Medicina, Ribeiro Preto, 35: 127-133, abr./jun.

2002

REVISO

EFEITO DE FLAVONIDES NO METABOLISMO DO CIDO ARAQUIDNICO

EFFECT OF FLAVONOIDS ON THE ARACHIDONIC ACID METABOLISM

Rosimar R da Silva1; Tnia T de Oliveira2; Tanus J Nagem3 & Maria A Leo4

1 Doutoranda. 2 Docente. Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular da Universidade Federal de Viosa. 3Docente. Departamento de Qumica da Universidade Federal de Ouro Preto. 4Bolsista. Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular da UFV. CORRESPONDNCIA: Prota. Dra. Tnia Toledo de Oliveira. Universidade Federal de Viosa-MG. Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular. CEP 36571-000 Viosa - MG. telefone 0318991429, ttoledo@mail.ufv.br

SILVA RR; OLIVEIRA TT; NAGEM TJ & LEO MA. Efeito de flavonides no metabolismo do cido araquidnico, Medicina Ribeiro Preto, 35: 127-133, abr./jun. 2002.

RESUMO: Os produtos da ao das enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase sobre o cido araquidnico so prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, tambm denominados eicosanides. Tais compostos so agentes homeostticos, envolvidos na manuteno da integridade dos sistemas inflamatrio, cardiovascular e renal. Vrios pesquisadores tm demonstrado que flavonides apresentam inmeras propriedades farmacolgicas, entre elas atividade antiinflamatria e hipocolesterolmica, reduzindo, assim, o risco de doenas cardiovasculares e um dos principais mecanismos de ao propostos a inibio das enzimas, envolvidas no metabolismo final do araquidonato. Este trabalho mostra uma reviso sobre o metabolismo do cido araquidnico e os efeitos farmacolgicos de flavonides nessa rota metablica. UNITERMOS: Flavonides. Inflamao. cido Araquidnico. Efeitos Cardiovasculares.

1. INTRODUO A inflamao um complexo de alteraes seqenciais no tecido, e ocorre em resposta leso. A inflamao costuma ter trs fases: a inflamao aguda, a resposta imune e a inflamao crnica. A inflamao aguda refere-se resposta inicial leso tecidual; mediada pela liberao de substncias como histamina, serotonina, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos, e, em geral, precede o desenvolvimento da resposta imune Essas substncias, em especial, a histamina, aumentam o fluxo sangneo local e tambm a permeabilidade dos capilares venosos, o que permite que grandes quantidades de lquido e de protena sejam transportadas da circulao para os tecidos, resultando em edema localizado 2.

A resposta imune aparece, quando as clulas imunologicamente competentes so ativadas em resposta a organismos estranhos ou substncias antignicas, liberadas durante a resposta inflamatria aguda ou crnica. A inflamao crnica envolve a liberao de diversos mediadores que no so proeminentes na resposta imune. Entre eles, esto o interferon e interleucinas. Uma das condies mais importantes, associada a esses mediadores a artrite reumatide, em que a inflamao crnica resulta em dor e destruio do osso e da cartilagem3. Muitos dos efeitos antiinfiamatrios e cardiovasculares, propostos por flavonides e compostos fenlicos, interferem no metabolismo final do araquidonato. Os produtos da ao das enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase so as prostaglandinas,

127

RR Silva; TT Oliveira; TJ Nagem & MA Leo

tromboxanos e leucotrienos, tambm denominados eicosanides. Esses Compostos so agentes homeostticos, envolvidos na manuteno da integridade dos sistemas inflamatrio, cardiovascular e renal. O desequilbrio na homeostase de leucotrienos pode resultar em respostas inflamatrias com distrbios respiratrios, corno asma e rinite alrgica, artrite e desordens inflamatrias no intestino. Similarmente, um desequilbrio na sntese de prostaglandinas pode levar a doenas cardiovasculares e renais, resultando em aterosclerose e derrames1,4. O cido araquidnico um constituinte do fosfolipdeos de membrana e, por isso, a sntese dos eicosanides inicia-se com a liberao desse cido graxo, atravs de hidrlise, catalisada por fosfolipases especficas3. Todas as clulas so capazes de liberar cido araquidnico, mas os produtos enzimticos, predominantes e assim formados, so altamente especficos no nvel da celula5. Em resposta a um estmulo hormonal, ou a outros, urna fosfolipase especfica, presente na maioria dos tipos celulares de mamferos, hidrolisa os fosfolipdeos de membrana, liberando o cido araquidnico6. A etapa inicial de sntese dos eicosanides envolve a ciso do cido araquidnico dos fosfolipdeos das membranas celulares 7. A fosfolipase A2 e a fosfolipase C, e, possivelmente, a diacilglicerolipase esto envolvidas na liberao de cido araquidnico. As fosfolipases so de relevncia particular para a formao de eicosanides, porque os cidos graxos precisam estar na forma livre para serem utilizados como substratos da ciclooxigenase e lipoxigenase6. Um grupo de enzimas, presentes no retculo endoplasmtico liso, converte o cido araquidnico em prostaglandinas, em um processo que se inicia com a formao de um endoperxido, o PGH2, precursor imediato de muitas outras prostaglandinas e tromboxanos 6. A enzima da sintase de tromboxano, presente nas plaquetas sangneas, converte PGH 2 , em tromboxano A2 e dela outros tromboxanos so derivados. Os tromboxanos induzem constrio dos vasos sangneos e agregao das plaquetas, os primeiros passos na coagulao do sangue6. A prostaciclina (PGI2), produto predominante do cido araquidnico atravs da ao da ciclooxigenase, formada pelo endotlio vascular e tambm pelo subendotlio. E substncia que inibe a agregao das plaquetas por todos os agonistas reconhecidos e tambm desagrega as plaquetas previamente agregadas. A PGI2 inibe a aderncia das plaquetas e dos neutrfi128

los a superfcies estranhas e ao endotlio lesado, e dilata tanto a musculatura lisa, brnquica quanto a vascular5. O cido araquidnico tambm est amplamente sujeito a reaes de lipoxigenao, o que leva formao de compostos denominados leucotrienos. O primeiro passo na formao dos leucotrienos a clivagem do cido araquidnico dos fosfolipdeos de membrana8. A sntese dos leucotrienos comea com a ao de vrias lipoxigenases, que catalisam a incorporao de oxignio molecular no cido araquidnico. ssas enzimas so encontradas nos leuccitos, corao, crebro, pulmo e bao. O primeiro leucotrieno a ser formado o A4 que, por sua vez, metabolizado ou a leucotrieno B4 (LT B4) ou leucotrieno C4.(LTC4). O LTC4 produz grande bronconstrio pulmonar, um efeito parcialmente bloqueado por inibidores da ciclooxigenase9. Isso significa a possibilidade de o LCT mediar esse efeito por meio da liberao de uma prostaglandina broncoconstritora, como TxA2. (tromboxano A2). O LTB (leucotrieno B4) estimula a adeso, a migrao, a liberao enzimtica e a produo de superxido pelos leuccitos polimorfonucleares. Essas propriedades biolgicas sugerem fortemente um papel para os produtos da hipoxigenase tanto na inflamao quanto na broncoconstrio induzida por antgeno5. 2. EFEITO DE FLAVONIDES SOBRE O METABOLISMO DO CIDO ARAQUIDNICO Os flavonides so compostos, contendo unidades C6C3C6, e fazem parte do metabolismo secundrio de plantas. So encontrados em leguminosas, frutas, flores, folhas. Por tcnicas fitoqumicas, utilizando HPLC como equipamento, podem ser obtidos e separados em suas diferentes frmulas 1. Vrios efeitos biolgicos tm sido atribuidos aos flavonides, visto que so capazes, por exemplo, de inibir a peroxidao de lipdeos e a agregao de plaquetas, e de ativar sistemas de enzimas, incluindo ciclooxigenases e hipoxigenases. Esses efeitos so devidos a sua capacidade de remover radicais livres e de quelar ctions divaIentes10. Pesquisas realizadas por Lale & Herbert, 199611 demonstraram que os flavonides daidzena, daidzna, pseudobaptigenina, karangina, himokiflavona e silibina apresentaram habilidade em inibir a atividade procoagulante de moncitos humanos. A produo

Efeito de flavonides no metabolismo do cido araquidnico

deles estimulada por endotoxina e interleucina e possvel realizar tais estudos in vitro. O fator tissular de coagulao sangnea urna glicoprotena, que inicia a coagulao sangnea por formar um complexo com os fatores VII e VIIa. Em condies normais, as clulas endoteliais e moncitos no expressam atividade do fator tissular, embora este expresse a atividade da trombomodulina, que acelera a ativao de trombina catalisada pela protena C, contribuindo, assim, para as propriedades anticoagulantes do endotlio. Em algumas situaes patolgicas, quando o endotlio ou os moncitos so expostos a mediadores inflamatrios, eles podem adquirir propriedades prcoagulantes. Quando as clulas so estimuladas por compostos inflamatrios, como endotoxina ou interleucina, podem alterar as propriedades antitrombticas do endotlio, por reduzir a expresso do fator tissular e reduzir a regulao da trombomodulina, promovendo a coagulao sangnea e trombose. Flavonides afetam urna grande variedade de enzimas, possuem atividade antioxidante, quelam alguns ctions metlicos, afetam a fosforilao dc protenas celulares, apresentam efeito inibitrio na agregao plaquetria e nas funes dos leuccitos e possuem efeito protetor sobre as clulas endoteliais, o que sugere que so substncias de grande interesse no desenvolvimento de inibidores, nas interaes entre o sangue e as paredes dos vasos, que esto intimamente relacionadas com o processo de trombose2. Alm disso, investigaes bioqumicas dos mecanismos da ao dos flavonides tm mostrado que esses compostos inibem uma ampla variedade de sistemas enzirnticos O cido araquidnico um importante cido graxo que serve como precursor de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos, os quais so potentes mediadores intracelulares, que controlam uma variedade de processos complexos no organismo. No passo intermedirio da formao desses compostos, prostagiandina endoperxidos (PGH2 e PGG so formados pela ao da enzima prostaglandina endoperxido sintetase, uma enzima com atividade de ciclooxigenase (produzindo PGG2 a partir de cido araquidnico) e peroxidase (produzindo PGH2 a partir de PGG2). Durante a atividade de peroxidase, radicais livres e orgnicos so produzidos, os quais do origem formao de intermedirios reativos de oxignio e peroxidao lipdica patolgica13. A propriedade apresentada pelos flavonides em inibir tanto a via da ciclooxigenase quanto da 5-lipoxigenase no metabolismo do araquidonato pode

contribuir para propriedades antiinflamatrias. Alm disso, estudos tm mostrado que flavonides aumentam a permeabilidade capilar e exercem um efeito inibitrio na exsudao de protenas e migrao dc leuccitos. Flavonides so conhecidos por mostrar propriedades antioxidantes, incluindo eliminao de radicais livres e prevenindo peroxidao de lipdeos14. Sabe-se que a peroxidao lipdica est intimamente relacionada com processos inflamatrios. A atividade antioxidante das antocianinas cianidina 3-O-n-glicosil-cianidina e cianidina foi testada por Tsuda et al., 1994 que usaram auto-oxidao do cido linolico, lipossomos, membranas de eritrcitos de coelho e sistemas microssomais de fgado de rato. As duas substncias apresentaram atividade antioxidante em todos os sistemas. Os dados sugerem que esses compostos podem exercer importante papel na peroxidao de membranas celulares, induzidas por radicais de oxignio, ativos em sistemas vivos. Motilva et al., 1994 estudaram o efeito protetor do flavonide naringenina sobre leses de mucosa gstrica, produzidas por etanol, e o envolvimento de prostaglandinas endgenas com tais leses. As prostaglandinas parecem preservar a integridade microvascular e reduzir a subjacente congesto dos vasos sangneos. Entretanto, nem todos os eicosanides exercem efeito protetor sobre a mucosa gstrica. Os leucotrienos, potentes vasoconstritores, so gerados pela mucosa gstrica, e tm sido ali identificados, particularmente, aps o aparecimento de leses causadas por etanol. Os leucotrienos exercem vrios efeitos biolgicos, como efeito vasoconstritor, que pode contribuir para o seu papel como mediador de leses e isquemia dos tecidos17. Pesquisas recentes tm mostrado que inibio da sntese de leucotrienos foi acompanhada por diminuio de leses da mucosa gstrica em diferentes modelos experimentais, incluindo lceras gstricas, induzidas por etanol. Flavonides podem interferir com a produo de metablitos do cido araquidnico, por meio da inibio da enzima lipoxigenase, e reduzir a concentrao de leucotrienos em difrentes sistemas biolgicos. O efeito de proteo da mucosa gstrica, exercida pela naringenina, pode ser devido regulao da liberao de substncias vasoativas como os leucotrienos. Alm disso, radicais livres podem estar envolvidos na patognese de leses agudas da mucosa gstrica. Vrios estudos tm mostrado que naringenina atua como antioxidante, inibindo peroxidao lipdica. Os flavonides extrados de frutos ctricos (nobiletina) apresentaram efeito de 129

RR Silva; TT Oliveira; TJ Nagem & MA Leo

supresso, na produo, e na expresso do gene responsvel pela sntese de metaloproteinase 9/gelatinase em fibroblastos de coelhos18. Os cidos graxos poliinsaturados, presentes nas membranas das clulas, podem ser oxidados por peroxidao enzimtica ou auto-oxidativa, mediante reaes que envolvam radicais livres. Um excesso de radicais livres pode levar reao em cadeia incontrolada e peroxidao lipdica, resultando em patologias que incluem aterosclerose e cncer. A peroxidao lipdica ocorre em trs estgios: iniciao, propagao e terminao. No estgio de iniciao da pero xidao lipdica, ocorre interao do cido graxo insaturado com o oxignio, formando um radical lipdico. No estgio de propagao, o radical lipdico reage com oxignio molecular, formando radical peroxila, que pode atacar outra molcula de lipdeo, formando mais radicais livres. No estgio de terminao, os radicais livres reagem com antioxidantes, formando produtos inertes. A peroxidao lipdica pode ser suspensa por inativao enzimtica dos radicais livres pelos antioxidantes que inibem o estgio de iniciao e, ou, aceleram o estgio de terminao12. Pesquisas tm demonstrado que os flavonides inibem a peroxidao lipdica, in vitro, no estgio de iniciao, por atuar como antioxidante, eliminando nion superxido e radicais hidroxilas. Tem sido proposto que flavonides interrompem a reao em cadeia dos radicais livres, doando tomos de hidrognio ao radical peroxila, formando um radical de flavonide. O radical flavonide, ento, reage com o radical livre, terminando, assim, a propagao da reao em cadeia12. Estudo realizado para avaliar o efeito de quercetina, rutina e cianidol sobre a peroxidao lipdica no enzimtica demonstrou unia correlao positiva entre a atividade antitromboctica dos flavonides e a sua propriedade antioxidante. Os resultados mostraram, tambm, que esses compostos inibem a atividade da lipoxigenase, ciclooxigenase e da fosfolipase A2. 19, 20. Galvez et al, 199513 avaliaram a atividade antiperoxidativa de vrios flavonides sobre a peroxidao de membrana de clulas de figado de rato induzidas pelo sistema no enzimtico (sistema cido ascrbico-Fe2+) e pelo sistema enzimtico (cido araquidnico). Todos os flavonides testados foram capazes de inibir a peroxidao lipdica, induzida pelos dois sistemas. Com relao peroxidao lipdica, induzida pelo sistema cido ascrbico-Fe2+ , os flavonides que apresentaram melhores resultados na inibio da peroxidao lipdica, em ordem decrescente, 130

foram: epicatequina e luteolina. quercetina e catequna, delfinidina, kaempferol, apigenina e naringenina. Entretanto, quando a peroxidao lipdica foi induzida por cido araquidnico, os flavonides que apresentaram melhores resultados, em ordem decrescente, foram: delfinidina, epicatequina, catequina, kaempferol, quercetina, luteonina, naringenina e apigenina. O efeito antiinflamatrio de flavonides, incluindo aqueles encontrados no ch, explicado, em parte, pelo seu efeito inibitrio sobre o metabolismo do cido araquidnico. Os constituintes do ch, responsveis pelas propriedades antiinflamatrias e fortalecimento de capilares, incluem as catequinas e a rutina. Estudos mostraram que os flavonides quercetina e catequina inibiram trs aspectos da funo de neutrfilos humanos in vitro, que so considerados por contribuir para o processo inflamatrio: a liberao de enzimas lisossomais, a resposta quimioluminescncia e a produo de radicais livres21,22. A atividade plaquetria est aumentada em pacientes com fatores de riscos coronarianos, como elevado nvel de colesterol LDL (lipoprotena de baixa densidade), hipertenso, diabetes, consumo de cigarro. Os flavonides quercetina e miricetina apresentaram forte efeito inibidor da agregao de plaquetas humanas, induzidas por cido araquidnico e ADP (adenosina di-fosfato), mas no foram efetivos, quando a agregao plaquetria foi induzida por colgeno. Em um modelo de agregao in vitro, quercetina e rutina foram capazes de dispersar trombos plaquetrios prformados, que foram aderidos ao endotlio de aorta de coelho17. O efeito antioxidante dos flavonides parece estar relacionado com sua ao antitrombtica. A ao antitrombtica e vasoprotetora de quercetina, rutina e outros flavonides tem sido atribuda sua habilidade de ligar-se membrana de plaquetas e eliminar radicais livres. Por sua ao antioxidante, os flavonides restabelecem a biossntese e ao de prostaciclina endotelial e fator de relaxamento derivado do endotlio, os quais so inibidos pelos radicais livres11. Um dos mais potentes mecanismos, pelo qual os flavonides inibem a agregao plaquetria, mediar o aumento dos nveis de AMPc (adenosina de monofostato cclico) plaquetrio atravs da estimulao da atividade da enzima adenilatociclase ou por inibio da fosfodiesterase do AMPc12. Estudos tm mostrado que algumas flavonas atuam como um agente antiagregante, inibindo a atividade da enzima ciclooxigenase de plaquetas huma-

Efeito de flavonides no metabolismo do cido araquidnico

nas. Landolfi et aI., 198414 o efeito de vrios flavonides sobre agregao plaquetria bem como sobre adenosina 3, 5-monofosfato cclico e metabolismo do cido araquidnico. As flavonas crisina, apigenina e fioretina inibiram a agregao plaquetria por inibir a via da ciclooxigenase. A inibio da ciclooxigenase pode ser devida a um aumento do AMPc. Em adio, crisina e apigenina reduziram o AMPc plaquetrio em resposta a PGI2, efeito, provavelmente, mediado pela inibio da adenilatociclase. Entretanto, os flavonides miricetina e quercetina aumentaram o AMPc plaquetrio, aumento induzido por PGI2 (prostaglandina). A potencializao do efeito da PGI2 sobre os nveis de AMPc pela quercetina pode ser devida inibio da fosfodiesterase. O efeito oposto, exercido por diferentes flavonides sobre a resposta do AMPc, induzida por PGI2 pode ser devido inibio preferencial da fosfodiesterase ou adenilato ciclase. E possvel sugerir que a inibio da ciclooxigenase desempenha um papel importante sobre o efeito da inibio da agregao plaquetria exercido pelos flavonides apigenina, crisina e floretina, inibio devida a um aumento do AMPc. Outra ao dos flavonides est relacionada com a liberao de cido araquidnico dos fosfolipdeos, presentes nas membranas celulares, por ao da fosfolipase A2. Alguns trabalhos tm mostrado que quercetina inibe a fosfolipase A2 de leuccitos, em coelhos e humanos14. Os flavonides inibem, tambm, a sntese de eicosanides por meio da inibio da atividade das enzimas lipoxigenase e cicloxigenase e tambm pela inibio da peroxidao no enzimtica de cidos graxos, poliinsaturados, que tambm atuam na ativao dessas oxigenases9. As antocianinas, um dos tipos de flavonides, tambm possuem eficcia antiinfiamatria e o seu consumo tem demonstrado ao farmacolgica em artrites e gotas. Essas antocianinas foram testadas e suas agliconas, cianidinas foram testadas por sua habilidade em inibir a enzima prostaglandina endopercido de hidrognio sintase 1 e 2 23. Pesquisas tm demonstrados que flavonides ligados a grupos da prenila tambm apresentam efeito inibidor sobre as enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase, demonstrando, assim, seu mecanismo de ao como antiintiflamatrio24. Efeitos de chocolate preto tm sido pesquisados tambm, e aos flavonides presentes nele, tem sido atribuda a preveno da susceptibilidade do LDL (lipoprotena de baixa densidade) que, quando oxidada,

danifica o endotlio. So atribudos, tambm, os efeitos dos flavonides como inibidores das enzimas que atuam na sntese de prostaglandinas em humanos25. H estudos envolvendo trs flavonides 5,7,3, 4-tetrahidroxi-3-metoxi flavona, luteolina e quercetina sobre os efeitos de preveno de gerao de superxidos e gerao de protenas fosforiladas em neutrfilos humanos26. J as pesquisas com vinho demonstraram que as concentraes de HDL so elevadas e, tambm, que o vinho preserva a oxidao dos cidos graxos insaturados, em rins e eritrcitos de ratos. Essas atividades biolgicas tm sido atribuidas a diferentes fla vonides presentes no vinho. Tal atividade biolgica interessante, uma vez que o HDL (lipoprotena de alta densidade) responsvel pelo transporte de colesterol dos tecidos perifricos para o fgado, onde metabolizado. A proteo da oxidao dos cidos graxos insaturados torna-se importante uma vez que, ao formar radicais livres, o LDL tambm poder ser oxidado, causando leses no endotlio, o que acelera um processo inflamatrio. A inibio da enzima oxidontricossintase e da expresso do gene 2, responsvel pela sntese da hipoxigenase, foi o mecanismo de ao pesquisado por Chen et al, 200128 qual testou os flavonides rutina, quercetina, e pentaacetato de quercetina. Tambm os efeitos de flavonides e lignanas, presentes em Saiboku-to, uma planta da medicina chinesa, demonstraram ao sobre inibio da asma e liberao de leucotrienos.17 O flavonide quercetina tem efeito sobre o endotlio, liberao de prostaciclinas e ativadores do plasminognio em culturas de clulas endoteliais humanas29. O flavonide gnafahina (flavonol produzido pela planta (Helichrysum picardii) tem efeito inibidor sobre a gerao de eicosanides de leuccitos30. Plantas como Tanacetuin parthenium e t. vulgare possuem flavonides com ao anti-inflamatria31. Tambm a planta Scutellaria radix possui o flavonide wogonina, que atua na supresso da ciclooxigenase 2 e na induo da sntese da oxidonitricossintase em culturas de clulas32. Flavonides, como a apigenina e a quercetina, exibem atividade antiinflamatria e apresentam inibio no crescimento de fibroblastos em concentraes variando de 0,01 a 100mg/rnL. Durante os processos inflamatrios, os fibroblastos tm um papel importan131

RR Silva; TT Oliveira; TJ Nagem & MA Leo

te na granulao e formao do tecido e interagem com o sistema imune. A inibio de crescimento de fibroblastos por flavonides, como, por exemplo, a apigenina, pode ser benfico para o tratamento de injrias.33 3. CONCLUSO O desequilbrio na sntese de leucotrienos e de prostaglandinas pode resultarem respostas inflamatrias com distrbios respiratrios, doenas cardiovasculares e renais, respectivamente. Com isso, torna-se de grande importncia o estudo do efeito farmacolgico de compostos naturais, como flavonides, com o objetivo de desenvolver novos frmacos para o tratamento daquelas patologias, uma vez que vrias pesquisas tm demonstrado que tais compostos apresentam atividade antiinflamatria atravs da inibio das

enzimas envolvidas na sntese de prostaglandinas e leucotrienos, potentes mediadores da resposta inflamatria. Os flavonides podem ter efeitos biolgicos em diferentes vias, em vrios componentes de sangue, como as plaquetas, moncitos, LDL (lipoprotenas de baixa densidade) e tecido muscular liso. As plaquetas tm papel chave na aterognese e so mediadores pr-inflamatrios como os tromboxanos A2 PAF e serotonina, que so produzidos por eles 1. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem FAPEMIG ( Fundao de Amparo a Pesquisa de Minas Gerais) e ao CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico) por apoio financeiro e bolsa de produtividade de T.J.Nagem)

SILVA RR; OLIVEIRA TT; NAGEM TJ & LEO MA. Effect of flavonoids on the arachidonic acid metabolism. Medicina, Ribeiro Preto, 35: 127-133, apr./june, 2002.

Abstract: The products of the ciclooxigenase and lipoxigenase actions on the arachidonic acid are: prostaglandins, tromboxans and leucotriens, which are denominated eicosanoids. These compounds are homeostatic agents. They are involved in the integrity of the inflammatory, cardiovascular and renal systems. It has been demonstrated that flavonoids shows several pharmacological activities among them antiinflamatory and hipocholesterolemic properties. They reduce the risk of cardiovascular diseases and one of its principal action mechanism involve the inhibition of the enzymes which are involved in the final metabolism of the arachidonate. UNITERMS: Flavonoids. lnflammation. Arachidonic Acid. Cardiovascular Effects.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1 - HARBORNE JB & WILLIAMS CA. Advances in flavonoid re search since 1992. Phytochemistry 55: 481-504, 2000. 2 - KATZUNG BG Farmacologia: bsica e clinica. 6 ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1998. 854p 3 - GUYTON AC & HALL JE. Tratado de fisiologia mdica. 9a ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1997. 1014 p. 4 - FORMICA JV & REGELSON W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol 33: 10611080, 1995. 5 - MARZZOCO A & TORRES BB. Bioquimica bsica 2a ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1999. 360 p.

6- WYNGAARDEN JB; SMITH LHJR & BENETT JC. Cecil -Tratado de medicina interna 19 ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1993 Vol. 2, 1338p. 7 - LEHNINGER AL, NELSON DL & COX MM. Princpios de bioqumica. 2 ed , Sarvier, So Paulo, 1995. 839 p. 8- PETERSDORF RG; ADAMS RD; BRAUNWALD E ISSELBACHER KJ; MARTINS JB & WILSON JD. Harrison Medicina interna. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1984. VoI.1, l407p. 9 - KINSELLA JE A. a - Linolenic acid: functions and effects on linolenic acid metabolism and eicosanoid-mediated reactions. Adv Food Nutr Res 35: 89-101, 1991. 10- BRODY T. Nutritrional biochemistry. Academic Press, San Diego, 1994. 658p.

132

Efeito de flavonides no metabolismo do cido araquidnico

11 - LALE A & HERBERT JM. Ability of different flavonoids to inhibit the procoagulant activity of adherent human mono cytes. J Nat Prod 59: 273-276, 1996. 12- COOK NO & SAMMAN S. Flavonoids chemistry, metabolism, cardioprotective effects, and dietary sources re view. J Nutr Biochem 7: 66-76, 1996. 13- GALVEZ J; DE LA CRUZ JP; ZARZUELO A. & DE LA CUESTA FS. Flavonoid inhibition of enzymic and nonenzymic Iipid peroxidation in rat liver differs from its influence on the glutathione-related enzymes. Pharmacology 51: 127-133, 1995 14 - LANDOLFI R; MOWER RL & STEINER M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Biochem Pharmacol 33: 1525-1530, 1984. 15- TSUDAT; WATANABE M; OHSHIMAK; NORINOBU S, CHOL S W; KAWAKISHI S. & OSAWA T. Antioxidative activity of the anthocyanin pigments cyanidin 3-O-b-D-glucoside and cyanidin. J Agricult Food Chem 42: 2407-2410, 1994. 16 - MOTILVA V; DE LA LASTRA CA. & MARTIN MJ. Ulcer-protecting effects of naringenin on gastric lesions induced by ethanol in rat: role of endogenous prostaglandins. J Pharm Pharmacol 46: 91-94, 1994. 17- HOMMAM; MINAMI M; TANIGUCHI O; OKAK; MORITAS. NI & TSUMA T. Inhibitory effects of lignans and flavonoids in saibokuto, a herbal medicine for bronchial asthma, on the release of Ieukotrienes from human polymorphonuclear leukocytes. Planta Med 66: 88-91, 2000. 18 - ISIHIWAJ; SATO T; MINAKI Y;SASCHIDA Y;YANO M & ITO A. A citrus flavonoid , nobiletin, suppresses production and gene expression of matrix metalloproteinase 9/gelatinase B in rabbit synovial fibroblasts. J Rheumatol 27: 20-25, 2000. 19- PELZER L E, GUARDIA T, JUAREZ O A, & GUERREIRO E. Acute and chronic anti-inflammatory effects of plant fIavonoids. IL Farmaco 53: 421-424, 1998. 20- GRYGLEWSKI J R, KORBUT R, ROBAK J. & SWIES J. On mechanism of antithrombotic action of flavonoids. Biochem Pharmacol 36:317-322, 1987. 21 - TIJBURG LBM; MATTERN T; FOLTS JD; WEISGERBER UM. & KATAN MB. Tea flavonoids and cardiovascular diseases: a review. Crit Rev Food Sci Nutr 37: 771-785, 1997. 22- OREILLY JD; MALLET AJ; MCANLIS GT; YOUNG IS; HALLIWELL B; SANDERS TA. & WISEMAN H. Consumption of flavonoids in onions and black tea lack of effect on fIavonoids from Stachys chrysantha and Stachys candida. Biol Pharm Buli 23: 47-53, 2000. 23-WANG H; NAIR MG; STRASBURG GM; CHANG YC; BOOREN AM; GRAY JL & DEWIT DL. Antioxidant and anti-inflamatory activities of anthocyanins and their aglycone, cyaniding from art cherries. J Nat Prod 62: 294-296, 1999.

24- CHI YS JONG HG: SON K H; CHANG HW KONG SS. & KIM HP. Effects of n occurring prenylated flavonoids on enzymes metabolizing arachidonic acid:cyclooxigenases and lipoxygenases. Biochem Pharmacol 69: 1185-1191, 2001. 25- WAN YS, VINSON J; ETHEERTON TD; PROCH J; LAZARUS SA. & KRISETHERTHON PM. Effects of cocoa powder and dark chocolate on LDL oxidative suxeptibility and prostag landin concentrations in humans. Am J Clin Nutr 74: 596602, 2001. 26 - LU HW, SUGAHARA K; SUGAHARA Y, MASHOKA N; ASAKA Y; MAUABE M & KODAMA H. Effect of three fIavonoids 5,7,3, 4 -tetrahidroxy-3-metoxy flavone luteolin, and quercetin on the stimulus-induced superoxide generation and tyrosyl phosphorylation of proteins in human neutrophil. Arch Biochem Biophys 393: 73-77, 2001. 27 - ARAYA J; RODRIGO R; ORELLANA M & RIVERA G. Red wine raises plasma HDL and preserves long-chain polyun saturated fatty acids in rat kidney and erytrocytes. Braz J Nutr 80: 189-195, 2001. 28- CHEN YC; SHEN SC; LEE WR; HOU WC; YANG LL & LEE Ti. inhibition of nitric oxide synthase inhibitors and lipopolysac charide induced inducible NOS and cyclooxygenase-2 gene expressions by rutin, quercetin and quercetin pentaacetate in RAW 264.7 macrophages. J Ceil Biochem 82: 537-548, 2001. 29 - ZHAO X; GU Z; ATELLE AS & YUAN CS. Effects of querce tin on the release of endothelin, prostacyclin and tissue plasminogen activator from human endothelial cells in culture. J Ethnopharmacol 30: 279-285, 1999. 30- PUERTAR; FORDER RA& HOULTJR. Inhibition ofleukocyte eicosanoid generation and radical scavenging activity by gnaphalin, a lipophilic flavonol isolated from Helichrysum piocardii. Planta Med 65: 507-511, 1999. 31 - WILLIAMS CA; HARBORNE JB; GEIGER H & HOULTJR. The flavonoids of Tanacetum parthenium and T vulgare and their anti-inflamatory properties. Phytochemistry 51: 417- 423, 1999. 32 - CHI Y 5; CHEON BS & KIM HP. Effect of wogonin, a plant flavone from Scutellaria radix, on the suppression of cyclooxigenase-2 and the induction of inducilbie nitric oxide synthase in lipopolysaccharide-treated RAW 2647 cells. Biochem Pharmacol 15: 1195-203, 2001. 33 - KOGANOV MM; DUEVA 0V & TSORIN BL. Activities of plant derived phenols in a fibroblast ceil culture model. J Nat Prod 62: 481-483,1999 Recebido para publicao em 07/08/2001 Aprovado para publicao em 28/06/2002

133