Una Diferencia En El Cerebro Humano y Su Relación Con

La Transexualidad
Por J.-N. Zhou, M. Hofman, L.J. Gooren y D.F. Swaab
Nature, 1995,Nov.; 378 2: 68-70

Las personas transexuales o con disforia de género tienen el fuerte sentimiento, que con
frecuencia se remonta a la infancia, de que nacieron con el sexo equivocado.

La posible psicogenia o etiología biológica de la transexualidad ha sido el tema de debate

durante muchos años.

Aquí mostramos que el volumen de la subdivisión central de la cama núcleo de la stria

terminalis (BSTc), un área del cerebro que es esencial para el comportamiento
sexual, es más grande en los hombres que en las mujeres. Un BSTc de tamaño femenino
fue encontrado en transexuales de hombre a mujer. El tamaño del BSTc no fue
influenciado por las hormonas sexuales en la edad adulta y fue independiente de la
orientación sexual. Nuestro estudio es el primero en mostrar una estructura del cerebro
femenina en transexuales genéticamente masculinos y apoya la hipótesis de que la
identidad de género se desarrolla como un resultado de la interacción entre el
cerebro que se está desarrollando y las hormonas sexuales.

La investigación de la genética, las gónadas, o el nivel de hormonas de los transexuales

hasta ahora no ha producido ningún resultado que explique su estatus. En animales
experimentales, sin embargo, las mismas hormonas gonadales que prenatalmente
determinan la morfología de los genitales también tienen influencia en la morfología y en el
funcionamiento del cerebro de una manera sexualmente dimórfica. Esto condujo a la
hipótesis de que la diferenciación sexual en el cerebro de los transexuales podría no
haber seguido la línea de la diferenciación sexual del conjunto del cuerpo. En años
recientes, varias diferencias anatómicas en relación con el sexo y la orientación sexual han
sido observadas en el hipotálamo humano, pero hasta ahora ninguna investigación
neuroanatómica se ha efectuado en relación con la expresión de la identidad de género
cruzada (transexualidad).

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FIGURA 1: Sección frontal esquemática a través de dos subdivisiones de la cama nuclear
de la stria terminalis (BST) que están destacadas. III: tercer ventrículo; AC: comisura
anterior; BSTc y BSTv: subdivisiones central y ventral del BST; FX: fornix; IC: cápsula
interna; LV: ventrículo lateral; NBM: núcleo basali de Meynert; OT: región óptica; PVN:
núcleo paraventricular; SDN: núcleo sexualmente dimórfico; SON: núcleo supraóptico.

Hemos estudiado el hipotálamo de seis transexuales de hombre a mujer (T1-T6); este

material fue recolectado durante los últimos once años. Buscamos una estructura cerebral
que fuese sexualmente dimórfica, pero no influenciada por la orientación sexual, pues los
transexuales de hombre a mujer pueden estar "orientados" hacia cualquiera de los sexos
en lo que se refiere a la conducta sexual. Nuestras anteriores observaciones mostraron
que el núcleo paraventricular (PVN), el núcleo sexualmente dimórfico (SDN) y el núcleo
supraquismático (SCN) no reunían estos criterios (y [6] datos sin publicar). Aunque no hay
un modelo animal aceptado para alteraciones de identidad de género, la cama núcleo de la
stria terminalis (BST) se reveló ser un candidato apropiado para el estudio por los
siguientes motivos.

Primero, es sabido que el BST juega un papel esencial en la conducta sexual de los
roedores. No sólo se han encontrado receptores de estrógeno y andrógeno en el BST, sino
que también es un centro de aromatización mayor en el cerebro de la rata cuando se está
desarrollando. El BST en la rata recibe proyecciones principalmente de la amígdala y
proporciona un fuerte ingreso en la región preóptica-hipotalámica. Conexiones recíprocas
entre hipotálamo, BST y amígdala también se encuentran bien documentadas en animales
de laboratorio. Además, diferencias sexuales en el tamaño y número de células del BST
han sido descritas en roedores que son influenciados por esteroides gonadales en
desarrollo. También en los humanos se ha informado que una particular parte caudal del
BST (BNST-dspm) es 2,5 veces más grande en el hombre que en la mujer.

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En la figura 1 se muestra la localización del BST. La parte central del BST (BSTc) se
caracteriza por sus células de somatostatín y su inervación vasoactiva intestinal
polipéptida (VIP). Nosotros medimos el volumen del BSTc sobre la base de su inervación
VIP (Fig. 2).

FIGURA 2: Sección representativa del BSTc inervada por polipéptido intestinal vasoactivo
(VIP). A: hombre heterosexual; B: mujer heterosexual; C: hombre homosexual; D:
transexual hombre a mujer. Barra=O,5 mm. LV: ventrículo lateral. Observar que hay dos
partes del BST en A y B: subdivisión medial de tamaño pequeño (BSTm), y gran
subdivisión central de tamaño oval (BSTc).

El volumen del BST en hombres heterosexuales (2,49 aprox.0,16 mm cúbicos) era un 44%
más grande que en mujeres heterosexuales (l,73 aprox.0,13 mm cúbicos)(P<0.005) (Fig.
3). Se encontró que el volumen del BST en hombre homo y heterosexuales no difería en
una forma estadísticamente significativa (2,81 aprox. 0,20 mm cúbicos)(P=0.26). El BSTc
era un 62% más grande en los hombre homosexuales que en las mujeres heterosexuales
(P<0.005). El SIDA no parece tener influencia sobre el tamaño del BSTc: el tamaño del
BSTc de dos mujeres heterosexuales infectadas de SIDA y el de tres hombres

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heterosexuales igualmente infectados de SIDA permanecieron dentro de los límites de sus
correspondientes grupos de referencia. Los heterosexuales infectados de SIDA fueron por
consiguiente incluidos en el correspondiente grupo de referencia a efectos estadísticos. Un
pequeño volumen de BSTc fue encontrado en los transexuales de hombre a mujer (1,30
aprox 0,23 mm cúbicos). Su tamaño era sólo del 52% del que se encontró en los hombres
de referencia (P<0.005) y del 46% del de los hombres homosexuales (P<0.005). Aunque el
volumen medio del BSTc de los transexuales era incluso más pequeño que el de las
mujeres, la diferencia no llegaba a tener significación estadística (P=0.13). El volumen del
BSTc no estaba relacionado con la edad en ninguno de los grupos de referencia
estudiados (P0.15), indicando que el pequeño tamaño del BSTc que se observó en los
transexuales no era debido al hecho de que eran, en promedio, de l0 a 13 años mayores
que los hombres hetero y homosexuales.

El BST juega un papel esencial en el comportamiento sexual masculino y en la

regulación de la descarga de gonadotropina, como muestran los estudios realizados en
ratones. No hay evidencia directa de que el BST juegue este papel en el comportamiento
sexual humano, pero nuestra demostración de un patrón dimórfico en el tamaño del BSTc
humano, que está de acuerdo con las diferencias sexuales previamente descritas en una
parte más caudal del BST (BNST-dspm) [19], indica que este núcleo puede también estar
involucrado en las funciones humanas sexuales o reproductivas. Se ha propuesto que las
diferencias neuroquímicas en el BST del ratón pueden ser debidas al efecto de las
hormonas sexuales durante el desarrollo y en la edad adulta [22,23].

Nuestros datos con humanos, sin embargo, indican que el volumen del BSTc no se ve
afectado por la variación de las hormonas sexuales a edad adulta. El volumen de BSTc de
una mujer de 46 años que había sufrido durante por lo menos un año un tumor del córtex
adrenal que producía altos niveles sanguíneos de androstenodiona y testosterona, estaba
en el registro del de otras mujeres. Más aún, dos mujeres postmenopaúsicas (de más de
7O años) mostraron un BSTc de tamaño femenino completamente normal (Fig. 3: M1, M2).

Como todos los transexuales han sido tratados con estrógenos, el reducido tamaño del
BSTc podría posiblemente ser debido a la presencia de altos niveles de estrógeno en la
sangre. La prueba en contra de ello proviene del hecho de que los transexuales T2 y T3
mostraron los dos un pequeño BSTc, del tamaño del femenino (Fig.3), a pesar de que T2
dejó de tomar estrógeno aproximadamente 15 años antes de su muerte, pues sus niveles
de prolactina eran demasiado elevados y T3 detuvo el tratamiento de hormonas pues le
fue encontrado un sarcoma aproximadamente tres meses antes de su muerte. También un
hombre de 31 años que sufría de un tumor adrenal feminizante que causaba altos niveles
de estrógeno, tenía, sin embargo, un BSTc muy grande (Fig. 3: S2).

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FIGURA 3: Volumen de BST inervado con fibras VIP en hombres presuntamente
heterosexuales (M), homosexuales (HM), mujeres presumidamente heterosexuales (M) y
transexuales de hombre a mujer (TM). Los seis transexuales están numerados de T1 a T6.
Los pacientes con niveles anormales de hormonas sexuales están numerados de S1 a S4.
M1 y M2: mujeres postmenopaúsicas. Las barras indican mediana aprox. SEM. Símbolos
abiertos: individuos que murieron de SIDA.

METODOS. Cerebros de 42 sujetos emparejados por edad, fueron investigados el tiempo

de fallecimiento y fijación con formalín. La autopsia se realizó siguiendo el requerido
permiso. Para el manchado inmunocitoquímico de VIP, las secciones de parafina fueron
hidratadas y rociadas en TBS (Tris amortiguada salina: 0,05 M tris, 0,9% NaCl, pH 7,6).
Las secciones fueron incubadas con 200 ul anti-VIP (Viper, l8/9/86) 1:1000 en 0,5 de tritón
en TBS reposado a 4º C. Los procedimientos inmunocitoquímicos y morfométricos fueron
realizados tal como se describe extensamente en otro lugar. En resumen, las secciones
seriales 6 mm del BSTc fueron estudiadas por medio de un digitalizador (Calcomp 2000)
conectado a un HP-UX 9,0, usando un microscopio Zeiss equipado con un objetivo 2,5x y
con oculares 10x (PLAN). El manchado fue realizado cada cincuentavo de sección con
anti-VIP. Los bordes rostrales y caudales del BSTc fueron destacados manchando cada
décima sección en el área. El volumen del BSTc fue determinado integrando todas las
mediciones de área de las secciones del BSTc que fueron inervadas con fibras VIP. En un
estudio piloto, el tamaño del BSTc fue medido en ambos lados en ocho sujetos (cinco
mujeres y tres hombres) y no se observaron asimetrías izquierda-derecha: el BSTc
izquierdo (1,71 aprox. 0,16 mm cúbicos) fue comparable en tamaño al BSTc derecho (1,83
aprox. O,3O mm cúbicos) (P=O,79). Tampoco se observó asimetría en el BST dspm. El
resto de nuestro estudio fue por consiguiente efectuado en un solo lado del cerebro. El
peso del cerebro de los transexuales masculinos (1385 aprox.75 g) no era diferente del de
los hombres de referencia (l453 aprox. 25 g) (P=O,61) o del de las mujeres (1256
aprox.35g) (P=O,23). La causa de la muerte de los seis transexuales fue suicidio (T1),
enfermedad cardiovascular (T2, T6), sarcoma (T3), SIDA, neumonía, peridarditis (T4) y
fallo hepatítico (T5). La orientación sexual de los miembros del grupo de referencia (12
hombres y 11 mujeres) era generalmente desconocida, pero presumiblemente la mayoría
de ellos eran heterosexuales. La orientación sexual de nueve homosexuales constaba en
los registros clínicos. Las diferencias entre los grupos fueron probadas dos veces
utilizando el test Mann-Whitney U. Un nivel del 5% de significación fue utilizado en todos
los tests estadísticos.

Una posible explicación de nuestros resultados sería que el tamaño femenino del grupo de
transexuales fuese debido a la falta de andrógenos, pues todos ellos habían sido
castrados con excepción de T4. Sin embargo, estudiamos a otros hombres que habían
sido castrados a causa de un cáncer de próstata (uno y tres meses antes de su muerte: S4
y S3 respectivamente), y encontramos que el tamaño de su BSTc se situaba en el extremo
alto de la gama masculina normal. El tamaño del BSTc del único transexual que no había
sido castrado (T4) se situaba en el medio de las marcas de los transexuales (Fig. 3).

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No sólo cinco de los transexuales estaban castrados, sino que además todos habían
utilizado el antiandrógeno acetato de ciproterona (D.C.I.). Un efecto del D.C.I. sobre el
BSTc no parece verosímil, pues T6 no había tomado D.C.I. durante los últimos 1O años, y
T3 no tomó D.C.I. durante los dos años anteriores a la muerte y a pesar de ello tenía un
BSTc de tamaño femenino.

En resumen, nuestras observaciones sugieren que el pequeño tamaño del BSTc en

transexuales de hombre a mujer no puede ser explicado por diferencias en el nivel
de hormonas sexuales en la edad adulta, sino que se establece durante el desarrollo
por la acción organizativa de las hormonas sexuales, una idea apoyada por el hecho
de que una castración de la rata macho recién nacida y una androgenización de la
rata hembra de hecho produjo cambios significativos en el número de neuronas del
BST y suprimió su dimorfismo sexual.

Considerado junto con información sobre animales, nuestro estudio apoya la

hipótesis de que las alteraciones en la identidad de género pueden desarrollarse
como resultado de una interacción alterada entre el desarrollo del cerebro y las
hormonas sexuales. La acción directa de factores genéticos también debe ser tomada en
consideración sobre la base de los experimentos con animales.

No encontramos ninguna relación entre el tamaño del BSTc y la orientación sexual, es

decir, el que les atrajeran los hombres (T1,T6), las mujeres (T3, T2, T5), o ambos (T4).
Más aún, el tamaño del BSTc no es diferente en hombres homosexuales y heterosexuales,
lo cual reforzó la idea de que el reducido tamaño del BSTc es independiente de la
orientación sexual. Además, no hay diferencia en el tamaño del BSTc entre los
transexuales que empezaron pronto (T2, T5, T6) y los que empezaron tarde (T1, T3),
lo cual indica que el reducido tamaño se relaciona con la alteración de la identidad
de género perse más bien que con la edad a la cual ésta es aparente.
Es muy interesante que el reducidísimo tamaño del BSTc en los transexuales parezca ser
una diferencia cerebral muy local. No pudimos observar cambios similares en otros tres
núcleos hipotalámicos, es decir, el PVN, el SDN o el SCN en los mismos individuos
(información no publicada). Ello puede ser debido a que estos núcleos no se desarrollan
todos al mismo tiempo, o a la diferencia entre estos núcleos y el BST con respecto a la
presencia de receptores de hormonas sexuales o aromatasa. Ahora estamos estudiando la
distribución de receptores de hormonas sexuales y la actividad de la aromatasa en varios
núcleos hipotalámicos en relación con la orientación sexual y el género.

AGRADECIMIENTOS

Le damos las gracias a los señores B. Fisser, H. Stoffesl, G. van der Meulen, y a las
señoras T. Eikelboom y W. T. P. Verweij por su ayuda, y a los doctores R. M. Buijs, M. A.
Corner, E. Fliers, A. Walter y F. W. van Leeuwen por sus comentarios. Los cerebros fueron
proporcionados por el banco de cerebros de Holanda (coordinador el doctor R. Ravid).
Este estudio fue apoyado por N. W. O.

REFERENCIAS

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7
Debe dirigirse la correspondencia y las peticiones a:

J.-N. Zhou, M.A. Hofman and D.F. Swaab

Graduate School Neurosciences Amsterdam
Netherlands Institute for Brain Research
Meibergdreef 33
1105 AZ Amsterdam ZO
The Netherlands

L.J.G. Gooren
Department of Endocrinology
Free University Hospital
1007 MB Amsterdam
The Netherlands
Email: lgooren@inter.nl.net