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La integridad del genoma y la proliferación celular y la supervivencia están regulados por un trabajo
intrincado de vías que incluye puntos del ciclo celular, reparación del DNA, recombinación y muerte celular
programada. La inestabilidad genómica permanente o transitoria, que representa una de las características
fundamentales del cáncer, puede ser adscrita a deficiencias en numerosos procesos celulares incluyendo
puntos de la regulación de la mitosis, señales de daño del DNA y su reparación, así como mantenimiento del
telómero y la función del centrosoma. Esta revisión se enfocará en la compleja interconexión entre la
inestabilidad genómica y la regulación de la apoptosis, que participan en la carcinogénesis.
La relación entre la integridad genómica y la regulación de la muerte celular puede seguir por lo menos tres
diferentes y no exclusivos modelos, todos ellos pueden ser importantes para el desarrollo del cáncer:
Primero: La inestabilidad genómica puede conllevar a mutaciones o niveles de expresión alterados de los
reguladores de la muerte celular.
Segundo: la apoptosis defectuosa puede favorecer la inestabilidad genómica.
Numerosos mecanismos celulares hacen valer la regla “mejor muerto que equivocado o errado o malogrado”
que significa que las células que tienen un daño genómico o son afectadas por varios desórdenes serán
abortadas por apoptosis, evitando la propagación de potenciales mutaciones oncogénicas, rupturas de la
doble cadena de DNA, disfunción del telómero, poliploidia o mitosis anormales que pueden directamente
provocar apoptosis mediante un camino errado. Sin embargo, si la apoptosis es inhibida por alguna razón,
ello incrementa el riesgo de inestabilidad genómica en diferentes niveles y células, que es suficientemente
adecuado para la sobrevivencia-
Tercero: una simple proteína o procesos pueden estar presentes tanto en la apoptosis como en la
inestabilidad genómica.
En este artículo se discutirá sobre estas diferentes posibilidades, sus mecanismos moleculares y su posible
impacto en la carcinogénesis.
La inestabilidad genómica es una entrada al cáncer, la patogénesis de ello está también caracterizado por
cambios específicos genéticos y epigenéticos que pueden resultar en una apoptosis defectuosa. Es tentador
asumir que la inestabilidad genómica, luego de la selección, resultará en la expansión de una población
celular que es relativamente resistente a la inducción de la apoptosis. Ya que la inhabilitación de la apoptosis
favorece por si misma la inestabilidad genómica, se puede deducir que ambos mecanismos pueden cooperar
para incrementarel potencial oncogénico y metastático de las células transformadas. Durante los estadios
iniciales de la oncogénesis una serie de alteraciones en el genoma inestable al azar, pueden conducir a una
colección de alteraciones genéticas no al azar que pueden afectar a oncogenes pro ejemplo los que codifican
inhibidores de la apoptosis y genes supresores de tumores (que pueden codificar facilitadotes de apoptosis).
Estas alteraciones genéticas serían no al azar porque genes escenciales tendrían que ser mantenidos por lo
menos en una de las dos copias. Simultáneamente un incremento en las cpias de las genes que tienen efectos
adversos en el metabolisto de la cpeluas o en señales de transducción tendrían que ser evitados.
Un ejemplo bien caracterizado de cómo la inestabilidad genómica puede inhabilitar la apoptosis está dada
por la línea celular HCT116 del cáncer de colon que es afectado por inestabilidad microsatelital causando
mutación del gen de reparación del DNA, el MSH2. La inestabilidad de los microsatélites lleva con
frecuencia a la inactivación de la mutación del DAX, un miembro proapoptótico de la familia BCL2, lo que
resulta en el incremento de la resistencia a la apoptosis. Este proceso está envuelto en la progresión del
tumor in vivo, por ejemplo cuando las células CHT116 son inyectadas en ratones inmunodeficientes.
La inestabilidad cromosómica puede también favorecer la delección de genes masters que están envueltos en
la regulación de la apoptosis. Un ejemplo de esto es la delección del brazo corto del cromosoma 17 que
contiene el gen p53, lo que puede conducir a la inactivación del p53, esto puede predisponer a las células a
la poliploidia y aneuploidia en una gran variedad de cánceres, ya que la inactivación del p53 anula una serie
de puntos indispensables para la estabilidad genética.