
1.3. PRODUCTO O PREPARADO FARMACUTICO

Es el preparado final que los fabricantes ofrecen en el mercado para su uso, el cual se presenta en formas farmacuticas.
1.4. FORMA FARMACUTICA O FORMA DE DOSIFICACIN

Es la forma en que se expende el producto farmacutico terminado, la cual est compuestas por el principio activo (frmaco o droga) y los excipientes. Los excipientes son sustancias que no poseen accin farmacolgica pero que se incluyen en el preparado farmacutico para darle forma, consistencia, color (colorante), sabor (saborizante), olor (odorizante), adems son excipientes las sustancias llamadas preservantes que proporcionan estabilidad qumica al principio activo evitando su degradacin y conversin en otras sustancias. Tambin son excipientes las sustancias que se usan para recubrir tabletas para no percibir el mal sabor que tienen (tabletas recubiertas). Hay tabletas con capa entrica, las cuales tienen sustancias que forman una pelcula que evita su desintegracin y disolucin en el contenido gstrico para evitar la accin irritante en la mucosa del estmago; este tipo de tabletas con capa entrica se desintegran y se disuelven en el intestino delgado desde donde se absorbe el o los principios
activos una vez que se han liberado de la forma farmacutica. En el cuadro 2 se presenta la clasificacin de las formas farmacuticas y las vas de administracin.
1.5. NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS

1.5.1. DENOMINACIN COMN INTERNACIONAL (DCI) Es el nombre comn para los medicamentos recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud, a objeto de lograr su identificacin internacional. Las DCI empleadas se presentan en latn, espaol, francs, ingles y ruso. 1.5.2. NOMBRE GENRICO Es el nombre empleado para distinguir un principio activo que no est amparado por una marca de fbrica. Es usado comnmente por diversos fabricantes y reconocido por la autoridad sanitaria competente de los pases para denominar productos farmacuticos que contienen el mismo principio activo. El nombre genrico se corresponde generalmente con la Denominacin Comn Internacional. 1.5.3. MEDICAMENTO GENRICO O PRODUCTO GENRICO DE MARCA Es aquel preparado que tiene el mismo principio activo, la misma forma farmacutica, la misma composicin y que es bioequivalente con un producto de referencia de un fabricante original, cuya proteccin de patente ya caduc o que fue otorgada a otra empresa antes de su caducacin. Los productos genricos que no son bioequivalentes o que no tienen dichos estudios se denominan copias. El medicamento genrico tiene las siguientes caractersticas: Bioequivalencia teraputica con el medicamento original que le sirve de referencia Elaborado a partir de principios activos bien conocido y de eficacia, seguridad y calidad comprobados Se comercializa una vez que ha expirado la patente del medicamento original o de referencia y, por lo tanto, ha finalizado el tiempo de exclusividad del laboratorio investigador.
Se comercializa con el nombre genrico o la denominacin comn internacional seguido o no de una marca o smbolo de identificacin del fabricante, por ejemplo ampicilina MK, donde MK es la abreviatura del fabricante Mackesson Su precio resulta inferior al de los mismos medicamentos de marca, pues no repercuten en los costos de investigacin, desarrollo, ni de promocin inicial. 1.5.4. NOMBRE COMERCIAL O DE MARCA Es el nombre del medicamento asignado por el fabricante para ponerlo a la venta. Los frmacos con patentes recientes suelen tener un nombre genrico y uno de marca. Por ejemplo ampicilina y su nombre de marca pentrexil o binotal. Etc. Sin embargo, una vez que la patente expira, la comercializacin de un frmaco queda abierta a cualquier fabricante, y aunque el nombre genrico sigue siendo el mismo, la variedad de nombres comerciales aumenta inevitablemente. 1.5.5. NOMBRE QUMICO Es el nombre del medicamento que determina su estructura qumica incluyendo su estereoqumia, por ejemplo N-(4-hidroxifenil) acetamida es el nombre qumico del analgsico acetaminofeno. La mayora de los frmacos tienen nombres qumicos complejos que difcilmente pueden ser recordados por lo cual estos nombres no se usan en medicina, excepto cido acetilsaliclico que es el nombre qumico y a la vez el nombre genrico o DCI de la aspirina.
1.6. SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA

Farmacognosia Farmacotecnia y farmacia Farmacoqumica Farmacogentica Toxicologa Farmacocintica Farmacodinmica
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Farmacologa Clnica Terapeutica 1.6.1. FARMACOGNOSIA Es la rama de la farmacologa que estudia el origen de los frmacos. En tal sentido los frmacos pueden tener el siguiente origen: 1.6.1.1. Vegetal, la mayora de los frmacos, aun hoy, se extraen o se originan en las plantas. Los principios activos se extraen de las races (ipecacuana, rawolfia); de los tallos (quinina); de las hojas (belladona, digital); de los frutos (opiceos) o de las flores (menta). Los frmacos extrados son luego aislados y purificados. 1.6.1.2. Animal, el reino animal tambin provee de drogas tiles a la teraputica. Ejemplos pueden ser la insulina, de origen porcino o bovino; diferentes hormonas (tiroides, estrgenos, hormonas hipofisarias) etc. 1.6.1.3. Mineral, algunas drogas son minerales y poseen importantes efectos cuando son administradas al ser humano. Ejemplos pueden ser el carbonato de litio (usado como psicofrmaco para el sndrome manaco depresivo o en depresiones psquicas endgenas), el azufre, el sulfato de magnesio, el aceite mineral. etc. 1.6.1.4. Drogas sintticas, la sntesis qumica representa actualmente la principal fuente de drogas. Numerosas drogas tienen origen en el laboratorio qumico-farmacolgico como el cido acetil saliclico, numerosos otros analgsicos antiinflamatorios (indometacina, diclofenac, ibuprofeno), tambin son sintetizados los psicofrmacos neurolpticos (clorpromazina, haloperidol), ansiolticos (diazepam), antihipertensivos (enalaprilo, metildopa). Numerosos frmacos sintticos son producidos directamente en el laboratorio. El conocimiento de la estructura qumica de agentes prototipos y de sus sitios de accin activos en la molcula, ha posibilitado el proceso de sntesis qumica de sucedneos, cuyas propiedades con frecuencia superan a los agentes originales. Muchos frmacos son semisintticos, son productos de modificaciones en la estructura qumica de las drogas naturales realizadas en el laboratorio bioqumico - farmacolgico (etinilestradiol, glucocorticoides, algunos opiceos). 1.6.1.5. Frmacos de biotecnologa
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Recientemente los avances en la ingeniera gentica que es uno de los campos de la biotecnologa hacen posible la elaboracin de frmacos aplicando la tecnologa de la biologa molecular (biotecnologa), entre ellos, (insulina, eritropoyetina, somatotrofina, interfern, etc.). Estos agentes en general son idnticos qumicamente a los producidos en el organismo humano, se denominan tambin recombinantes (elaborados por recombinacin del DNA) y resultan ser el producto de la sntesis proteica inducida por la incorporacin del gen humano responsable de determinado efecto en la estructura nuclear de microorganismos, como el colibacilo y la produccin de insulina humana, o de otros organismos vivientes. 1.6.1.6. Frmacos de biotecnologa e inmunogentica, la incesante identificacin de oncoproteinas y de nuevos anticuerpos asociados a tumores (Ags), que permiten distinguir las clulas normales de las clulas cancergenas, proporciona un amplio abanico de molculas diana ideales para la obtencin de nuevos anticuerpos monoclonales (AcMs), mediante la aplicacin de tecnologa de ingeniera gentica y de inmunoqumica se han comenzado en los ltimos 3 aos a producir medicamentos que funcionan como anticuerpos, los cuales al ser administrados al paciente atacan a las clulas diana que son reconocidas como antgenos, entre ellas clulas tumorales. Los anticuerpos antitumorales son inmunoglobulinas (Ig) entre las cuales estn los
anticuerpos monoclonales AcMs (inmunoglobulinas sensibilizadas contra clulas tumorales). Estos anticuerpos antitumorales son producidos por un nico clon de clulas B. Las clulas tumorales son detectadas como antgenos por los AcMs, dichas clulas antignicas tienen el llamado fragmento de unin del antgeno, que acta como el receptor donde se acopla el AcMs. Estos receptores se pueden determinar en el ser humano por diferentes mtodos de laboratorio, entre ellos tcnicas histoqumicas y son conocidos como marcadores tumorales. Cuando se administra un medicamento tipo AcMs (inmunoglobulina sensibilizada) ocurre acoplamiento con el antgeno tumoral a travs del receptor del antgeno, lo cual da como resultado la destruccin de las clulas tumorales. Este es el mecanismo de accin de los medicamentos elaborados por mtodos de biotecnologa como anticuerpos monoclonales.
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1.6.2. FARMACOTECNIA Y FARMACIA Esta rama de la Farmacologa se ocupa de la sntesis, manufactura, preparacin y expendio de frmacos. Las formas farmacuticas (tabletas, grageas, comprimidos, jarabes, aerosoles, supositorios, inyectables, cremas, pomadas, etc.) constituyen la forma en que la droga es incluida juntamente con vehculos, excipientes, correctivos, etc. en una preparacin determinada, apta para su administracin al paciente. 1.6.3. FARMACOQUMICA Es la rama de la farmacologa que estudia la relacin de la estructura qumica de la droga y su accin farmacolgica. Las drogas producen sus efectos y desarrollan sus mecanismos de accin de acuerdo con su estructura, los enlaces qumicos entre las molculas del frmaco y el receptor. El receptor es una sustancia qumica que se encuentra en las clulas por ejemplo, ocurren por afinidad qumica que solo se desarrolla entre receptores y frmacos con una estructura qumica definida. De ah la relacin entre la estructura qumica y la accin farmacolgica desencadenada y porque drogas con una constitucin similar tambin producen efectos semejantes. En la actualidad el conocimiento profundo de la estructura qumica de las drogas y los sitios activos necesarios para las uniones con los componentes celulares ha permitido el desarrollo de numerosas nuevas drogas por sntesis qumica, muchas de ellas con mayor actividad que el agente original. De la misma manera agentes farmacolgicos naturales obtenidos de vegetales o animales cuya estructura qumica fue totalmente dilucidada, puede ser modificada parcialmente en el laboratorio bioqumico farmacolgico , dando lugar a agentes con mayores acciones que la droga natural o con menos efectos indeseables, preservando la accin farmacolgica til (drogas semisintticas). Un ejemplo clsico de la importancia del conocimiento de la estructura qumica en relacin a los efectos farmacolgicos y teraputicos es el de los glucocorticoides suprarrenales. Pequeas modificaciones qumicas de la estructura del cortisol, que es la forma natural, como metilacin, deshidrogenacin o fluoracin, producen profundas modificaciones en la accin farmacolgica con incremento acentuado de acciones antiinflamatorias tiles y disminuye el efecto mineralocorticoide, que generalmente es indeseable.
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1.6.4. FARMACOGENTICA Es la rama de la Farmacologa que se ocupa del estudio de factores genticos relacionados con la respuesta individual a las drogas o frmacos. La variacin individual en la accin de los frmacos tiene en general un origen gentico. En tal sentido y como una regla general, la variabilidad individual a los efectos de una droga es mayor en una poblacin heterognea, en la que las caractersticas individuales son controladas por numerosos genes (herencia multifactorial), que en una poblacin homognea, con un alto grado de endogamia, en la que las caractersticas individuales hereditarias son controladas por un nico gen o un par de genes. En este caso el individuo tiene o carece de la caracterstica individual, sin trminos medios. La funcin de los genes reside bsicamente en orientar en las clulas la sntesis del cido ribonucleico mensajero RNAm. El RNAm determina en los sitios celulares especficos la sntesis de determinadas cadenas polipeptdicas, su montaje en una secuencia definida y la formacin de protenas celulares especficas. Con respecto a la accin de los frmacos y sus respuestas, varias estructuras de naturaleza proteica desempean un rol fundamental. De ellas por lo menos dos tienen una interrelacin directa con las drogas; el receptor farmacolgico y las enzimas metabolizantes. Es decir que estos dos factores importantsimos en la regulacin de la accin de las drogas estn determinados genticamente. Por eso cualquier anomala en la constitucin o funcionamiento del aparato gentico originar importantes alteraciones en la respuesta farmacolgica. As por ejemplo la metabolizacin de las drogas por el mecanismo de la acetilacin tiene una determinacin gentica. La acetilacin, es un importante mecanismo metablico por el cual muchas drogas son biotransformadas, perdiendo su accin farmacolgica con formacin de un metabolito inactivo de ms fcil eliminacin. En la acetilacin interviene la enzima N-acetiltransferasa, cuya presencia en las clulas que intervienen tiene una determinacin gentica. Esto significa que la presencia de esta enzima en mayor o menor cantidad a nivel celular heptico por ejemplo, depende de un gen determinado. Variaciones en la constitucin del aparato gentico de las personas, en relacin con la cantidad de N-acetiltransferasa presente en las clulas, han determinado que existen individuos que son acetiladores rpidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) y acetiladores lentos (10% de los japoneses). Los acetiladores rpidos tienen disponible una mayor cantidad de la enzima metabolizadora en comparacin con los acetiladores lentos. Esta variacin en la rapidez y
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extensin de la acetilacin es una fuente de problemas teraputicos. As por ejemplo la administracin de una droga que se metaboliza por acetilacin, a un acetilador rpido resulta una rpida desaparicin de los efectos farmacolgicos, una menor respuesta teraputica y resultados menos satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad. Con frecuencia el metabolito acetilado posee mayores acciones txicas que la droga original (isoniazida, sulfa, etc.). Por eso en un acetilador rpido, estos txicos pueden ocurrir con mayor incidencia ya que se alcanzan mayores concentraciones del metabolito en menor tiempo. En los acetiladores lentos ocurre lo contrario. Con frecuencia se observan efectos txicos de sobredosis con el frmaco administrado por disminucin del metabolismo. Sin embargo los efectos teraputicos son plenos, debiendo disminuirse la dosis frecuentemente. El mdico que es el responsable de la teraputica debe, sin dudas, tener en cuenta esta variacin en la respuesta farmacolgica determinada genticamente, evaluando crticamente las respuestas farmacolgicas de las drogas que se metabolizan por acetilacin atento a modificar coherentemente las dosis de las mismas. Son numerosas las drogas que se metabolizan por acetilacin, pudiendo mencionarse las siguientes de gran uso en teraputica: Isonizada, fenelzina, hidralazina, sulfonamidas, dapsona, sulfonilureas,etc. Otras enzimas determinadas genticamente y que pueden modificar la accin de los frmacos son las metiltransferasas. Siguiendo el mismo esquema anterior los individuos pueden clasificarse en metiladores rpidos, lentos e intermedios. Varias enzimas han demostrado la existencia de variaciones individuales determinadas genticamente, por ejemplo: la catecol-o-etiltransferasa COMT; la tiopurinametiltransferasa TMP; la fenol-o-metiltransferasa; la tiol-o-metiltransferasa (estudiada en la membrana de los eritrocitos) y la fenol-sulfo-metil transferasa de las plaquetas. La COMT, estudiada en nios y en adultos presenta un polimorfismo gentico y una actividad bimodal. Esta es una enzima de gran actividad orgnica y de gran importancia clnica y fisiolgica. Con respecto a la COMT, el 25% presenta una actividad rpida (metiladores rpidos) y un 50% una actividad intermedia (metabolizadores intermedios). La respuesta teraputica a las drogas que se metabolizan por metilacin, ser sin lugar a dudas, variable en relacin a su potencia farmacolgica y a la duracin de la accin, segn la persona sea un metilador rpido, lento o intermedio. Idiosincrasia: Los fenmenos de idiosincrasia o de intolerancia a las drogas se presentan en algunos pacientes en forma muy
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infrecuente. Estos fenmenos tienen tambin una base gentica en su origen. As por ejemplo debido a alteraciones genticas se suele observar en algunos nios y en adultos un dficit gentico de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, alterndose de esta forma la concentracin de la glucosa en el eritrocito, disminuyendo al mismo tiempo el glutatin reducido en estas mismas clulas. Ambas sustancias son necesarias para mantener en condiciones normales la membrana celular eritrocitaria. Las personas deficitarias presentan glbulos rojos fcilmente hemolizables y especialmente susceptibles a ciertos frmacos que actuando sobre la membrana celular del eritrocito pueden entonces desencadenar hemlisis y producir una anemia hemoltica de variada intensidad. Estas drogas pueden ser, aspirina, sulfas, cloramfenicol, primaquina, cloroquina, etc. Otro fenmeno de idiosincrasia se puede observar en algunas familias en las cuales existe un dficit determinado genticamente en la sntesis de la enzima pseudocolinesterasa plasmtica. Esta enzima es la encargada de metabolizar a la succinil colina que es un agente bloqueador neuromuscular y su falta impide entre otras cosas la recuperacin de la actividad muscular respiratoria con la produccin de una apnea prolongada que si no se asiste la respiracin mecnicamente, puede llevar a la muerte del paciente. El cuadro puede revertirse si se administra plasma fresco de otras personas normales que aportara la enzima faltante. Son estos algunos ejemplos prcticos que nos indican la importancia de la gentica en la respuesta individual a drogas y frmacos que debe ser siempre considerada por el mdico que prescribe cualquier frmaco a su paciente. 1.6.5. Toxicologa, la toxicologa es una rama de la Farmacologa que se ocupa bsicamente de los efectos nocivos de las drogas. Los efectos txicos se deben a dao o lesin directa a clulas y tejidos, lo cual generalmente tiene relacin con la dosis. Es tambin la ciencia de los venenos es decir una rama que se ocupa especficamente de estudiar los efectos de sustancias que no tienen aplicacin teraputica y que por el contrario son nocivas y perjudiciales. En relacin con los venenos, la toxicologa selecciona los antdotos ms adecuados, sus vas de administracin y las dosis ms efectivas. La toxicologa incluye en la actualidad otros aspectos y los mismos se relacionan con los efectos txicos que pueden ocurrir por sobredosis de los frmacos en uso teraputico y con los llamados efectos adversos o indeseables de la droga.
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Ninguna droga es inocua por naturaleza. En dosis mayores a la normal cualquier frmaco til en teraputica puede desarrollar efectos txicos. Por eso es fundamental determinar la dosis teraputica efectiva de los frmacos en uso clnico. 1.6.6. Farmacologa Clnica, esta ciencia se encarga de la bsqueda, el hallazgo y la investigacin de agentes qumicos con acciones sobre los sistemas orgnicos del ser humano y de su uso racional. Ello con el fin prctico de proveer de frmacos que puedan ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades que afecten al hombre. Bajo este contexto la Farmacologa Clnica, puede entonces definirse como la rama de las ciencias mdicas que se ocupa del estudio de frmacos que se utilizan para el diagnstico, la prevencin o el tratamiento de las enfermedades del ser humano y adems proporciona las bases para la teraputica racional. La farmacologa clnica estudia los frmacos y su uso en humanos en los siguientes aspectos, los cuales sern detallados en apartados posteriores. Origen y qumica de las drogas de utilidad en medicina Farmacocintica clnica Farmacodinmica clnica. Efectos indeseables, adversos y txicos. Precauciones y peligros que deben tomarse en su administracin a pacientes. Contraindicaciones. Interacciones. Indicaciones y usos. Desarrollo de drogas nuevas. Farmacogentica. Evaluacin cientfica de los medicamentos: (diseo y conduccin de estudios de investigacin clnica). Estudios de utilizacin de medicamentos. Farmacovigilancia y epidemiologa de reacciones adversas.
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Poltica, regulacin de medicamentos y de su uso racional. 1.6.7. Teraputica, Es la rama de las Ciencias Mdicas que se ocupa de todas las formas de tratamiento de las distintas enfermedades, incluye medidas no farmacolgicas y farmacolgicas. En tal sentido la teraputica puede ser: Dietoterpica, Fisioterpica, Kinesiterpica, Radioterpica, Terapia quirrgica, etc. Sin embargo la forma ms comn e importante de la teraputica es la Farmacoterapia o Teraputica mediante el uso de frmacos. La Farmacoterapia estudia especialmente la aplicacin de las drogas en las distintas enfermedades, su posologa dependiendo de formas clnicas, el desarrollo de esquemas teraputicos, la relacin del uso de las drogas en ambientes hospitalarios o comunitarios y todos lo relacionado con la respuesta biolgica de los pacientes a la droga utilizada. De lo expuesto resulta muy evidente que para llevar a cabo una teraputica farmacolgica racional es indispensable un conocimiento fundamental de la Farmacologa de las drogas tiles para el tratamiento de las enfermedades.
1.7. FARMACOCINTICA
El trmino farmacocintica se refiere a la velocidad y al mecanismo como una droga es absorbida, distribuida, metabolizada y eliminada en el organismo. El conocimiento de estos parmetros es de utilidad para determinar las relaciones entre dosis, frecuencia de administracin, intensidad del efecto farmacolgico, enfermedad y efecto adversos. La cintica de los frmacos comprende los siguientes elementos conocidos como el sistema LADME. Se trata de las siglas para definir los procesos: liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin. 1.7.1. LIBERACIN DE LA DROGA Un producto farmacutico est constituido por la droga o principio activo y los excipientes, segn se refiri en apartados anteriores. La liberacin estudia los procesos que permiten al principio activo liberarse de los excipientes contenidos en la forma farmacutica. Dichos procesos incluyen la desintegracin de las formas slida (tabletas por ejemplo) en los medios corporales, luego su disolucin hasta que el principio activo queda libre para ser absorbido y producir las acciones y efectos farmacolgicos.
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1.7.2. ABSORCIN Estudia los mecanismos de ingreso de los frmacos atravesando las membranas celulares desde las distintas vas de administracin para llegar a la circulacin sistmica. En el cuadro 1-1 se presentan las formas farmacuticas y las vas de administracin de medicamentos. Cuadro 1-1 Clasificacin de las formas farmacuticas y vas de administracin Vas de administracin
Forma farmacutica
Slidas Tableta o comprimido Cpsula Gragea Pastilla Polvos Granulados Semislidas Pomada o Ungento Crema Jalea Pasta Lquidas Jarabe Suspensin Emulsin Elixir Solucin estril Suspensin estril Polvo estril Para solucin inyectable Gota oftlmica Colirio Gota tica Gota nasal Solucin bucal para enjuague Aerosoles Inhalacin bucal Inhalacin Solucin para nebulizacin Enema
Oral (a)
Parenteral (inyectable) (b)
Tpico o local
Implantes (c)
Pulmonar
Vaginal
Rectal
Ovulo Tableta va ginal
Supositorio
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nasal Parches absorcin transdrmica para Parches impregnados con un principio activo
a) La administracin por la va oral implica que el frmaco ser absorbido en el sistema digestivo, sin embargo hay frmacos que se administran por medio de sonda nasogstrica los cuales contienen sustancias para alimentacin de pacientes que no pueden usar la va oral. Esta va de administracin se llama enteral, en cuyo caso las alimenticias se absorben principalmente a nivel del intestino delgado b) Las vas de administracin parenteral son: Intravenosa (IV) Intramuscular (IM) Subcutnea (SC) Intradrmica Sublingual Transdrmica, lo cual significa que el medicamento se aplica sobre la piel para que se absorba hacia la sangre y produzca efectos al nivel sistmico. (c) Los implantes son pequeas tabletas que se incrustan en el tejido subcutneo a travs de una pequea incisin en la piel. El principio activo se libera gradualmente hasta producir efecto de 3 o ms meses despus de su absorcin hacia la sangre. Por ejemplo los implantes anticonceptivos.
1.7.3. DISTRIBUCIN Se refiere al movimiento del frmaco absorbido y conducido por el sistema circulatorio hacia los distintos compartimientos del organismo hasta su arribo a las clulas, tejidos y rganos. 1.7.4. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN Es el estudio de las transformaciones de la droga madre en diversos sitios de metabolismo, especialmente en el hgado lo cual da como resultado la formacin de metabolitos activos o inactivos a partir de la droga original. Las drogas al ser inactivadas se dice que han sido eliminadas y preparadas para su excrecin. 1.7.5. EXCRECIN Estudia los mecanismos que determinan la salida del frmaco al exterior del organismo, especialmente por el rin que es el principal rgano de excrecin de frmacos por la orina Es necesario aclarar que muchos autores consideran los trminos eliminacin y excrecin como sinnimos, aunque eliminacin se refiere a la inactivacin del frmaco en los sitios de metabolismo como el hgado. En este sentido se habla de eliminacin heptica o eliminacin
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renal cuando el frmaco fue totalmente inactivado o sacado al exterior del organismo respectivamente. Excretado se refiere a su salida por los diferentes sitios de cmo el rin, la piel (sudor). Etc.
1.8. FARMACODINAMICA
La determinacin de las acciones, los efectos bioqumicos y fisiolgicos y el mecanismo de accin de los frmacos en seres humanos (o, en farmacologa bsica, en rganos y sistemas) se denomina farmacodinmica. Este trmino comprende las acciones, los mecanismos de produccin de dichas acciones y los efectos tanto intermedios como finales: (Cuadro 1-2.). Mecanismo que es la accin al nivel celular (molecular), por lo general en receptoes, enzimas o en molculas intracelulares. Accin farmacolgica es el cambio fisiolgico o bioqumico producido por el frmaco al nivel celular y tisular. Modo de accin es la forma como se presenta la accin del frmaco a nivel del tejido o del rgano diana (accin intermedia). Efecto es el resultado final de la accin, el cual se manifiesta a nivel de rganos, tejidos y sistemas (accin final).
Cuadro 1-2 frmacos

Frmaco
Mecanismo de accin, acciones intermedias y finales de los
Mecanismo
Accin
Modo de Accin
Efecto
Adrenalina
Activa el receptor adrenrgico
Simpaticomimtica: Contraccin del msculo liso arteriolar
Vasoconstriccin
Hipertensin
(Aumenta la resistencia vascular perifrica)
Aumento de las descargas del nodo seno auricular del tejido de conduccin del corazn
- Aumenta la frecuencia cardiaca - Aumenta minuto el volumen
- Taquicardia - Hipertensin
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- Aumenta la fuerza de contraccin de las clulas de contraccin del corazn (clulas miocrdicas) Pilocarpina Activa el receptor colinrgico Parasimpaticomimtico, imita la accin de la acetilcolina en las clulas diana Disminuye Angiotensina II en el plasma y en los vasos sanguneos. Contrae el esfnter del iris - misis (antiglaucomatoso)
Captopril
Inhibe la enzima convertidota de antiotensina (ECA)
Relaja el msculo liso de las arteriolas y produce vasodilatacin, por lo cual reduce la resistencia vascular perifrica. Adems inhibe la secrecin de aldosterona por la glndula suprarrenal, lo que disminuye a nivel renal la retencin de sodio y agua, reduciendo el volumen sanguneo.
Antihipertensivo
Analizando el contenido del cuadro 1.2 se nota que un medicamento puede producir varias acciones y varios modos de accin por interaccin en varios tipos de clulas y en varios tejidos, rganos y sistemas. Esto es evidente con el ejemplo de la adrenalina segn se explic en el cuadro 1-2 1.8.1 RECEPTOR El mecanismo de accin de los frmacos puede ser a travs de la interaccin con un receptor farmacolgico, un efecto enzimtico o por sus propiedades fsico-qumicas, etc. y las respuestas celulares pueden ser diversas, dependiendo del sistema celular o tejido (una relajacin de un msculo liso, el incremento o la inhibicin de una secrecin glandular, etc.). 1.8.2. AGONISMO Y ANTAGONISMO Frmaco agonista es aquel que estimula el receptor y antagonista el que no lo estimula (no induce ningn cambio) o que lo inhibe. Por ejemplo la adrenalina al estimular el receptor beta uno adrenrgico produce como efecto un aumento de la frecuencia cardiaca (agonista),
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por el contrario el propanolol inhibe o bloquea el receptor beta uno adrenrgico y produce el efecto opuesto, es decir disminucin de la frecuencia cardiaca (angatonista).
2. FARMACOCINETICA CLINICA
La farmacoterapia racional debe estar basada en principios farmacocinticos, puesto que adems de la cantidad de droga administrada los cambios en su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin determinan tanto la magnitud del efecto teraputico como los efectos indeseables. Para su estudio, los procesos farmacocinticas se designan por sus siglas LADME que quiere decir: Liberacin del principio activo de la forma farmacutica Absorcin Distribucin Metabolismo (biotransformacin) Excrecin. Una vez que el frmaco entra en contacto con los lquidos o contenido del sitio de administracin, por ejemplo el contenido gstrico o intestinal, ste debe desintegrarse y disolverse en dichos lquidos y el principio activo debe liberarse para iniciar el siguiente proceso cintico que es su absorcin, luego los siguientes movimientos: distribucin, metabolismo (biotransformacin) y excrecin. Este constante movimiento del frmaco en el organismo implica el paso a travs de membranas desde la absorcin en el sitio de administracin; en la distribucin el frmaco que se mueve entre los diferentes compartimientos: intravascular, intersticial, intracelular y finalmente su excrecin y as sucesivamente.
2.1. MECANISMOS EN LA CINTICA DE LOS FRMACOS

En el paso de los medicamentos a travs de la(s) membrana(s) deben tenerse en cuenta dos factores: Estructura o composicin de la(s) membrana(s) Mecanismo por el cual pasan los frmacos dicha(s) membrana(s)
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2.1.1. ESTRUCTURA O COMPOSICIN DE LAS MEMBRANAS Todas las membranas de las clulas tienen una estructura muy parecida, pues estn constituidas por protenas y lpidos (fosfolpidos). Las membranas celulares forman las barreras entre los compartimientos lquidos del organismo. Una nica capa membranosa separa los compartimientos intra y extracelular. Una barrera epitelial, como la mucosa gastrointestinal o el tubular renal, est constituida por una capa de clulas fuertemente unidas entre s, de modo que las molculas deben atravesar al menos dos membranas celulares (interna y externa) para pasar de un lado al otro. El endotelio vascular es ms complicado, ya que su organizacin anatmica y permeabilidad varan de unos tejidos a otros. Los espacios entre las clulas endoteliales estn rellenos de una matriz laxa que acta como un filtro, reteniendo las molculas grandes y dejando pasar las de menor tamao. El lmite entre los tamaos moleculares no est definido claramente: el agua difunde rpidamente mientras que la transferencia de las molculas de 80,000-100,000 Daltons es muy lenta. Las membranas del epitelio gastrointestinal poseen espacios intercelulares (poros o canales acuosos) de 4 amstrongs de dimetro que permiten el paso de molculas con peso molecular menor de 200 Daltons, mientras que el endotelio vascular de los tejidos perifricos como el msculo, piel, subcutneo, ano rectal y sublingual tienen poros de un dimetro mucho mayor, en general superior a los 40 Amstrongs, permitiendo el paso de molculas de pesos moleculares mucho mayores a 200 Daltons. En algunos rganos (especialmente el sistema nervioso central y la placenta) existen uniones muy estrechas entre las clulas y el endotelio est rodeado por una capa impermeable de clula periendoteliales (pericitos), estas se llaman uniones en brecha. Estos mecanismos impiden que pasen molculas potencialmente perjudiciales de la sangre a estos rganos y tienen consecuencias farmacocinticas importantes en la distribucin de los frmacos. En otros rganos (como el hgado y el bazo) el endotelio es continuo y permite el paso libre entre las clulas. En el hgado, los hepatocitos forman una barrera entre los compartimientos intra y extra vascular y cumplen varias de las funciones de las clulas del endotelio. En las glndulas en que las hormonas u otras molculas deben entrar o salir fcilmente de la circulacin sangunea por poros del endotelio existe un endotelio fenestrado. La configuracin del endotelio femestrado est controlada por un factor de crecimiento del
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endotelio vascular de origen endocrino (EG-VEGF doblado) especfico. Las clulas del endotelio que revisten las vnulas poscapilares poseen funciones especializadas en relacin con la migracin leucocitaria y en la inflamacin; la sofisticacin de la unin intercelular queda de manifiesto por el hecho de que los leucocitos pueden emigrar sin que se produzcan fugas detectables de agua o iones de pequeo tamao. 2.1.2. MECANISMOS DE PASO DE FARMACOS A TRAVES DE MEMBRANAS Las molculas pueden atravesar las membranas celulares por los mecanismos siguientes: (figura 1-1) 2.1.2.1. Transporte pasivo
Difusin por filtracin a travs de
Figura 1-1 Vas por las cuales los frmacos pueden atravesar membranas celulares
canales acuosos (poros) formados por protenas especiales (acuoporinas) que atraviesan el lpido de las membranas
Difusin
directa
atravesando
los
lpidos de las membranas 2.1.2.2. Pinocitosis 2.1.2.3. Transporte mediado por

EXTRACELULAR
protenas transportadoras
Difusin facilitada Transporte activo
En la difusin facilitada y el transporte activo ocurre una combinacin del frmaco con una protena transportadora transmembranosa que capta el frmaco a un lado de la membrana y despus cambia de configuracin y el frmaco es liberado al otro lado de la membrana. De estas vas, la difusin a travs de los lpidos y el transporte mediado por protenas transportadoras tiene una importancia esencial en los mecanismos farmacocinticos. Difusin por filtracin El mecanismo de difusin por filtracin se caracteriza por la presencia de un gradiente o diferencia de concentracin a los dos lados de la membrana.
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La difusin a travs de canales acuosos o poros se llama filtracin. En este proceso est involucrada una glucoprotena que se encuentra entre las clulas de la mayora de las membranas epiteliales y endoteliales. Estos canales acuosos permiten el paso de molculas ionizadas (polares), las cuales son hidrosolubles y no pueden difundir atravesando los lpidos
de las membranas. Por tanto, el frmaco que utiliza este sistema de paso debe ser de tamao molecular muy pequeo (menor que el calibre del poro), e hidrosoluble. Slo pocas sustancias cumplen con estas condiciones (iones de cloro, etanol, urea), debido al tamao tan pequeo de los poros de la mayora de las membranas; sin embargo, los poros del endotelio capilar son ms grandes y dejan pasar agua y otras sustancias del plasma en las dos direcciones. Este sistema es de fundamental importancia en la filtracin a travs de los glomrulos renales. Difusin directa a travs de lpidos En la difusin directa a travs de lpidos la molcula pasa atravesando los lpidos de las membranas mediante su disolucin en los mismos, de tal manera que las molculas o frmacos pueden cruzar las membranas a travs de la misma clula. En este mecanismo de paso influye el gradiente de concentracin a ambos lados de la membrana pero fundamentalmente la liposolubilidad del frmaco, que se expresa tambin como coeficiente de participacin lpido/agua, debido a que la estructura lipdica de la membrana slo permite el paso de las sustancias que se disuelven gracias a su solubilidad. En la medida que el coeficiente de participacin lpido/agua es ms alto, es mayor la afinidad del frmaco con la membrana y por tanto su concentracin ser ms alta y su difusin ms rpida. La liposolubilidad de los frmacos se relaciona con su grado de ionizacin cuando entran en contacto con la superficie absorbente. La gran mayora de los medicamentos son cidos o bases dbiles que estn parcialmente ionizadas en el agua. Estas molculas son ms liposolubles cuando se encuentran en la forma no ionizada, y ms hidrosolubles cuando estn ms ionizadas (ms polares). Ej. NaCl es la forma no ionizada del cloruro de sodio, esta forma es liposoluble y por ende capaz de atravesar membranas celulares. En los lquidos corporales el NaCl se ioniza, es decir, se disocia en iones Cl y Na+, esta fraccin ionizada
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es hidrosoluble y por tanto no es capaz de atravesar membranas celulares. Por lo anterior, slo las formas no ionizadas de los frmacos pasan la membrana celular por difusin simple. El grado de ionizacin de los frmacos est determinado por el pH del medio donde se absorben y por su pKa. pKa = es la constante de disociacin para cidos y bases. El pKa es el pH del medio en el cual un frmaco se encuentra 50 % no ionizado (No I) y 50 % ionizado (I). De acuerdo con esto, la utilizacin de la frmula de Henderson-Hasselbach permite establecer el grado de ionizacin del frmaco en una superficie absorbente especfica, y determinar la posibilidad de paso del frmaco por difusin simple segn su gradiente de liposolubilidad. Se aplica la frmula: Para los cidos dbiles pKa = pH + log No I , I Para los lcalis dbiles pKa = pH + log I__ No I En secciones siguientes se detalla esta relacin de pH, pKa y el grado de ionizacin de los frmacos. La difusin simple es el proceso de transporte ms importante de absorcin y distribucin de la mayora de los frmacos. La pinocitosis consiste de una invaginacin de parte de la membrana celular y el atrapamiento dentro de la clula de una pequea vescula que contiene elementos extracelulares. A continuacin, el contenido vesicular puede liberarse al interior de la clula o expulsarse por el lado opuesto. Parece que este mecanismo es importante para el transporte de algunas macromolculas (como la insulina, que atravisala barrera hematoenceflica por este proceso), pero no para las molculas pequeas. 2.1.2.4. Transporte mediado por protenas transportadoras
Difusin facilitada Transporte activo
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Muchas membrana celulares poseen mecanismos de transporte especializado que regulan la entrada y salida de molculas fisiolgicamente importantes, como azcares, aminocidos, neurotransmisores e iones metlicos. Generalmente, estos sistemas de transporte dependen de una molcula transportadora, es decir una protena transmembranosa que capta una o ms molculas o iones, cambia de configuracin y las libera al otro lado de la membrana. Estos subsistemas pueden ser totalmente pasivos, sin necesitar de una fuente de energa; en tal caso, simplemente facilitan el proceso de equilibrio transmembranoso de la sustancia transportada en el sentido de su gradiente electroqumico y el proceso recibe el nombre de difusin facilitada. Tambin pueden acoplarse al gradiente electroqumico de sodio; en este caso, el transporte puede ir contra un gradiente electroqumico y se denomina transporte activo. El transporte mediado por transportadores se caracteriza por su saturacin, ya que incluye una fase de unin. En el caso de la difusin simple, el transporte es directamente proporcional al gradiente de concentracin, mientras que en el transporte mediado por transportadores las molculas transportadoras se saturan con concentraciones elevadas de ligando (frmaco) y el transporte deja de aumentar a partir de ese momento. Por otra parte, puede producirse una inhibicin competitiva del transporte cuando aparece un segundo ligamento que se une al transportadoras. Desde el punto de vista farmacolgico el transporte de frmacos mediados por transportadores slo tiene importancia en algunas lugares del organismo; los principales son:
El tbulo renal Las vas biliares La barrera hematoenceflica El sistema digestivo
La glucoprotena P (el transportador farmacolgico responsable de la resistencia de las clulas neoplsicas a muchos frmacos) est presente en las membranas del borde en cepillo de los tbulos renales, los canales culos biliares, los podocitos astrocticos de los microvasos cerebrales y el tubo digestivo. Desempea un papel destacado en la absorcin, la distribucin y la eliminacin de muchos frmacos. Adems de los procesos descritos hasta ahora, que regulan el transporte de las molculas farmacolgicas a travs de las barreras entre los diferentes compartimientos acuosos, hay otros dos factores que influyen considerablemente
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en la distribucin y la eliminacin de los frmacos:

La unin a las protenas plasmticas El reparto por la grasa corporal y otros tejidos
2.2. ABSORCIN
Es el paso del frmaco a travs de las membranas para llegar a la circulacin sistmica. La definicin descarta la administracin intravenosa porque el medicamento es introducido de manera directa en el compartimiento intravascular, no ocurre por tanto absorcin. Los factores que influencian la absorcin son los siguientes: Va de administracin Transporte a travs de las membranas Solubilidad del frmaco en lpidos y agua (grado de ionizacin) Superficie o rea de absorcin Flujo sanguneo de la superficie absorbente Tiempo de contacto con la superficie de absorcin Peso molecular del frmaco 2.2.1. VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS La va de administracin se determina, en esencia, por las cualidades del frmaco (como solubilidad en agua o lpidos, tendencia a la ionizacin, etc.), as como por los objetivos teraputicos (p. ej., conveniencia de lograr un inicio de accin rpido, necesidad de suministro por tiempo prolongado o restriccin de su accin en forma local). Existen dos vas de administracin principales, la enteral y la parenteral. 2.2.1.1. Administracin va oral (VO) o enteral La va ms comn para suministrar sustancias es la boca, aunque tambin es la que recibe influencia de mayor nmero de variables y utiliza las vas metablicas ms complejas para llegar a los tejidos. Algunos agentes se absorben en el estmago; otros en el duodeno, que es con frecuencia el sitio con mayor capacidad de absorcin y entrada de frmacos hacia la circulacin sistmica debido a su gran superficie de absorcin. la mayor parte de los
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compuestos que se absorben en el tubo digestivo pasa a la circulacin portal y por ella al hgado, antes de distribuirse en la circulacin general. De esta manera, el metabolismo de primer paso en el intestino o el hgado limita la eficacia de muchas sustancias suministradas por va oral. Ejemplo de ello es la nitroglicerina, ms del 90% de la cual se elimina durante un solo paso por el hgado. La ingestin de los agentes junto con los alimentos tambin puede modificar su absorcin. La presencia de alimentos en el estmago retrasa el vaciamiento gstrico de tal manera que los frmacos a los que los cidos pueden destruir, como la penicilina, se eliminan sin absorberse. El recubrimiento entrico de una sustancia lo protege del medio cido y puede evitar la irritacin gstrica. De acuerdo con su formulacin, la liberacin del compuesto se puede prolongar si se dispone de preparaciones que lo liberen en forma constante. 2.2.1.2. Administracin parenteral La va parenteral se emplea para suministrar frmacos que tienen absorcin deficiente en el tubo digestivo y sustancias como la insulina, que son inestables en l. La va parenteral tambin se elige para tratar a individuos inconscientes y en los casos en los que se requiere un inicio de accin rpido. La administracin parenteral hace posible un mejor control de la dosis que ingresa al organismo. Las tres vas parenterales principales son la intravascular (intravenosa o intrarterial), la intramuscular y la subcutnea. Cada una de ellas encierra ventajas y desventajas. Intravenosa o intravascular (IV): la inyeccin intravenosa (IV) es la va parenteral ms comn. Es habitual que no exista otra alternativa en el caso de los frmacos que no se absorben por va oral. Con la administracin lV se evita el paso de la sustancia por el tubo digestivo y el metabolismo de primer paso en el hgado. Esta va permite lograr un efecto rpido y un control mximo sobre los niveles circulantes del agente. No obstante, a diferencia de los compuestos que se encuentran en el tubo digestivo, los inyectables no se pueden eliminar mediante induccin de emesis ni unin a carbn activado. La inyeccin intravenosa de alguna sustancia puede favorecer la introduccin de bacterias por contaminacin, provocar hemlisis o inducir otras reacciones adversas por el suministro demasiado rpido de altas concentraciones hacia el plasma y los tejidos. Es por ello que el ritmo de infusin se debe controlar con sumo cuidado. Observaciones
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similares se aplican a los frmacos administrados por va intra arterial (lA). Intramuscular (IM): los agentes suministrados por va intramuscular pueden ser soluciones acuosas o preparaciones especiales para depsito (con frecuencia, suspensiones de un frmaco en un vehculo no acuoso, como el etilenglicol o el aceite de cacahuate). La absorcin de medicamentos en soluciones acuosas es rpida, en tanto la de preparaciones para depsito es lenta. El frmaco se precipita en el sitio de la inyeccin cuando el vehculo abandona el sitio y pasa al msculo. Entonces, el agente comienza a disolverse con lentitud, lo que permite lograr una dosificacin constante durante un periodo largo. Un ejemplo es el haloperidol (decanoato), una preparacin para liberacin prolongada cuya difusin lenta desde el msculo permite conseguir un efecto neurolptico duradero. Subcutnea (SC): esta va de administracin, al igual que la inyeccin 1M, requiere la absorcin del frmaco y el efecto que se logra es un poco ms tardo que el alcanzado por va IV. La inyeccin SC minimiza los riesgos relacionados con la inyeccin intravascular. Algunas veces se combina una dosis mnima de adrenalina con el frmaco administrado para restringir su rea de accin. La adrenalina acta como vasoconstrictor local y reduce la absorcin de un medicamento, como por ejemplo la lidocana, del sitio de suministro con lo cual se logra una mayor de duracin del efecto anestsico de la lidocana. Otros ejemplos de compuestos administrados por va SC son slidos, como las cpsulas de anticonceptivos de levonorgestrel, que se implantan para producir un efecto prolongado, as como las bombas mecnicas programables que se pueden implantar para liberar insulina a ciertos pacientes diabticos. 2.2.1.3. Otras vas de administracin: Inhalacin: la inhalacin posibilita conseguir una administracin rpida de un frmaco a travs de una superficie amplia integrada por las membranas mucosas de las vas respiratorias y el epitelio pulmonar, de tal modo que se alcanzan efectos casi con la velocidad como lo hace la inyeccin intravenosa. Esta va se emplea para sustancias gaseosas (p. ej., algunos anestsicos otras que se dispersan en forma de aerosoles y es una forma adecuada efectiva y conveniente para personas con padecimientos respiratorios (entre otros, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica), ya que el
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agente llega de manera directa al sitio de administracin y se pueden minimizar sus efectos sistmicos. Intranasal: la desmopresina se administra por va intranasal en el tratamiento de la diabetes inspida; la calcitonina es una hormona peptdica usada para el tratamiento de la osteoporosis, est disponible en forma de aerosol nasal. La cocana, frmaco del que suele abusarse, se consume por medio de aspiracin. Intratecal/intraventricular: en ocasiones es necesario introducir frmacos de modo directo en el lquido cefalorraqudeo (como en el caso del metotrexato para la teraputica de la 1eucemia linfoctica aguda. Rectal: el 50% de la circulacin de la regin rectal no entra a la circulacin portal, de modo que la biotransformacin de sustancias se minimiza al administrarlas por esta va. Tanto la va sublingual como la rectal tienen la ventaja adicional de impedir que las enzimas entricas o el pH cido del estmago destruyan las sustancias. La va rectal tambin es til si el frmaco induce vmito al suministrarse por la boca o si el paciente ya padece este sntoma. La va rectal tambin se emplea con frecuencia para administrar sustancias antiemticas. Sublingual (SL): la colocacin de un frmaco bajo la lengua posibilita su difusin hacia la red capilar local y su ingreso directo a la circulacin sistmica. La administracin de un agente por esta va tiene la ventaja de que se evita el paso del frmaco por el intestino y el hgado, de manera que no lo inactiva el metabolismo local. Tpica: la aplicacin tpica se indica cuando se desea lograr efecto local. Por ejemplo, el clotrimazol se administra en forma de crema en la piel para la terapia de algunas infecciones micticas mientras que la nafazolina (un agonista adrenrgico) se instila en el ojo para dilatar la pupila y permitir el examen del fondo de ojo. Transdrmica: con esta va se consiguen efectos sistmicos al aplicar frmacos sobre la piel, casi siempre mediante un parche transdrmico. La velocidad de absorcin puede variar en forma notoria segn sean las caractersticas fsicas de la piel en el rea de la aplicacin. Esta va se emplea con mayor frecuencia para el suministro constante de sustancias, como la nitroglicerina en el tratamiento de la angina de pecho.
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2.2.2. ABSORCIN GASTROINTESTINAL Los frmacos administrados por la va oral se absorben principalmente en el intestino delgado (absorcin enteral) principalmente a nivel del duodeno. El principio activo debe atravesar el epitelio de la mucosa gastrointestinal y para entrar a la sangre debe atravesar el endotelio vascular de fuera adentro para llegar a la circulacin sangunea. Los mecanismos para que ello ocurra son difusin y filtracin. 2.2.2.1. Paso del frmaco por el epitelio gastrointestinal La absorcin desde el estmago es muy poca y para algunos frmacos es insignificante lo cual se debe principalmente a la mayor superficie de absorcin del intestino delgado que la del estmago, pero tambin influyen la liposolubilidad del frmaco y el dimetro de los poros de la mucosa gastrointestinal (espacios intercelulares). Los procesos para la absorcin son: La liberacin del principio activo de la forma farmacutica es el primer paso para que ocurra absorcin. Difusin y filtracin son los procesos que permiten al frmaco atravesar la mucosa gastrointestinal por difusin y por filtracin, en el primer caso debe estar en la forma no ionizada que es la forma liposoluble. La absorcin por filtracin implica el paso del frmaco por los poros intercelulares del epitelio (espacios intercelulares). Dichos poros tienen un dimetro de 4ningn Amstrongs, que permiten el paso de frmacos con peso molecular inferior a 200 Daltons pero la mayora de los frmacos tienen peso molecular superior a 200 por lo cual la filtracin no es un mecanismo importante de absorcin de frmacos administrados por la va oral, en este caso el frmaco puede absorberse por difusin, para lo cual debe disolverse en la membrana celular y para ello debe ser liposoluble, lo cual depende del grado de ionizacin. El grado de ionizacin est determinado por el pH del medio donde se absorbe y el pKa del frmaco y para su clculo se aplica la ecuacin de Haenderson Hasselbach, lo cual se explica en el ejemplo siguiente sobre absorcin de aspirina y quinina. Ejemplo para aspirina y su absorcin desde el contenido gstrico. pKa aspirina = 3.4
pH del contenido gstrico = 1.4
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pKa del frmaco
= pH + log No I I
pKa - pH 3.4 1.4
= log No I I
= log 2 = 10 2 = 100 1 En este caso hay predominio de la forma no ionizada (liposoluble) en proporcin de 100 partes (numerador de la ecuacin) por slo 1 parte ionizada (denominador de la ecuacin), lo cual asegura la fcil y rpida absorcin a travs de la mucosa gstrica. Para las bases dbiles se aplica la frmula I___ No I Ejemplo: grado de ionizacin de la quinina en el medio gstrico: pKa quinina = 8.4 pH gstrico = 1.4 pKa pKa-pH 8.4 - 1.4 = pH + I___ No I pKa = pH + log
= log ___I___ No I = log 7 = 10 7 = 10,000000 1
En este caso el predominio de la forma ionizada en un proporcin de 10,000.000 partes por slo 1 parte no ionizada, muestra un frmaco con una liposolubilidad tan baja que no se absorbe a nivel gstrico. Aplicando la misma formula de Haenderson Hasselbach para la absorcin de aspirina (figura 1-2) y quinina en el intestino delgado con un pH de su contenido de 7.4, se obtiene como resultado: Ionizacin de aspirina pKa - pH 3.4 7.4 = log No I I = log - 4 = 10 - 4 =
1_
34
10 4 1__ = 10 4 1 / 10,000 Segn el resultado anterior en el contenido intestinal la proporcin de aspirina no ionizada (liposoluble) es de 1 en relacin a 10,000 de ionizada (hidrosoluble), de tal forma que el medio alcalino del contenido intestinal no favorece la absorcin del frmaco cido aspirina. Para quinina a nivel / del la no
Figura 1-2
contenido proporcin
intestinal ionizado
Difusin de aspirina pKa 3.4 de estmago a

Epitelio gstrico y endotelio vascular Sangre pH = 7.4
ionizado es 10 / 1, es decir hay 1 parte no ionizada pero solo 10 partes ionizadas lo cual indica que el pH alcalino del contenido intestinal (7.4) es ms favorable para su absorcin en comparacin con el pH de 1.4 del contenido gstrico. 2.2.2.2. Paso del frmaco del sistema gastrointestinal hacia la sangre Una vez que el frmaco ha atravesado la mucosa gstrica o intestinal ya sea por difusin o por filtracin tiene que atravesar el endotelio vascular de fuera a dentro para llegar a la sangre. El endotelio vascular tiene poros
sangre
Contenido gstrico pH = 1.4 Fraccin no ionizada 100 partes
Fraccin no ionizada 1 parte

Fraccin ionizada 10,000 partes
Fraccin ionizada 1 parte
100 No I
Gradiente de difusin
1I
1 No I 10,000 I 0.00001
100
mucho ms grandes con un dimetro de 40 Amstrongs, lo cual permite el paso de frmacos con pesos moleculares superiores a 200 Daltons (la mayora de los frmacos). Por tal razn el frmaco no tiene dificultad en entrar a la circulacin sangunea, sin embargo el frmaco se est moviendo constantemente entre el sistema gastrointestinal y la sangre, de tal forma que
35
es necesario determinar el gradiente de difusin en la doble va, es decir el gradiente de absorcin de sistema gastrointestinal hacia la sangre y viceversa. Para analizar este proceso y aplicando el ejemplo de la absorcin desde estmago a sangre de aspirina se tiene lo siguiente: La ionizacin de aspirina en el contenido gastrointestinal segn el ejemplo anterior tiene una proporcin de fraccin liposoluble / hidrosoluble de 100 a 1, esto es un gradiente favorable para que pase a la sangre. Ahora bien, si hacemos el mismo anlisis sobre la ionizacin de aspirina en la sangre aplicando la misma ecuacin de Haenderson Hasselbach se tiene que para un pH sanguneo de 7.4, la fraccin no ionizada (liposoluble) de aspirina es igual a log de - 4 1 Log de - 4 = 10 4 = 10 4 = 1 10,000
El resultado entonces es que en sangre hay 1 parte de frmaco no ionizado (liposoluble) y 10,000 partes de ionizado (hidrosoluble), resultando de ello una tendencia a que el frmaco no regrese al tubo digestivo. En este ejemplo el gradiente de difusin es: 100 partes no ionizado en contenido gstrico en comparacin con 1 parte no ionizada en sangre, lo cual equivale a un gradiente de 100 / 1, esto significa que la tendencia es a que el frmaco pase de estmago a sangre y que no regrese de la sangre al estmago. En el ejemplo de quinina, en estmago la cantidad de frmaco no ionizado es de 1 parte en comparacin con 1.1 partes no ionizado en sangre, de ello se deduce que hay una ligera tendencia que regrese quinina de sangre a tubo digestivo por haber un gradiente de difusin de frmaco no ionizado un poco superior de sangre a estmago. Sin embargo ese gradiente ligeramente superior para la difusin de frmaco no ionizado de sangre a estmago no favorece el regreso del mismo hacia el estmago porque la velocidad de la circulacin lo arrastra y lo aleja del sitio de absorcin. En la figura 1-2 se presenta la difusin de aspirina desde el contenido gstrico hacia la sangre y viceversa, se utilizan los valores del ejemplo anterior. 2.2.2.3. Mecanismo de absorcin de frmacos por la va intramuscular, subcutnea y
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por otras vas. Cuando el frmaco que se administra por la va intramuscular y subcutnea se deposita en el lquido intersticial que tiene un pH de 7.4 igual que el de la sangre 7.4, en este caso no influye el pH porque al aplicar la ecuacin de Haenderson Hasselbach las fracciones ionizadas y no ionizadas son iguales, por lo cual el frmaco difunde del medio ms concentrado (intersticio) al menos concentrado (sangre) por difusin y filtracin. Por estas vas de administracin prcticamente se absorbe el 100 % del frmaco porque el endotelio vascular tiene poros intercelulares de 40 Amstrongs de dimetro y permite el paso de cualquier frmaco. La nica diferencia es que la velocidad de absorcin es ms rpida por la va intramuscular que por la va subcutnea por una mayor vascularizacin y en consecuencia mayor flujo sanguneo y superficie de absorcin en el rea muscular. En la administracin de frmacos por la va sublingual se aplican los mismos criterios que para la va intramuscular y subcutnea. En el caso de la administracin transdrmica el frmaco debe estar en la forma predominantemente liposoluble. El mecanismo de absorcin de frmacos administrados por otras vas no difiere mucho de los descritos arriba. 2.2.3. FACTORES FSICOS, FISIOLOGICOS Y FISIOPATOLGICOS QUE MODIFICAN LA ABSORCIN GASTROINTESTINAL Flujo sanguneo en el sitio de absorcin: el flujo sanguneo hacia el intestino es mucho mayor que al estmago; por lo tanto, la absorcin intestinal es mayor que la gstrica. en el estado de choque se reduce de manera notoria el flujo sanguneo a la piel, de tal modo que tambin la absorcin subcutnea es mnima. La absorcin por va IM es ms rpida que por la va subcutnea porque el tejido muscular tiene mayor vascularizacin, lo cual da lugar a una mayor superficie de absorcin. En ambos casos la absorcin del frmaco ser total, porque los poros intercelulares en ambos tejidos es de 40 amstrons de dimetro y el frmaco siempre ingresar a la sangre si no lo hace por difusin a travs de clulas, lo hace por los poros, la diferencia es la velocidad de absorcin.
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Area de superficie disponible para la absorcin: debido a que en la superficie del intestino abundan las microvellosidades, su rea es unas 1 000 veces la del estmago; es por ello que el proceso de absorcin del frmaco en el intestino es ms eficiente. Tiempo de contacto con la superficie de absorcin: un frmaco no se puede absorber de modo adecuado si se mueve a lo largo del tubo digestivo a gran ritmo, como en un caso de diarrea grave. Por el contrario, cualquier fenmeno que retrase el transporte de una sustancia desde el estmago hasta el intestino incrementa el tiempo de absorcin. Los impulsos parasimpticos aumentan la velocidad del vaciamiento gstrico, en tanto que los simpticos (inducidos, como en el ejercicio o las emociones que causan tensin) lo retrasan. De igual forma, la presencia de alimento en el estmago diluye el compuesto enlentece el vaciamiento gstrico. As, un agente que se ingiere junto con los alimentos se absorbe con menor velocidad. Cambios de pH del contenido gastrointestinal por alimentos, sustancias diversas y otros frmacos administrados concomitantemente. Tamao de la molcula del frmaco, que guarda relacin con el peso molecular del mismo. Condiciones patolgicas en el sistema gastrointestinal: disminucin del tiempo de vaciamiento gstrico como ocurre en la gastroparesia, enfermedades de mala absorcin intestinal y diarrea que tambin pueden disminuir la absorcin. 2.2.4. BIODISPONIBILIDAD Y ABSORCIN DE FRMACOS Biodisponibilidad se define como la fraccin de dosis, o cantidad efectiva de frmaco inalterado, que llega a la circulacin sistmica. Este concepto es por tanto una estimacin de la cantidad de frmaco que llega al plasma despus de los procesos de desintegracin, disolucin, absorcin y metabolismo presistmico (intestinal y heptico). (Figura 1-3). La biodisponibilidad F de la administracin oral se determina mediante la siguiente ecuacin: AUC despus de a administracin oral F = ------------------------------------------------------------- X 100 AUC despus de la administracin intravenosa Donde AUC es el rea bajo la curva de la concentracin plasmtica en funcin del tiempo despus de la administracin de una igual dosis va oral e intravenosa. El resultado es la
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proporcin de frmaco que es absorbido por la va oral en relacin a la proporcin de la absorcin intravenosa. La absorcin intravenosa es siempre 100 % de la dosis administrada mientras que la absorcin oral generalmente es menos de 100 % de la dosis administrada, lo cual se debe a varios factores que influyen en una menor absorcin oral que intravenosa, segn se explica a continuacin: 2.2.4.1. Los factores que alteran la biodisponibilidad de un frmaco son: Va de administracin Tcnicas de fabricacin de la forma farmacutica
Concentracin plasmtica
Figura 1-3 Biodisponibilidad
(desintegracin, disolucin). Efecto del metabolismo de primer paso Va de administracin Determina la cantidad y la velocidad de
AUC Intravenoso
AUC oral
Tiempo
absorcin del frmaco, y por consiguiente hay diferencias en la biodisponibilidad de los medicamentos dependientes de la va por la cual se administra segn se explic en secciones anteriores. Tcnicas de fabricacin de la forma farmacutica Influyen en la biodisponibilidad, pues de ella depende el grado y la velocidad de desintegracin y disolucin del preparado (tableta, gragea, cpsula) y del tamao de las partculas. La desintegracin es la reduccin fsica a partculas del preparado farmacutico para facilitar su disolucin en los lquidos gastrointestinales. La disolucin es la ruptura de las partculas en molculas pequeas o iones que se dispersan de manera homognea en forma de solucin. Estos parmetros se utilizan para determinar la calidad del medicamento, la cual depende de la practica manufacturera, as, si un medicamento no es de calidad la biodisponibilidad de administracin oral ser una fraccin menor que la de la va intravenosa, por tanto a menor calidad menos biodisponibilidad.
39
Efecto o metabolismo de primer paso Los medicamentos que se administran por va oral deben traspasar la pared gastrointestinal, lo cual obliga a pasar por la circulacin portal al hgado. Se dice que un frmaco presenta efecto de primer paso cuando un proceso metablico elimina una fraccin importante de ste durante su trnsito a travs de la pared intestinal o por el hgado. El efecto de primer paso resulta en disminucin de la biodisponibilidad sistmica del medicamento y disminucin del efecto teraputico. El efecto de primer paso se evita mediante la administracin del frmaco por cualquier va parenteral o por va sublingual, ya que en esta forma se evita el paso previo por el hgado. La Biodisponibilidad no slo es importante a nivel clnico por tener estrecha relacin con la calidad del preparado farmacutico sino tambin a nivel farmacutico pues permite al fabricante comparar diferentes presentaciones de la droga y elegir la que mejor se absorbe. Tambin es de gran utilidad para comparar diferentes lotes de la misma droga y adems comparar dos o ms productos con el mismo principio activo, pero diferente marca comercial. Para comparar la biodisponibilidad va oral de dos lotes de un medicamento se administra la misma dosis de cada lote en la misma forma farmacutica y se grafica la curva de concentracin de cada forma farmacutica, si ambos lotes son de igual calidad, la biodisponibilidad ser igual, pero si el medicamento de un lote tiene una inferior calidad, su biodisponibilidad ser inferior. 2.2.5. BIOEQUIVALENCIA Dos frmacos son bioequivalentes cuando administrados en igual dosis a los mismos individuos tienen una biodisponibilidad similar. 2.2.5.1. Equivalencia qumica Se presenta cuando dos preparados farmacuticos en la misma cantidad e igual principio activo (pero diferente nombre comercial), cumplen las normas fsicas y qumicas establecidas por los organismos que controlan los medicamentos. 2.2.5.2. Equivalencia teraputica Se denomina as cuando dos preparados farmacuticos tienen eficacia y efectos indeseables
40
similares. Esto se determina mediante estudios teraputicos durante la evaluacin clnica del frmaco. Si en los preparados en mencin no se presenta equivalencia biolgica ni teraputica, hay diferente biodisponibilidad as tengan equivalencia qumica.
2.3. DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS Y VOLUMEN DE DISTRIBUCION

Una vez que el frmaco se absorbe o se administra en forma directa a la circulacin, se distribuye en la sangre y los tejidos. La distribucin est determinada por el paso de la droga a travs de varias membranas, fenmeno que depende del peso molecular del frmaco, fijacin a protenas plasmticas, liposolubilidad, hidrosolubilidad e irrigacin de los tejidos. La fase inicial de la distribucin es determinada por el gasto cardiaco y la irrigacin regional. Por ello, corazn, hgado, rin y cerebro, rganos considerados de buena irrigacin, son los tejidos de distribucin inicial de frmacos ms importantes una vez stos se absorben. La distribucin de medicamentos en tejido muscular, visceral, piel y grasa es ms lenta y se necesitan varias horas para lograr el equilibrio en tales reas. Tal distribucin se expresa en trminos de concentracin del frmaco en los diferentes compartimientos del agua corporal pues, como se sabe, el agua constituye el 70% del peso del organismo y est ubicada en los compartimientos intra y extracelulares. El volumen de distribucin (Vd) es una estimacin hipottica del lquido en el que el frmaco se disemina. Aun cuando el volumen de distribucin no tiene una base fisiolgica ni fsica, en ocasiones es til comparar la distribucin de un frmaco con los volmenes de agua en los compartimientos corporales. El volumen de distribucin Vd de expresa mediante la ecuacin siguiente: Concentracin total del frmaco en todo el organismo Vd = Concentracin plasmtica del frmaco El numerador de dicha ecuacin representa la concentracin del frmaco en los tres compartimientos del organismo: intravascular, instersticial e intracelular. El espacio intracelular representa los tejidos, rganos y sistemas, por ejemplo el corazn, los vasos
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sanguneos y finalmente el sistema cardiovascular. Un frmaco como la teofilina tiene un Vd de 35/l/kg, lo cual significa que tiene una amplia distribucin o sea que difunde a todo el organismo, por el contrario el anticoagulante oral warfarina tiene un Vd de 0.1 lo cual significa que su difusin a los lquidos intersticial e intracelular es muy limitada y que la mayor parte del frmaco se queda en el plasma. 2.3.1. DISTRIBUCIN A COMPARTIMIENTOS CORPORALES DEL AGUA Una vez que un compuesto entra al organismo, sin importar cul sea su va de administracin, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales de agua corporal o localizarse dentro de clulas de algn tipo. 2.3.1.1. Distribucin al compartimiento plasmtico: si un agente tiene un peso molecular alto o una gran unin a las protenas del plasma, constituye una estructura muy grande para salir a travs de las uniones en brecha del endotelio capilar y se mantiene atrapada en el compartimiento plasmtico (vascular). Como consecuencia, el medicamento se distribuye en un volumen (el plasma) que representa alrededor del 6% del peso corporal o, en un individuo de 70 kg, cerca de cuatro litros de lquido corporal. Los antibiticos aminoglucsidos como la gentamicina, tienen este tipo de distribucin. 2.3.1.2. Lquido extracelular: si el frmaco tiene peso melecular bajo pero es hidroflico, se puede mover a travs de las uniones en brecha del endotelio capilar hacia el lquido intersticial. Sin embargo, los frmacos hidroflicos no pueden cruzar las membranas para llegar al lquido en el interior celular. En consecuencia, estos agentes se distribuyen en un volumen que es la suma del lquido plasmtico y el lquido intersticial, que forman juntos el lquido extracelular. ste constituye alrededor del 20% del peso corporal o cerca de 14 litros en un individuo de 70 kg. 2.3.1.3. Lquido intracelular y agua corporal total: si el frmaco tiene peso molecular bajo y es liposoluble, no slo se puede mover hacia el intersticio a travs de las uniones en brecha, sino que puede pasar por las membranas hacia el lquido intracelular. Por lo tanto, estos compuestos se distribuyen en un volumen que se aproxima al 60% del peso corporal, es decir, 42 litros en un individuo de 70 kg. El frmaco que ha penetrado al lquido intracelular es el frmaco que se ha distribuido a los
42
tejidos, rganos y sistemas. 2.3.1.4. Otros sitios: durante el embarazo, el feto puede captar algunos frmacos y por ello se incrementa el Vd. Los frmacos como el tiopental, que se almacenan en la grasa, tambin pueden tener volmenes de distribucin en extremo elevados. Es raro que una sustancia se relacione slo con uno de los compartimientos de agua corporal. Por el contrario, la mayor parte de los frmacos se distribuye en varios compartimientos y con frecuencia se une con avidez a los componentes celulares, como lpidos (abundantes en adipocitos y membranas celulares), protenas (ricas en el plasma e interior de las clulas) o cidos nucleicos (abundantes en el ncleo celular). Es por ese motivo que el volumen en el que los frmacos se distribuyen se conoce como volumen aparente de distribucin o Vd. 2.3.2. CLCULO DEL VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN VD El volumen aparente en el que un frmaco se distribuye, Vd. se calcula al inyectar una dosis estandarizada del agente que de forma inicial se mantiene dentro del sistema vascular. El compuesto se puede desplazar despus desde el plasma hacia el intersticio y las clulas, lo que da lugar a una disminucin de la concentracin plasmtica del medicamento al pasar el tiempo. Se asume, para simplificar la explicacin, que el frmaco no se elimina del cuerpo; de esta forma, la sustancia logra una concentracin uniforme que se mantiene con el transcurso del tiempo. La concentracin en el interior del compartimiento vascular es la cantidad total de frmaco administrado dividido por el volumen en el que se distribuye, o Vd: C = D/Vd o Vd = D/C C = Concentracin de un frmaco en el plasma D = Cantidad total del frmaco en el organismo (D es igual a la dosis cuando se administra va IV) Por ejemplo, si se administran 25 mg de un medicamento (D = 25 mg) y la concentracin determinada en el plasma es de 1.0 mg/L, entonces Vd = 25 mg/1.0 mg/L = 25 L. En realidad, los frmacos que ingresan al organismo se van distribuyendo a los diferentes sitios y simultneamente se va eliminando del organismo, por ello en una grfica que muestre la concentracin en plasma al pasar el tiempo permite observar dos fases. La disminucin inicial de la concentracin plasmtica se debe a una fase de distribucin rpida en la que el
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frmaco pasa del plasma al intersticio y agua intracelular. A esta fase le sigue otra de eliminacin ms lenta durante la cual el frmaco deja el compartimiento plasmtico y sale del organismo, por ejemplo por eliminacin renal o biliar o biotransformacin heptica (Fig 1-4).
La velocidad a la que un compuesto se elimina casi siempre es proporcional a su concentracin (C), es decir, la velocidad con la mayor parte de los frmacos es de primer orden y tiene una relacin lineal con el tiempo si se grafica en C (en vez de C) en el tiempo. (Figura 1-4) Para completar el clculo del volumen de distribucin Vd, hace falta determinar C, (concentracin plasmtica), lo cual se hace como sigue: 2.3.3. CLCULO DE LA CONCENTRACIN PLASMTICA DE UN FRMACO Y DE LA VIDA MEDIA PLASMATICA Se asume que el proceso de eliminacin comienza en el momento de la inyeccin y contina durante toda la fase de distribucin. En este caso, la concentracin de un frmaco en el plasma, C, puede extrapolarse al punto cero del tiempo (el tiempo de la inyeccin) para determinar su concentracin inicial Co. (al tiempo cero) que es la concentracin que un agente alcanzara si la fase de distribucin en se forma
completara
Figura 1-4
2
instantnea. Por ejemplo, si se inyectan 10 mg de un frmaco y la concentracin en plasma extrapolada al punto cero del tiempo es Co = 1.0 mg/L (a partir de la grfica que se muestra en la figura 1.4), entonces Vd = 10 mg/1.0 mg/L = 10 L. En la grfia de la figura 1-5
0
2 Tiempo Fase de distribucin 1.5
Concentracin de un frmaco en el suero tras la aplicacin de una inyeccin nica en el punto cero del tiempo. Se asume que el frmaco se distribuye y se elimina en forma
1 Fase de eliminacin
0.5
44
tambin se puede determinar la vida media de eliminacin T1/2 mediante la extrapolacin de la concentracin plasmtica eje vertical correspondiente a la mitad de Co. al eje horizontal del tiempo. En este caso 0.5 mg/L es la mitad de dicha concentracin y al hacer la extrapolacin resulta una T de 1 hora. Es decir la vida media es el tiempo en el cual la concentracin plasmtica inicial de un frmaco disminuye a la mitad. En el ejercicio anterior, la mitad de la concentracin plasmtica inicial es 1 mg/ml, la cual al extrapolarla al eje horizontal (tiempo) se obtiene una T1/2 de 1 hora. 2.3.4. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION 2.3.4.1. Flujo sanguneo La velocidad del flujo sanguneo en los capilares tisulares es muy variable debido a la distribucin desigual del gasto cardiaco hacia varios rganos. El flujo sanguneo hacia cerebro, hgado y rin es mayor
Figura 1-5
Concentracin de un frmaco en el plasma tras la inyeccin de una dosis nica en el punto cero del tiempo. Excala logartmica
4
Concentracin plasmtica mg/L
Fase de distribucin
CO: Concentracin al tiempo cero =1 mg/L Fase de eliminacin
0.5
0.1
T
1 2 3 4
Tiempo (Horas)
respecto del msculo esqueltico, mientras que el tejido adiposo tiene un flujo an menor. 2.3.4.2. Permeabilidad capilar La estructura capilar vara en gran medida en lo relativo a la porcin de membrana basal que dejan expuestas las uniones estrechas (oclusivas) entre las clulas endoteliales. En el cerebro, la estructura capilar es continua y no existen uniones estrechas. Esto contrasta con la estructura del hgado y bazo, en los que gran parte de la membrana basal est expuesta en virtud de la existencia de capilares con grandes fenestraciones, a travs de las cuales pueden pasar las protenas del plasma. En algunas condiciones patolgicas como en el dengue hemorrgico se altera en forma importante la permeabilidad capilar, lo cual permite el paso de lquido plasmtico hacia el espacio intersticial, esto contribuye a hipovolemia y en consecuencia a hipotensin arterial. 2.3.4.3. Barrera hematoenceflica
45
Para penetrar en el cerebro, los frmacos deben pasar a travs de las clulas endoteliales de los capilares del sistema nervioso central (SNC) o transportarse por un mecanismo activo. Por ejemplo, existe un acarreador grande para aminocidos neutrales que transporta la levodopa hacia el interior del tejido cerebral. Los agentes liposolubles acceden con facilidad al SNC puesto que se pueden disolver en la membrana de las clulas endoteliales. Por lo general, los compuestos ionizados o polares no pueden entrar al SNC, toda vez que no pueden atravesar las clulas endoteliales en ese nivel porque carecen de uniones en brecha. Estas clulas de gran yuxtaposicin forman las uniones estrechas que constituyen la barrera hematoenceflica. Cuando hay un proceso inflamatorio como una infeccin, hay aumento de la permeabilidad del endotelio vascular y puede aumentar el ingreso de frmacos, por ejemplo la ampicilina en condiciones normales se distribuye a LCR en un 20 % de la concentracin plasmtica y aumenta a 30-40 % en la inflamacin menngea. 2.3.4.4. Estructura del frmaco La estructura qumica de una sustancia afecta de manera notoria su capacidad para cruzar las membranas celulares. Los frmacos liposolubles (hidrofbicos), que tienen una distribucin uniforme de electrones aun cuando carezcan de carga neta, pasan con facilidad la mayor parte de las membranas biolgicas. Estos compuestos pueden disolverse en las membranas lipdicas y filtrarse por toda la superficie celular. El factor que tiene mayor influencia sobre la distribucin de los frmacos hidrofbicos es el flujo sanguneo hacia el rea. En contraste, los frmacos hidroflicos (hidrosolubles), que poseen una distribucin desigual de electrones o una carga positiva o negativa, no penetran con facilidad la membrana celular y deben pasar por las uniones en brecha. 2.3.4.5. Fijacin de las drogas a los tejidos Como sucede con las protenas plasmticas, los tejidos o sus constituyentes celulares tambin fijan frmacos. Son muchos los medicamentos que se distribuyen en concentraciones ms altas en ciertos tejidos que en los lquidos extracelulares. Si la concentracin extracelular es alta, el tejido se considera un depsito importante de frmaco, en especial si el tejido es una gran parte de la masa del organismo. Por ejemplo la quinacrina, agente antipaldico, se fija en alta proporcin a los cidos nuclicos de la clula heptica y alcanza concentraciones varios miles de veces superiores a las que se logran en el plasma con el uso de dosis terapu-
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ticas. Las tetraciclinas se fijan en gran medida al tejido seo y a los dientes, debido a un efecto quelante del in calcio. La griseofulvina (antifngico), a pesar de su difcil absorcin, tiene gran afinidad por las clulas formadoras de queratina, hecho que es de gran utilidad en las infecciones cutneas por dermatofitos. El tiopental, barbitrico de accin ultracorta que se emplea para induccin anestsica, es un agente de gran liposolubilidad que se acumula hasta en un 70% en el tejido adiposo poco tiempo despus de su administracin. 2.3.4.6. Unin de los frmacos a protenas Las molculas de los compuestos al llegar a la sangre pueden unirse a protenas del plasma (por lo general, la albmina). Los frmacos unidos son inactivos desde el punto de vista farmacolgico; slo cuando se encuentran libres los agentes pueden actuar en los sitios blanco en los tejidos y producir respuestas biolgicas. Es por ello que al unirse a las protenas del plasma los frmacos quedan "atrapados" y, en efecto, se mantienen inactivos. La hipoalbuminemia que ocurre en varias condiciones clnicas entre ellas la desnutricin puede aumentar el nivel del medicamento libre y dar lugar a toxicidad, por lo cual se recomienda disminuir la dosis usual de un medicamento en pacientes desnutridos. La afinidad de los medicamentos por las protenas es muy variable, y en consecuencia los porcentajes de fijacin. Por ejemplo, muchas sustancias cidas se unen de manera firme y en alto porcentaje a las albminas (dic1oxacilina (98%), aspirina (85%); tambin algunas bases como Diazepam (98%) y Bupivacana (95%) tienen gran capacidad de fijacin a las protenas. Ciertos agentes se unen en porcentaje intermedio (Acetaminofn: 25-50%) y otros como los antibiticos aminoglucsidos casi no se fijan a protenas. Cuando se administran dos frmacos con gran afinidad por la albmina, stos compiten por los sitios de unin disponibles. Los frmacos de mayor afinidad por las protenas plasmticas pueden desplazar a los de menor afinidad aumentando entonces la franccin libre del frmaco desplazado, por ej. la tolbutamida (un antidiabtico oral) est unida en un 95% y slo se encuentra libre el 5%. Esto significa que la mayor parte del agente est secuestrada en la albmina y es inerte en lo que se refiere a la accin farmacolgica. Si se administra una sulfonamida (agente quimioteraputica); sta desplaza a la tolbutamida de la albmina y produce un incremento rpido de la concentracin del frmaco libre en plasma toda vez que
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el porcentaje libre se eleva del 5% inicial al 100%. El efecto del desplazamiento de un medicamento de la albmina depende del Vd y el ndice teraputico del frmaco. Si el Vd es grande, el compuesto desplazado de la albmina se distribuye hacia la periferia y el cambio de la concentracin de frmaco libre en plasma no es significativo. Si el Vd es pequeo, la sustancia racin desplazada no se dirige hacia los tejidos en la misma medida, de tal manera que el incremento del agente libre en plasma es ms acentuado. Si el ndice teraputico del medicamento es pequeo, este aumento de su concentracin puede tener consecuencias clnicas de consideracin. En efecto, el desplazamiento de frmacos de las protenas plasmticas es responsable de varias interacciones farmacolgicas que dan lugar a reacciones adversas segn se detalla adelante. 2.3.5. DISTRIBUCIN DE MEDICAMENTOS A SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Hay numerosos medicamentos hidrosolubles que se distribuyen de manera normal en la mayora de los tejidos, pero no difunden a SNC o lo hacen con mucha dificultad; sto se explica por la presencia de la llamada barrera hematoenceflica, que est localizada entre el plasma sanguneo y el lquido extracelular del sistema nervioso, incluido el lquido cefalorraqudeo. Esta barrera est constituida por capilares cerebrales conformados por un endotelio continuo que carece casi en su totalidad de espacios intracelulares. Los capilares estn revestidos por una capa de clulas gliales o astrocitos que forman una segunda barrera similar a la epitelial o a la membrana celular. Existe tambin una segunda barrera entre el plasma y el lquido cefalorraqudeo, localizada en el espacio subaracnoideo y en los ventrculos cerebrales. El lquido se forma en los plexos coroideos y se reabsorbe por las vellosidades aracnoideas hacia los senos venosos cerebrales. El paso de frmacos desde el plasma sanguneo al cerebro y al lquido cefalorraqudeo se realiza a travs de una membrana de carcter lipdico, por lo cual se siguen los principios generales del transporte. De acuerdo con lo anterior, los agentes que en el plasma predominan en su forma no ionizada, y por tanto son liposolubles, difunden de manera ms adecuada que aquellos con un alto grado de ionizacin. En consecuencia, la velocidad de paso est en relacin con el coeficiente de particin lpido/agua, pues entre ms liposoluble
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es el frmaco ms rpido se disuelve en la membrana y la atraviesa; es el caso del tiopental, un frmaco tan liposoluble que alcanza su mxima concentracin en el SNC en un tiempo de uno a dos minutos. Por el contrario la penicilina, un cido orgnico muy ionizado, en condiciones normales pasa con gran dificultad la barrera hematoenceflica. Sin embargo, cuando el individuo presenta enfermedad menngea (meningitis), la barrera se vuelve ms permeable para los frmacos ionizados. 2.3.6 DISTRIBUCIN DE FRMACOS AL FETO: En cuanto a la distribucin de medicamentos en el compartimiento fetal, hay que tener en cuenta la presencia de la barrera placentaria, rgano que permite el intercambio entre la madre y el feto cuya estructura es muy similar a la barrera hematoenceflica. Esta es una membrana de naturaleza lipdica y por ello los frmacos la atraviesan casi siempre por difusin pasiva; algunos nutrientes como la glucosa requieren difusin facilitada con un gradiente de concentracin favorable. As, se ha demostrado la facilidad con la que difunden frmacos liposolubles como corticoides, alcohol, aspirina y antiinflamatorios no esteroides (AINE), barbitricos y analgsicos opioides. Es de fundamental importancia tener en cuenta este hecho cintico, puesto que muchas de las drogas que tienen esas caractersticas causan efectos adversos en el feto y, en el peor de los casos, producen alteraciones morfolgicas, al administrarlas en las primeras semanas de desarrollo fetal. 2.3.7. DISTRIBUCIN A PRSTATA Y AL TEJIDO SEO La distribucin de frmacos a la prstata esta determinada por varios factores principalmente el pH. del lquido prosttico que es relativamente cido con un valor de 6.4 en comparacin con 7.4 que es el pH de la sangre. En general los frmacos pKa cercano a 6.4 tienen una ventaja para ingresar a la prstata por ejemplo el trimetoprim-sulfa, un antibacterianos cuyo pKa es 17.3 es eficaz en el tratamiento de la prostatitis bacteriana. Alrededor de 50 % del frmaco permanece sin ionizar en el plasma y, con una liposolubilidad satisfactoria, se difunde hacia el interior de la prstata donde se concentra gracias al atrapamiento de iones en
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el lquido prosttico relativamente ms cido, ocurre similar situacin con las quinolonas que alcanzan concentraciones en el lquido prosttico de hasta unsu 60% en comparacin con la concentracin sangunea; en contraste, los medicamentos cidos tienden a permanecer ionizados predominante al pH del plasma y no penetran el lquido prosttico. Por ejemplo, considerase la penicilina poco liposoluble y con un pKa de 2.7. La relacin calculada entre frmaco con carga elctrica y sin carga elctrica en el plasma se aproxima a 100,000, por lo que no resulta sorprendente que sea ineficaz en el tratamiento de la prosttica incluso con microorganismos susceptibles. La distribucin de frmacos al hueso es inferior al de muchos tejidos debido al poco flujo sanguneo debido a la estructura del tejido seo con predominio de una matriz formada principalmente por calcio, fsforo y complejos de estos dos minerales, por tal razn el tratamiento de infecciones seas amerita del uso de frmacos a mayores dosis y por tiempo ms prolongado en comparacin con las infecciones en otros tejidos.
2.4. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS

El metabolismo o biotransformacin de los medicamentos consiste de cambios bioqumicos que stos presentan, mediante las cuales los rganos encargados del metabolismo los convierte en sustancias ms ionizadas, ms polares e hidrosolubles, para facilitar su eliminacin del organismo. El hgado es el principal sitio del metabolismo, responsable de mas del 95 % de dicho proceso, otros sitios incluyen la pared intestinal, los pulmones y el rin. 2.4.1. LOS RESULTADOS DE LA BIOTRANSFORMACIN SON: Un frmaco activo como molcula original origina metabolito(s) inactivo(s). Esto ocurre a la mayora de los frmacos por lo cual cuando se hace referencia a biotransformacin de un frmaco en general se considera que el mismo ha sido eliminado (inactivado). Un frmaco en su origen inactivo (in vitro), al metabolizarse da lugar a la formacin de metabolito(s) activo(s). El sulindac, por ej. un frmaco antiinflamatorio, es una molcula en su origen inactiva que se reduce en el grupo sulfxido y forma un metabolito activo; este es un proceso de bioactivacin y al frmaco con estas caractersticas se le conoce como prodroga. El esteroide prednisona es una prodroga que se biotransforma en el
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hgado a la forma activa prednisolona. Un medicamento activo da lugar a la formacin de metabolitos activos. El cido acetilsaliclico, cuyo nombre genrico tambin es aspirina, se transforma en cido saliclico que tambin es metabolito activo. El diazepam es un ansioltico originalmente activo que se convierte en N-desmetildiazepam, metabolito activo, de vida media ms prolongada que la sustancia original. Un frmaco poco txico puede formar metabolitos txicos. El acetaminofn forma, entre otros metabolitos, un derivado N-hidroxilado que causa lesin heptica cuando hay dficit de glutation (lo que ocurre cuando se administran sobredosis del frmaco, y principalmente cuando se asocia a bebidas alcohlicas). Conversin de frmacos a sustancias ms polares (ms ionizadas fara facilicitar su eliminacin renal), en este sentido el hgado prepara al frmaco para que el rin lo elimine (excrecin). 2.4.2. EL SISTEMA MICROSOMAL DEL RETCULO ENDOPLSMICO LISO CELULAR El metabolismo es el resultado de actividad enzimtica; las enzimas se combinan con determinadas funciones qumicas de la molcula del frmaco y forman nuevos compuestos qumicos llamados metabolitos, que tienen igual, mayor o menor actividad que la sustancia original. Las enzimas que participan en la biotransformacin de los frmacos se localizan en el retculo endoplsmico liso del hgado, llamado tambin fraccin microsomal. Estas enzimas se localizan tambin, aunque en menor cantidad, en rin, pulmn y epitelio gastrointestinal. Todos los frmacos que se absorben a nivel gastrointestinal estn sometidos a efecto de primer paso; en este proceso metablico participan tanto las enzimas hepticas como las del epitelio gastrointestinal, por lo cual en algunos casos un frmaco no alcanza su concentracin teraputica en la circulacin general despus de su administracin oral. Las enzimas microsomales catalizan casi todas las reacciones de oxidacin y la conjugacin con glucurnidos. En los procesos de reduccin e hidrlisis participan enzimas microsomales y no microsomales. Para que un frmaco sea metabolizado por los microsomas hepticos debe ser liposoluble,
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pues tal caracterstica favorece su penetracin al retculo endoplsmico y su unin al citrocromo P-450, componente bsico de las enzimas oxidativas; la actividad de este sistema enzimtico es inducida o estimulada por ciertos medicamentos. Hay enzimas microsomales que participan tambin en el metabolismo de drogas; los frmacos hidrosolubles son oxidados por oxidas as, perioxidadas, deshidrogenasas y estearasas. 2.4.3. FASES DEL METABOLISMO Las reacciones qumicas de biotransformacin de los frmacos tienen lugar en dos etapas o fases denominadas fase I y fase II, que por lo general ocurren de manera secuencial. Las reacciones de fase 1 convierten la sustancia original en una molcula ms hidrosoluble (polar), a travs de proceso de oxidacin, reduccin o hidrlisis. En la fase II se adiciona al frmaco un compuesto electroflico endgeno (glucuronato, sulfato, acetato, aminocido), aumentando en esta forma su grado de ionizacin e hidrosolubilidad, y por tanto haciendo fcil su eliminacin urinaria.
Fase I FARMACO Oxidacin Reduccin hidrlisis Enzimas METABOLITO
Fase II
Conjugacin: - A. glucurnico - A. sulfrico - A actico - Glutamina - Glicina
Enzimas
METABOLITOS CONJUGADOS ACTIVO No polar (liposoluble)
Activo mas polar
Inactivo Polar
2.4.2. LAS PRINCIPALES REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN EN FASE 1 SON 2.4.2.1. oxidacin: que es mediada en general por un sistema enzimtico de funcin mixta que se encuentra en el retculo endoplsmico liso de las clulas hepticas denominado citocromo P-450, cuyo funcionamiento depende de la presencia de NADPH, magnesio y oxgeno. Esta reaccin incluye prdida de electrones por las molculas y adicin de oxgeno
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a otros tomos en la molcula. 2.4.2.2. Reducciones: se basan en la adicin de hidrgeno sobre enlaces del compuesto. Estas reacciones comprenden: Reduccin normal (hidratado de cloral en tricloroetanol). Nitrorreduccin (nitratos). 2.4.2.3. Azorreduccin: (prontosil en sulfanilamida). 2.4.2.4. La reaccin de hidrlisis: es la ruptura de la molcula por adicin de agua (procana en cido paraamino benzoico (PABA). 2.4.3. LAS REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN EN FASE II INCLUYEN: Las reacciones de conjugacin con cido glucurnico, metilacin y acetilacin Conjugacin del frmaco con el cido glucurnico (cido saliclico en glucurnidos): Metilacin (adrenalina en metanefrina). N. metilacin (noradrenalina en adrenalina), (histamina en metilhistamina). Acetilacin: (sulfonamidas en acetil sulfonamida). 2.4.4. INDUCCIN E INHIBICIN DEL METABOLISMO DE LOS FRMACOS El principal resultado de la biotransformacin es la inactivacin de los frmacos en el hgado. Hay frmacos que inducen el metabolismo de otros dando como resultado una disminucin de los niveles plasmticos y por tanto disminucin de la intensidad del efecto del frmaco cuyo metabolismo ha sido inducido. Por el contrario otros frmacos inhiben el metabolismo heptico de otros, en este caso aumenta la concentracin plasmtica y el efecto del frmaco cuyo metabolismo es inhibido, en este caso su inactivacin heptica est disminuida, como un resultado, los niveles plasmticos aumentan y el efecto es tambin mas acentuado. El sistema P-450 funciona en los microsomas del retculo endoplsmico liso del hgado, conocido como el sistema microsomal heptico. Este sistema puede ser inducido o inhibido por la accin de frmacos y otras sustancias ambientales. 2.4.4.1. Induccin del metabolismo El sistema P-450: es importante para el metabolismo de muchos compuestos endgenos
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(esteroides, lpidos, etc.), as como para la desintoxicacin de sustancias exgenas. El sistema citocromo P-450, que se conoce como CYP, se compone de muchas familias de isoenzimas, que contienen el grupo hem y que se localizan en la mayor parte de las clulas, aunque sobre todo lo hace en hgado y tubo digestivo. El trnino P-450 se origin del pico alcanzado en el espectro en o cerca de los 450 nm cuando la isoenzima (en su estado reducido) se trata con monxido de carbono. El nombre de la familia se indica con un nmero al que le sigue una letra mayscula que designa la subfamilia (p. ej., CYP3A). Se agrega otro nmero para indicar la isoenzima especfica (CYP3A4). Cada una de las isoenzimas tiene una especificidad amplia y se sobrepone a la de otras. Algunos frmacos pueden inducir sntesis de muchas isoenzimas distintas y acelerar por ello la eliminacin de sustratos o frmados de esas vas metablicas, lo que reduce sus niveles plasmticos. En el cuadro 1-3 se presentan ejemplos de induccin del metabolismo mediado por el citocromo P450 y sus isoenzimas.
Cuadro 1-3
INDUCCIN DEL METABOLISMO HEPTICO
Isoenzima CYP2C9/10
SUSTRATOS COMUNES INDUCIDOS Warfarina Fenitona Ibuprofeno Tolbutamida INDUCTORES Fenobarbital Rifampicina
Isoenzima CYP3A4/5
SUSTRATOS COMUNES INDUCIDOS Carbamacepina Ciclosporina Eritromicina Nifedipina Verapamilo INDUCTO0RES Carbamacepina Dexametasona Fenobarbital Fenitoina Rifampicina
El resultado final de la induccin del sistema microsomal es una disminucin de las concentraciones plasmticas del frmaco o del sustrato inducido cuando se le administra simultneamente con un
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frmaco inductor, lo cual conduce a una disminucin del efecto teraputico del frmaco inducido.
2.4.4.2. Inhibicin del metabolismo heptico La causa ms importante de inhibicin del metabolismo es una competencia directa entre dos substratos similares por el mismo sitio metablico en la enzima metabolizante. La inhibicin enzimtica se desarrolla en forma rpida, en pocos das en comparacin con la induccin enzimtica que toma semanas. Hay pocas situaciones clnicas en que ocurre inhibicin del metabolismo, entre ellas: Aumento del efecto de mercaptopurina (agente anticanceroso) (inmunosupresor) por el inductor del metabolismo alopurinol Aumento del efecto cardioacelerador y vasoconstrictor de ciertas aminas y azatioprima
simpaticomimticas como efedrina, pseudoefedrina y tiramina por inhibicin enzimtica producida por la enzima monoaminooxidasa en la terminal adrenrgica 2.4.5. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS Se sabe que hay un nmero importante de factores genticos, ambientales y fisiolgicos que afectan el metabolismo de los frmacos: 2.4.5.1. Gentica: la velocidad y magnitud del metabolismo de los frmacos son afectadas por ciertas alteraciones genticas, en especial en los sistemas enzimticos encargados de catalizar las reacciones de biotransformacin. La deficiencia de catalasa (acatalasia), en individuos que reciben perxido de hidrgeno (H2O2) causa alteraciones en los tejidos donde se administra. 2.4.5.2. Edad: en los recin nacidos, de manera especial en los prematuros, la actividad de las enzimas que participan en el metabolismo es muy pobre. Hay poca actividad de las enzimas de conjugacin y oxidacin microsomal, lo que contribuye a la hiperbilirrubinemia y al riesgo de encefalopata causado por la administracin de ciertos frmacos como el cloranfenicol, las sulfas y las cefalosporinas de tercera generacin (excepto ceftazidima que se puede usar en neonatos) . En los ancianos el metabolismo de algunos frmacos disminuye, aunque no existen alteraciones en la depuracin de la mayora de las sustancias; sin embargo, debido a lo
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heterogneo de este grupo de poblacin un pequeo grupo de pacientes presenta alteraciones en el metabolismo de ciertos frmacos, por ejemplo en metabolismo de las bensodiacepinas es mas lento y su acumulacin pueden producir sedacin, confusin y deterioro intelectual. 2.4.5.3. Sexo: como regla general, las mujeres son ms sensibles que el hombre a los efectos de ciertas drogas. La morfina, por ejemplo, produce efectos estimulantes en algunas mujeres que no se presentan en el hombre adulto. Las diferencias en estos efectos parece que se relacionan con las caractersticas hormonales, tambin diferentes, de estos dos organismos. Se conoce as mismo la influencia que tienen las hormonas sexuales masculinas sobre la sntesis de protenas; estas hormonas se comportan como inductoras, ya que actan despus de un perodo de latencia. Inhibidores de la sntesis protica como la actinomicina y la puromicina, antagonizan el efecto de las hormonas masculinas. Los estrgenos tambin son inductores de la sntesis de protenas, pero slo en el aparato genital femenino. 2.4.5.4. Condiciones patolgicas: el hgado es el rgano ms importante en el metabolismo de los medicamentos. Si dicho rgano presenta un funcionamiento deficiente, la administracin de frmacos con metabolismo heptico implica la reduccin de este proceso y el riesgo de toxicidad, debido a la pobre o nula inactivacin del frmaco y su posterior dificultad para eliminarse, enfermedades como la desnutricin y la inanicin disminuyen el metabolismo de los frmacos. El escorbuto provoca en algunas especies de animales una importante disminucin en el metabolismo de algunos frmacos, en especial aquellos que se metabolizan en los microsomas hepticos. La enfermedad heptica como la cirrosis puede disminuir la capacidad metablica del hgado 2.4.6. CINTICA DEL METABOLISMO DE LOS FRMACOS 2.4.6.1. Cintica de primer orden: las enzimas catalizan la transformacin metablica de los frmacos y la mayor parte de las reacciones se adecua a la cintica de Michaelis-Menten. v = velocidad con que un frmaco es metabolizado = Vmx (C) Km + (C) En la mayor parte de las situaciones clnicas, la concentracin de un frmaco, (C), es mucho menor que la constante de Michaelis, Km de manera que la ecuacin de Michaelis-Menten se reduce a: v = velocidad con que un farmaco es metabohzado = Vmx (C)
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Km Esto significa que la velocidad de metabolismo de un frmaco es directamente proporcional a la concentracin del agente libre y se observa una cintica de primer orden (1-6). Esto supone que se metaboliza una fraccin constante del frmaco por unidad de tiempo. 2.4.6.2. Cintica de orden cero: en el caso de unos cuantos compuestos, como el cido acetilsaliclico, el etanol y la fenitona , las dosis suministradas son altas, de manera que (C) es mucho mayor que Km y entonces la ecuacin de velocidad se convierte en:
Vmx (C) = V mx
v = velocidad con que un frmaco es metabolizado = ( C)
La enzima se satura por una concentracin elevada de frmaco libre y la velocidad del metabolismo se mantiene constante al pasar el tiempo. Esto se denomina cintica de orden cero (o, en ocasiones, cintica no lineal). Se metaboliza una cantidad constante del agente por unidad de tiempo. Fig. 1.6. Cuando se administran dosis bajas, su metabolismo es de primer orden, es decir, es proporcional a la dosis. Cuando se administran dosis altas , su metabolismo es de orden cero, es decir, es constante e independiente de la dosis.
2.5. ELlMINACION DE LOS FARMACOS

Es el paso de los medicamentos de la circulacin al exterior del organismo, proceso que se rige por los mismos principios del paso de frmacos a travs de membranas. Los medicamentos son eliminados del organismo como sustancias no modificadas en el aspecto metablico
Ritmo del metabo lismo
Figura 1-6 Efecto de una dosis de frmaco sobre la velocidad de su metabolismo
Dosis alta
Dosis baja
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o como metabolitos. Las sustancias liposolubles se eliminan con dificultad por las diferentes vas porque tienen la facultad de regresar a la circulacin sangunea, en el rin para el caso por reabsorcin tubular, por ello uno de los objetivos del metabolismo es convertir los compuestos liposolubles en sustancias polares o hidrosolubles que son eliminados con facilidad. Aunque el rin es el rgano ms importante para la eliminacin de los frmacos, hay otras vas alternas como la biliar, pulmonar, salivar, gstrica, intestinal, cutnea, lacrimal y mamaria (leche materna). Es muy importante conocer la va de la eliminacin de cualquier frmaco que se prescribe, debido a que tiene una accin teraputica selectiva en el rgano excretor; las concentraciones muy altas del frmaco en el rgano excretor dan lugar a efectos txicos en ste: un rgano excretor enfermo produce efectos muy prolongados por acumulacin del frmaco o sus metabolitos e intensifica sus efectos o el desarrollo de efectos indeseables caractersticos del medicamento. 2.5.1. ELIMINACIN RENAL Como ya se anot, la va de eliminacin renal es la ms importante e involucra tres procesos: filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin tubular. La eliminacin renal o excrecin renal se expresa por las siguientes relaciones: Excrecin E= (F+S) - R, donde
F = cantidad de frmaco que se filtra por los glomrulos S = cantidad de frmaco que se secreta desde la sangre hacia los tbulos de la nefrona R= cantidad de frmaco que es reabsorbido desde los tbulos hacia la circulacin sistmica. 2.5.1.1. Filtracin glomerular: El glomrulo es una membrana capilar donde se realiza un proceso pasivo de filtracin, y a travs de la cual difunden las sustancias de bajo peso molecular. La cantidad de droga que llega a la luz del tbulo renal por filtracin depende de la fraccin que se une a las protenas plasmticas y de la velocidad de filtracin glomerular. Por lo anterior, las protenas y los coloides son algunas de las pocas sustancias que no se eliminan por este sistema. El flujo sanguneo renal influye en la tasa de filtracin glomerular
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al modificar la presin hidrosttica, algunas condiciones patolgicas como la deshidratacin, la hemorragia aguda y cualquier otro factor que disminuya el gasto cardaco, da como resultado una disminucin de la presin de filtracin y en consecuencia una disminucin de la cantidad de frmaco filtrado. 2.5.1.2. Secrecin tubular: Este es un proceso de transporte activo que se realiza sobre todo para sustancias que son cidos o bases orgnicas fuertes y requieren la participacin de enzimas y energa. Numerosos cidos como la penicilina, y metabolitos como los glucurnidos de diferente origen, se secretan por los tbulos renales proximales en forma ionizada, utilizando el mismo sistema que emplea el cido rico para su eliminacin del organismo; este mecanismo de eliminacin de la penicilina es bloqueado por ciertas sustancias como el probenecid lo cual da como resultado la prolongacin de la T1/2 de la penicilina y un una mayor duracin del efecto teraputico. 2.5.1.3. Reabsorcin tubular: El pH del lquido tubular y el pKa del frmaco influyen considerablemente en la reabsorcin de drogas, si la reabsorcin (R) aumenta la excrecin (E) disminuye. En este caso se aplican los mismos elementos fsicoqumicos segn se explic en las seccines 2.1.2.1 (Difusin directa a travs de lpidos) y 2.2. (difusin y filtracin). De conformidad con estos principios la eliminacin de muchos frmacos cidos y bases vara segn el pH de la orina cuyo rango normal vara de 4.8 a 7.5, de acuerdo con ello, los frmacos cidos con pKa inferior que 2 y las bases con pKa mayor que 12 prcticamente se encuentran totalmente ionizados en el rango de pH urinario normal, de tal manera que los campios en el pH urinario no modificar mucho su tasa de reabsorcin tubular y su tendencia es a no ser reabsorbidos. Por el contrario, los frmacos bases con pKa de 8 a 10 y los frmacos cidos con pKa de 3 a 7, en el pH urinario normal (4.8-7.5) predominar su forma no ionizada (liposoluble) y su tendencia es a una mayor reabsorcin tubular y en consecuencia una menor excrecin urinaria. Estas relaciones entre pH y pKa son de utilidad para el clnico en el manejo de intoxicaciones, Por Ej. En la intoxicacin por aspirina se puede disminuir la reabsorcin tubular y aumentar su excrecin alcalinizando la orina con una infusin IV de bicarbonato de
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sodio, as mismo en caso de intoxicacin por el alcali nortriptilina (antidepresivo tricclico) pKa 10.2 se recomienda acidificar la orina mediante la administracin en infusin IV de cido ascrbico (vit. C). La reabsorcin de los medicamentos casi siempre se hace por el tbulo distal, en el que la orina ya se ha concentrado y existe un gradiente de concentracin entre el lquido tubular y el plasma sanguneo. La velocidad de eliminacin renal es muy variable y depende de factores como la concentracin del frmaco en el plasma y el mecanismo de eliminacin que utilice dicho frmaco; si se secreta por los tbulos su excrecin es muy rpida, ms lenta por filtracin, y si la sustancia se reabsorbe su eliminacin es muy lenta. 2.5.2. ELIMINACIN BILIAR Y CIRCULACIN ENTEROHEPTICA Las clulas hepticas transfieren distintas sustancias, incluidos frmacos, del plasma a la bilis por medio de sistemas de transporte parecidos a los del tbulo renal y en los que interviene la glucoprotena P. Diversos conjugados farmacolgicos hidrfilos como los glucurnidos se concentran en la bilis y pasan al intestino, donde el glucurnido suele hidrolizarse, liberando frmaco activo una vez ms; a continuacin, el frmaco libre puede reabsorberse y el ciclo se repite, dando lugar al fenmeno llamado circulacin enteroheptica. Esto crea un reservorio de frmaco recirculante que puede ascender al 20% del frmaco total del organismo y prolonga el efecto del mismo. Entre los ejemplos importantes de este fenmeno cabe destacar el analgsico opioide morfina y el etinilestradiol, un estrgeno. La rifampicina se absorbe en el intestino y se desacetila lentamente en el hgado, conservando su actividad biolgica. En la bilis se secretan ambas formas la acetilada y la no acetilada pero la molcula desacetilada no se reabsorve y finalmente casi todo el frmaco abandona el organismo con las heces en esta forma. 2.5.3. ELIMINACIN PULMONAR Los gases y sustancias voltiles como los anestsicos generales (xido nitroso, halotano, ter), son eliminados desde el plasma sanguneo al aire alveolar de acuerdo con la presin de los mismos all. La eliminacin pulmonar de frmacos es muy rpida, lo cual est relacionado con la gran superficie de eliminacin y con el coeficiente de particin sangre/aire.
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2.5.4. ELIMINACIN GSTRICA La difusin pasiva se realiza en ambos sentidos y por tanto existe paso de drogas del plasma al jugo gstrico, como se ha demostrado en forma experimental. El paso de un frmaco al jugo gstrico depende del coeficiente de particin agua lpido que determina la proporcin entre frmaco ionizado y no ionizado, presentndose esta forma de eliminacin slo en las bases dbiles y alcaloides como la morfina y la cocana. 2.5.5. ELIMINACIN SALIVAR Las glndulas salivares eliminan pequeas cantidades de frmacos liposolubles como los barbitricos y las sulfonamidas por mecanismos de difusin simple. Tambin se eliminan sales de metales pesados como el mercurio, los ioduros y metabolitos que producen efectos adversos en al boca como sabor metlico y estomatitis. Esta eliminacin es rpida, pero la droga o los metabolitos vuelven a deglutirse para absorberse de nuevo. La concentracin de algunas sustancias en la saliva o en otros lquidos orales llega a ser tan alta, que permite su empleo en enfermedades de la cavidad oral. En esta caracterstica farmacocintica se basa el uso de las tetraciclinas y el metronidazol en la enfermedad periodontal. 2.5.6. ELIMINACIN MAMARIA Las glndulas mamarias eliminan los frmacos o sus metabolitos que han sido administrados a la madre a travs de la leche. Como la leche materna es ms cida que el plasma, los frmacos bsicos estn ms concentrados en ella y por el contrario la concentracin de los compuestos cidos es inferior a la del plasma. Son varios los frmacos que pasan a la leche materna; entre ellos se cuentan alcohol, salicilatos, barbitricos, morfina, nicotina (madres fumadoras), glucocorticoides y antibiticos como penicilina y cloramfenicol. Aunque las cantidades de frmaco eliminadas por esta va no son suficientes para producir efectos teraputicos, s causan efectos adversos o, en el caso de los antibiticos (penicilina), pueden causar sensibilizacin. La eliminacin de frmacos por otras vas (lgrimas, sudor) tiene poca importancia cuantitativa y depende en esencia de la difusin de las formas no ionizadas liposolubles a travs de los epitelios glandulares y del pH medio.
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2.5.7. CINTICA DE LA ELIMINACIN RENAL DE FRMACOS 2.5.7.1. Aclaramiento o depuracin renal de frmacos La depuracin o aclaracin de un agente del plasma se expresa como el volumen plasmtico del que una sustancia es eliminada por completo en un periodo especfico, por ejemplo como ml/min. La depuracin o aclaramiento renal CLr, se calcula a partir de la concentracin plasmtica, Cp, la concentracin urinaria Cu, y el flujo o volumen urinario Vu, mediante la ecuacin: Cu Vu CLr = CLr vara considerablemente para los diferentes frmacos, desde menos de 1 ml/min hasta el Cp mximo terico establecido por el flujo plasmtico renal que es de unos 700 ml/min, medidos mediante el aclaramiento del cido p-aminohiprico; la excrecin renal del cual se aproxima al 100 %. Como se ha explicado antes, los principales factores determinantes son la secrecin tubular activa y la reabsorcin pasiva. En un grupo pequeo, pero importante, de frmacos que no se inactivan con el metabolismo, la eliminacin renal es el factor principal del que depende la duracin de su efecto. Estos frmacos deben emplearse con suma precaucin en los individuos con alteracin de su funcin renal, incluidos los pacientes de edad avanzada y los que presentan nefropatas o cualquier enfermedad renal grave. 2.5.7.2. Indice de extraccin: este ndice se refiere a la disminucin de la concentracin de un frmaco en el plasma, al pasar del lado arterial al venoso de la circulacin renal. Las sustancias ingresan a los riones con una concentracin C1 y salen de ellos con una C2. El ndice de extraccin es = C2 / C1. 2.5.7.3. Eliminacin total del organismo La depuracin total del organismo (sistmica) (Cl total) es la suma de la eliminacin realizada por varios rganos metabolizadores y excretores de frmacos. El rin es con frecuencia el rgano principal de excrecin; empero, el hgado tambin contribuye a la depuracin de sustancias por medio del metabolismo o la excrecin, o ambos; hacia el lquido biliar. En ocasiones, un individuo con insuficiencia renal se puede beneficiar al emplear un medicamento que se pierde por va biliar hacia el intestino y las heces y no a travs de los riones. Algunos agentes tambin se pueden resorber por circulacin enteroheptica, de manera que su vida media se prolonga. La depuracin total se puede calcular al utilizar la siguiente ecuacin:
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Cl total = CL heptica + C Lrenal + CL pulmonar + CL diversa No es posible medir y sumar estas eliminaciones individuales. Pese a ello, la depuracin total se puede calcular a partir de la ecuacin del estado estable: Cl total = ke . Vd
2.6. PARAMETROS FARMACOCINETICOS Y CARACTERIZACIN CINTICA DE LOS FRMACOS.

Los procesos cinticos absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin analizadas en su conjunto permiten la caracterizacin del frmaco y la descripcin de su movimiento en el organismo puede ser simplificada mediante la aplicacin de modelos de anlisis farmacolgico. Las frmulas matemticas derivadas de estos modelos hacen posible la determinacin apropiada de la dosis y los regmenes de dosificacin. La relevancia de ambos, las frmulas y los regmenes de dosificacin pueden ser determinados mediante la medicin directa de las concentraciones plasmticas de la droga aplicando modelos farmacolgicos. Para la realizacin de los anlisis planteados anteriormente el organismo puede ser considerado como un sistema de compartimientos en la forma siguiente: En el modelo de un compartimiento el organismo se considera como una sola unidad homognea. El modelo abierto de dos compartimientos consiste de un compartimiento central que incluye el plasma y los compartimientos perifricos que corresponden a los tejidos. Se asume que la absorcin y la eliminacin de dichos sistemas involucra solamente el compartimiento central (fig.1-7 y 1-8). Algunas veces se usan modelos mas complicados.
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Figura 1-7 Diagrama esquemtico del cuerpo en compartimientos

Modelo de un compartimiento Modelo abierto de dos compartimientos
Compartimiento central
Compartimiento central K 12
Compartimiento perifrico
Ka
CV
Kel
Ka
C1V1
K 21
C2V2
Kel
Ka es la constante de absorcin y Kel es la constante de eliminacin (incluyendo los procesos metabolismo y excrecin). K 12 y K 21 son las constantes de transferencia entre los dos compartimientos. La cantidad de droga en el cuerpo est determinada por la concentracin C multiplicada por el volumen aparente de distribucin (V). V1 y V2 corresponden a los volmenes aparentes de distribucin y C1 y C2 son la concentracin de droga en los dos compartimientos respectivamente. Se asume que C1 y C2 son equivalentes a la concentracin de droga en el cuerpo.
Los frmacos administrados se absorben e inmediatamente comienza su distribucin a varios o a todos los tejidos y simultneamente se va eliminando. Si el frmaco se distribuye solamente a rganos bien prefundidos su concentracin plasmtica depender de la velocidad de eliminacin; se aplica en este caso el modelo de un compartimiento, en el cual Ka es proporcional a Kel y al graficar el logaritmo de la dosis en funcin del tiempo se obtiene una recta que representa la velocidad de eliminacin (Figura 1-8). Si un frmaco se distribuye a rganos bien prefundidos y tambin a los rganos poco prefundidos, la distribucin a los primeros ser rpida y lenta la de los segundos y su anlisis cintico corresponde al modelo
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abierto de dos compartimientos. En este caso la distribucin a los rganos bien prefundidos constituye el compartimiento central y la distribucin a los rganos poco prefundidos corresponden al compartimiento perifrico. Estas relaciones se presentan en la grfica de la concentracin en escala logartmica en funcin de tiempo (Fig. 1.9) 2.6.1. VIDA MEDIA DE LOS FRMACOS (T ) Es el tiempo que tarda en eliminarse la mitad de la cantidad de frmaco que lleg a sangre. Tambin se define como el tiempo que tarda en disminuirse por un frmaco. La vida media de un frmaco guarda relacin inversa con su depuracin distribucin, y es directamente es proporcional a su volumen de adems, considerada un parmetro cintico muy til para determinar los intervalos de dosificacin del medicamento. (Figura 1.10) T1/2 = 0.693 Vd/Cl total Donde 0.603 es la base de los logaritmos naturales Vd: volumen de distribucin Cl: depuracin o aclaramiento Esta ecuacin indica que, cuando el volumen de distribucin se incrementa, la vida media de un agente se prolonga. Mientras mayor sea el volumen de distribucin, mayor cantidad de frmaco se encuentra fuera del compartimiento plasmtico y se halla fuera del alcance de los mecanismos de excrecin del rin y el metabolismo heptico. En la figura 1-10 se presenta en forma grfica una forma de calcular la T1/2, en este caso es un 50% la concentracin plasmtica alcanzada
L o g. d e d o s i s 0 2 4
Figura 1.9 Cintica bajo modelo abierto de dos compartimientos

Distribucin a compartimiento perifrico y eliminacin Equilibrio de distribucin Fase de eliminacin
Tiempo
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de 5 horas, lo cual corresponde al tiempo necesario para que la concentracin plasmtica inicial disminuya a la mitad. 2.6.1.1. Situaciones clnicas en las que se prolonga la vida media de los frmacos
Log. Concentracin plasmtica
Cuando un sujeto padece una anomala que modifica la vida media de un frmaco, es necesario realizar un ajuste de la dosis. Es importante tener la capacidad de reconocer en qu pacientes es probable que se prolongue la vida media de un medicamento. Por lo regular, la vida media de los agentes se incrementa en los siguientes casos:
Mcg/ml 20 Concentracin inicial 10 50 % concentracin inicial
T5h
2
0 5 Tiempo horas 10
Individuos con menor flujo plasmtico renal, por ejemplo aqullos con choque cardiognico, insuficiencia cardiaca o hemorragia. Personas en quienes se agrega un segundo frmaco que desplaza al primero de sus sitios de unin en la albmina, por lo que aumenta el volumen de distribucin del agente. Pacientes con disminucin del ndice de excrecin, como en el caso de la enfermedad renal. Sujetos con metabolismo reducido, por ejemplo cuando reciben un segundo frmaco que inhibe la biotransformacin del primero o en caso de insuficiencia heptica en la cirrosis.
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2.7. CARACTERSTICAS CINTICAS EN RELACIN CON LOS INTERVALOS POSOLGICOS Y LA VA DE ADMINISTRACIN

2.7.1. CINETICA DE LA INFUSION INTRAVENOSA Y CONCENTRACION PLASMATICA DE ESTADO ESTABLE Al administrar un frmaco en forma de infusin intravenosa continua, el ritmo de ingreso al organismo es constante. En la mayor parte de los casos, la eliminacin del frmaco es de primer orden, es decir, una fraccin constante de la sustancia se elimina cada unidad de tiempo. Es por ello que el ritmo de egreso de un medicamento del cuerpo aumenta en forma proporcional al incremento de la concentracin del agente en el plasma y que en todo momento es proporcional a su concentracin plasmtica. A medida que avanza la infusin, la concentracin del medicamento en el plasma aumenta hasta que su velocidad de eliminacin logra un equilibrio respecto a la velocidad de ingreso. De esta forma se alcanza una estabilidad en la que la concentracin plasmtica se mantiene constante, esto es la concentracin de estado estable de medicamento en el plasma CEE. Esta concentracin plasmtica de estado estable se describe en la siguiente ecuacin: CEE = VO / KE VD = VO / CLt En la que CEE = concentracin de estado estable de un frmaco Vo = velocidad de infusin (Ej. mg/ml) Ke = constante de primer orden de la velocidad de eliminacin de un frmaco del organismo entero Vd = volumen de distribucin CLt = depuracin o eliminacin total del frmaco del organismo. Los parmetros Ke, CLt y Vd son constantes para la mayor parte de los frmacos que tienen una cintica lineal, en consecuencia, CEE es directamente proporcional a Vo, es decir, que la concentracin plasmtica de estabilidad es directamente proporcional a la velocidad de infusin. Por ejemplo, si el ritmo de infusin se duplica, la concentracin plasmtica que se alcanza en el estado estable tambin se duplica, vase figura 1-11. Adems la concentracin de estabilidad es inversamente proporcional a la depuracin del frmaco, CLt.. De esta
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manera, cualquier factor que reduzca la eliminacin del agente, como una enfermedad heptica o renal, eleva la concentracin del estado estable de un medicamento, esto es asumiendo que Vd se mantiene constante. En la figura 1-11 se aprecia que el tiempo requerido para alcanzar la concentracin de
Concentracin de estado estable
CEE
Velocidad doble de infusin
estado estable no se modifica al aumentar la velocidad de infusin, pero si cambia en la el concentracin
Velocidad baja de infusin
estado estable (CEE). 2.7.1.1. Tiempo requerido para alcanzar la concentracin de estabilidad
Tiempo en horas
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La concentracin de un frmaco aumenta desde cero, a inicio de la infusin, hasta su nivel definido de estabilidad, CEE segn se ilustra en la figura 1-11. La velocidad fraccional de aproximacin al estado estable se logra mediante un proceso cintico de primer orden y guarda estrecha relacin con la vida media (T ), segn se explica a continuacin: Concentracin de estado estable y su relacin con la vida media.
Inicio de infusin Suspensin de la infusin; comienza la eliminacin
100 90 75 50 1T 2T 0 3T
1T
2T 3T
50 % de la concentracin estable se logra en 1 T
90 % de la concentracin estable se logra en 3.3 T
Figura 2-3. Tiempo en el que la concentracin plasmtica alcanza la estabilidad
La constante de velocidad para alcanzar la estabilidad es la constante de velocidad para la eliminacin total del frmaco del organismo, Ke. (figura 1-12). De esa manera, el 50 % de la concentracin final de estado estable se consigue una vez que el tiempo transcurrido desde el momento de la infusin, t, iguala a la T1/2, que es el lapso necesario para que la concentracin del frmaco se modifique en 50 %, luego al tiempo de la segunda T1/2 la concentracin de estado estable alcanza 75 % y a partir de la cuarta T1/2 el medicamento alcanza el 90 % de su concentracin de estabilidad (vase figura 1-12). Por conveniencia se dice que un frmaco
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alcanza una concentracin de estado estable despus de la cuarta vida media. Se puede apreciar en la figura 1-12 que la eliminacin define una grfica exponencial si se utiliza la misma constante de tiempo que durante la infusin. Por ejemplo, la concentracin del agente disminuye hasta 50 % respecto del nivel en estabilidad de T . 2.7.1.2. Cintica de la administracin parenteral en intervalos posolgicos mltiples. El suministro de un frmaco en la forma de intervalo de dosis de administracin por la va intravenosa o por la va intramuscular, y no por infusin continua, puede ser ms conveniente en muchas ocasiones. Sin embargo, las dosis fijas que se administran a intervalos establecidos producen fluctuaciones temporales de los niveles circulantes del agente, por el contrario con la infusin IV continua la concentracin de estado estable se mantiene uniforme sin fluctuaciones. Cuando se repite en el suministro de un agente a intervalos regulares, las concentraciones en plasma se incrementa hasta alcanzar el estado estable (figura 1-13).puesto en la mayor parte de los medicamentos se administran a intervalos menores de cinco vidas medias, y se elimina en forma exponencial al transcurrir el tiempo, cierta cantidad del frmaco suministrado en la primera dosis an se mantiene en el organismo cuando se aplica una segunda dosis, y as de manera sucesiva. De este modo, el agente se acumula hasta que el ritmo de prdida (inducido por su elevada concentracin plasmtica) se equipara a la velocidad de administracin delmedicamento durante los intervalos de dosificacin; esto es, se logra la estabilidad. 2.7.1.3. Efecto de la frecuencia de administracin y de la dosis sobre la concentracin de estado estable. La concentracin del agente en el plasma cuando este se administra en intervalos y no en forma continua experimenta oscilaciones alrededor de un nivel medio. Al utilizar dosis menores a intervalos ms cortos, se reduce la amplitud de las fluctuaciones de la concentracin. Sin embargo, la concentracin de estabilidad y el ritmo al que se aproxima al estado estable no se modifican con una mayor frecuencia posolgica. (figura 1-13)
En la curva A de la figura 1-13, se presenta el efecto de una infusin continua de dos
unidades del frmaco en el transcurso de 4 horas, se puede apreciar que la concentracin plasmtica no presenta oscilaciones porque la velocidad de ingreso est en completo equilibrio con la velocidad de egreso.
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En la curva B de la figura 1-13 se muestra la cantidad de frmaco que se acumula en el
organismo cuando se administra 1 unidad de medicamento por va intravenosa y su dosificacin se repite a intervalos de 2 horas que corresponden a la vida media del agente. Al final del primer intervalo de dosificacin, y al suministrarse una segunda dosis, an se conservan 0.5 unidades del medicamento aplicado en la primera dosis. Al final del segundo intervalo posolgico se han acumulados 0.75 unidades del frmaco, a las que se agrega una tercera dosis. De esta manera, la cantidad mnima acumulada del frmaco en el organismo aumenta en forma progresiva en cada intervalo de dosificacin hasta alcanzar 1.00 unidad, en tanto que la concentracin mxima lograda apenas despus de la administracin de una dosis se acerca a las 2 unidades. As, en el estado estable se pierde una unidad del agente durante cada intervalo de dosificacin, cantidad que compensa la cantidad del medicamento; esto es, la velocidad de ingreso iguala a la velocidad de egreso. Del mismo modo que la infusin intravenosa, el 90% del valor del estado estable se logra al transcurrir 3.3 veces la vida media.
En la curva C de la figura
1-13 se muestra el efecto de la 4 en inyeccin horas, la de dos unidades del frmaco cada aprecindose concentracin oscilaciones ms amplias plasmtica. En forma resumida y analizando la figura 1-13 se establece que:
Cuando se administra el
A: Curva de concentracin por infusin continua. B: Curva de concentracin por administracin IV cada 2 horas. C: Curva de concentracin por administracin IV cada 4 horas.
frmaco
cada
horas
(tiempo doble de su T1/2)
se alcanza la concentracin de estado estable (promedio) a partir de cuarta T1/2 pero las concentraciones plasmticas presentan amplias fuctuaciones, por ello se toma como concentracin de estado estable el promedio de dichas fluctuaciones.
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Tras la administracin del frmaco cada 2 horas que es su T1/2, se alcanza la
concentracin de estado estable tambin a partir de la cuarta T1/2 pero las fluctuaciones en la concentracin plasmtica son menores.
Cuando el frmaco se administra en infusin continua en 4 horas, se alcanza el nivel de
estabilidad a partir de las 8 horas que es el tiempo correspondiente a cuatro vidas medias. En este caso la concentracin plasmtica estable es constante, no presenta las fluctuaciones que ocurren cuando la administracin es a intervalos repetidos. 2.7.2. CINTICA DE DOSIS ORAL A INTERVALOS DETERMINADOS Y CONCENTRACIN DE ESTADO ESTABLE La mayor parte de las sustancias administradas a pacientes ambulatorios se indica por la va oral, en tratamientos que utilizan dosis fijas a intervalos predeterminados, por ejemplo una dosis especfica consumida una, dos o tres veces al da. A diferencia de la inyeccin intravenosa los frmacos administrados por va oral se absorben con lentitud y su concentracin plasmtica se altera por el ritmo de absorcin y la velocidad de eliminacin. Cuando el frmaco se administra a intervalos fijos, su concentracin plasmtica aumenta tras cada dosis hasta que se llega a un estado de equilibrio cuando la velocidad de ingreso es igual a la
1
Concentracin estable
8
B
6 4 2
Dos unidades de dosis cada
A Una unidad de dosis cada T
velocidad con que es eliminado, en estas condiciones se alcanza la concentracin de estado estable, equilibrio o meseta.
La curva A es el resultado de la administracin oral de una unidad de dosis cada hora que es la T La curva B es el resultado de la administracin oral de dos unidades de dosis cada hora que es la T1/2
Si el frmaco se administra al tiempo de cada vida media, deber transcurrir un intervalo de cuatro vidas medias despus de la ltima dosis para que se elimine del organismo ms del 95 % del medicamento (vase figura 1-14).
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A la inversa, el estado de meseta o equilibrio equivalente a las concentraciones plasmticas estables que se alcanza despus del cuarto intervalo de dosificacin, o a partir de la quinta dosis al administrar un frmaco a intervalos que se aproximan mucho a su vida media. El tiempo para alcanzar el estado de equilibrio es independiente de la dosis, lo cual se ilustra en la figura 1-14 en la cual se aprecia que el tiempo para alcanzar el estado estable es el mismo tras la administracin de una unidad de dosis y de dos unidades de dosis, en ambos casos cada hora que es la vida media del medicamento, la vida media tambin se mantiene constante. Las concentraciones plasmticas en el estado de equilibrio son proporcionales a la relacin dosis/intervalo de dosificacin. La relacin entre el intervalo de dosificacin y la vida media del medicamento determina la magnitud de su acumulacin, si el intervalo de dosificacin es superior a cuatro vidas medias, se producir muy poca acumulacin. La distribucin adicional del intervalo hasta que coincida con la vida media (T), dar como resultado una acumulacin del doble de la determinada entre la primera y la segunda dosis, y de tres a cuatro veces si el intervalo entre cada dosis es la mitad de la vida media. (Figura 1-14).
2.8. CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE LOS FRMACOS Y SU APLICACIN CLNICA. (figura 1-15)

2.8.1. CONCENTRACIN PLASMTICA MXIMA O CONCENTRACIN PICO Es la mxima concentracin de droga que se obtiene en el plasma con la administracin de una dosis determinada de sta. Sin embargo, debe quedar claro que dicha concentracin da lugar tanto a efectos teraputicos como indeseables, o no produce ningn efecto. 2.8.2. CONCENTRACIN TERAPUTICA Es aquella concentracin o rango de concentracin, a la cual el medicamento produce el efecto teraputico deseado, (por ejemplo acetaminofn 10-20 mcg/ml). Tambin se conoce como margen teraputico o ventana teraputica, ya que es el margen de las concentraciones plsmaticas necesarias para lograr una respuesta teraputica satisfactoria, sin que haya toxicidad (CTM / CEM).(figura 1-15) El lmite superior de este margen teraputico es la concentracin a, la que comienzan a aparecer los efectos indeseables. Dicho margen teraputico es muy variable, dependiendo del medicamento; en el caso de la penicilina es muy amplio, el de los digitlicos (frmacos para
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la insuficiencia cardiaca) muy estrecho, o vara para un mismo frmaco segn el efecto farmacolgico que se persigue, por ejemplo la aspirina en la que sus concentraciones son diferentes al usarlo como analgsico (20-100 mcg/ml) y como antiinflamatorio (150-250 mcg/ml). 2.8.3. CONCENTRACIN TXICA MNIMA Lmite de concentracin plasmtica de un medicamento por encima de la cual comienzan a aparecer sus efectos txicos (CTM) (concentraciones de acetaminofn superiores a 300 mcg/ml).(figura 1-15). 2.8.4. CONCENTRACIN SUBTERAPUTICA Lmite de concentracin plasmtica de un frmaco por debajo de la cual no se logran los efectos teraputicos o beneficios teraputicos de un medicamento (concentracin de acetaminofeno menores de 10 mcg/ml. Figura 1-15. Figura 1-15 Concentraciones plasmticas despus de una dosis nica oral
25 20 Concentracin plasmtica mxima 15 Ventana teraputica o mrgen teraputico 10 5 CEM (Conc. efectiva (mnima) Conc. subteraputica 2 4 6 8 10 Conc. txica CTM (Conc. txica mnima)
Tiempo
(horas)
Por ltimo, es importante saber que los mencionados parmetros farmacocinticos son alterados por diferentes factores, entre los cuales se sealan: Caractersticas intrnsecas de los medicamentos: propiedades fisicoqumicas,
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formulacin del producto. Caractersticas individuales del paciente

o Edad. En los recin nacidos y en la tercera edad la disminucin de la funcin renal
disminuye la eliminacin de frmacos lo que puede producir toxicidad si no se ajusta la dosis

o Sexo, hay diferencias importantes tras la administracin de hormonas sexuales o Embarazo, puede producirse daos a la mujer y al feto o Factores genticos, el metabolismo puede aumentar
o disminuir si se administran
simultneamente frmacos que modifican la actividad del sistema microsomal heptico Procesos patolgicos:
o Insuficiencia renal que puede llevar a toxicidad del frmaco por la disminucin de su
excrecin
o Insuficiencia heptica como en la hepatitis que la biotransformacin puede ser lenta y
producir acumulacin del frmaco en el plasma y ello puede producir mayor toxicidad
o Alteraciones metablicas como en la deshidratacin y el desequilibrio electroltico
que pueden aumentar la toxicidad de los frmacos digitlicos

o Insuficiencia cardiaca que puede endentecer los procesos cinticos y favorecer la
acumulacin del frmaco en el plasma.
Interacciones de medicamentos, por ejemplo la aspirina que desplaza a los anticoagulantes warfarnicos de las protenas plasmticas, con lo cual aumentan los niveles plasmticos del anticoagulante y puede aumentar el riesgo por hemorragias.
2.9. VOLUMEN DE DISTRIBUCIN Y DOSIS DE CARGA DE LOS FRMACOS

El volumen de distribucin de un frmaco (Vd) describe la relacin entre la concentracin sangunea alcanzada y la dosis administrada, es decir. Concentracin alcanzada = Dosis de carga Dc / Vd A este volumen no se le debe atribuir un significado o interpretacin fisiolgica; es un
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parmetro derivado. Clnicamente el volumen de distribucin se emplea para calcular la dosis de carga de un frmaco para alcanzar una concentracin sangunea inicial deseada. Por ejemplo si se requiere una concentracin plasmtica teraputica de 10 mcg/ml y el volumen de distribucin es de 100 litros, la dosis de carga ser 1,000 mg, aplicando la ecuacin anterior se tiene que: Dosis Concentracin alcanzada = Vd Dosis 10 mcg/ml = 100,000 ml Este clculo es independiente de la depuracin y de la vida media. Es importante destacar que las enfermedades pueden afectar el volumen de distribucin y en consecuencia alterar la dosis de carga necesaria. En este ejemplo, si un proceso patolgico ha disminuido el volumen de distribucin del frmaco de 100 a 50 L y el paciente ha recibido la misma dosis de carga; 1,000 mg, la concentracin srica ser 1,000 / 50, o sea 20 mcg / ml, lo cual puede resultar txico. En resumen, se administra una dosis de carga para alcanzar rpidamente las concentraciones teraputicas de un frmaco, de otro modo habra que esperar un perodo igual a 4 a 5 veces la vida media para alcanzar el estado estacionario o de equilibrio.
2.10. DEPURACIN Y DOSIS DE MANTENIMIENTO

La depuracin se refiere en general a la sangre, plasma o suero, dependiendo del material ensayado. La depuracin es equivalente a la cantidad de lquido orgnico suficiente para ser responsable de todo el frmaco eliminado por unidad de tiempo. En consecuencia una depuracin srica de 100 ml/min que todo el frmaco puede ser eliminado de 100 ml de suero en 1 minuto. Esta eliminacin puede producirse mediante distribucin del compuesto en tejidos, metabolismo o excrecin. Clnicamente, la depuracin es importante para determinar la cantidad de frmaco necesaria para mantener una concentracin estacionaria. Por definicin, en un estado estacionario es: Velocidad de entrada = Velocidad de salida
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La velocidad de entrada del frmaco es una funcin de la dosis administrada, de la fraccin F de la dosis que es absorbida se administra por la va oral o intramuscular (biodisponibilidad) y del intervalo con que se administra la dosis: Velocidad de ingreso = F x dosis / intervalo entre dosis La velocidad de salida del frmaco es una funcin de su concentracin en el estado estacionario (Cpave ) y su depuracin (CL). En consecuencia en el estado estacionario: F x Dosis/intervalo entre dosis = Cpave x Cl, o reordenando la ecuacin: F . Dosis Cpave = Intervalo entre dosis (ID) . Cl Resulta evidente, entonces, que las variaciones o las diferencias individuales en biodisponibilidad en el rgimen de dosificacin (dosis e intervalo entre dosis) y en la depuracin pueden afectar la concentracin del estado estacionario de un frmaco. Los efectos provocados por una enfermedad deben ser compensados mediante el rgimen de mantenimiento, por un cambio en la dosis o en la frecuencia con que se administra o por ambas. El mtodo seleccionado para ajustar el rgimen de dosificacin afecta la magnitud de la diferencia entre las concentraciones de los mximos y mnimos del frmaco, es decir las fluctuaciones por encima y debajo de la concentracin promedio del frmaco. La mayor frecuencia de administracin se traduce en menores fluctuaciones y viceversa. No puede indicarse el mejor mtodo para el ajuste del rgimen de dosis de mantenimiento de un frmaco. El conocimiento de la relacin general entre la frecuencia de la dosis y la fluctuacin de la concentracin del frmaco debe asociarse con el conocimiento de la influencia de ciertos estados patolgicos sobre la farmacocintica y la dinmica de cada compuesto. Esto permite la aproximacin a un punto inicial de ajuste del rgimen que debe ser adecuado a cada paciente, determinando los puntos finales clnicos de respuesta y midiendo las concentraciones sricas de los frmacos. En resumen, el volumen de distribucin es importante para determinar la dosis de carga, la depuracin para la dosis de mantenimiento, y, la vida media para establecer el tiempo requerido hasta alcanzar el estado estacionario. Es importante destacar que la vida media puede ser afectada por variaciones en el volumen de distribucin o en la depuracin En
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consecuencia, si slo se conoce que la vida media de un frmaco es alterada por una enfermedad en particular, no es posible decidir el ajuste apropiado de la terapia, para ello es necesario disecar este parmetro en sus componentes, volumen de distribucin y depuracin.
3. FARMACODINAMICA CLINICA
En una forma amplia la farmacodinamia comprende el estudio de como una molcula de un frmaco, o sus metabolitos, interactan con otras molculas de los sistemas biolgicos originando una respuesta (accin farmacolgica), dicha respuesta puede ser de tipo fisiolgico o bioqumico (en general cambio biolgico). Es decir, la farmacodinmica estudia las acciones, los efectos y el mecanismo de cmo estas acciones y efectos son producidos por el frmaco.
3.1. MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS

Los frmacos pueden actuar por mecanismos inespecficos y especficos: 3.1.1. MECANISMOS INESPECFICOS Varios frmacos actan produciendo cambios fisicoqumicos en rganos y tejidos, por ejemplo los anticidos neutralizan la acidez del contenido gstrico y alivian el dolor producido por la irritacin del cido clorhdrico; dicha accin ocurre por neutralizacin qumica de dicho cido, por ejemplo, el bicarbonato de sodio (NaHCO3) es un anticido que reacciona con el cido clorhdrico en la forma siguiente: NaHCO3 + HCl = NaCl + CO2 + H2O En este caso la acidez se alivia por la formacin de una sal (NaCl) que neutraliza al HCl. Este es el mecanismo general de accin de varios anticidos usados en el tratamiento de la gastritis. 3.1.2. MECANISMOS ESPECFICOS La mayora de los frmacos producen sus efectos al interactuar con macromolculas celulares especficas segn se explica a continuacin: 3.1.2.1. Accin en canales inicos
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Los canales inicos conocidos como canales inicos controlados por ligandos o receptores ionotrpicos, son poros localizados en la membrana celular que permiten el paso selectivo de iones hacia dentro o fuera de la clula. (figura 1-16). La apertura y el cierre de estos canales, lo que se conoce como funcin de compuerta, se produce a consecuencia de que las protenas que constituyen el canal sufren un cambio en su conformacin. Algunos canales inicos incorporan un receptor y se abren slo cuando ste ocupado por mecanismos, especialmente importantes los canales inicos controlados por el voltaje. En general, los frmacos modifican el funcionamiento de los canales inicos interactuando con la zona receptora de los canales controlados por frmacos o ligandos o con otras partes de la molcula del canal. La interaccin puede ser directa, de modo que el propio frmaco se une a la protena del canal y modifica su funcin o indirecta con la participacin de un transductor que es la protena G u otros intermediarios. En general muchos frmacos actan como bloqueantes o como moduladores de la apertura o el cierre de los canales inicos segn se explica a continuacin: (figura 1-16).
Ente los frmacos que funcionan como bloqueantes del canal inico se encuentran los
se
encuentra por un
agonista; otros se abren diferentes siendo
anestsicos locales los cuales actan sobre los canales del sodio controlados por el voltaje (potencial de membrana), como resultado de ello la molcula de frmaco tapona fsicamente en forma directa el canal con lo que bloquea el paso de los iones de sodio,
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de esta manera se anula el proceso nervioso que desencadena los impulsos de los estmulos dolorosos.
Entre los frmacos que actan como moduladores del canal inico estn las
sulfonilureas (medicamentos antidiabticos orales) los cuales interaccionan en forma directa sobre los canales de potasio sensibles a ATP de las clulas beta pancreticas favoreciendo la apertura del canal inico de potasio y estimulan de ese modo la secrecin de insulina
Los frmacos tranquilizantes del grupo de las benzodiacepinas (frmacos tranquilizantes
o sedantes) actan como un frmaco modulador, el cual se une en forma directa a una regin del complejo formado por receptor de cido gamma-aminobutrico GABA con el canal de cloruro; la mayora de las benzodiacepinas facilitan la apertura del canal de cloruro mediante el neurotransmisor inhibidor GABA.
Otros frmacos interaccionan con los canales inicos de forma indirecta a travs de una
protena G u otros intermediarios. Este tema se trata en secciones posteriores. 3.1.2.2. Accin en molculas transportadoras Muchos frmacos actan mediante el movimiento de iones y molculas a nivel de membranas celulares, especialmente de sustancias polares que no pueden atravesar dichas membranas sin ayuda de protenas transportadoras. El modelo general del sistema de transportadores se ilustra en la figura 117, en la cual se aprecia que el transporte de un sustrato puede ser inhibido o bloqueado por un frmaco antagonista. Este frmaco antagonista puede producir el bloqueo a nivel de la membrana donde se encuentra el sitio receptor o lo puede hacer en el interior del receptor. Existen dos tipos de molculas transportadoras:
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Transportadores no dependientes de energa, lo cual ocurre por ejemplo en la entrada de
glucosa y aminocidos al interior celular, el transporte de iones y muchas molculas orgnicas por el tbulo renal, entre otros ejemplos. En los ejemplos anteriores se trata de un sistema de transporte normal o usual.
Los transportadores dependientes de energa se denominan bombas, los cuales
transportan molculas en la forma normal o usual, pero lo hacen por mecanismo de transporte activo, por ejemplo los frmacos glucsidos cardacos usados para tratar la insuficiencia cardiaca (digoxina) actan por inhibicin de la bomba sodio-potasio-atpasa (Na+/K+ATPasa) a nivel de las clulas del miocardio, ello produce como accin la contraccin de la clula y el efecto final al nivel del rgano es un aumento de la fuerza de contraccin del corazn.
Otros frmacos como los antidepresivos tricclicos entre ellos la amitriptilina actan
como antagonistas que inhiben la recaptacin de noradrenalina y serotonina por las neuronas del sistema lmbico. La inhibicin de esta recaptacin se puede realizar porque el frmaco antagonista bloquea el receptor a nivel de su superficie o en el interior del mismo. (figura 1-17). 3.1.2.3. Accin en enzimas Las enzimas son protenas que catalizan reacciones qumicas con lo cual incrementan la velocidad de las reacciones sin sufrir ningn cambio neto durante la reaccin. En la figura 1-18 se ilustra la accin de frmacos usando enzimas como dianas farmacologicas: Todas las enzimas son dianas farmacolgicas potenciales. Los frmacos actan en ellas en dos formas principales, unos inhiben la actividad de la enzima directamente por fijacin a ella, ej. los frmacos analgsicos antiinflamatorios no esteroides como la aspirina se une a la zima ciclooxigenasa en la cascada del cido araquidnico, con lo cual se inhibe la biosntesis de prostaglandinas y tromboxano A2, producindose como resultado el efecto antiinflamatorio. Otros frmacos actan como falso sustrato para la enzima, entre ellos el antihipertensivo alfametildopa que funciona como un falso sustrato en la sntesis de noradrenalina en el centro
81
vasomotor en SNC. El resultado disminucin de ello de es las
Figura 1-18
descargas adrenrgicas del sistema nervioso central hacia el corazn y las arteriolas, lo que da lugar a su aplicacin como antihipertensivo. Ciertos frmacos, para
Frmaco inhibidor
Inhibicin de la reaccn normal Produccin de un metabolto anmalo
Falso sustrato
Profrmaco
actuar requieren de una
Produccin de frmaco activo
modificacin enzimtica que los transforma de una forma inactiva a una activa, Ej. la prednisona es un esteroide inactivo, un profrmaco que a nivel heptico (en sitios receptores) sufre transformacin enzimtica que da como resultado un frmaco activo. 3.1.2.4. Accin en receptores En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacolgico. Esta estructura celular ha sido plenamente identificada para numerosas drogas y posiblemente la mayora de los frmacos activos actan a travs de receptores especficos. 3.1.3. RECEPTOR Y LIGANDO Los receptores son protenas situadas en la membrana celular o en un sitio intracelular que en forma especfica reconoce y se une a molculas llamadas ligandos o receptor propiamente dicho (primer mensajero). Cuando un frmaco ocupa un receptor puede activar o no dicho receptor, en el primer caso el frmaco se llama agonista siendo el resultado un cambio fisiolgico o bioqumico, en el segundo caso se llama antagonista y no ocurre ningn cambio aunque el antagonista evita que el agononista se acople al receptor, a esto se le llama antagonismo farmacolgico. Figura 1-19.
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Figura 1-19. Interaccin frmaco-receptor Frmaco agonista + Receptor Complejo frmaco-receptor Efecto
Cambio fisiolgico o bioqumico
Frmaco antagonista + Receptor
Complejo frmaco-receptor
No efecto
Ningn cambio
El frmaco o ligando puede ser un neurotransmisor, una hormona o un frmaco. En dicha interaccin ligando-receptor, el ligando inicia cambios en la estructura de la protenareceptor, que dan lugar a una serie de reacciones qumicas que generan una seal inicial, luego de una serie de eventos intracelulares la seal inicial es amplificada (mecanismos de sealizacin) produciendo una cascada de eventos bioqumicos que a su ves da lugar a una respuesta biolgica que puede ser una contraccin o secrecin de la clula. 3.1.4. TIPOS DE RECEPTORES Se han identificado 4 tipos de receptores
Canales inicos Receptores acoplados a las protenas G Receptores ligados a quinasas Receptores nucleares (ubicados en el ncleo celular)
3.1.4.1. Canales inicos controlados por ligandos (puede ser un frmaco) Estos receptores se conocen tambin como receptores ionotrpicos (figura 1-20). Se trata de protenas de membrana con una estructura parecida a la de otros canales inicos, pero incluyen una zona (receptor) para la unin de un ligando o frmaco, normalmente en el dominio extracelular. En el funcionamiento de este sistema, el ligando o frmaco se acopla al receptor (R) ubicado en la membrana celular, este acoplamiento produce cambios en la membrana celular
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volvindola permeable para el influjo o eflujo de iones; el resultado de estos eventos es despolarizacin o hiperpolarizacin de la clula y como un resultado se producen o se inhiben efectos celulares respectivamente. En general, son los receptores sobre los que actan los neurotransmisores de respuesta rpida, entre ellos el receptor nicotnico de acetilcolina ubicado en los ganglios del sistema nervioso autnomo y el receptor nicotnico en la placa neuromuscular. 3.1.4.2. Receptores acoplados a las protenas G (RAPG) Estos receptores con se siete denominan o dominios
Figura 1-20 Canales inicos controlados por ligandos
receptores receptores
metabotrpicos
transmembranosos (heptahelicoidales). Figura 1-21. Se trata de receptores de membrana que se acoplan a sistemas efectores intracelulares por medio de unas protenas G. Son la familia ms numerosa y comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores de accin y respuesta lenta, entre ellos el receptor muscarnico de acetilcolina en la terminal colinrgica resume a continuacin (figura 1-21).
Iones
Hiperpolarizacin o despolarizacin
Efectos celulares R= receptor
del sistema nervioso parasimptico. El mecanismo del receptor acoplado a una protena G se
El frmaco o ligando se acopla al receptor a nivel de la membrana celular El receptor activado a su vez activa la protena G La protena G activada acta como un transductor de seales que puede activar o inhibir a
dos tipos de dianas (efectores de la membrana celular):
84
o Activacin o inhibicin de una diana enzimtica (E) la cual cataliza la formacin de
sustancias que actan como segundos mensajeros. Los segundos mensajeros producen fosforilacin de protenas, liberacin de calcio y otros elementos de sealizacin intracelular, los cuales producen efectos celulares (respuestas). Ejemplo de este sistema se presenta en los receptores muscarnicos de la terminal colinrgica (unin neuroefectora) del sistema nervioso parasimptico. Activacin o inhibicin de otro los la sitio canales diana inicos, de los membrana celular que son cuales inducen cambios en excitabilidad celular o celulares Por receptores
Efectos celulares
Figura 1-21 Receptores acoplados a protenas G Iones
(hiperpolarizacin los efectos los
despolarizacin) y por ende correspondientes. ejemplo,
muscarnicos del corazn estn vinculados a canales del potasio que se abren directamente cuando se produce interaccin con la protena G, lo que provoca un enlentecimiento de la frecuencia cardaca. Funcin de las protenas G.
En la figura 1-22 se describe la funcin de las protenas G, en la forma siguiente: Las protenas G ms estudiadas son: Gs, Gi, Go y Gq y su nombre guarda relacin con la variabilidad de la subunidad ; consta de tres subunidades (, , ) que estn ancladas a la membrana mediante residuos lipdicos adheridos. El acoplamiento de la subunidad a un receptor ocupado por un agonista hace que el GDP unido se intercambie por GTP
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intracelular; a continuacin, el complejo -GTP se disocia del receptor y del complejo de la subunidad e interacta con una protena diana (diana 1, que puede ser una enzima, como adenilato ciclasa, o un canal inico). El complejo puede activar tambin una protena diana (diana 2). La actividad GTPasa de la subunidad aumenta cuando se une la protena diana, induciendo la hidrlisis del GTP, despus de lo cual la subunidad se une nuevamente al complejo .
Figura 1-22
86
Las protenas G y sus principales dianas Las protenas G interactan con canales inicos segnse explic en las secciones 3.1.4.1 y 3.1.4.2. y adems con segundos mensajeros. Segundos mensajeros de las protenas G.
Sistema adenililciclasa/AMPc Sistema fosfolipasa C/inositol fosfato Sistema guanililciclasa
En la figura 1-23 se esquematizan las relaciones de las protenas G, las enzimas dianas, los segundos mensajeros, las protenas cinasas y los efectores.
F ig u r a 1 - 2 3 P R O T E N A S G S U S D IA N A S Y S U S E F E C T O S
P r o t e n a G
E n z im a s d ia n a
A d e n ilil c ic la s a
G u a n ililc ic la s a
F o s f o lip a s a C
Segundos m e n s a je r o s
AMPc
GMPc
IP 3
DAG
AA
Ca P r o t e in a c in a s a s
2+
E ic o s a n o id e s L ib e r a d o s com o h o rm o n a s
PKA
PKG
PKC
E fe c to re s
E n z im a s , p r o t e n a s d e tra n s p o rte E tc .
P r o t e n a s c o n t r c t ile s
C a n a le s i n ic o s
El sistema adenililciclasa/AMPc (figura 1-23) La protena Gs produce un efecto estimulante sobre la enzima diana adenilciclasa, mientras que las protenas Gi y Go inhiben dicha enzima diana. Esto explica por qu los receptores
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muscarnicos de la acetilcolina ACh y los receptores adrenrgicos localizados en el corazn producen efectos opuestos:
La acetilcolina a travs de las protenas Gi y Go inhibe la actividad de la adenilciclasa
en el corazn y el resultado de ello es inhibicin de la actividad cardaca (disminucin de la frecuencia y de la fuerza cardaca)
La noradrenalina a travs de la protena Gs aumenta la actividad de la adenilciclasa y el
resultado es aumento de la actividad cardaca ( aumento de la frecuencia y de la fuerza)

El vibrio cholerae afecta la protena Gs ocasionando una activacin continua de la
enzima adenilciclasa en los receptores muscarnicos de las glndulas intestinales, lo cual provoca una secrecin acentuada de lquidos que contribuye a la diarrea.
La bacteria Bordetella pertusis que produce la tos ferina afecta las protenas Gi y Go
provocando una continua inactivacin de la adenilciclasa, lo cual conduce a contracciones paroxisticas de la laringe (normalmente la adenilciclasa induce una relajacin del msculo liso de las vas respiratorias). Esto explica en parte la tos convulsiva caracterstica de esta infeccin. La adenilciclasa cataliza la transformacin de trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato cclico de adenosina (AMPc) en el interior de las clulas. El AMPc producido origina, a su vez, una activacin de varias protena-cinasas entre ellas PKA, PKG y PKC (figura XX 7), enzimas que fosforilan a los residuos de serina y treonina en distintas protenas, produciendo, de esta manera, una activacin o bien una inactivacin de stas. Esto puede dar lugar a varios cambios fisilgicos y/o bioqumicos, entre ellos:
Un aumento de la liplisis a travs de la activacin de la lipasa sensible a hormonas Una disminucin de la sntesis de glucgeno a travs de la inactivacin de la glucgeno-
sintetasa.
Un aumento de la glucogenolisis a travs de la activacin de la fosforilasa-cinasa, con la
consiguiente conversin de la fosforilasa b inactiva a activa. La activacin de los receptores noradrenrgicos 1 que se encuentran en el msculo cardiaco origina una activacin de la protena-cinasa A dependiente de AMPc, la cual fosforila abre
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los canales del calcio regulados por voltaje. Esto incrementa los niveles de calcio dentro de la clula y provoca un aumento de la frecuencia y de la fuerza de las contracciones. En contraste con esto, la activacin de los receptores noradrenrgicos 2 que se encuentran en el msculo liso produce una activacin de la protena-cinasa y, por tanto, de la fosforilacin, pero tambin inactivacin de otra enzima, la cinasa de las cadenas ligeras de miosina, que es necesaria para la contraccin. Los receptores vinculados a la protena G, inhiben la adenilciclasa y reducen la produccin de AMPc. Ejemplos de estos receptores son los receptores muscarnicos M2 y M4 , los opioides, los sereotoninrgicos 5HT1 (5-hidroxitriptamina) y receptores 2 adrenrgicos. El sistema guanililciclasa La guanililciclasa cataliza la conversin de GTP en GMPc. Este CMPc formado produce, a continuacin, una activacin de la protena-cinasa G, la cual, a su vez, fosforila protenas contrctiles y canales inicos (figura 1-23). Funciones especficas de este sistema se presentan a continuacin:
El pptido natriurtico se une al receptor de dicho pptico en las aurculas del corazn lo
cual induce actividad de la guanidilciclasa y luego ocurre la fosforilacin de protenas contrctiles de las aurculas
Los frmacos antihipertensivos antagonistas de la enzima convertidota de angiotensina I
en angiotensina II (inhibidores de la ECA), producen como efecto colateral vasodilatacin arteriolar y venosa en parte mediado por la liberacin de bradicinina. La bradicinina activa la protena G, y esta acta sobre la guanidilciclasa. La guanidilciclasa interacciona con los receptores que existen sobre la membrana de las clulas endoteliales para generar xido ntrico, el produce un efecto vasodilatador sistmico.
El nitroprusiato de sodio, es un frmaco que se usa en el tratamiento de la hipertensin
arterial. Se trata de un vasodilatador que relaja el msculo liso de las arteriolas y venas mediante un aumento de la produccin de CMPC. Este frmaco al producir la cada tanto de la presin venosa central como de la presin arterial, apenas provoca una pequea variacin del gasto cardaco El sistema fosfolipasa C/inositol fosfato. (figura 1-23)
89
La activacin de receptores muscarnicos M1, M3, serotoninrgicos 5-HT2, peptdicos y adrenrgicos 1 a travs de protenas Gq produce una activacin de la fosfolipasa C, una enzima ligada a la membrana que incrementa la tasa de degradacin del fosfatidilinositol bifosfato, que se convierte en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El DAG y el IP3 actan como segundos mensajeros en la forma siguiente:
El IP3 se fija a la membrana del retculo endoplsmico, abriendo los canales del calcio e
incrementando unas 10-100 veces la concentracin de calcio en el interior de la clula. El aumento de los niveles de calcio puede deparar contraccin del msculo y transmisores o incremento de la fuerza y frecuencia de contraccin del corazn.
El DAG, que permanece asociado a la membrana debido a su hidrosolubilidad, provoca
liso,
aumento de secrecin de las glndulas exocrinas, aumento de la liberacin de hormonas
el desplazamiento de la protena-cinasa C desde el citosol hasta la membrana, en donde el DAG es capaz de regular la actividad de esta enzima. Existen al menos seis tipos de proteina-cinasa C, que paaricipan en 50 o ms actividades diana, entre las cuales figuran las siguientes:
o Contraccin del msculo liso o Transporte de iones o Liberacin de hormonas y neurotransmisores o Inflamacin o Induccin de la formacin tumoral.
3.1.4.3. Receptores ligados a quinasas Los receptores ligados a quinasas tienen una estructura y unas funciones bastante diferentes a las de los canales controlados por ligandos o los regulados por protenas G. El mecanismo del funcionamiento de estos receptores se esquematiza en la figura 1-24. La activacin de los receptores de la tirosina cinasa origina una autofosforilacin de los residuos tirosina que da lugar a la activacin de vas en las que estn implicadas protenacinasas, luego de la fosforilacin ocurre transcripcin gentica que da lugar a la sntesis de protenas y a los efectos celulares correspondientes.
90
Ejemplos de este tipo de receptores son los de insulina, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento epidrmico. Para reflejar sus propiedades enzimticas receptores nombre inherentes, de de factores los de
Figura 1-24 Receptores ligados a quinasas
crecimiento reciben a menudo el tirosinquinasas receptores. Los receptores ligados a guanilato ciclasa son mucho menos frecuentes y se encargan de mediar las acciones de determinados pptidos, como el pptido natriurtico auricular. Se pueden considerar una
R= receptor de quinasas
superfamilia independiente, pero son clasificados junto con los receptores de factores de crecimiento debido a su estrecha relacin estructural. Especficamente, los receptores asociados a la tirosina cinasa estn implicados en la regulacin del crecimiento y la diferenciacin del organismo, as como en algunas respuestas a seales metablicas. 3.1.4.4. Receptores nucleares Varios ligandos (frmacos entre ellos) producen sus acciones en el interior de las clulas, en receptores localizados dentro del ncleo celular y vinculado al ADN; se trata de ligandos o frmacos que por su liposolubilidad atraviesan la membrana celular, luego se acoplan al receptor nuclear. Como un resultado del acoplamiento del ligando con el receptor se desencadena procesos de transcripcin gentica que dan como un resultado la sntesis de protenas, las cuales producen efectos o respuestas celulares (figura 1-25).
91
Los efectos muy diversos de diferentes frmacos, esteroides y hormonas (que incluyen numerosos efectos sobre el sistema reproductor, el rin, el sistema inmunitario, etc.) actan todos por el mismo mecanismo bsico referido anteriormente, estimulando la transcripcin de genes escogidos y dando lugar a la sntesis de
Figura 1-25 Receptores nucleares
determinadas protenas y a la produccin de efectos celulares. Los hormona corticosteroides, tiroidea, cido
NUCLEO
retinico y vitamina D son, todos ellos, molculas que establecen que les con sus receptores vnculos tales permiten interaccionar con el ADN
Transcripcin gentica
Sntesis de protenas Efectos celulares R= recepto nuclearr
nucleares a travs de los receptores. Estos receptores nucleares bajo el estmulo del ligando (corticosteroide, hormona tiroidea, etc.) interacta con secuencias especficas de ADN de tal modo que se altera la expresin de genes especficos. Como consecuencia, se produce una transduccin secundaria que implica un aumento o disminucin en la sntesis de diversas protenas. En resumen, los principales mecanismos de acoplamiento de frmacos a receptores son:
En canales inicos controlados por ligandos En receptores acoplados a protenas G (RAPG) En receptores ligados a quinasas En receptores nucleares
En el cuadro 1-4 se presentan ejemplos de mecanismos de acoplamiento ligando-receptor Cuadro 1-4. Mecanismos de acoplamiento ligando-receptor
TIPO DE RECEPTOR MECANISMO DE ACOPLAMIENTO EJEMPLO DE LIGANDO
92
(FRMACO)
Receptor relacionado con canal inico
Influjo y eflujo de iones en la clula Despolarizacin o hiperpolarizacin celular
Acetilcolina y receptor nicotnico Acido gamma aminobutrico Acetilcolina y receptor muscarnico Frmacos adrenrgicos Dopamina Serotonina Opioides Insulina
Receptor protena G
asociado
Activacin enzimtica y formacin de un segundo mensajero (adenilciclasa), que induce la formacin de adenosina de monofosfato cclico (cAMC) Fosfolipasa C de inositol trifosfato, que activa un canal inico mediante diacilglicerol
Receptor quinasas
asociado
Inicio de fosforilacin de protena (Ej. Cinasa de tirosina, ciclasa de guanilato Simulacin de la sntesis de RNA mensajero mRNA en el ncleo celular que induce la sntesis de protenas
Receptor nuclear
Hormonas esteroides Hormonas tiroideas Vitamina D
3.1.5. INTERACCIN FRMACO RECEPTOR, FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. Los receptores responden a sustancias qumicas endgenas presentes en el organismo, que pueden ser sustancias de transmisin sinptica, por ejemplo la acetilcolina y la noradrenalina en los receptores de las terminal colinrgica y adrenrgica del sistema nervioso autnomo respectivamente; puede tratarse de hormonas endocrinas como la insulina u hormonas locales como la histamina, pero tambin pueden ser sustancias exgenas como los frmacos. Dichas sustancias van a actuar en una de las siguientes formas:
Activando receptores y produciendo una respuesta subsiguiente, se llaman agonistas Asocindose a los receptores pero sin producir activacin, se llaman antagonistas. Los
antagonistas reducen la probabilidad de que los transmisores o agonistas se fijen al receptor y de esta manera se oponen a su accin de forma eficaz al diluir o eliminar a los receptores del sistema. En la interaccin frmaco receptor, inicialmente, las fuerzas electrostticas atraen al frmaco hacia un receptor. Si la forma del frmaco corresponde con la del lugar de fijacin del receptor, ser retenido all temporalmente por enlaces dbiles, o bien, si se trata de
93
antagonista irreversible, de forma permanente por enlaces covalentes ms fuertes que los anteriores. Cuando mayor es el nmero de enlaces, mayor es el ajuste complementario entre el frmaco y el receptor y, por tanto, mayor es la afinidad del frmaco por el receptor. 3.1.5.1. Afinidad del frmaco por el receptor La afinidad del frmaco por el receptor es definida por la constante de disociacin, a la cual se le asigna el smbolo Kd. Cuanto menor es la Kd mayor es la afinidad. Valores de la Kd del orden nanomolar representan a frmacos con una alta afinidad por su receptor segn se explica en la siguiente relacin: K+1 K-1 F= frmaco FR R= receptor
F+R
La velocidad a la cual se produce la reaccin de asociacin depende de la concentracin del frmaco y de la concentracin del receptor: Velocidad de asociacin = K+1 (F)(R) La velocidad a la cual se produce la reaccin de disociacin depende principalmente de la interaccin del frmaco y el receptor (FR) en la forma siguiente: Velocidad de disociacin = K-1(F)(R) Luego: Kd = K-1 / K+1 La constante de asociacin Ka se usa para cuantificar la afinidad, la cual puede ser definida como la concentracin de frmaco que produce el 50 % de la respuesta mxima, habiendo alcanzado el equilibrio la reaccin, y en ausencia de reserva de receptores (vase seccin 3.5.1.5.8): Ka = 1/ Kd
Los frmacos con una alta afinidad permanecen fijos a sus receptores durante un perodo de tiempo relativamente largo y se dice que tienen una baja velocidad de desconexin. Esto significa que en un momento cualquiera la probabilidad de que un receptor dado est ocupado por el frmaco es alta.
94
3.1.5.2. Especificidad de la unin frmaco-receptor La capacidad de combinacin de un frmaco con un tipo de receptor se denomina especificidad. Aunque ningn frmaco es verdaderamente especfico, la mayora exhiben una accin relativamente selectiva sobre un tipo de receptor. 3.1.5.3. Frmacos agonistas Los agonistas (A) se fijan al receptor R y la energa qumica liberada con la fijacin induce un cambio de conformacin que pone en marcha una cadena de acontecimientos bioqumicos en el interior de la clula, la cual conduce a una respuesta (AR*). La ecuacin correspondiente es:
(1) (2
A+R
AR
AR*
(1): depende de la afinidad (2): depende de la eficacia
3.1.5.4. Eficacia La capacidad de los agonistas para activar a los receptores, una vez fijados a stos, se denomina eficacia. Los agonistas parciales no son capaces de suscitar la misma respuesta mxima que los agonistas puros llamados agonistas completos, ni siquiera siendo sus afinidades por receptor iguales (figuras 1-26 y 1-27) Los agonistas puros presentan una alta eficacia, y son capaces de producir una respuesta mxima al ocupar nicamente un pequeo porcentaje de los receptores disponibles. Los agonistas parciales muestran una baja eficacia y son incapaces de provocar la mxima respuesta ni siguiera cuando estn ocupando todos los receptores disponibles.
95
Algunos ligandos producen un efecto opuesto al de los agonistas cuando receptor; se se completos unen les a un llama
100
agonistas inversos. Para la identificacin de este tipo de ligando, el receptor relevante debe presentar un proceso de activacin endgena en la ausencia del ligando referido.
50
Figura 1-27 Dos agonistas puros y un agonista parcial Agonista puro con menor afinidad
Agonista puro
Agonista parcial
3.1.5.5. Potencia La potencia se relaciona con la concentracin que se necesita de un frmaco para producir una respuesta.
96
La CE50 (Concentracin efectiva 50) es un nmero que se emplea para cuantificar la potencia. La CE50 es la concentracin que produce un 50 % de la respuesta mxima. As, cuanto ms baja es su EC50 ms potente es un frmaco.(figura 1-28). Cuando se trata de agonistas, su potencia est relacionada tanto con la afinidad como con la eficacia. Las variables farmacocinticas tambin afectan a la potencia. Por ejemplo, el pH cido del estmago puede destruir un frmaco que ha resultado ser muy eficaz en un tubo de ensayo, pero que administrado en forma de tableta tendra muy poca potencia y resultara ineficaz. 3.1.5.6. Eficacia y potencia en la perspectiva clnica Desde el punto de vista de la medicina clnica, la eficacia se refiere a la capacidad del frmaco para producir el efecto teraputico deseado, cuya determinacin se hace mediante estudios de investigacin clnica, este tema se presenta en la seccin XXXXXXXXXXXXXX. La potencia desde el punto de vista clnico se refiere a la cantidad de frmaco (mg por ejemplo) que se administra para alcanzar el efecto teraputico deseado. En la teraputica lo que interesa al mdico es que el frmaco sea eficaz y seguro (sin efectos indeseables o mnimos) sin importar cuanta cantidad se requiere para lograr el efecto deseado con el mnimo de riesgos, por ejemplo para el tratamiento de la ansiedad con frmacos benzodiacepnicos se puede lograr eficacia teraputica con 5 mg de diazepan, igual resultado se logra con 1 mg de lorazepn, en este caso ambos frmacos son eficaces para controlar la ansiedad con la diferencia que el lorazepan es ms potente en vista que se requieren menos miligramos. 3.1.5.7. Curva dosis respuesta La magnitud del efecto como resultado de la interaccin frmaco-receptor usualmente depende de la dosis del frmaco; esta relacin es expresada grficamente como la curva de dosis-respuesta o dosis efecto, la cual relaciona la concentracin de un agonista con el efecto biolgico que produce. Se obtiene una curva sigmoidea cuando el porcentaje del efecto mximo (ej. disminucin de la presin arterial, reduccin de la secrecin de insulina) es graficada contra el logaritmo base 10 de la concentracin del agonista. En el eje Y se ubican
97
los valores del efecto biolgico y en el eje X la concentracin del agonista. El inicio de la respuesta ocurre a la dosis umbral. (figura 1-28). Esta representacin es til porque visualmente se nota la regin sobre la cual la respuesta en al frmaco de la
50
Figura 1-28
cambia ms rpidamente funcin concentracin. Es evidente que a mayor concentracin del agonista se produce un efecto mayor, pero solo en un rango relativamente aumentos de la estrecho, ulteriores
100
concentracin ms all de este rango produce muy poco efecto extra. La respuesta mxima en esta curva se denomina efecto mximo E max y la concentracin de agonista que produce un 50 % del efecto mximo es la concentracin efectiva 50 CE 50. Si bien es cierto que el efecto biolgico producido por el agonista es proporcional a la fraccin de receptores ocupados, la relacin es ms compleja debido al fenmeno de los receptores de reserva. Se ha observado que los agonistas completos pueden producir el efecto mximo sin necesidad de ocupar todos los receptores disponibles. Este exceso de receptores permite que ocurra una respuesta completa con concentraciones bajas de ligando que de otra manera sera requerida. La mayora de frmacos usados en medicina se administran en dosis que proporcionan concentraciones cercanas al mximo de la curva dosis-respuesta, lo cual asegura que la mayora de los pacientes responden al medicamento sin la necesidad de una curva dosisrespuesta especfica para cada individuo. Sin embargo, es posible, en muchos casos, alcanzar la respuesta teraputica deseada con dosis mas bajas. Esto es importante porque los efectos indeseables con frecuencia tienen relacin con la dosis en una forma similar.
98
La finalidad del mdico es administrar los frmacos a dosis que produzcan la mxima eficacia teraputica con mnimos efectos indeseables, y este principio rige el rango de dosis aprobado. Para la mayora de los medicamentos, la proporcin o radio entre estas dos dosis (ndice teraputico) es alto, aunque hay excepciones importantes. 3.1.5.8. Antagonistas, tipos de antagonistas y el resultado de sus interacciones con el receptor Los antagonistas se fijan a los receptores, pero no los activan. No inducen un cambio en la conformacin y, por tanto, no muestran ninguna eficacia. Sin embargo, dado que los antagonistas ocupan el receptor, impiden que los agonistas se fijen y, por consiguiente, bloquean su accin. Existen dos tipos de antagonistas: competitivos y no competitivos. Antagonistas competitivos Estos frmacos se fijan reversiblemente a los receptores y tienen el efecto de diluir los receptores, con lo cual se producen los siguientes resultados:
Se produce un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del
agonista (figura 1-29).

La respuesta mxima no disminuye. Esto refleja el hecho de que el efecto del
antagonista puede ser superado mediante un aumento de la dosis de agonista, es decir, el bloqueo se puede remontar. Al aumentar la concentracin de agonista aumenta la probabilidad de que el agonista tome el lugar de un antagonista que se est desligando del receptor.
La magnitud del desplazamiento de la curva dosis-respuesta del agonista refleja la
afinidad del antagonista por el receptor. Los antagonistas con alta afinidad permanecen fijados a receptor durante un perodo de tiempo relativamente largo, lo cual deja al agonista pocas posibilidades de acceder al lugar que ocupa el antagonista. Este concepto puede ser cuantificado mediante la razn de dosis. La razn de dosis es la razn de la concentracin de agonista que produce una respuesta dada en presencia y ausencia de cierta concentracin de antagonista; por ejemplo, una razn de dosis de 3 indica
99
que se ha requerido tres veces ms agonista para producir una respuesta dada en presencia del antagonista que para conseguir esta misma respuesta en su ausencia. Antagonistas no competitivos Los antagonistas competitivos son como irreversibles. tambin conocidos Su asimismo antagonistas presencia un produce
Figura 1-29 Dosis respuesta de antagonistas competitivos y no competitivos A B C D
desplazamiento en paralelo hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del agonista (figura 1-29). Deprime la respuesta mxima, lo cual refleja el hecho de que el efecto del antagonista no puede ser superado mediante la adicin de dosis mayores
A= agonista solo B= Agonista y antagonista competitivo concentraciones, sin embargo, C= agonista y antagonista irreversible (dosis baja) D= agonista y antagonista irreversible (dosis alta)
de
agonista.
bajas
puede
aparecer
un
desplazamiento en paralelo sin disminucin de la respuesta mxima. Esto es un indicativo que no todos los receptores precisan ser ocupados para provocar una respuesta mxima, ya que los antagonistas irreversibles sustraen receptores de forma efectiva y ha de existir un nmero de receptores de reserva. Antagonismo funcional o fisiolgico Cuando dos frmacos, A y B, actan sobre diferentes receptores, generando respuestas sobre un mismo sistema efector, puede suceder que de la interaccin de B con su receptor resulte una accin que impida o interfiera en la respuesta provocada por A al unirse al suyo. En este caso se produce un antagonismo funcional o fisiolgico, en el que B se comporta como un antagonista no competitivo, producindose una depresin del efecto mximo alcanzado. Un
100
ejemplo de este tipo de antagonismo se presenta en la reaccin anafilctica, en la cual la reaccin antgeno anticuerpo inducida por el agente nocivo provoca la liberacin de autacoides entre ellos la histamina, la histamina por accin en receptores H1 produce contraccin del msculo liso bronquial y relajacin del msculo liso de las arteriolas, el resultado de ello es broncoespasmo y vasodilatacin sistmica respectivamente. Por estas dos acciones el paciente presenta disnea e hipotensin arterial, que son manifestaciones clnicas de la reaccin anafilctica. En el tratamiento de la reaccin anafilctica se administra adrenalina, la cual estimula los receptores beta dos adrenrgico del msculo liso bronquial, dando lugar a broncodilatacin. Por otro lado a nivel de la pared vascular por estimulo de receptores alfa uno adrenrgicos produce vasoconstriccin, es decir, la adrenalina tiene acciones fisiolgicas opuestas a la histamina pero actuando en receptores adrenrgicos que son distintos de los receptoes H1 de la histamina. En este tipo de antagonismo la adrenalina produce acciones fisiolgicas opuestas a las acciones de la histamina, actuando, de esta manera como un antagonista funcional o fisiolgico. Antagonismo qumico Este tipo de antagonismo no est relacionado con la interaccin frmaco-receptor, sino que se debe al hecho de que el antagonista reacciona qumicamente con el agonista, neutralizndolo e impidiendo, por lo tanto, que pueda ejercer sus efectos. Ello origina la denominada incompatibilidad qumica. Un ejemplo de este tipo de antagonismo ocurre en el tratamiento de la gastritis con bicarbonato de sodio, el que reacciona qumicamente con el cido clorhidrico, provocando su neutralizacin, ello da lugar al alivio de los sntomas de la gastritis. La reaccin qumica es la siguiente: NaHCO3 + HCl = NaCl + CO2 + H2O El HCl es neutralizado al formarse la sal NaCl, CO2 y agua. Reserva de receptores Aunque en una escala logartmica la relacin que existe entre la concentracin de agonista y la respuesta da lugar a una curva sigmoidea simtrica, muy rara vez una respuesta del 50 % corresponde al 50 % de ocupacin de los receptores. Esto se debe a que hay receptores de reserva.
101
Este exceso de receptores se conoce como reserva de receptores y sirve para agudizar la sensibilidad de la clula a pequeos cambios en la concentracin de agonista. La baja eficacia de los agonistas parciales puede ser superada en los tejidos que tienen una gran reserva de receptores, y en estos casos los agonistas parciales pueden actuar como agonistas completos (agonistas puros). 3.1.5.9. Ejemplos de aplicacin clnica de frmacos agonistas y antagonistas.
La adrenalina es un agonista de receptores beta uno adrenrgicos en el corazn y
produce taquicardia y aumento de la fuerza de contraccin miocrdica; estos efectos son bloqueados por propanolol, el cual es un antagonista de dichos receptores.
Betanecol es un agonista de receptores muscarnicos o colinrgicos del msculo liso
del intestino y produce aumento de la motilidad y del tono; este efecto es bloqueado por atropina por antagonismo de dichos receptores.
Dopamina es agonista de receptores dopaminrgicos de la sustancia negra y del
cuerpo estriado en el sistema nervioso central, con lo cual inhibe las descargas anormales del sistema extra piramidal. Sin embargo el antisictico haloperidol antagoniza dichos receptores y como un resultado puede aumentar las descargas extrapiramidales y provocar parkinsonismo. 3.1.6. MODIFICACIONES EN LA RESPUESTA DE LOS RECEPTORES La respuesta de los receptores puede modificarse segn el tiempo de administracin de la droga, en la etapa aguda de administracin de medicamentos la respuesta est en proporcin a la concentracin de agonista en los mismos. Sin embargo, actualmente se ha determinado que con el uso prolongado de agonistas se pueden presentar respuestas diferentes, que son atribuidas a cambios en la actividad del receptor, esto es lo que se conoce como alteraciones en la funcin de los receptores. Estos cambios en la funcin de los receptores son de dos tipos: regulacin aumentada y regulacin disminuida, los cuales pueden deberse a alteraciones en el nmero de receptores en la superficie celular o al grado de acoplamiento frmaco-receptor. La regulacin disminuida se presenta en relacin a una sobre-estimulacin crnica del receptor como un resultado de la administracin a largo plazo en la administracin del
102
frmaco (agonista exgeno) o a procesos patolgicos (agonistas endgenos). En algunos casos, esto puede ocurrir casi inmediatamente, en forma aguda, resultando en el fenmeno llamado taquifilaxia, en este caso, la administracin repetida del frmaco est asociada a una disminucin rpida en la eficacia. Este fenmeno es tpico de drogas que estimulan la liberacin de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas, que dan lugar a un rpido agotamiento de sus depsitos. En este caso se utiliza en trmino tolerancia, el cual es usado para describir una disminucin gradual en la respuesta a una droga. La tolerancia est relacionada a regulacin disminuida de los receptores, pero puede tambin resultar de alteraciones en el metabolismo del frmaco y a induccin de mecanismos fisiolgicos compensatorios. La tolerancia que se desarrolla a los nitritos orgnicos como la nitroglicerina (frmaco para el tratamiento de la angina de pecho), se relaciona posiblemente a los dos fenmenos. Otro ejemplo, en el cual mecanismos de compensacin fisiolgica reducen el efecto del frmaco es la activacin del sistema renina-angiotensina que ocurre en respuesta al tratamiento diurtico con tiazidas en la hipertensin arterial. Los siguientes son ejemplos de respuesta alterada de los receptores que tienen relevancia clnica:
En la enfermedad de Parkinson, el trmino activado-desactivado es usado para describir la oscilacin rpida en la mobilidad y la inmobilidad muscular que ocurre algunas horas despus de la administracin del medicamento L-dopa. Esto es atribuido a regulacin disminuida de los receptores dopaminrgicos en el cerebro seguido del tratamiento prolongado con L-dopa, lo cual produce una disminucin de la sensibilidad de la va extrapiramidal que se vuelve inusualmente sensitiva a disminucin de la concentracin de dopamina inducida por la regulacin disminuida al frmaco L-dopa.
En pacientes con feocromocitoma con altas concentraciones de catecolaminas sricas, los receptores sufren regulacin disminuida, lo cual da lugar a una insensibilidad relativa a las catecolaminas.
103
En la neuropata de sistema nervioso autnomo, la regulacin aumentada produce una hipersensibilidad del sistema cardiovascular, y puede ocurrir una respuesta exagerada a las catecolaminas.
En pacientes con cncer de prstata, la administracin continua de hormona liberadora de gonadotropina paradjicamente inhibe la liberacin de gonadotropina en contraste con la secrecin normal de tipo pulsatil o por bolos
3.1.7. RESUMEN DE FARMACODINMICA CLNICA. Muchos frmacos son administrados al mximo de su respectiva curva dosis-efecto; de esta manera aumentando la dosis del frmaco no se aumenta el efecto y puede solamente exponer al paciente a mayor riesgo de efectos indeseables, en estos casos es preferible reducir la dosis para presentir dichos efectos indeseables sin una reduccin significativa de la respuesta o efecto. Frmacos agonistas parciales producen respuestas significativas en ausencia de un agonista completo; en la presencia del cual, la misma droga usada a la misma dosis puede producir un efecto opuesto porque compite por los sitios de unin con la droga agonista completa. Los receptores pueden adaptarse y no responder adecuadamente ante la exposicin crnica a un agonista o antagonista por el fenmeno de la regulacin disminuida o aumentada de la funcin de los receptores respectivamente. La selectividad de un agonista o antagonista entre dos subtipos de receptores es solamente relativa y se manifiesta por un rango de concentracin estrecha arriba de la cual el frmaco es inactivo.
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1. DEFINICIONES Y CONCEPTOS BSICOS

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1.1. DROGA, FRMACO, PRINCIPIO ACTIVO

1.3. PRODUCTO O PREPARADO FARMACUTICO

1.4. FORMA FARMACUTICA O FORMA DE DOSIFICACIN

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1.5. NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS

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1.6. SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA

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Parenteral (inyectable) (b)

Ovulo Tableta va ginal

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Cuadro 1-2 frmacos

Mecanismo de accin, acciones intermedias y finales de los

Activa el receptor adrenrgico

Simpaticomimtica: Contraccin del msculo liso arteriolar

(Aumenta la resistencia vascular perifrica)

- Aumenta la frecuencia cardiaca - Aumenta minuto el volumen

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Inhibe la enzima convertidota de antiotensina (ECA)

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2.1. MECANISMOS EN LA CINTICA DE LOS FRMACOS

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lpidos de las membranas 2.1.2.2. Pinocitosis 2.1.2.3. Transporte mediado por

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en la distribucin y la eliminacin de los frmacos:

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pH del contenido gstrico = 1.4

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pKa del frmaco

pKa - pH 3.4 1.4

= log ___I___ No I = log 7 = 10 7 = 10,000000 1

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Difusin de aspirina pKa 3.4 de estmago a

Contenido gstrico pH = 1.4 Fraccin no ionizada 100 partes

Fraccin no ionizada 1 parte

Fraccin ionizada 1 parte

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= log _I_ No I = log 7 = 10 7 = 10,000000 1