Imunidade natural Ela desempenha duas importantes funes: A imunidade natural a resposta inicial aos microrganismos que impede,

e, controla ou elimina a infeco do hospedeiro. A imunidade natural aos microrganismos estimula as respostas imunolgicas adquiridas e pode influenciar na natureza das respostas adquiridas para torna-las otimamente eficazes contra os diferentes tipos de microrganismos. Caractersticas do reconhecimento na imunidade natural: Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que so caractersticas de patgenos microbianos e no esto presentes nas clulas dos mamferos. As substncias dos microrganismos que estimulam a imunidade natural so chamadas de padres moleculares associados a patgenos (PAMPs) e os receptores que se ligam a essas estruturas so chamados de receptores de reconhecimento de padres. Essas estruturas incluem os cidos nuclicos que so nicos de microrganismos, tais como o RNA de duplahlice encontrado nos vrus em replicao ou sequncias CpG de DNA no metiladas encontradas em bactrias; caractersticas de protenas que so encontradas em microrganismos, tais como iniciao por Nformilmetionina, a qual tpica de protenas bacterianas; e complexos de lipdeos e carboidratos que so sintetizados por microrganismos, mas no por clulas de mamferos, tais como lipopolissacardeos (LPS) em bactrias gram-negativas, cidos teicoicos em bactrias gram-positivas e oligossacardeos ricos em manose encontrados em glicoprotenas microbianas, mas no nos mamferos. O sistema imunolgico natural reconhece produtos microbianos que so frequentemente essenciais para a sobrevivncia dos microrganismos. As molculas reconhecedoras de padro do sistema imunolgico natural incluem receptores de reconhecimento de padro associados a clulas, expressos na superfcie de vrios tipos celulares e protenas solveis no sangue e lquidos extracelulares. Os receptores de reconhecimento de padres do sistema imunolgico natural so codificadas na linhagem germinativa. Alm de produtos microbianos, o sistema imunolgico natural tambm pode reconhecer clulas do hospedeiro estressadas ou lesadas. Receptores celulares de reconhecimento de padro Os receptores reconhecedores de padro associado a clulas esto presentes na superfcie celular, em vesculas endossmicas e no citoplasma, prontos para reconhecer micrbios em qualquer uma dessas localizaes. Receptores Semelhantes a Toll (TLRs): so expressos nos principais tipos celulares diferentes, incluindo macrfagos, clulas dendrticas, neutrfilos, clulas epiteliais mucosas e clulas endoteliais. So encontrados na superfcie celular e em membranas intracelulares, e assim so capazes de reconhecer micrbios em diferentes localizaes celulares. Diversas vias de sinalizao ligam o reconhecimento

pelos TLRs, de ligantes microbianos ativao de fatores de transcrio, resultando na expresso de genes importantes para respostas imunes naturais. Lectinas tipo C: grande famlia de molculas ligadoras de carboidratos clcio-dependentes expressas nas membranas plasmticas de macrfagos, clulas dendrticas e outros leuccitos. O receptor mais bem conhecido o receptor manose, que desempenha um papel na fagocitose de micrbios. Receptores varredores (scavenger): medeiam a captao de lipoprotenas oxidadas para dentro das clulas e reconhecem e medeiam a captao de micrbios para dentro dos fagcitos como parte de respostas imunes naturais. Receptores a N-formil Met-Leu-Phe (FPR e PFRL1): reconhecem peptdeos curtos que contm resduos N-formilmetionil. FPR e FPRL1 permitem aos fagcitos detectar e responder s protenas bacterianas. Esses receptores pertencem a superfamlia dos receptores acoplados a protena G (fosfolipase C). NLRs: so uma famlia de molculas citoplasmticas, definidas pela presena de estruturas de domnios conservadas, as quais servem como sensores intracelulares de infeco bacteriana. Protenas que contm domnio de ativao e recrutamento de caspase: estimulam a expresso de interferons tipo 1 antivirais. Componentes do sistema imunolgico natural Consistem de barreiras epiteliais, clulas circulantes e teciduais e protenas plasmticas. As principais clulas efetoras da imunidade natural so os neutrfilos, os fagcitos mononucleares e as clulas natural killer. A inflamao uma reao celular da imunidade natural. As principais protenas circulantes da imunidade natural so as protenas do sistema complemento e outras protenas que reconhecem estruturas microbianas, tais como a lectina de ligao manose.

1) Barreiras epiteliais: Superfcies epiteliais intactas formam barreiras fsicas entre os microrganismos no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. As trs principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro so a pele e as superfcies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratrio. Os epitlios, como alguns leuccitos, produzem peptdeos que possuem uma funo de antibitico natural. So eles: as defensinas (produzidas pelas clulas epiteliais de superfcies mucosas e por leuccitos que contm grnulos, incluindo neutrfilos, clulas NK e linfcitos T citotxicos. As defensinas podem ser produzidas constitucionalmente por alguns tipos de clulas ou ter sua secreo produzida e aumentada por citocinas ou produtos microbianos. As aes protetoras das defensinas incluem tanto a toxicidade direta aos micrbios, quanto a ativao de clulas envolvidas na resposta inflamatria aos micrbios) e as catelicidinas (expressas por neutrfilos e vrios epitlios de barreira, incluindo pele, clulas mucosas gastrointestinais e clulas mucosas respiratrias. Tanto a sntese de seu precursor quanto a sua clivagem proteoltica podem ser estimuladas por citocinas inflamatrias e produtos microbianos. As aes protetoras incluem a toxicidade direta para uma ampla variedade de microrganismos e a ativao de vrias respostas nos leuccitos e outros tipos de clulas que promovem a erradicao de micrbios). Os epitlios de barreira e as cavidades serosas contm, respectivamente, linfcitos T intraepiteliais e a subpopulao B-1 de clulas B, e essas clulas podem reconhecer e responder a microrganismos comumente encontrados. Os linfcitos B intraepiteliais, encontrados na epiderme da pele e nos epitlios das mucosas, podem atuar na defesa do hospedeiro mediante a secreo de citocinas, ativao de fagcitos e morte de clulas infectadas. A cavidade peritoneal contm uma populao de linfcitos B, chamados clulas B-1, cujos receptores antignicos so molculas de imunoglobulina, assim como em

outros linfcitos B, mas possuem uma diversidade limitada, aproximadamente como os receptores antignicos dos linfcitos T intraepiteliais. Muitas clulas B-1 produzem anticorpos IgM especficos para antgenos polissacardicos e lipdicos, tais como a fosforilcolina e o LPS, que so compartilhados por muitos tipos de bactrias. De fato, indivduos normais apresentam anticorpos circulantes contra tais bactrias, cuja maioria est presente nos intestinos sem qualquer evidncia de infeco. Uma terceira populao de clulas presente sob muitos epitlios e nas cavidades serosas so os mastcitos. Eles respondem aos produtos microbianos secretando citocinas e mediadores lipdeos que estimulam a inflamao. 2) Fagcitos e respostas inflamatrias: Os fagcitos, incluindo os neutrfilos e os macrfagos, so clulas cuja funo principal identificar, ingerir e destruir microrganismos. A resposta funcional de um fagcito : recrutamento ativo das clulas para os locais de infeco, reconhecimento dos micrbios, ingesto dos micrbios pelo processo de fagocitose e destruio dos micrbios ingeridos. Alm disso, os fagcitos produzem citocinas que servem a muitos papis importantes nas respostas imunes naturais e adquiridas e na reparao tecidual. Neutrfilos: a populao mais abundante de clulas sanguneas brancas circulantes e medeiam as fases mais iniciais das respostas inflamatrias. So produzidos na medula ssea e se originam de uma linhagem em comum com os fagcitos mononucleares. Fagcitos mononucleares: clulas que tm uma linhagem comum cuja funo principal fagocitose e que desempenham papis centrais na imunidade natural e adquirida. Originam-se na medula ssea, circulam no sangue e maturam e so ativadas em vrios tecidos. No sangue so chamados de moncitos e uma vez que entrem nos tecidos, essas clulas maturam-se e se tornam macrfagos. Os macrfagos respondem tipicamente aos microrganismos quase to rapidamente quanto os neutrfilos, mas persistem por muito mais tempo nos locais da inflamao. Eles so as clulas efetoras dominantes nos estgios mais tardios da resposta imunolgica natural 1 ou 2 dias aps a infeco. Clulas dendrticas: possuem longas projees membranosas e capacidades fagocticas e so amplamente distribudas nos tecidos linfoides, epitlio mucoso e parnquima dos rgos. So derivadas de precursores da medula ssea e a maioria relacionada em linhagem com os fagcitos mononucleares. Elas expressam receptores de reconhecimento de padro e respondem ao micrbio secretando citocinas. Recrutamento de leuccitos para os locais de infeco Os neutrfilos e moncitos so recrutados do sangue para os locais de infeco por ligao a molculas de adeso em clulas endoteliais e por quimioatraentes produzidos em resposta infeco. 1) Rolagem dos leuccitos sobre o endotlio mediada por selectinas: em resposta aos micrbios e a citocinas (TNF e IL-1) produzidas pelas clulas que encontram os micrbios, as clulas endoteliais que revestem as vnulas ps-capilares no local de infeco aumentam rapidamente a expresso, na superfcie, de protenas chamadas selectinas. As clulas endoteliais expressam a selectina P e a selectina E. Os linfcitos e outros leuccitos expressam a selectina L. Nos neutrfilos, a selectina L serve para ligar essas clulas s clulas endoteliais que so ativadas por citocinas encontradas nos locais de inflamao. Os leuccitos expressam selectina L e os ligantes carboidratos para selectinas P e E, facilitando interaes com molculas na superfcie da clula endotelial. As interaes so de baixa afinidade, com uma taxa de afastamento rpida, e so facilmente rompidas pela fora de cisalhamento

do sangue fluente. Como resultado, os leuccitos repetitivamente se destacam e se ligam novamente e assim rolam ao longo da superfcie endotelial. 2) Aumento na afinidade das integrinas mediado por quimiocinas: as quimiocinas produzidas por macrfagos teciduais, clulas endoteliais e vrios outros tipos de clulas tm como funo estimular a quimiotaxia de clulas. As quimiocinas se ligam a receptores especficos a quimiocinas na superfcie dos leuccitos em rolagem. Essas quimiocinas, ento, aumentam a afinidade das integrinas dos leuccitos pelos seus ligantes e agregam elas na membrana, resultando em atividade aumentada de ligao, mediada pelas integrinas, dos leuccitos superfcie endotelial. 3) Adeso estvel dos leuccitos ao endotlio mediada pelas integrinas: as citocinas tambm aumentam a expresso endotelial de ligantes das integrinas. O resultado dessas alteraes que os leuccitos se fixam firmemente ao endotlio, seu citoesqueleto reorganizado e eles se espalham sobre a superfcie endotelial. 4) Transmigrao de leuccitos atravs do endotlio: as quimiocinas atuam sobre os leuccitos aderentes e estimulam a migrar atravs dos espaos interendoteliais segundo o gradiente de concentrao qumica. Os leuccitos produzem enzimas que os capacitam a passar atravs da parede vascular, e eles afinal se acumulam no tecido extra-vascular em torno dos micrbios infecciosos. Fagocitose de microrganismos 1) Reconhecimento do micrbio pelo fagcito: os neutrfilos e macrfagos expressam receptores que reconhecem especificamente os micrbios, e esses receptores so ligados funcionalmente aos mecanismos de fagocitose. Exemplos de alguns dos receptores: receptores de reconhecimento de padro (manose), incluindo lectinas tipo C e receptores varredores; grupo de receptores que reconhecem protenas do hospedeiro que revestem micrbios (opsoninas como anticorpos, protenas do complemento e lectinas). 2) Os fagcitos possuem receptores de alta afinidade que se ligam especialmente a molculas do anticorpo, protenas do complemento e lectinas; esses receptores so crticos para a fagocitose de muitos micrbios diferentes. As molculas do anticorpo possuem locais de ligao de antgeno em uma extremidade, e a outra extremidade, chamada regio Fc, do anticorpo interage com as clulas efetoras e molculas do sistema imunolgico natural. 3) Ocorre a fagocitose do micrbio com a formao do fagossomo, vescula que contm a partcula estranha ingerida e depois a fuso do fagossomo com os lisossomos, formando o fagolisossomo. Os receptores da superfcie celular tambm fornecem sinais ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagcitos. A morte de microrganismos fagocitados Os neutrfilos e macrfagos ativados produzem diversas enzimas proteolticas (elastase, catepsina G) nos fagolisossomos, os quais funcionam para destruir micrbios. Macrfagos e neutrfilos ativados convertem oxignio molecular em derivados reativos do oxignio (ROS), os quais so altamente reativos na oxidao de agentes que destroem os microrganismos e outras clulas. A fagcito oxidase uma enzima de mltiplas subunidades que so reunidas nos fagcitos ativados, principalmente na membrana fagolisossmica. O processo pelo qual os ROS so produzidos chamado de exploso respiratria. Embora a gerao de ROS txicos seja comumente vista como a principal funo da oxidase dos fagcitos, outra funo da enzima produzir condies, dentro dos vacolos fagocticos, que so necessrias para a atividade da elastase e catepsina G. Alm das ROS, os macrfagos produzem intermedirios reativos do nitrognio, principalmente o xido ntrico (NO), pela ao de uma enzima chamada xido ntrico sintase induzida.

Quando neutrfilos e macrfagos so fortemente ativados, eles podem provocar a leso de tecidos normais do hospedeiro por liberao de ROS, xido ntrico e enzimas lisossmicas. Outras funes efetoras dos macrfagos ativados Alm do TNF, da IL-1 e das quimiocinas na induo de reaes inflamatrias a microrganismos, os macrfagos produzem IL-12, a qual estimula as clulas NK e as clulas T a produzirem IFN-gama. Eles tambm produzem fatores de crescimento para fibroblastos e clulas endoteliais que participam na remodelagem dos tecidos aps a infeco e leso. Clulas Natural Killer (NK) As clulas natural killer so uma linhagem de clulas relacionadas com linfcitos que reconhecem clulas infectadas e/ou estressadas e respondem destruindo diretamente essas clulas e secretando citocinas inflamatrias como a IFN-gama que ativa macrfagos para destruir micrbios ingeridos. A ativao da clula NK regulada por um balano entre os sinais que so gerados de receptores de ativao e de receptores de inibio. Receptores ativadores nas clulas NK reconhecem um grupo heterogneo de ligantes que so expressos em clulas que sofreram estresse, clulas que esto infectadas com vrus ou outros micrbios intracelulares, ou clulas que sofreram transformao maligna. Os receptores inibidores nas clulas NK se ligam a molculas MHC classe I, as quais so normalmente expressas na maioria das clulas sadias, no infectadas. A expanso e as atividades das clulas NK so tambm estimuladas por citocinas, principalmente IL-15 e IL-12. Funes efetoras das clulas NK: destruir clulas infectadas e ativar os macrfagos para destrurem microrganismos fagocitados.

Molculas de reconhecimento de padro e protenas efetoras circulantes da imunidade natural: Sistema complemento: consiste em vrias protenas plasmticas que so ativadas pelos microrganismos e promovem a destruio desses microrganismos e a inflamao. O reconhecimento de microrganismos pelo complemento ocorre de trs maneiras: a via clssica (utiliza uma protena plasmtica chamada C1 para detectar anticorpos IgM, IgG1 ou IgG3 ligados superfcie de um microrganismo ou outra estrutura), a via alternativa (desencadeada pelo reconhecimento direto de certas estruturas da superfcie microbiana e , assim, um componente da imunidade natural) e a via da lectina (desencadeada por uma protena plasmtica chamada lectina de ligao manose). Pentraxinas: reagentes de fase aguda. Colectina e ficolinas Citocinas do sistema imunolgico natural: recrutam e ativam leuccitos e produzem alteraes sistmicas, incluindo o aumento na sntese de clulas efetoras e protenas que potencializam as respostas antimicrobianas. Elas servem para comunicar informaes entre clulas inflamatrias entre si e entre clulas inflamatrias e clulas teciduais responsivas, tais como clulas do endotlio vascular. Na imunidade natural, as principais fontes de citocinas so os macrfagos, os neutrfilos e as clulas NK, mas as clulas endoteliais e algumas clulas epiteliais como os queratincitos produzem tambm essas protenas. O papel da imunidade natural na estimulao das respostas imunolgicas adquiridas: a resposta imunolgica natural fornece sinais que agem de comum acordo com o antgeno para estimular a proliferao e a diferenciao de linfcitos T e B antgeno-especficos. A ativao linfocitria requer dois

sinais, o sinal 1 o antgeno e o sinal 2 so componentes da resposta imunolgica natural ao microrganismo ou s clulas lesadas. As molculas produzidas durante as reaes da imunidade natural que funcionam como segundo sinal para a ativao linfocitria so os co-estimuladores (para as clulas T), as citocinas (para as clulas T e B) e os produtos de degradao do complemento (para clulas B).

Clulas e tecidos do sistema imunolgico adquirido Clulas: linfcitos especficos para antgenos, clulas apresentadoras de antgenos especializadas e clulas efetoras, que eliminam os antgenos. 1) Linfcitos: so as nicas clulas do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo especfico diversos determinantes antignicos, e so, consequentemente, responsveis por duas caractersticas definidoras da resposta imunolgica adquirida, especificidade e memria. Classes: tanto os linfcitos T quanto os B possuem receptores de antgenos distribudos em clones, ou seja, existem muitos clones dessas clulas com especificidades antignicas diferentes, e todos os membros de cada clone expressam receptores antignicos com a mesma especificidade e que so diferentes dos receptores de outros clones. Os genes que codificam os receptores antignicos dos linfcitos B e T so formados por recombinao de segmentos de DNA durante o desenvolvimento dessas clulas. As protenas de membrana podem ser usadas como marcadores fenotpicos para distinguir populaes de linfcitos funcionalmente distintas. Linfcitos B: clulas que produzem anticorpos e so derivados da medula ssea. Os principais subconjuntos de clulas B so as clulas B foliculares, clulas B da zona marginal e as clulas B B-1. Linfcitos T: mediadores da imunidade celular, seus precursores saem da medula ssea e migram para o timo, onde se desenvolvem. Assim, os linfcitos T so derivados do timo. Os dois subconjuntos principais de clulas T so os linfcitos T auxiliares e linfcitos T citotxicos (CTLs).