IV.

Cmo utilizar un artculo sobre efectos nocivos

Mitchell Levine. MD, MSc; Stephen Walter, PhD; Hui Lee, MD, MSc: red Haines. MD, MSc; Anne Holbrook, MD, PharmD, MSc: y Virginia Moyer, MD, MPH. por el Evidence-Ba~e~ Medicine Working Group (JA;.'v[A 1994; 271 ESCENA CLNICA r.1ientras comen en la cafetera del hospital, uno de sus colegas plantea la cuestin de la seguridad de los agonistas betaadrenrgicos en el tratamiento del asma. Su colega no est seguro de qu debe responder a los pacientes que le preguntan acerca de lo aparecido en los medios de comunicacin sobre un mayor riesgo de muerte asociado a estas medicaciones. Otro colega cita un artculo clave sobre este tema que ha generado gran inters, pero no recuerda los detalles del mismo. Todos estn de acuerdo en que esta cuestin se plantea con una frecuencia suficiente como para que deban conocer bien la evidencia contenida en el artculo del que han odo hablar los pacientes de sus respectivas consultas. Usted se ofrece a realizar una bsqueda bibliogrfica para localizar el artculo clave e informar a sus colegas en W10Sdas. LA BSQUEDA Al d[a siguiente realiza una bsqueda a travs de MEDLINE, utilizando los siDe los DepBrtmenl of C/inicB/ Epidem%gy Bnd 8iosIBlislics (Dres, Levine. Walter y Haines), Medicine lDr, Lee y Dra, Holbrook), OcCUpBlio. nal Hea/Ih'Program (Dr. Haines). McMaster Uni. versity. Hamilton. Ontario. y Departmenl of Pe. dialrics, University or Texas, Houston (Dra. Moyer). En el primer articulo de la serle se incluye una relaci6n completa de los miembros del Eviden. ce.Based Medicine Worklng Oroup (y 8US correspondientes aliliaciones) (JAMA 1993: 270: 2.093-2.095), En la elaboraci6n de este articulo han contribuido los siguientes miembros del grupo: Oordor H, Guyatt (presidencia), MD, MSc; Eric Bass, MD. MPH; George Browman. MD, MSc; Deborah Cook, MD, MSc; Michael Farkouh, MD: Hertzel Gerstein, MD, MSc: Ted Haines. MD, MSc; Brian Haynes, MD. MSc. PhD; Robert Hayward. MD, MPH: Anne Holbrook, MD. PharmD. MSc; Roman Jaeschke, MD. MSc; Elizabeth Juni. per, MCSP, MSc; Andreas Laupacis. MD, MSc; Hui Lee, MD. MSc; Mitchell Levine, MD, MSc; Vir. ginia Moyer, MD, MPH; David Naylor. MD, DPhil; Jim Nlshikawa, MD; Andrew Oxman, MD, MSc, FACPM; Ameen Patel. MD; John Philbrick, MD; Scott Richardson. MD; Stephane Sauve, MD. MSc; David Sackett, MD, MSc; Jack Slnclair, MD; Brian Strom. MD. MPH; K, S. Trout. FRCE; Sean Tunis. MD. MSc; Stephen Waller. PhD; John Williams Jr, MD. MHS. y Mark Wilson, MD, MPH

.615-1.619)
guientes tnninos: asthma (MH) (MH indica \IleSH Heading, que son los trminos de indexacin utilizados por la National Library of Medicine), adrenergic beta receptor agonists (lv!H), adverse e.ffects (SH) (SH indica StLbheading). Limita la bsqueda a las revistas incluidas en el Abridged lndex Medicus, puesto que sabe que probablemente encontrar el artculo que ha mencionado su colega buscndolo en esta lista de las principales revistas mdicas. En la bsqueda de MEDLINE (de 1990 a 1993) identifica 38 citas. Hay 9 estudios originales, 7 art[culos de revisin y 22 cartas, editoriales y comentarios. De los 9 artculos originales, tan slo uno es un estudio epidemJolgico en el que se evala el riesgo de muerte asociadq a los agoIlstas administrados por inhalacin, y usted piensa que ese es el artculo al que se refera su colega. El estudio describe un aumento de 2,6 veces en el riesgo de muerte por asma asociado al empleo de agoIlstas betaadrenrgicos mediante inhaladores con medidor de dosisl. INTRODUCCIN Los cl1nicos se encuentran a menudo con pacientes que pueden estar expuestos a posibles efectos nocivos de intervenciones mdicas o de agentes ambientales. Hay un mayor riesgo de aborto en las mujeres embarazadas que trabajan ante pantallas de vdeo?; aumenta la vasectona el riesgo de cncer de prstata?; producen un aumento del absentismo laboral los programas de control de la hipertensin en el trabajo? Al analizar estas cuestiones, los mdicos deben evaluar la validez de los datos, la tuerza de la asociacin establecida entre la supuesta causa y el resultado adverso y la relevancia que ello tiene para los pacientes de su consulta (tabla I). Este artculo de nuestra serie de guas para los usuarios de la literatura mdica le ser til para evaluar un artfculo concreto dedicado a una cuestin de efectos nocivos. Para poder evaluar por completo la relacin causa-efecto, Implfclta en cualquier cuestin relativa a
r8bla 1. Gula del usuario para un articulo sobre un efecto noclvo

un efecto nocivo, es necesario considerar toda la iIonnacin disponible. Las revisiones sistemticas (por ej~mplo, loS metaanlisis) pueden proporcionar un resumen objetivo de toda la evidencia existente, y ComentaremoS de qu fonna han de utilizarse en un art[Culo posterior de esta serie. El empleo de una revisin general de este tipo requiere un conocinento previo de las reglas de la evidencia correspoilie0{tes a loS distintos tipoS de estudioS, y en este artculo abordamos las reglas bsicas de loS aleatoria). asignacin estudios de observacin (sin .

SON VALIDOS DEL ESTUDIO?

LOS RESULTADOS

Criterios primarios Se han utilizado unos grupos de comparacin claramente identificados que sean similares en cuanto a factores determinantes importantes del resultado, aparte del que se lnvestiga? En W\ estudio que identifique una exposicin que pueda ser noci-

Son vlld08 108 resultad01 del estudl01 Criterios primarios Se han utilizado unos grupos de comparacin claramente Identificados que sean similares en cuanto a lactores delermlnantes importan les del resullado aparte del que se investiga7 Se han evaluado las exposiciones y los resultados de la misma lorma en los grupos que se comparan1 . Ha sido el seguimiento sul1clentementelargo y complet07 Criterios secundarios Es correcta la relacin temporal7 Existe un gradlente en la relacin dosis-respuesta1 Cules Ion los resultados1 Cul es laluerza de la asociacin entre la exposicin y el resultad07 au precisin tiene la estimacin del riesg07 Sern de utIlIdad 101 rllultldos pBra la aslstencll .mi8 paclBntBs1 Son aplIcables los resultados a mi prctica clfnlca7 Cul es la magnItud del rlesg01 Debo Intentar detener la exposlcln1

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IV. Cmo utilizar un artculo sobre efectos nocivos -Levine

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Tabla 2. Cuestiones a averiguar y puntos fuer1es y d~biles metodolglcos clave para distintos disei\os de estudio

Olse"o Ensayo controlado con asignacin aleatorla Esludio de cohor1e Esludlo de casos y controles Punto d. p.rlld. Sltl.lacin de exposicin Situacin de exposicin Situacin de electo adverso Ev.lu.cI6n Siluacin de electo adverso Situacin de efecto adverso Situacin de exposicin Puntosluerles ValIdez Intema Factible cuando no es posible una asignacin aleatoria a la exposicin Evita el relraso temporal. puede requerir slo un tama"o muestral pequer.o Puntos dbiles .Factlbilidad. generallzabilidad Vulnerable a los problemas de falla de validez inlerna Vulnerable a los problemas de falta de valIdez interna

la, la eleccin de los grupos de compa"acin tiene una enonne influencia en a credibilidad de las conclusiones. )ado que el diseo del estudio detenni1a los grupos de comparacin que se !mplean, revisaremos los diseos de !studio ~sicos con los que puede en:ontrarse el cllnico al valorar si sus pa:ientes ,I}an estado o podran estar ex)uestos~;a un posible factor nocivo tabla 2: Ensajios clnicos con asignacin :leato~: Un ensayo cllnico con asiglacin ateatola (ECAA) es un verdaero experimento, en el que se asigna a )S pacientes, utilizando un mecarsmo nlogo al de lanzar una moneda al aire, bien el supuesto agente causal o algua expelencia alternativa (ya sea otro gente o la ausencia de 'toda exposiin). A continuacin, los investigado~s efectan un seguinento de los paientes a medida que va transcurliendo I tiempo y valoran si se da o no el relltado de inters. La gran fuerza de los C.A.Aradica en que podemos estar seuros de que los grupos de estudio son nlares no slo en lo que se refiere a Lctores detenninantes del resultado ue conzcamos, sino tambin respecto los que no conocemos. En artfculos antelores de esta serie ~mos presentado la manera en la que s lectores de artfculos sobre el trata. lento pueden utilizar los resultados ~ los EC.o\A2.3.Es muy poco frecuente le se utilicen ensayos controlados y ! asignacin aleatola para estudiar )sibles exposiciones nocivas, pero si I ECA.-\ bien diseado pone de mar~sto lU\a relacin irnportante entre un ente y un efecto adverso, los cIUcos

pueden tener confianza en los resultados. Asf, por ejemplo, el Cardiac Arryhtlunia Suppression Trial es un ECAA que pone de relieve la existencia de una asociacin entre los frmacos antianitmicos encainida, flecainida y moricizlla y un exceso de mortalidad4,$. Como consecuencia de ello, los mdi. cos han reducido el empleo de estos fnnacos y han pasado a ser mucho ms cautelosos al utilizar otros medicamentos antianitmicos en el tratamiento de las anitmias ventriculares no sostenidas. Estudios de cohorte. Cuando no resulta factible o no es tico asignar aleatoriamente a los pacientes la exposicin o ausencia de exposicin a un supuesto agente causal, los llvestigadores deben encontrar una alternativa al ECAA. En un estudio de cohorte, el llvestigador identifica a los grupos de pacientes expuestos y no expuestos ya contlluacin realiza un seguimiento de los mismos a lo largo del tiempo, de maJlern a11tergrada, supervisando la posible aparicin del resultado de inters. Es fcil comprender la necesidad prctica de realizar estudios de cohorte cuando no es posible "asignar" los lldividuos a un grupo de e>."posicln, como oculTe por ejemplo cuaJIdo se pretende evaluar los efectos de una exposicin laboral. As, por ejemplo, los investigadores evaluaron el resultado perinatal de hijos de varones expuestos al plomo ya disolventes orgnicos en la lldustria de artes grficas mediante el empleo de una cohorte formada por todos los varones que habfan pertenecido a slldicatos de artes grficas de Os1o, Noruega, y basndose en el perfil de los puestos de trabajo, clasificaron a los padres en funcin de su exposicin al plomo ya los disolventes. En este estudio, la exposicIn se asoci a un awnento de 8 veces de naciJTentos prematuros, pero no tuvo una influencia significativa en defectos congnitos6. Los estudios de cohorte pueden utilizarse tambin cuando los resultados noclvos son iIrecuentes. Asf, por ejemplo, las hemorragias digestivas altas c1inicamente manifiestas en pacientes que toman frmacos antnflamatorios no esteroides (AINE) se dan en aproximadamente 1,5 ocasiones por 1.000 personas-aos de exposicin, en comparacIn con 1,0 por 1.000 personas-aos de exposicin en las que no toman AINE (suponiendo un mantenimiento estable del riesgo a lo largo del tiempO).7 Un EC.A.A para estudiar este efecto requerirla un total de aproximadatTIente 6.000 pacientes-aos de exposicin para alcanzar una probabilidad del 95% de obsel"Var al menos una hemorragia

digestiva grave ms en los pacientes tratados, y seria necesario un tamao muestral considerablemente superior (de aproximadamente 75.000 paclentes-aos por grupo) para disponer de una potencia estadstica suficiente para estudiar la hlptesls de qul! los AINE causan hemorragias adicionales8. Un ECAA de este tipo no seria factible, pero un estudio de cohorte, en especial si la infom\acin del mismo procede de una base de datos adnnistrativa ampila, s seria realizable. Dado que los Individuos de un estudio de cohorte se autoselecclonan (o son seleccionados por el mdico) en cuanto a la exposicin al supuesto agente noclvo, no existe ningn motIvo por el que deban ser sImilares a las personas no expuestas en lo que atae a otros factores detemnantes importantes del resultado. Resulta crucial, pues, que los in7-'estigadores documenten las caracteristicas de los individuos expuestos y no expuestos y que o bien demuestren que son comparables o bien utilicen tcnicas estadfstlcas para aplicar un ajuste para las diferencIas eyjstentes. En el caso de la asocIacin entre los AINE y el mayor riesSo de hemorrngla dlge~tlva nltn, In ed::.d se asocia tanto a la exposicin a los AINE como a la hemorragia digestiva, y se la considera, pues, una "variable de confusin". En otras palabras, dado que los pacientes que toman AINE son de mayor edad, puede ser dificil establecer si su mayor riesgo de hemorragia se debe a la edad o a la exposicIn a lo.s AlNE. Cuando estas variables de confusin presentan una distribucin desigual en las poblaciones expuestas y no expuestas, los investigadores han de utilizar tcnicas estadsticas para corregir o ajustar los desequillbrios. Aun en el caso de que los Investigadores documenten la comparabilidad de posibles variables de confusin eri las cohortes de pacientes expuestos y no expuestos, o utilicen tcnicas estadisticas para introducir un ajuste respecto a las diferencias, puede existir de todos modos un desequ~bj;o importante en factores pronsticos que los investIgadores no conozcan o no hayan medido, y ello puede ser la causa de las diferencias observadas en el resultado de ambos grupos. Puede ocurrir , por ejemplo, que las enfem\edades que requieren un empleo de AINE, y no el propio uso de estos fm\acos, sean las causantes del mayor riesgo de hemorragia. As pues, la fuerza de la inferencIa obteluda en un estudio de cohorte ser siempre inferior a la de un ECAA realizado de manera rigurosa.

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IV. Cmo utilizar un articulo sobre efectos nocivos -Levine

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Estudios de casos y controle.s. Cu~ndo el resultado de inters es muy poco frecuente o tarda mucho tiempo en manifestarse, es posible que tampoco los estudios de cohorte resulten factibles. Los investigadores pueden utilizar un diseo alternativo en el que identifiquen a los casos, es decir , a los pacientes que han presentado ya el resultado de inters (por ejemplo, una enfermedad, la hospitalizacin o la muerte). A continuacin, eligen a unos individuos de control, es decir , personas que no han presentado el resultado de inters, pero que por lo dems son similares a los casosen lo relativo a factores determinantes importantes del resultado, como pueden ser edad, sexo y patologa mdica asociada. De esta forma, los investigadores pueden evaluar luego retrospectivamente la frecuencia relativa de la exposicin al supuesto agente nocivo que ha tenido lugar en los casos y en los controles. Este diseo de observacin se denomina estudio de casos y controles. Utilizando un diseo de casos y controles, los investigadores demostraron la asociacin existente entre el consumo de dietilestilbestrol por parte de las mujeres embarazadas y la presentacin de un adenocarcinoma vaginal en las hijas de stas al cabo de muchos aos9, Un estudio de cohorte prospectivo diseado p'd:fa investigar esta relacin de causa-efecto hubiera requerido al menos 20 aos, desde el momento en el que sc sospech por primera vez la asociacin hasta el momento de completar el estudio. Adems, dada la poca frecuencia de la enfennedad, un estudio de cohorte hubiera requerido centenares de miles de personas estudiadas. Con el empleo de la estrategia de casos y controles, los investigadores deflnieron 2 grupos de mujeres: las que haban presentado el resultado de inters (adenocarclnoma vaginal) a las que se consider casos (n=8) y las que no lo haban presentado, a las que se consider controles (n-32), A continuacin.. retrocedieron en el tIempo y determ1naron las tasas de exposIcin al dietilestilbestrol que haba habido en ambos grupos. De una forma anloga a la situacin del estudio de cohorte, los investigadorestuvieron que comprobar que exista una situacin equilibrada entre los 2 grupos en cuanto a factores de riesgo importantes (por ejemplo, exposicin intrauterina a los rayos X) o tuvieron que introducir ajustes para los posibles desequilibrios existentes entre casos y controles. Se identific una asociacin intensa entre la exposicin intrauterina al dietilestilbestrol y el adenocarcinoma vaginal, que era extraor-

clinariamente in1probable que fuera atribuible al azar (p<0,.001), sin necesiclad de esperar que transcurrieran 20 aos y estudiando tan slo a 40 mujeres. Al igual que ocurre en los estudios de cohorte, los estudios de casos y controles pueden verse afectados por variables de confusin no medidas. En consecuencia, la fuerza de la inferencia que puede establecerse a partir de los resultados de estudios de este tipo puede ser limitada. Series de casos y presentaciones de casos. Las series de casos y las presentaciones de casos no disponen de un grupo de comparacin y, por tanto, no satisfacen las exigencias del primer criterio primario. Aunque a veces los estudios descriptivos ponen de manifiesto observaciones muy notables que obligan a modificar de inmediato la conducta de los mdicos (por ejemplo en el caso de la talidomida y los defectos congnitos), pueden tener consecuencias poco deseables cuando se adoptan medidas en respuesta a una evidencia dbil. El medicamento Bendectin (una combinacin de doxilamina, piridoxina y diciclomina, utilizada como antiemtico en el embarazo) fue retirado como consecuencia de unas descripcipnes de casos que sugeran que era teratgeno1o. Posteriormente, diversos estudios comparativos demostraron la relativa inocuidad del frmacoll, pero no lograron erradicar la atmsfera de litigio existente y ello llev al fabricante a retirar el medicamento del mercado. As pues, a muchas mujeres embarazadas a las que podra haber sido til este medicamento se les neg el alivio sintomtico que podan haber obtenido. En general, los clnicos no deben extraer conclusiones acerca de posibles relaciones de causa-efecto a partir de series de casos, aunque sr deben tener en cuenta que estos resultados pueden generar preguntas que debern abordar los organismos reguladores y los investigadores clrnlcos. Cuestiones de diseo. Resumen. Parece, pues, que al igual que ocurre en las cuestiones de eficacia teraputica, los clnicos deben buscar estudios de E CM para resolver los temas relativos a efectos nocivos. Tambin parece claro que, con frecuencia, esta bsqueda no dar los resultados apetecidos y que ser preciso basarse en estudios de un diseo ms dbil. Sin embargo, sea cual sea el diseo, los clnicos deben buscar una poblacin de control apropiada antes de realizar inferencias slidas acerca de un supuesto agent,e nocivo.

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IV. Cmo utilizar un artIculo sobre electos nocivos -Levine el al

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so, del riesgo. Esta situacin es la que se denomina sesgo de vigilancia (surveillance bias)I~. Ha sIdo el segulmlento suficlentemente largo y complet07 Otra cuestin adicional, en relacin con la medicin de los resultados, es la necesidad de un control evolutivo suficiente en los E CM y los estudios de cohorte. Como se ha comentado en 00 artculo anterior de esta seriez. aquellos pacientes no disporbles para el seguimiento ponen en peligro la validez de los resultados. ya que es posible que el resulta. do que se d en los mismos sea muy distinto del observado en los pacientes a los que s es posible evaluar. Cuanto ms largo es el perodo de seguimiento necesario, mayor es la posibilidad de que ste sea incompleto. En 00 estudio muy bien realizado, los investigadores detem\inaron la supervivencia o no de 1.235 de los 1.261 varones de raza blanca (98% ) que trabajaron en operaciones textiles con crisotilo asbesto entre 1940 y 1975. El riesgo relativo (RR) de muerte por cncer de pulmn aumentaba de manera monotrca, de 1,4 a 18,2, con la exposicin acumulada en los trabajadores del asbesto co:n al menos 15 aos desde la primera e$osicinl5. Dado que era improbable ql1e el 2% de datos que faltaban iI1uye~ en los resultados~ y puesto que el segultniento era la suficientemente prolongdo, el estudio pemte realizar una irerencia relativamente slida respecto ar aumento del riesgo de cncer con la exposicin a los asbestos. Criterios secundarlos

pende de la dosis. El riesgo awuenta un 50, 132 y 220% para los grupos fum1\dores galTillos diarios, respectivamentel8.

en de

de 1-14, 15-24 y 25 o ms ci-

Tabla 3. Estimacin del riesgo reletlvo y de la proporcin del Oa'a'1 '.1/O en paclentel axpu.ltol y no expuestol'

CULES SON LOS RESULTADOS7 Cul es la fuerza de In asocl1\ci6n entre la exposicin y el resultado? Hemos descrito detalladamente la forma ms habitual de expresar una asoc:lacin entre la exposicin y el resultado, el RR, en un artculo anterior de esta serie3. Brevemente, el RR es el r:iesgo (o la incidencia) del efecto adverso en el grupo expuesto, dividido por el riesgo de este efecto adverso en el grupo no expuesto. Los valores superjores a uno corresponden a un n\unentl> del riesgo asociado a la exposIcin, ri\ientras que los Inferiores a uno indican una reduccin del riesgo. Para ilustrar este punto, en un estudio de cohorte en el que se evaluaba la mortalidad intrahospitalaria tras la cirugfa no cardfaca en varones veteranos del ejrcito, 23 de los 289 pacientes con antecedentes de lpertensin fallecieron, en comparacIn con 3 de los 185 pacientes sin hipertensin. El RR de muerte para los varones hipertensos era de 4,918, El RR nos indica que la muerte se produce con una frecuencia casi 5 veces superior en los pacientes hipertensos en comparacin con los normotensos. La estimacin del RR se basa en disponer de muestras de pacientes expuestos y no expuestos, en las que pueda determinarse la proporcin de pacientes que presentan el resultado de inters. El RR no es apl.icable, pues, a los estudios de casos y controles en los que el nmero de casos y de controles, y por tanto la proporcin de individuos que presentan el resultado, es establecido por el investigador. En los estudios de casos y controles, en lugar de usar un cociente de riesgos, utilizamos un cociente de probabilidades (ratio of odds): la probabilidad de que un caso haya estado expuesto se divide por la probabilidad de que un individuo de control lo haya estado. Utilizando una sencilla tabla de 2 x 2, pueden representarse los RR y las proporciones de probabilidad (odds ratio, OR) como se muestra en la tabla 3. Cuando el resultado de inters es raro en la poblacin de la que se ha extrado la muestra de casos, lo cual es a menudo el motivo para utilizar inicialmente un disef\o de estudio de casos y controles, la OR se aproxima mucho al RR. Teniendo en cuenta tanto el diseo del estudio como la fuerza de la asocIacin, podemos interpretar con facilidad
'RiesgQ relaUvo: 1a/(I+b).1c/(c+d)]. Odds '.110 .(a/cy(b/d).

un pequeflo aumento del riesgo como indicativo de un verdadero erecto nocivo, cuando el diseflo del estudio es potente (cor,1o en el caso de un E CM). Podrla ser necesario un aumento del riesgo muy superior con los diseflos ms dbiles (como los estudios de cohorte o de cnsos y controles), ya que es ms probable que las observaciones sutiles se deban a leves dificultades de diseflo. Riesgo relativo O de OR con valores muy elevados corresponden a asociaciones fuertes, que es menos probable que estn producidas por factores de confusin o sesgos. Qu precisin del riesgo? tIene la estlmacJn

Es correcta la relacin temporal? Precede la exposicin al agente nocivo a la presentacin del resultado adverso? Las descripciones de un aumento de las ideas de suicidio asociado al empleo del antidepresivo fluoxetina lIustran la importancia de este puntol8, ~Se produjeron las Ideas de suicidio :iespus de adnnistrar la fluoxetina o )e adJninistr este fnnaco a los pa:ientes porque presentaban ya signos je deterioro cl1rco? Un metaanlisis de os ensayos controlados del tratamiento je la depresin no confim1 la aparente lsociacinl7. Existe un gradiente en la rela:In dosis-respuesta? Podemos atri>uir con mayor seguridad un resultado ldverso a W1a detem\inada exposicin i, a medida que aumenta la cantidad o a duracin de la exposicin al supuesto .gente nocivo, se incrementa tambin .I riesgo de W1 resultado adverso. El iesgo de muerte por cncer de pulmn n los mdicos varones fumadores de-

En un artculo anterior de esta serie hemos irldicado la manera en la que el cllrco puede evaluar la precisin de la estimaci6n del efecto del tratamiento analizando el intervalo de confianza (IC) de la estimacin3. El cllrco puede utilizar el rTsmOeloque para los artfculos orientados a la evaluacin del .riesgo. En un estudio en el que los investigadores han observado una asociacin entre una exposicin y un efecto adverso, el lmite irerior de la estimacin del RR asociado a la exposicin nos indica la estimacin mma de la fuerza de la asociacin. En un estudio en el que los investigadores no pueden poner de manifiesto una asociacin (un estudio con resultado "negativo"), el Unute superior del IC del RR indica al cUnico hasta dnde puede llegar la importancia mxima del efecto adverso que todava pudiera existir , a pesar de que no se haya identificado una asociacin estadfsticamente sigl.ficativa. .

CUALES SON LAs IMPLICACIONES PARA MI PRAcTICA CLfNICA?

Son aplicables los resultados a mi prctica clnica? Si est usted convencido de Que los resultados del estuilio son vlidos para la poblacin estudiada, deber pasar a decidir si pueden extrapolarse los resultados a los paLevine el al

JAMA

(ed.

esp.),

1997

IV. Cmo utilizar un artculo sobre efectos nocivos.

cientes de su propia consulta. Son sus pacientes similares a los descritos en el estudio, en cuanto a morbilidad, edad, raza u otros factores de posible in1portancia? Existen diferencias clucamente importantes en los tratamientos o las exposiciones entre sus pacientes y los del estudio? Por ejemplo, el riesgo de tromboflebitis asociado a los anticonceptivos orales que se describi en los aos setenta puede no ser aplicable a pacientes de los noventa, ya que actualrnente se utilizan dosis de estrgenos ms bajs. De forma anloga, los aumentos del cncer de tero secundarios. a los estrgenos posmenopusicos probablemente no son aplicables a las mujeres que estn tomando tam- . bin progestgenos de una manera aju~tada de forma individual para produ.cir hemorragias mensuales de supresin. Cul es la magllitud del riesgo? El RR o el OR no nos informan de la frecuencia con la que se produCen los problemas, sino tan slo de que el efecto observado se da de forma ms o menos comn en el grupo expuesto en comparacin con el no expuesto. As pues, el lector necesita disponer de un mtodo para evaluar la importancia clfnica. En nuestro comentario sobre el tratamiento hemos descrito la manera en la que el clfnico puede calcular el nmero de pacIentes a los que debe tratar para la prevencin de un efecto adverso3. Cuando se trata de valorar un efecto nocivo, el clfnico puede utilizar los datos de un ECAA o un estudio de cohorte para realizar un clcuJo anlogo con objeto de determinar cuntas personas han de estar expucstas a un agente nocivo para que se produzca un efecto adverso. En el Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, a lo largo de un promedio de lO meses de contror evolutivo, la mortalidad fue de un 3 y un 7, 7% para los pacientes de los grupos de placebo y de encainida/flecainida, respectivamente. El aumento del riesgo absoluto fue de un 4, 7% , y el recproco de esta cifra nos indica que, en promedio, por cada 21 pacientes tratados con encainida o flecainida durante aproXimadamente un ao, produciremos una muerte de ms., Ello contrasta con los datos obtenidos en el caso de los AINE y la hemorragia digestiva alta. De cada 2,000 pacientes no expuestos, habr dos que presenten una hemorragia cada ao. De cada 2.000 pacientes tratados con AINE, tres manifestarn una hemorragia cada ao. As pues, si tratamos a 2.000 pacientes con AlNE, podemos prever un solo episodio adicional de hemorragias. JAMA (ed. esp.), 1997

Debo intentar detener la exposicin? Una vez evaluada la evidencia existente respecto a que la exposicin es nociva. puede no ser sencillo determinar las acciones que deben tomarse a continuacin. Hayal menos tres aspectos que el mdico ha de tener en cuenta a la hora de tomar una decisin clnicaJlI. Uno de ellos es la fuerza .de la inferencia. Cul es la fuerza del estucUo o estucUos que han puesto de manifiesto el efecto nocivo en primer lugar? En segundo lugar, cui es la magnitud del riesgo que sufren los pacientes si se mantiene la exposicin al agente nocivor y en tercer lugar. cules son las consecuencias adversas de reducir o eliminar la exposicin al agente nocivo? La toma de una decisin clnica es sencilla cuando la probabilidad y la magnitud del efecto adverso son elevadas. Dado que la evidencia existente respecto al aumento de mortalidad con la encainida y la flecainida se obtuvo en un ECAA. podemos dar fiabilidad a la relacin causal. Teniendo en cuenta que con tratar tan slo a 21 pacientes se producir una muerte de ms. no es de extraar que los clnicos suspendieran rpidamente el empleo de estos frmacos antianitncos en cuanto se conocieron los resultados del estudio. La decisin clrca tambin resulta ms fcil cuando se cUspone de una alternativa aceptable para evitar el riesgo. As. por ejemplo. los bloqueado res beta prescritos para el tratamiento de la hipertensin pueden dar lugar a un aumento sintomtico de la resistencia de las vas respiratorias en los pacientes con asma o con una lintacin crnica del flujo areo, y ello puede obUgar a utilizar un fnnaco altemativo, como un diurtico tiazdico, en los pacientes vulnerables21. Aunque la evidencia al respecto es relativamente dbil. la disponibilidad de una alternativa puede hacer que la decisin sea clara. Los primerosestucUos de casos y controles que pusieron de manifiesto la asociacin existente entre el empleo de cido acetilsaUcllico y sndrome de Reye fueron relativamente dbiles y dejaban serias dudas respecto a la relacin causal entre ambos. Aunque la fuerza de la inferencia no era grande, la disponibilidad de UJ,a alternativa segura, barata y bien tolerada como el paracetamol. justificaba el empleo de este producto alternativo en los IOSen los que exista un riesgo de sndrome de Reye22. A diferencia de los estudios iniciales relativos al cido acetilsalicllico y el sndrome de Reye. en mltiples cstudios de cohorte y de casos y controles, .bien dise1'1ados, se ha demostrado de manera unIforme la existencia d~ una

asociacin entre los AINE y la hemorragia digestiva alta, y nuestra inferencia re1jpecto al erecto nocivo ha sido, pues, relativamente fuerte. .Sin embargo, el riesgo de hemorragia digestiva alta es bastante bajo y no disponemos de otras alternativas antiinflamatorias que sean ms seguras e igualmente eficaces. As pues, probablemente , prescribiendoser acertado situaciones AINE en las continuar clinicas apropiadas. RESOLUCIN DE LA, ESCENA

El estudio que ha encontrado sobre los riesgos del tratami-ento con betaadrenrgicos, mediante inhalacin, utilizaba un diseo de casos y controles basado en las relaciones establecidas entre los registros irormatizados de un seguro de enfermedad y un plan de dispensacin de medicamentosl. La base de datos del estudio inclua al 95% de la poblacin de la provincia de Saskatchewan, al oeste de Canad. Los investigadores aparearon a 129 casos de asma mortal o casi mortal con 655 individuos de control que eran tambin asm ticos. Intentaron controlar posibles factores de confusin, como la gravedad de la enfermedad. Sus medidas de la gravedad de la enfermedad incluan el nmero de hospitalizaciones en los 24 meses previos y un ndice del consumo global de medicacjn. Identificaron una asociacin entre el empleo sistemtico de dosis altas de agoIstas betaadrenrgicos mediante inhaladores con medidor de dosis y las muertes por asma (OR, 2,6 por envase y mes; IC del 95%, 1,7-3,9). El estudio satisfaca muy bien los criterios de validez que se irdican en la tabla 1. Los investigadores eligieron una poblacin de control apropiada e introdujeron correcciones para las posibles diferencias identificables en factores pronsticos importantes entre los grupos de tratamiento y de control. La exposicin y el resultado se midieron de la misma forma en ambos grupos; la relacin temporal es correcta, y se observ un gradiente en la relaci6n dosis-respuesta. Sin embargo, el estudio utiliz un diseo de casos y controles en vez de un ECAA, y no podemos estar seguros de que no haya derencias entre los grupos de tratamiento y de control en variables pronsticas no evaluadas que expliquen los resultados. En otras palabras, es posible, de todos modos, que los pacientes que utilizaron ms los betaagoIstas presentaran una enfermedad ms grave y que fuera esto (y no el mayor uso del frmaco) lo que explicara el superior riesgo de muerte.

IV. Cmo

ulilizar

un artIculo

sobre

efectos

nocivos

-Levine

el al

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La magnitud de la asociacin es moderada, y aunque el riesgo basal de muerte por asma (44 muertes en 12.301 pacientes asmticos tratados con la medicacin, 0,3% ) es lo bastante bajo como para que debiera tratarse a lm gran nmero de pacientes para que los frmacos en cuestin causaran una muerte, la reduccin de las muertes evitables es extraordinariamente importante. El hecho de que los datos procedan de un estudio de base poblacional sugiere que los resultados son ampliamente generalizables. As! pues, en un estudio individual sobre el tema, ha comprobado usted que la "asociacin" entre los agonistas betaadrenrgicos administrados por inhalacin y la muerte resulta cre!ble, y es relevante para su prctica clnica. Dado que no se trata de un ECAA, no es tan segUro que en la asociacin observada subyazca una relacin causal real. t1na valoracin completa de la probabilidad de una relacin causal requerira una revisin sistemtica de toda la evidencia existente en la literatura mdica. Puede decir a los pacientes que le pregunten que existe un mayor riesgo de muerte en las personas que utilizan en gran cantidad los agonistas betaadrenrgic9s por inhalacin, pero que no puede: 'estar segUro de que ello se deba al f~co o sea consecuencia de que la enfenedad que presentan estas personas sea grave. El empleo internUtente de un; tratamiento con betaagonistas por ~alacin en pacientes con una obstruf:'cin reversible del flujo areo constituye una alternativa atractiva a la administracin ms intensiva, y muchos clnicos han respondido a los resultados

de este y otros estudios adoptando este mtodo altematlvo.O

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JAMA (ed. esp

1997

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