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Actualizacin
Mdica Peridica
Nmero 106 www.ampmd.com Marzo 2010

ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Descripcin generaI

os inhibidores de la bomba de protones (BP) son un grupo de frmacos frecuentemente
utilizados en la prctica clnica general. Su eficacia para el tratamiento a corto plazo de
diversos padecimientos del tracto digestivo ha sido comprobada por mltiples estudios.
En los aos recientes, el inters ha estado dirigido a evaluar la utilizacin y la seguridad de
estos frmacos a mediano y largo plazo.

Mecanismo de accin

La secrecin de cido por las clulas parietales del estmago es estimulada por tres
mecanismos fisiolgicos fundamentales: la acetilcolina liberada por las terminaciones
parasimpticas, la gastrina liberada por las clulas G del tracto digestivo superior, y la
histamina por las clulas enterocromafines. Cada una de esas sustancias acta sobre tipos
especficos de receptores. El estmulo de los receptores muscarnicos y de gastrina induce la
activacin de una serie de reacciones, con la participacin de inositol trifosfato, cuyo resultado
es el acmulo de calcio en el interior de la clula parietal. Acetilcolina y gastrina tambin
estimulan la liberacin de histamina. Por su parte, el estmulo del receptor H2 de histamina
activa a la adenilato-ciclasa y produce una mayor concentracin intracelular de AMP cclico.
Todos esos segundos y terceros mensajeros intracelulares convergen en el estmulo a la
H
+
K
+
ATPasa, que es la enzima clave que regula la liberacin de cido por las clulas parietales
del estmago.

Los BP se administran como prodrogas, y ejercen su principal accin farmacolgica inhibiendo
a la H
+
K
+
ATPasa. Para conseguir ese objetivo, los BP deben ser secretados por la clula
parietal, y al encontrarse con un pH bajo en el estmago, sufren una reaccin de protonacin
que los transforma en la sustancia activa que es una sulfonamida, con capacidad para unirse
por medio de un enlace covalente con un residuo de cistena de la H
+
K
+
ATPasa expuesta en la
membrana luminal de la clula. Por tratarse de un enlace qumico muy slido, la inhibicin
farmacolgica de la enzima es irreversible, por lo que la produccin de cido queda reducida a
la enzima que no ha sido afectada por el frmaco, o a la que se sintetizar posteriormente. En
promedio, se requiere de unas 18 horas para sintetizar nuevas molculas de la enzima.

L
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Por tratarse del sitio clave donde convergen las diferentes vas que propician la secrecin de
cido, estos frmacos son los recursos teraputicos ms eficaces disponibles en la actualidad
para reducir la acidez gstrica. Esta reduccin ocurre tanto en la secrecin basal como en
respuesta a diversos estmulos. La produccin de cido retorna a sus valores basales unos
pocos das despus de la suspensin del frmaco.

Farmacocintica

Todos los BP se administran por la va oral. Algunos, como pantoprazol y esomeprazol,
tambin estn disponibles para uso por la va intravenosa.

La administracin oral plantea el inconveniente de que estos compuestos se absorben en la
porcin alta del intestino, pero son lbiles a la accin del cido del estmago, por lo que deben
administrarse como preparados con cubierta entrica.

Con la nica excepcin de esomeprazol, los dems BP se administran como una mezcla
racmica de los ismeros R y S; el esomeprazol es el ismero S del omeprazol. Los distintos
ismeros pueden tener variaciones en algunos parmetros farmacocinticos.

La biodisponibilidad oral es variable (cuadro n 1), pero mejora si se administran con el
estmago vaco y con las dosis subsecuentes del frmaco. En general su vida media
plasmtica es corta, especialmente para omeprazol, debido a que sufren intenso metabolismo
heptico; no obstante, eso no representa una importante limitacin prctica debido a su accin
prolongada mencionada antes sobre la ATPasa.

El rea bajo la curva (ABC) es un parmetro cintico que mide la exposicin total del organismo
al frmaco, y est determinada por las concentraciones alcanzadas y por la velocidad de
eliminacin de la droga. En el caso de los BP, se ha visto que existe una relacin directa entre
el ABC y el tiempo que el frmaco mantiene un pH gstrico superior a 4.

El metabolismo se lleva a cabo por medio de las enzimas del sistema microsomal P450,
principalmente por CYP2C19, y en menor grado por 3A4. Los individuos que tienen un
CYP2C19 disfuncional son metabolizadores lentos. La cintica de esomeprazol se altera
menos que la de los otros BP en los metabolizadores lentos, ya que el CYP3A4 tiene una
mayor participacin en el metabolismo de ese ismero.

Los metabolitos inactivos se eliminan por el rin.
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Cuadro n 1.
AIgunos parmetros farmacocinticos de Ios inhibidores de Ia bomba de protones
administrados por Ia va oraI

Medicamento BiodisponibiIidad Vida media
(horas)
Tmax (horas) ABC* (mg x h/L)
Omeprazol 40 65% 0.5 1 1 3.5 0.2 1.2
Esomeprazol 50 89% 1.2 1.5 4.2 12. 6
Lansoprazol 80 90% 1.5 1 1.7 1.7 5
Pantoprazol 77% 1.9 2.0 4.0 2 5
Rabeprazol 52% 0.7 2.0 2.0 5.0 0.8
*ABC= rea bajo la curva

Indicaciones y dosificacin

Las indicaciones para el uso de los inhibidores de la bomba de protones se mencionan en el
cuadro 2.

Las dosis varan de acuerdo con el frmaco y con la indicacin. Las dosis ms bajas se usan
una sola vez al da como terapia de mantenimiento; por lo general, el doble de la dosis mnima,
administrada una vez al da, se usa para el tratamiento de la fase aguda de las lceras
ppticas. Se recomienda usar dosis mayores, incluso 2 veces al da, para el tratamiento de la
enfermedad por reflujo gastroesofgico, incluyendo sus manifestaciones extraesofgicas, y
para la erradicacin de H. pylori. Las dosis mximas se reservan para los casos del sndrome
de Zollinger-Ellison. Las dosis usualmente empleadas en los pacientes adultos se mencionan
en el cuadro 3.

No es necesario reducir la dosis en presencia de insuficiencia renal, pero s en los pacientes
con cirrosis heptica.

Cuadro n 2.
Indicaciones aprobadas para eI uso de Ios IBP

y Enfermedad por reflujo gastroesofgico
y Enfermedad lcero-pptica
y Erradicacin de Helicobacter pylori
y Reduccin del riesgo de lcera gstrica asociada al uso crnico de aspirina y de otros
ANEs
y Dispepsia no ulcerosa
y Sndrome de Zollinger-Elison

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Cuadro n 3.
Dosis y vas de administracin de Ios IBP en Ios pacientes aduItos

Medicamento Dosis diaria
(mnima-mxima)
Vas de administracin
Omeprazol 10 360 mg Oral
Esomeprazol 20 80 Oral, .V.
Lansoprazol 15 60 Oral, .V.
Pantoprazol 40 240 Oral, .V.
Rabeprazol 20 120 Oral

Efectos adversos

Los BP son generalmente muy bien tolerados. Cuando se usan por perodos cortos de tiempo,
los efectos adversos reportados con mayor frecuencia son cefalea, nuseas, dolor abdominal,
constipacin, flatulencia y diarrea.

El uso por tiempo prolongado de los BP ha causado algunas inquietudes por los posibles
efectos adversos en algunos tpicos. En primer lugar, han surgido inquietudes sobre los
efectos que la hipoclorhidria puede tener sobre la malabsorcin de algunos nutrientes, tales
como el hierro, el calcio y la vitamina B12, que requieren de condiciones de acidez para
absorberse de manera ms eficiente. Adems de tener deficiencias metodolgicas por ser de
tipo retrospectivo, los estudios en relacin con la vitamina B12 no han sido concluyentes. No
se ha demostrado deficiencia de hierro con el uso prolongado de BP. Los datos tampoco son
concluyentes en relacin con deficiencia de calcio, y aunque un estudio de casos y controles ha
sugerido una asociacin del uso crnico de BP con las fracturas de la cadera, el estudio tiene
muchos factores que confunden los resultados. En definitiva, en la actualidad no se considera
necesario evaluar de manera rutinaria por deficiencia de vitamina B12, hierro o calcio a los
pacientes tratados con un BP por tiempo prolongado.

Tambin han existido inquietudes sobre el impacto que puede tener la hipoclorhidria sobre la
proliferacin bacteriana en el tubo digestivo y el riesgo asociado de infecciones. Aunque tienen
problemas metodolgicos, las evidencias disponibles sugieren que existe un riesgo aumentado
de infecciones por Clostridium difficile, por otras infecciones entricas y por neumona en esos
pacientes.

Precauciones

El uso de BP ha sido una prctica clnica comn para tratar de prevenir los episodios de
sangrado digestivo en los pacientes que requieren tomar un antiagregante plaquetario por
tiempo prolongado. Sin embargo, ha existido una gran controversia en relacin con la posible
interaccin de los BP con clopidogrel. Se postula que al inhibir el CYP2C19, los BP pueden
inhibir la conversin de clopdogrel a su metabolito activo, y por lo tanto reducir su eficacia
antiplaquetaria; los datos no son concluyentes, y las instancias reguladoras del uso de
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medicamentos han recomendado usar con precaucin esa combinacin de frmacos,
especialmente cuando el BP es omeprazol.

Durante el embarazo, la mayora de los BP se catalogan como frmacos de categora B, es
decir, que su uso probablemente sea seguro. La excepcin es omeprazol, calificado como de
categora C, debido a que se han detectado problemas en los animales de experimentacin,
por lo que es preferible evitar su uso si existen otras alternativas.

Tambin ha existido controversia sobre la relacin entre el uso prolongado de BP y el
desarrollo de tumores del tracto digestivo. Diferentes posibles mecanismos han sido citados.
Por un lado, la hipergastrinemia resultante del uso de BP se ha asociado con un aumento del
riesgo de desarrollar tumores carcinoides en algunos tipos de animales de experimentacin,
pero ese efecto nunca se ha demostrado en los seres humanos. En segundo lugar, existen
reportes de pacientes con poliposis familiar mltiple que desarrollaron cambios displsicos en
los plipos de las glndulas fndicas, pero se trata de casos aislados. Finalmente, se ha
planteado que los cambios inducidos por la terapia con BP sobre el patrn, la severidad y la
distribucin anatmica de la gastritis por H. pylori podran tal vez favorecer el desarrollo de
cncer gstrico. Algunos estudios observacionales han detectado esa asociacin, pero
lamentablemente no se cuenta con adecuados datos de tipo prospectivo a largo plazo. Por el
contrario, los datos disponibles sugieren que no hay asociacin entre el uso crnico de BP y el
riesgo cncer de colon y recto.

En general, todos los BP pueden afectar la absorcin de algunos frmacos, tales como los
antifngicos azlicos, ampicilina, digoxina, las sales de hierro, atazanavir y nelfinavir, entre
otros.

ConcIusin

Los inhibidores de la bomba de protones son drogas utilizadas con mucha frecuencia en la
teraputica actual. Su capacidad para reducir la produccin de cido en el estmago es mayor
que la de los frmacos que actan sobre el receptor H2 de histamina. Su eficacia ha sido
comprobada para el tratamiento y la prevencin de diversas patologas del tracto digestivo
superior.

Debido a que no eliminan la causa fundamental de esas condiciones, los sntomas pueden
reaparecer al suspender el tratamiento, por lo que muchos pacientes deben tomarlos en forma
prolongada. En esas circunstancias se torna necesario obtener informacin apropiada sobre
su seguridad a largo plazo. Tambin deber aclararse la incertidumbre sobre la interaccin con
clopidogrel.

BibIiografa compIementaria

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PaIabras cIaves

BP PP antisecretores lcera esofagitis cido-pptica helicobacter pylori omeprazol
esomeprazol rabeprazol pantoprazol lansoprazol gastroenterologa protones bomba

AutoevaIuacin

1. Las siguientes afirmaciones sobre la cintica de los BP son ciertas, excepto:

a. No es necesario que se absorban, ya que ejercen su accin directamente en la
luz del estmago
b. Por la va oral deben administrarse con proteccin entrica
c. Se administran como prodrogas
d. Deben protonarse para ser activos farmacolgicamente
e. Se metabolizan por las enzimas del sistema microsomal P450

2. El siguiente BP se cataloga como de categora C durante el embarazo:

a. Pantoprazol
b. Esomeprazol
c. Omeprazol
d. Lansoprazol
e. Ninguna es correcta

3. El BP sobre el cual existen mayores sospechas de interaccin con clopidogrel es:

a. Rabeprazol
b. Pantoprazol
c. Lansoprazol
d. Omeprazol
e. Esomeprazol

4. El uso crnico de los BP se ha asociado con un mayor riesgo de:

a. nfecciones por Clostridium difficile
b. Otras infecciones entricas
c. Neumona
d. Todos son correctos
e. Slo a y b son correctos
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5. La accin farmacolgica tan prolongada de los BP se debe a:

a. Que su vida media plasmtica es muy larga
b. Que se eliminan lentamente por el rin sin haber sido metabolizados
c. Que producen una inhibicin irreversible sobre la ATPasa
d. Que se unen a la ATPasa por medio de un enlace hidrosttico
e. Ninguna es correcta

Respuestas correctas

1- a
2- c
3- d
4- d
5- c