CAPÍTULO 3

FARMACOLOGÍA DE LOS
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES

"La verdad, soy yo"

(Le vroi c'est moi)
R. Descartes

ANTONIO CANO
ALBERT CABERO ROURA
LLUIS IGLESIAS CORTIT

INTRODUCCIÓN

La anticoncepción hormonal oral (AHO), ha venido representada AHO

tradicionalmente por una asociación de estrógenos y progestágenos, Estroprogestativos
siendo esta combinación el grueso de lo que durante mucho tiempo ha
sido utilizado como agentes hormonales reguladores de la reproducción Otros: Gestágenos
humana. En los últimos años, sin embargo, se ha venido incorporando a Análogos GnRH
otras hormonas con poder anticonceptivo, tales como los análogos del Mifepristona
factor liberador de gonadotropinas (GnRH), la mifepristona, y otras. Sin
embargo, al hablar de AHO todavía se sigue entendiendo como tal a la
mundialmente denominada píldora, y más concretamente a aquella que
lleva en su composición un estrógeno y un progestágeno.

ESTRÓGENOS

El estrógeno empleado en AHO debe reunir dos condiciones Estrógenos

fundamentales: alta potencia, a fin de inhibir al conjunto
GnRH/gonadotropinas, y de esa forma evitar el estímulo ovárico por las Condiciones
últimas, y capacidad de utilización por vía oral sin perder actividad. En Alta potencia
1938 se descubrió que añadiendo un grupo etinil en el carbono número Utiles por vía oral
17 y en posición alfa, el estradiol se transformaba en oralmente activo, y
ello además sin metabolizarse a compuestos menos potentes.

Esta propiedad hizo posible la aparición del etinilestradiol, un estrógeno Elinilestradiol

sintético que es capaz de atravesar el tubo digestivo e hígado, sin sufrir
la acción de la 17(ß-estradiol-dehidrogena-sa, una enzima que Mestranol
transforma al estradiol en estrona, un estrógeno de menor potencia.
Paralelamente apareció el mestranol (3-metil-éster del etinilestradiol),
otro estrógeno sintético, algo menos potente que el etinilestradiol en
bioensayos practicados sobre roedores, y que para actuar debe primero
convertirse a etinilestradiol en el organismo.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Como todos los estrógenos, derivan del núcleo del estrano, compuesto Derivan del núcleo
de 18 carbonos, y también como todos ellos, presentan un anillo A del estrano
(primer anillo) aromático. Las modificaciones a nivel de los carbonos 3 y
17 tienen una particular repercusión funcional, como ya se ha 18 átomos de
comentado para el carbono 17 (Figura n° 1). Carbono
Modificaciones en C
3 y 17
METABOLISMO

Una vez ingerido, el etinilestradiol (EE) es rápidamente absorbido en el Ingesta

tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo en la mucosa intestinal y Absorción
en el hígado, lo que determina que la biodisponibilidad tras el primer Paso hepático
paso se vea reducida al 38%-48%. Como ocurre con los estrógenos Biodisponibilidad
naturales, sufre un proceso de conjugación con grupos sulfato, ya en el
intestino delgado, de suerte que llega a la vena porta como una mezcla
de conjugado y no conjugado. De ahí pasa al hígado, donde se • Conjugación
completa el proceso de conjugación con grupos sulfato y glucurónido, y hepática
comienza a sufrir el proceso de metabolización. El proceso de • Circulación en
conjugación determina que circule en sangre en buena parte como 3- sangre 3 sulfato de
sulfato-etinilestradiol, de forma que la relación de este metabolito frente EE
al etinilestradiol puro en sangre oscila entre 6/1 y 22/1. EE puro

La metabolización a formas inactivas en hígado es lenta, y se realiza Metabolización

inicialmente sobre el anillo A a partir del enzima P450NF (así llamado hepática
porque cataliza la oxidación de la nifedipina), concretamente sobre el
carbono 2, generando una forma 2-hidroxilada. Aunque en esta forma Enzima P450 NF
retiene su actividad estrogénica, el esteroide se elimina ya más Hidroxilación
rápidamente.

Tras la hidroxilación, con o sin conjugación, es enviado a la vesícula, Metabolitos

secretado con la bilis, y llevado al intestino. A partir de aquí puede ser secretados por bilis
eliminado con las heces, o bien la fracción conjugada y no hidroxilada
sufre hidrólisis de los grupos sulfato y glucurónido por las bacterias En intestino:
intestinales, dejando esteroide libre, que es nuevamente absorbido. El Hidrólisis
etinilestradiol sufre por tanto el proceso de la circulación enterohepática, Parte eliminado por
lo que determina niveles suficientes en sangre durante más de 24 horas, heces
haciendo así posible su uso a través de una sola gragea por día. Se Parte absorbido
excreta en heces y orina como sulfo y glucurónidoconjugados. como EE

En sangre, el etinilestradiol circula unido a la albúmina (97%), y muy El EE se une a la

poco a la SHBG (globulina de unión de testosterona y estradiol). Albúmina en un 97%

FARMACOCINÉTICA

El proceso de metabolización descrito condiciona la farmacocinética del Farmacocinética

estrógeno. La curva plasmática tiene dos fases. La primera dura
aproximadamente 6-8 horas, y se caracteriza por un aumento rápido,
con pico plasmático entre 1 y 2 horas, y un rápido descenso Curva plasmática FE
consiguiente. En esto se parece a los estrógenos naturales, que sí
sufren la acción de la • 1ª de 6 a 8 horas.
17 ß-estradiol-dehidroge-nasa. Sin embargo, la ventaja del Pico máximo en 1-2
etinilestradiol, escapando a la acción de este enzima y consiguiendo horas
una biodisponibilidad mucho más alta, puede apreciarse porque el • La 17 ß estradiol
aumento relativo desde sus niveles basales (500%) es conseguido con dehidrogenasa no
dosis 20 veces inferiores a las correspondientes de los estrógenos actúa sobre el
naturales (Figura nº 2). etinilestradiol
• 2ª fase más lenta
Durante la segunda fase, el factor determinante es la circulación circulación entero
enterohepática, que condiciona un proceso de metabolización y hepática
eliminación lentos.

PROGESTÁGENOS

Son esteroides similares a la progesterona, capaces de unirse a sus Progestágenos

receptores, y de emular sus acciones. Aunque la progesterona es el
único progestágeno natural, su rápida metabolización en la vía digestiva • Progesterona
cuando se administra por vía oral determina que la biodisponibilidad sea natural.
muy baja. Esta limitación impide su uso en anticoncepción, donde se Rápida
precisa de un componente potente, capaz de asociarse al etinilestradiol metabolización
y apoyarle en su acción antigonadotrópica, base y objetivo de la AHO. ll Biodisponibilidad

PROGESTÁGENOS SINTÉTICOS

Dos grupos aparecen disponibles en la actualidad: derivados de la Progestágenos

testosterona y de la progesterona. sintéticos

Los derivados de la testosterona surgen de experiencias antiguas, Derivadas de

donde fue evidente que la manipulación de andrógenos originaba sustan andrógenos
cias con afinidad variable sobre los receptores de progesterona. En • Etisterona
1951, se sintetizó a partir de la etisterona un derivado activo por vía oral, • Noretisterona
la noretisterona, sustancia base de este grupo, también llamada
noretindrona (17-alfa-etinil-19-nortestosterona). Se trata de una
sustancia originada tras la eliminación del carbono 19 de la etisterona y
la adición de un grupo etinil en el carbono 17 en posición alfa (Figura n°
3).

Pequeñas modificaciones en esta molécula originaron un grupo de • 19-Nortestosterona

progestágenos denominados 19-Nortestosteronas (tabla n° 1), tales • Noretilnondrel
como • Norgestrel
el noretinodrel, que presenta un doble enlace entre los carbonos 5 y 10, • Levonorgestrel
lo que le da cierta actividad estrogénica. Esta propiedad es compartida
con la noretindrona y el acetato de etinodiol, aunque no es
funcionalmente significativa a las dosis empleadas en los
anticonceptivos hormonales orales. Luego apareció el norgestrel, del
cual se aisló su isómero levógiro, el levonorgestrel, que es en realidad el
componente activo, muy usado como progestágeno en diversos
preparados de AHO (figura n° 4).

Todos estos progestágenos mantienen cierta memoria androgénica, es Leves efectos

decir, cierta afinidad por los receptores androgénicos. Este detalle es androgénicos
importante por sus potenciales efectos cosméticos, que en realidad son
despreciables a las dosis usadas, y sobretodo por los metabólicos, pues • ll Colesterol
interfieren en el metabolismo lipoproteico. Aumentos de colesterol total, • lI HDL
descensos de la lipoproteína de alta densidad (HDL), y ascensos de la • ll LDL
de baja densidad (LDL), definen el sentido del cambio instaurado.

La mayoría de las virtudes de los derivados de la noretisterona

provienen de su capacidad para convertirse al compuesto original, la
noretisterona, una vez sometidos al metabolismo del organismo.

Los derivados de la progesterona tienen su origen en el descubrimiento Derivados de

de que la acetilación del grupo 17-hidroxi de la 17-hidroxiprogesterona progesterona
originaba un progestágeno activo oralmente, aunque tan débil que su
uso en clínica no era posible. La adición de un grupo metilo en el En los AHO
carbono 6 aumentó su potencia, posiblemente a través de inhibición de 17 Medroxiproges-
su metabolismo. El resultado fue el acetato de medroxiprogesterona terona
(figura nº 5).

A partir de esta sustancia, han aparecido variantes como el acetato de Acetato de

ciproterona, que une a su acción progestacional la de ser un potente ciproterona
antiandrógeno, o el acetato de clormadinona. Acetato de
clormadinona

LOS NUEVOS PROGESTÁGENOS

La asociación entre empleo de AHO y enfermedad cardiovascular en • Antiguos

algunos estudios llevó a suponer que la acción de los progestágenos progestágenos
sobre el equilibrio metabólico de lipoproteínas tenía un papel relevante. Efectos negativos
Aunque esto se ha relativizado en la actualidad, se insistió en la sobre lipoproteínas
búsqueda de sustancias con acción neutra sobre el metabolismo
lipídico. El resultado de ello fue los llamados nuevos progestágenos, • Nuevos
desogestrel, norgestimato y gestodeno, que como se indica arriba, son progestágenos
13-etil-gonanos. Se trata de esteroides que sostienen la potencia Neutralidad
progestacional en el contexto de una marcada neutralidad metabólica metabólica sobre
(figura n ° 6). lípidos

FARMACOCINÉTICA

Escapan casi por completo a la acción de la circulación enterohepática, Farmacocinética

puesto que mayoritariamente son insensibles a los procesos de
conjugación. Se acumulan, sin embargo, en variada medida en el tejido
graso, lo que puede funcionar como un sistema de depósito, del que se • No circulación
liberan a más largo plazo. entero hepática
• Depósito en tejido
graso
• Unión a proteínas
transportadoras

Tienen, como ocurre con los estrógenos, capacidad para unirse a SHBG, CBG, Alb.
proteínas de transporte, pero ello cambia de unos preparados a otros:
SHBG y CBG (globulina de unión del cortisol) se reparten este papel
con más o menos afinidad. Como sucede con todos los esteroides, la
albúmina es el reservorio final, que acumula grandes masas de
hormona con muy baja afinidad.

A continuación se relacionan los preparados anticonceptivos

hormonales orales disponibles en la actualidad en España, según dosis
hormonal y tipo estroprogestativo (tabla n° 2).