maov/mlvm/enero de 2010

Metabolismo de Glcidos
Miguel ngel Ordorica Vargas & Mara de la Luz Velzquez Monroy
Introduccin
El estudio del metabolismo de Glcidos se inici en 1897 cuando Eduard Buchner descubri que
la fermentacin alcohlica se puede efectuar en extractos de levadura libres de clulas, dando as
inicio al desarrollo de la Bioqumica moderna. Como fue el primero que se estudio, se conocen
muchos detalles acerca del metabolismo de Glcidos. En el curso, nicamente estudiaremos al-
gunas de las vas metablicas en las cuales los Glucidos participan como almacn y fuente de
energa.
Digestin y Transporte
La dieta humana contiene muchos tipos de Glcidos desde monosacridos como la Fructosa de la
fruta y la miel, hasta polmeros como Almidn y Glucgeno. La digestin de Glcidos se inicia
desde la boca por accin de la enzima Amilasa Salival, que acta sobre Almidn y Glucgeno li-
berando principalmente el disacrido Maltosa. La accin de esta enzima termina cuando el ali-
mento llega al estmago, pues su pH ptimo es neutro. En el estmago los polisacridos se de-
gradan poco por accin del cido clorhdrico secretado y pasan casi intactos al intestino delgado.
La digestin intestinal de Glcidos depende de enzimas pancreticas de las cuales la ms impor-
tante es la o-Amilasa, que tiene la misma accin que la salival, liberando Maltosa, la cual es de-
gradad a Glucosa por la Maltasa. Otros disacridos son hidrolizados por enzimas especficas co-
mo la Sacarasa, Lactasa y Trehalasa.
Los monosacridos que se producen en la digestin, son absorbidos por las clulas intestinales y
liberados a la circulacin en la vena porta para llegar al Hgado y otros tejidos, que los pueden
utilizar como fuentes de energa, almacenarlos o transformarlos en cidos grasos o aminocidos.
Metabolismo del Glucgeno
El Glucgeno es la forma de almacenamiento de energa de los Glcidos en los animales. Se al-
macena en todos los tejidos. En el msculo constituye la reserva de respuesta rpida al aumento
en las necesidades de energa. La reserva heptica de Glucgeno sirve para mantener la glicemia
normal.
Glucogenognesis. Sntesis de Glucgeno.
La forma ms comn de sntesis de Glucgeno depende de la en-
zima Glucgeno Sintasa y consiste en la adicin de molculas de
Glucosa a los extremos de los grnulos ya existentes. La sntesis
de novo de Glucgeno depende de la Glucogenina, una enzima que
se autoglicosila, formado un oligosacrido que sirve de aceptor pa-
ra la Glucgeno Sintasa.
Figura 1. Estructura del
Glucgeno
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/2
Glucogenina (EC 2.4.1.186)
Esta enzima cataliza dos tipos de transferencia. En la primera, se transfiere una molcula de Glu-
cosa, de UDP-Glucosa al OH de un residuo de Tirosina de la misma protena. Despus transfiere
la Glucosa al Carbono 4 de la molcula en el extremo no reductor de la cadena en crecimiento.
Repitiendo la segunda reaccin varias veces, se forma un oligosacrido lineal que sirve como
aceptor inicial para la formacin de un grnulo de Glucgeno, quedando la molcula de Glucoge-
nina en el centro del grnulo. (G en la Figura 1)
Glucocinasa (EC 2.7.1.2)
La Glucocinasa cataliza la activacin de la Glucosa, mediante la transferencia del fosfato de
una molcula de ATP al grupo OH del Carbono 2. La fosforilacin impide que la Glucosa salga
de la clula porque el grupo fosfato es inico y porque el transportador de la membrana celular no
reconoce la Glucosa-6-Fosfato que se forma. Actualmente, la Glucocinasa se clasifica como una
de las isoenzimas de la Hexocinasa, la nmero IV.
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ATP ADP
Mg
2+
Glucosa Glucosa-6-fosfato
La enzima es especfica de Glucosa pero tiene afinidad baja por ella (K
M
= 10 mM) y no es in-
hibida por su producto la Glucosa-6-fosfato. Estas caractersticas la hacen ideal para participar en
la sntesis de Glucgeno. Primero nicamente puede fosforilar la Glucosa, que es el precursor del
Glucceno. Debido a su baja afinidad, su actividad ser ms importante en los periodos de alta
concentracin de Glucosa, como despus de las comidas. En cambio, la concentracin de Gluco-
sa en condiciones de glicemia normal (~150 M), es menor que el K
M
de enzima por lo que no se
captar la Glucosa de la sangre. Adems, al no ser inhibida por su producto, puede seguir fosfori-
lando Glucosa an cuando se ha acumulado Glucosa-6-fosfato. Adems, la actividad de Glucoci-
nasa aumenta por accin de Insulina, favoreciendo la captura de Glucosa cuando la concentracin
de esta es alta.
La actividad de Glucocinasa es mayor en Hgado, Pulmn y Rin, y esta ausente de tejido mus-
cular, cardaco y adiposo. Aunque la Glucosa-6-fosfato es un intermediario comn a muchas vas
del metabolismo de Glcidos, se considera que la sintetizada por Glucocinasa, participa princi-
palmente en la Glucogenognesis porque la enzima est activa en condiciones que favorecen este
proceso.
Fosfoglucomutasa (EC 5.4.2.2)
Esta es la enzima que dirige la Glucosa-6-fosfato hacia la sntesis de Glucgeno. La enzima se
clasificaba como Tranferasa, porque el carbono que cede y el que recibe el fosfato, no son equi-
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/3
valentes, sin embargo una revisin actualizada de su mecanismo oblig a reclasificarla como
Isomerasa. El OH del Carbono 6 es un alcohol primario mientras que el OH del Carbono 1 es par-
te del hemiacetal interno que le da forma piranosa a la Glucosa. La enzima prefiere utilizar el
anmero | de la Glucosa y para ser activa debe estar fosforilada.
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O P O
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Glucosa-6-fosfato Glucosa-1-fosfato
En el primer paso de la reaccin, la enzima cede su fosfato al OH del Carbono 1 para formar
Glucosa-1,6-bisfosfato, intermediario que permanece unido a la enzima. Despus, se vuelve a
fosforilar la enzima, pero ahora tomando el fosfato del Carbono 6.
La reaccin tiene AG casi cero y por lo tanto, su direccin es determinada por la relacin entre
las concentraciones de producto y reactivo. Cuando se absorbe Glucosa despus de los alimentos,
aumenta la concentracin de Glucosa-6-fosfato y la reaccin se desplaza hacia la formacin de
Glucosa-1-fosfato. Por el contrario, cuando se degrada el Glucgeno, aumenta la concentracin
de Glucosa-1-fosfato y la reaccin se desplaza hacia la formacin de Glucosa-6-fosfato.
UDP-Glucosa Pirofosforilasa (EC 2.7.7.9)
Mediante la transferencia de la Glucosa-1-fosfato al fosfato o del Uridintrifosfato (UTP) liberan-
do pirofosfato, la enzima forma un compuesto de alta energa de hidrlisis, con una potencial ele-
vado de transferencia de Glucosa. Adems de ser el donador directo de Glucosa para la sntesis
de Glucgeno, la UDP-Glucosa tambin participa en el metabolismo de Galactosa, la sntesis de
c. Glucurnicoy reacciones de biotransformacin de frmacos
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O UDP
UTP PPi
Mg2+
Glucosa-1-fosfato UDP-Glucosa
La transferencia es endergnica pero la hidrlisis del pirofosfato liberado, la hace exergnica y
prcticamente irreversible.
Glucgeno Sintasa (EC 2.4.1.11)
Esta es la enzima que sintetiza la cadena de Glucosas mediante la transferencia de la Glucosa del
UDP, al Carbono 4 del extremo no reductor de la cadena de Glucgeno formando un enlace gli-
cosdico o(1-4) El sustrato mnimo es una tetramaltosa.
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O UDP
UDP
Glucgeno(n) Glucgeno(n+1)
UDP-Glucosa
La enzima existe en dos formas denominadas I y D. La forma I no tiene fosfato y es activa; cuan-
do se fosforila la enzima, se convierte en la forma D que no es activa, pero es activada por Gluco-
sa-6-fosfato. La conversin I D es estimulada por AMP cclico a travs de la activacin en
cascada de enzimas Proten Cinasas.
Enzima Ramificante (EC 2.4.1.18)
Forma las ramificaciones moviendo una cadena de tres o cuatro Glucosas desde el extremo no re-
ductor, dos o tres Glucosas hacia el interior de la cadena.
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Glucgeno lineal
Glucgeno ramificado
Rompe enlaces o(1-4) y forma o(1-6) en cada punto de ramificacin. La ausencia de esta enzima
provoca algunas de las patologas conocidas como Glucogenosis, que se enlistan en la Tabla 1,
que son poco frecuentes pero graves.
La molcula de Glucgeno crece hacia el extremo no reductor y la creacin de ramificaciones
permite que aumente la velocidad de crecimiento de la molcula. Cada Glucosa que se incorpora
al Glucgeno gasta 2 molculas de alta energa, un ATP y un UTP, pero la segunda se recupera
durante la degradacin, por lo tanto, el almacenamiento de una molcula de Glucosa en el Gluc-
geno consume slo una molcula de ATP.
Metabolismo de Glcidos
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Glucogenolsis. Degradacin del Glucgeno
Glucgeno Fosforilasa (EC 2.4.1.1)
La enzima acta sobre el extremo no reductor del Glucgeno rompiendo enlaces o(1-4) mediante
la introduccin de un fosfato inorgnico, liberando Glucosa-1-fosfato. No puede romper ningn
otro tipo de enlace.
Existe en dos formas denominadas a y b. La forma b no tiene fosfato y es inactiva, pero es acti-
vada por AMP e inhibida por ATP y Glucosa-6-fosfato. La forma a tiene fosfato y es activa. La
conversin b a es estimulada por AMP cclico.
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Glucgeno (n)
Glucgeno (n-1)
Glucosa-1-fosfato
La actividad de Glucgeno Fosforilasa provoca un aumento en la concentracin de Glucosa-1-
fosfato que por accin de la Fosfoglucomutasa, se convierte en Glucosa-6-fosfato, para que pue-
da entrar a la va de la Gliclisis.
Glucosa-6 Fosfatasa (EC 3.1.3.9)
En las clulas que pueden liberar Glucosa a la sangre, Hgado, Pulmn y Rin, la Glucosa-6-
fosfatasa se encarga de hidrolizar el enlace ster del fosfato en 6, la desfosforilacin permite que
la Glucosa libre salga de la clula.
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Glucosa-6-fosfato Glucosa
Oligosacrido Transferasa (EC 2.4.1.25)
La actividad de Oligosacrido transferasa es necesaria para eliminar las ramificaciones porque la
Glucgeno fosforilasa nicamente puede romper enlaces o(1-4). Esta enzima transfiere un oligo-
sacrido del Carbono 4 del extremo no reductor de la ramificacin al Carbono 4 de extremo no
reductor de la cadena principal.
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Glucgeno ramificado
Ramificacin mnima
nicamente rompe y forma enlaces o(1-4) y por lo tanto, no puede eliminar la primera molcula
de Glucosa de la ramificacin, que est unida con un enlace o(1-6). La eliminacin de la ramifi-
cacin disminuye la velocidad de metabolismo de Glucgeno.
Enzima Desramificante (EC 3.2.1.68)
Es una o(1-6) Glucosidasa que hidroliza el enlace o(1-6) que deja la Oligosacrido transferasa en
la posicin de la ramificacin, liberndola como Glucosa simple.
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Glucgeno Ramificado
Glucgeno Lineal
Glucosa
La ausencia de la Glicosidasa provoca otras de las formas de Glucogenosis, tambin raras y fata-
les, que se describen en la Tabla 1.
La fosforolsis del Glucgeno libera Glucosa-1-fosfato, que regresa a la va principal de metabo-
lismo de Glcidos; debido a ello se dice que el almacenamiento de Glucosa en forma de Gluc-
geno consume nicamente un ATP ya que el UTP consumido se regenera en la fosforolisis. Co-
mo el Glucgeno se sintetiza cuando hay energa y al momento de su degradacin se libera Glu-
cosa fosforilada, en el balance de energa frecuentemente se olvida incluir el ATP consumido por
la Glucocinasa al inicio de la sntesis, lo cual no es correcto.
Regulacin del metabolismo de Glucgeno
El metabolismo del Glucgeno tiene mecanismos de regulacin, tanto endgenos como exge-
nos. En condiciones normales, la sntesis de Glucgeno predomina sobre la degradacin. Cuando
hay necesidad de energa, se activa la degradacin y se detiene la sntesis.
El aumento en la concentracin de Ca
2+
, activa la degradacin y adems detiene la sntesis, am-
bos efectos los ejerce activando varias enzimas del grupo de las Proten Cinasas, ya sea directa-
mente o a travs de la interaccin con Calmodulina, para que se fosforilen otras enzimas.
La adrenalina en Msculo e Hgado y el Glucagon en Hgado, activan la degradacin y detienen
la sntesis fosforilando las enzimas Glucgeno sintasa y Glucgeno fosforilasa, mediante una cas-
cada de amplificacin que depende del AMP cclico como segundo mensajero. En el diagrama de
la pgina siguiente se presenta un resumen del mecanismo de regulacin de estas enzimas..
Adems del efecto de Adrenalina y Glucagon, la Insulina, tambin modifica el Metabolismo de
Glucgeno, estimulando la actividad de Glucocinasa y de Glucgeno Sintasa, por otros mecanis-
mos. Este efecto ayuda al almacenamiento de Glucosa en los tejidos.
Metabolismo de Glcidos
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Receptor
Adenilato
Ciclasa
Protena
G
+
AMP
C
Fosfodiesterasa
Glucgeno
Fosforilasa
b
Glucgeno
Fosforilasa
Cinasa
P
Glucgeno
Fosforilasa
Cinasa
Glucgeno
Fosforilasa
a P
+
Proten
Cinasa
+
+
Proten
Cinasa
+
+
P
Glucgeno
Sintetasa
D
Glucgeno
Sintetasa
I
Glucgeno
Sintetasa
Cinasa
+ +
Calmodulina
Ca
2+
+
+ -
+
+
+
Adrenalina
o
Glucagon
ATP AMP
C
ATP
ADP
ATP ADP
Glucosa-1-fosfato Glucgeno UDP-Glucosa
UDP
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ATP
ADP
Calmodulina
Ca
2+
Ca
2+
AMP Glucosa-6-fosfato, ATP
Glucosa-6-fosfato
AMP
Desordenes del Metabolismo del Glucgeno
En la Tabla 1, se enlistan desordenes del metabolismo de Glucgeno, junto con la enzima cuya
deficiencia en tejidos especficos, los provoca y los sntomas que genera. Todos estos desordenes
son raros porque son fatales y los individuos afectados no alcanzan la edad de reproduccin.
Gliclisis
La Gliclisis es la va principal de metabolismo de Glcidos, es una va metablica muy antigua
pues se encuentra en el citoplasma de todas las clulas. Consiste en una secuencia de nueve reac-
ciones mediante la cual se convierte una molcula de Glucosa en dos molculas de Piruvato. El
destino del Piruvato, depende de la clula y su estado metablico.
Tradicionalmente y para facilitar su estudio, la Gliclisis se divide en dos fases. Primero, la Fase
de las Hexosas, se inicia con la Glucosa y termina con la Fructosa 1,6-bisfosfato, llamada as
porque todos los sustratos son hexosas. Tambin se conoce como Fase de gasto de inver-
sin debido a que en ella se gasta ATP para activar las hexosas. Por ltimo, tambin se llama
Fase de convergencia, porque los intermediarios de estas reacciones, tambin pueden pasar a
otras vas o ser producidos por otras vas metablicas, como veremos ms adelante.
La segunda etapa de la Gliclisis, que se inicia con el Gliceraldehdo-3-fosfato y termina con el
Piruvato, ha sido mal denominada Fase de las triosas, pues aunque todos los sustratos tienen
tres carbonos, solo las primeras son triosas. Tambin se le conoce como la Fase de ganancia ya
que en dos de sus reacciones se sintetiza ATP.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/9
Tabla 1. Desordenes del metabolismo de Glucgeno
Tipo Nombre Deficiencia Sntomas
I von Gierke Glucosa-6-fosfatasa en Hgado, Ri-
n e Intestino
- Hipoglucemia
- Falta de desarrollo
- No responde a Glucagon
II Pompe o(1-4) Glicosidasa cida Lisosomal - Debilidad muscular
- Aumento de Glucgeno celular
- Muerte a edad temprana
III Cori o(1-6) Glicosidasa - Aumento de Glucgeno celular
- No responde a Glucagon en ayuno
- S en periodo posprandial
- Muerte infantil
IV Anderson Enzima Ramificante - Hepatomegalia
- Debilidad muscular
- Cirrosis
- Muerte infantil
V McArdle Glucgeno fosforilasa Muscular - Acumulacin de Glucgeno celular
- Dolor muscular y Calambres durante
el ejercicio
- Mioglobinuria
VI Her Glucgeno fosforilasa Heptica - Hepatomegalia
- Hipoglucemia leve
- No responde a Glucagon
VII Tarui Fosfofructocinasa-1 de Msculo y
Eritrocito
- Acumulacin de Glucgeno celular
- Dolor muscular y Calambres durante
el ejercicio
- Anemia Hemoltica
VIII Glucgeno fosforilasa cinasa Hep-
tica, Muscular y de Leucocitos
- Hepatomegalia
- Hipoglucemia leve
- No responde a Glucagon
Hexocinasa (EC 2.7.1.1)
La reaccin de la Hexocinasa es igual a la descrita para la Glucocinasa (Isoenzima IV), pero hay
diferencias entre esta y el resto de las isoenzimas. Primero las Hexocinasas tienen mayor afinidad
por Glucosa (K
M
= 150 M) que la Glucocinasa (10 mM) y son menos selectivas pues adems de
Glucosa, tambin pueden fosforilar Manosa (K
M
= 100 M) y Fructosa (K
M
= 150 mM).
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2
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ATP ADP
Mg
2+
Glucosa Glucosa-6-fosfato
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/10
Adems, las isoenzimas I, II y III son inhibidas por ATP y Glucosa-6-fosfato y no son afectadas
por hormonas. Esta es la primera reaccin irreversible de la Gliclisis, debido a que tiene un
cambio de energa libre muy negativo (G = - 16.7 kJ mol
-1
)
Glucosafosfato Isomerasa (EC 5.3.1.9)
Esta enzima isomerasa, convierte la aldosa Glucosa, en la cetosa Fructosa, a travs del interme-
diario de cadena abierta. La enzima acta mejor sobre el anmero o de Glucosa y adems tiene
actividad de amonerasa o|. Esta enzima dirige la Glucosa-6-fosfato hacia la Gliclisis, pero es
totalmente reversible y puede participar tanto en la Gliclisis como en la Gluconeognesis.
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OH
OH
O H
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2
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O P O
O
O
O
C H
2
OH
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2
OH
OH O P O
O
O
Glucosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato
Fosfofructocinasa (EC 2.7.1.11)
La Fosfofructocinasa, tambin conocida como Fosfofructocinasa 1 6-fosfofrutosa-1-cinasa,
cataliza la segunda reaccin irreversible de Gliclisis que consiste en transferir el fosfato del ATP
al OH de carbono 1 de la Fructosa-6-fosfato. Esta, es la principal enzima regulable de la va.
ATP, Citrato y Acil-CoA son inhibidores alostricos de la Fosfofructocinasa mientras que ADP y
Fructosa-6-Fosfato son activadores alostricos. La Fosfofructocinasa de Hgado se inhibe por
AMP cclico. La ausencia de Fosfofructocinasa en msculo, provoca calambres al inicio de la ac-
tividad fsica.
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH
OH O P O
O
O
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH O P O
O
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O P O
O
O
ATP ADP
Mg
2+
Fructosa-6-fosfato Fructosa-1,6-bisfosfato
Muchos autores consideran esta como la primera reaccin de la Gliclisis ya que la Fructosa-6-
fosfato puede regresar a las otras vas de metabolismo, pero la Fructosa-1,6-bisfosfato no. Por
otro lado, la regulacin de la actividad de esta enzima controla la velocidad total de la va.
Aldolasa (EC 4.1.2.13)
Esta es la primera liasa de la va. Cataliza el rompimiento reversible de la Fructosa-1,6-bisfosfato
en Gliceraldehdo-3-fosfato y Dihidroxiacetonafosfato y es totalmente especfica de su sustrato.
La reaccin es totalmente reversible y participa tanto en Glicolisis y Gluconeognesis. La reac-
cin inversa es una Condensacin Aldlica (entre un aldehdo y un alcohol), de ah el nombre
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/11
de la enzima.
O
C H
2
OH
O H
C
H
2
OH O P O
O
O
O P O
O
O
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2
3
C 2
CH
2
1
O
O P O
O
O
OH
C H
4
C
5
CH
2
6
OH
O P O
O
O
O
H
+
Fructosa-1,6-bisfosfato
Dihidroxiacetona-
fosfato
Gliceraldehdo-
3-fosfato
Esta es la ltima reaccin de la Fase de la Hexosas. El Gliceraldehdo-3-fosfato contina la
Gliclisis, mientras que la Dihidroxiacetonafosfato puede servir como precursor para la sntesis
de Lpidos o convertirse en Gliceraldehdo y continuar la Glicolsis.
Triosafosfato Isomerasa (EC 5.3.1.9)
La reaccin es una isomerizacin aldosacetosa en la que se hace equivalentes los carbonos 1 -
6, 2 - 5, y 3 - 4 de Glucosa.
CH
2
3
C 2
CH
2
1
O
O P O
O
O
OH C H
4
C
5
CH
2
6
OH
O P O
O
O
O
H
Dihidroxiacetona-
fosfato
Gliceraldehdo-
3-fosfato
Mediante esta reaccin la Dihidroxiacetona tambin puede continuar en la Gliclisis, cuando su-
cede esto, el resto de las reacciones de la va se llevan a cabo dos veces por cada Glucosa que en-
tra a la Glicolisis. Esta reaccin tambin es la va de entrada del Glicerol producido en la degra-
dacin de Lpidos, el cual se oxida a Dihidroxiacetona.
Gliceraldehdo-3-fosfato Deshidrogenasa (EC 1.2.1.12)
Esta es la nica reaccin de oxidorreduccin de la Gliclisis. La energa liberada en la oxidacin
del aldehdo se conserva en dos formas, una parte como NADH y la otra en el enlace anhidro
mixto del bisfosfoglicerato, que es un compuesto de alta energa de hidrlisis.
C H
C
C
H
2
OH
O P O
O
O
O
H
P O
O
O
C
C
CH
2
OH
O P O
O
O
O
H
O
Gliceraldehdo-
3-fosfato
NAD+ NADH
P
i
1,3-bisfosfo-
glicerato
La enzima es inhibida en forma competitiva por sus productos. La reaccin es reversible y la en-
zima tambin participa en la Gluconeognesis.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/12
Fosfoglicerato Cinasa (EC 2.7.2.3)
Es la primera reaccin de la Gliclisis en la que se gana ATP. Es una fosforilacin a nivel de sus-
trato dependiente del 1,3-bisfosfoglicerato. Es la nica reaccin de Gliclisis catalizada por una
Cinasa, que es reversible.
P O
O
O
C
C
CH
2
OH
O P O
O
O
O
H
O
C
C
CH
2
OH
O P O
O
O
O
H
O
ADP ATP
Mg
2+
1,3-bisfosfo-
glicerato
3-fosfoglicerato
En condiciones intracelulares la reaccin est prcticamente en equilibrio ya que se libera energa
en la hidrlisis del 1,3-bisfosfoglicerato, pero la mayora se conserva en el ATP. Como se meta-
bolizan dos molculas de bisfosfoglicerato, se ganan 2 molculas de ATP, equivalentes a las dos
empleadas en la fase de las hexosas.
Fosfoglicerato Mutasa (EC 5.4.2.1)
Es una reaccin de isomerizacin de posicin en la cual participa el 2,3-bisfosfoglicerato como
intermediario que permanece unido a la enzima.
C
C
CH
2
OH
O P O
O
O
O
H
O
O P O
O
O
C
C
C H
2
O
H
O
OH
3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato
La reaccin est en equilibrio en condiciones intracelulares y por lo tanto la direccin depende de
la relacin entre las concentraciones de producto y reactivo.
Enolasa (EC 4.2.1.11)
Esta enzima del grupo de las liasas, cataliza una reaccin de deshidratacin que aumenta la ener-
ga libre de hidrlisis del fosfato al convertir el alcohol del Carbono 2 en un enol atrapado en una
forma tautomrica poco favorable.
O P O
O
O
C
C
C H
2
O
H
O
OH
O P O
O
O
C
C
CH
2
O
O
2-fosfoglicerato
H
2
O
Fosfoenolpiruvato
La deshidratacin tambin produce una xido reduccin interna, el Carbono 2 se oxida al per-
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/13
der un tomo de Hidrgeno y el 3 se reduce por eliminacin del OH. El Fosfoenolpiruvato es el
intermediario de Gliclisis con mayor energa libre de hidrlisis.
En las condiciones intracelulares, la reaccin es reversible y puede participar tambin en la snte-
sis de Glucosa.
Piruvato Cinasa (EC 2.7.1.40)
Esta es la segunda fosforilacin a nivel de sustrato y ltima reaccin de la Gliclisis. La hidrlisis
del Fosfoenolpiruvato libera suficiente energa para sintetizar dos molculas ATP, pero como
nicamente tiene un fosfato para transferir, slo se forma un ATP. El resto de la energa libre li-
berada, hace la reaccin irreversible, tercera de este tipo en la Gliclisis, arrastrando con ella toda
la fase de las triosas.
La reaccin procede en dos etapas, primero se transfiere el fosfato al ATP, formando el Enolpiru-
vato, que en forma espontnea se equilibra a la forma cetnica, que es ms estable.
O P O
O
O
C
C
CH
2
O
O
O
C
C
CH
3
O
O
Fosfoenolpiruvato
ATP ADP
Mg
2+
Piruvato
La Piruvato Cinasa es activada por ADP, cuando hay necesidad de energa, y es inhibida por
ATP. En Hgado, es inhibida por fosforilacin dependiente de AMP cclico.
El Piruvato es el producto final de la Gliclisis. En diferentes organismos tiene destinos distintos
como la produccin de etanol, cido propinico, cido lctico, etc. Hasta este punto, la Gliclisis
tiene un rendimiento de 2 molculas de Piruvato, ATP y NADH, por cada molcula de Glucosa.
El balance global de la Gliclisis como se ha descrito hasta aqu es:
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD
+
2Piruvato + 2ATP + 2NADH + 2H
+
+ 2H
2
O
Regulacin hormonal de la Gliclisis
Adems de la regulacin endgena descrita para cada enzima, la Gliclisis tambin responde a
los estmulos hormonales, como se describe a continuacin.
Fosfofructocinasa
El Glucagon detiene la sntesis y estimula la degradacin de Glucgeno, para favorecer la libera-
cin de Glucosa a la Sangre y tambin inhibe la actividad de la Fosfofructocinasa. La inhibicin
de Fosfofructocinasa heptica por Glucagon, evita que la Glucosa-6-fosfato se degrade en la Gli-
clisis, facilitando su liberacin. El mecanismo de regulacin se resume en la figura siguiente.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/14
Receptor
Adenilato
Ciclasa
Protena
G
+
+
Proten
Cinasa
+
+
P
Fructosa-2,
6-bisfosfa-
tasa
Fosfofructo-
cinasa-2
Protein-
cinasa
Inactiva
P
Protein-
cinasa
Activa
ATP ADP
+
Fosfofructo-
cinasa-1
Glucagon
ATP
AMP
C
ATP
ADP
Fructosa-6-P Fructosa-2,6-P
Fructosa-6-P Fructosa-2,6-P
El efecto del Glucagon es mediado por una enzima que tiene dos actividades catalticas, como 6-
fosfofructosa-2-cinasa o Fosfofructocinasa-2 (EC 2.7.1.105), responsable de la sntesis de Fructo-
sa-2,6-bisfosfato a partir de Fructosa-6-fosfato, y como Fructosa-2,6-bisfosfatasa (EC 3.1.3.46),
que degrada el compuesto de vuelta a Fructosa-6-fosfato. La Fructosa-2,6-bisfosfato es activador
alostrico potente de la Fosfofructocinasa-1. En condiciones normales, la Fosfoructocinasa-2 es
activa y mantiene la concentracin elevada de Fructosa-2,6-bisfosfato la cual activa la Fosfofruc-
tocinasa-1. La presencia de Glucagon, provoca la activacin de la Adenilato Ciclasa y el aumento
en la concentracin de AMP
C
. El AMP
C
, es activador de Proten Cinasas que fosforilan y modifi-
can la actividad de varias enzimas, entre ellas la Fosfofructocinasa-2. Al ser fosforilada, la Fosfo-
fructocinasa-2 se convierte en Fructosa-2,6-bisfosfatasa, este cambio de actividad elimina la
Fructosa-2,6-bisfosfato del citoplasma y con ello desactiva la Fosfofructocinasa-1 y detiene la
Gliclisis.
Piruvato Cinasa
La misma fosforilacin que activa la degradacin de
Glucgeno en el Hgado, inhibe la Piruvato Cinasa, en
estas condiciones el Fosfoenolpiruvato producido en la
Gliclisis, se puede usar en Gluconeognesis, contribu-
yendo a la liberacin heptica de Glucosa, inducida por
Glucagon.
Vas terminales de la Gliclisis
En los humanos, el Piruvato puede transformarse en
cido Lctico, cuando el metabolismo es anaerobio, o
en Acetil-CoA, cuando es aerobio. La variacin en las
condiciones, hace que en ocasiones se designe como
Gliclisis anaerobia a la terminacin en Lactato y
Gliclisis aerobia a la que termina en Acetil-CoA.
Receptor
Adenilato
Ciclasa
Protena
G
+
AMP
C
Fosfodiesterasa
Proten
Cinasa
+
+
P
Glucagon
ATP AMP
C
AMP
ATP ADP
Piruvato
Cinasa
Activa
Piruvato
Cinasa
Inactiva
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/15
Terminacin Anaerobia
Lactato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.27)
Esta reaccin, sirve para oxidar el NADH producido en la Gliclisis, en ausencia de Oxgeno.
O
C
C
CH
3
O
O
H
C
C
CH
3
O
O
O H
Piruvato
NAD
+
NADH
l-Lactato
El l-Lactato formado no sigue ninguna va metablica y es eliminado a la sangre. Cuando el
NADH se oxida en esta terminacin, la Gliclisis rinde nicamente 2 molculas de ATP por cada
Glucosa, ya que las dos molculas de Lactato se liberan ha la sangre.
Glucosa + 2ADP + 2Pi 2Lactato + 2ATP + 2H
2
O
La Lactato Deshidrogenasa (LDH) es un tetrmero que existe en 5 formas isoenzimticas, forma-
das a partir de dos tipos de subunidades, una que abunda en tejidos aerbicos (tipo H) y otra de
tejido anaerbico (tipo M). Las isoenzimas con predominio de subunidades tipo H tienen K
M
bajo
por Piruvato y tambin son inhibidas por l. En cambio, las isoenzimas con predominio de tipo M
tienen K
M
grande y no son inhibidas por Piruvato. La distribucin de las isoenzimas es caracters-
tica de cada tejido, H
4
predomina en el tejido cardiaco y M
4
en msculo estriado, por eso la LDH
es empleada en Diagnstico Clnico.
Terminacin Aerbica
Cuando la clula necesita energa y la oxigenacin es suficiente, el Piruvato producto de la Glic-
lisis se puede convertir en Acetil-CoA por accin del Complejo de la Piruvato Deshidrogenasa.
Este complejo conecta la Gliclisis no oxidativa, con el Ciclo del cido Ctrico que oxida la Ace-
til-CoA, para obtener el mximo rendimiento de energa de los Glcidos que es alrededor de 38
ATP por molcula de Glucosa. El complejo se encuentra en la matriz mitocondrial, por lo tanto el
Piruvato de la Gliclisis debe atravesar la membrana mitocondrial interna; este proceso depende
de un transportador especfico que utiliza el gradiente de protones como fuente de energa.
Complejo de la Piruvato Deshidorgenasa
La reaccin global del complejo oculta su complejidad que
se pone de manifiesto cuando averiguamos que adems de
NAD
+
y CoA-SH, la reaccin requiere TPP, Lipoato y
FAD como coenzimas.
El complejo est formado por cinco actividades enzimti-
cas, que se describen a continuacin.
O
C
C
CH
3
O
O
C
CH
3
S
O
CoA
Piruvato
NAD
+
NADH
Acetil-CoA
CO
2
CoA-SH
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/16
Piruvato Deshidrogenasa (EC 1.2.4.1)
Esta enzima tiene Pirofosfato de Tiamina (TPP) como grupo prosttico. El Piruvato se une al TPP
y se descarboxila, convirtiendose en el radical Acetoil..
O P O P O
O
O
O
O
N
N
H
C H
2
N
S
CH
2
CH
3
CH
3
CH
2
CH OH
CH
3
Enzima
O
C
C
CH
3
O
O
Piruvato
Acetoil-TPP
TPP-Enzima
CO
La enzima es activada por sustrato e inhibida por producto. Tambin es activada por Ca
2+
e Insu-
lina, e inhibida por ATP, y NADH. La regulacin depende de enzimas cinasas y fosfatasas, que
tambin forman parte del complejo.
O P O P O
O
O
O
O
N
N
H
C H
2
N
S
CH
2
CH
3
CH
3
CH
2
CH OH
CH
3
Enzima
S SH
C
NH
O
C
CH
3
O
Enzima
N
H
C
O
N
H
C
CH
O
OH
N
N
N
O
O P O P O
N
NH
2
O
O
O
O
O OH
P
O
O O
CH
2
C
CH
3
CH
3
S C CH
3
O
Acetoil-TPP
TPP-Enzima
Lipoamida-Enzima
Acetil-lipoamida
Dihidrolipoamida
CoA-SH
Acetil-CoA
Lipoato Acetil Transferasa (EC 2.3.1.12)
La enzima tiene como grupo prosttico cido Lipico, unido al grupo amino de un resto de Lisi-
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/17
na en forma de Lipoamida. Cataliza la transferencia del acetoilo a la Coenzima-A.
Durante la transferencia, la Lipoamida oxida el acetoilo a acetilo, reducindose a dihidrolipoami-
da que debe re oxidarse para que el complejo siga funcionando.
Lipoamida Deshidrogenasa (EC 1.8.1.4)
La tercera enzima cataltica del complejo, requiere FAD como grupo prosttico. Cataliza la oxi-
dacin de la dihidrolipoamida, dependiente de FAD.
SH SH
C
NH
O
Enzima
S
C
NH
O
Enzima
S
FAD FADH
2
NADH NAD
+
Dihidrolipoamida Lipoamida
La oxidacin del FADH
2
depende de NAD
+
, lo cual es raro, pues el NAD
+
es ms reductor que el
FAD y la reaccin deba ser a la inversa, pero la oxidacin rpida del NADH en la Cadena Respi-
ratoria, permite que la reaccin se lleve a cabo en el sentido indicado.
Piruvato Deshidrogenasa Cinasa (EC 2.7.1.99)
Esta enzima participa en la regulacin de la actividad del complejo. Fosforila e inactiva a la Piru-
vato Deshidrogenasa, evitando el consumo de Piruvato.
Piruvato
Deshidrogenasa
Activa
Piruvato
Deshidrogenasa
Fosfato
Inactiva
ATP ADP
La enzima es activada por ATP, Acetil-CoA y NADH e inhibida por Piruvato.
La activacin de la Cinasa, provoca la inhibicin del complejo por lo tanto, ATP, Acetil-CoA y
NADH, inhiben la transformacin de Piruvato en Acetil-CoA, mientras que el Piruvato activa su
transformacin.
Piruvato Deshidrogenasa Fosfatasa (EC 3.1.3.43)
Esta enzima cataliza la desfosforilacin de la Piruvato Deshidrogenasa y con ello la activa.
Piruvato
Deshidrogenasa
Activa
Piruvato
Deshidrogenasa
Fosfato
Inactiva
H
2
O P
i
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/18
La fosfatasa es activada por Ca
2+
e Insulina. En oposicin a la enzima anterior, las sustancias que
activan la Fosfatasa, tambin activan al complejo, entonces, Ca
2+
e Insulina activan la transfor-
macin de Piruvato en Acetil-CoA.
Muchos autores consideran que la sntesis de Acetil-CoA es una va metablica en si misma pues
cuenta con una enzima generadora de flujo, la Piruvato Deshidrogenasa y regulacin indepen-
diente.
La conversin de Piruvato en Acetil-CoA aade 2 NADH al rendimiento de la Gliclisis quedan-
do como:
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 4NAD
+
2 Acetil-CoA + 2 CO
2
+ 2ATP + 4NADH + 4H
+
+ 2H
2
O
Va de la Glicerolfosfato Deshidrogenasa
Para que los equivalentes reductores producidos en la Gliclisis se puedan oxidar en la termina-
cin aerbica, deben entrar a la Mitocondria. Existen dos rutas de entrada, la Va de la Glicerol-
fosfato Deshidrgenasa y la lanzadera del Malato-Aspartato
Glicerolfosfato Deshidrogenasa (NAD
+
) (EC 1.1.1.8) y Glicerolfosfato Deshidrogenasa (Fla-
vina) (EC 1.1.99.5)
La Glicerolfosfato Deshidrogenasa, tiene dos isoenzimas, que dependen una de NAD
+
y otra de
Flavina, que se encuentran en ambas caras de la membrana mitocondrial catalizando la intercon-
versin de Glicerolfosfato y Dihidroxiacetonafosfato, en la reaccin siguiente.
C H
2
C
C H
2
O
O P O
O
O
OH C H
2
CH
C H
2
O P O
O
O
OH
O H
l-glicerolfosfato Dihidroxiacetonafosfato
Aceptor
reducido
Aceptor
oxidado
La enzima dependiente de NAD
+
se encuentra en la cara externa de la membrana mitocondrial.
La enzima dependiente de Flavina est en la membrana mitocondrial interna y transfiere los
equivalentes reductores a la CoQ de cadena respiratoria a travs de una Flavoprotena Des-
hidrogenasa (EC 1.5.5.1). El resultado de la accin conjunta de ambas enzimas es la conversin
del NADH citoplsmico en FADH
2
mitocondrial.
Esta ruta de entrada de equivalentes reductores no es importante en los humanos. La reaccin de-
pendiente de NAD
+
es importante en la sntesis de lpidos pues produce Glicerolfosfato.
Al introducir los equivalentes reductores por esta va, el NADH se convierte en FADH
2
, por lo
que el rendimiento mximo de energa por Glucosa disminuye a 36 ATP. Sin embargo, la impor-
tancia de esta va en los humanos es discutible, y se considera que la entrada principal de los
equivalentes reductores del NADH a la mitocondria se efecta a travs de la Lanzadera Malato-
Aspartato.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/19
Va del Malato-Aspartato Lanzadera Malato-Aspartato
En la entrada de equivalentes reductores mediante la Lanzadera Malato-Aspartato, intervienen
dos enzimas y dos transportadores de la membrana mitocondrial.
CITOPLASMA MITOCONDRIA
L-Malato
Oxalacetato
Aspartato -Cetoglutarato
Glutamato
NADH
NAD
+
L-Malato
Oxalacetato
Aspartato -Cetoglutarato
Glutamato
NADH
NAD
+
Malato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.37)
En el citoplasma, la reaccin oxidara el NADH, formando Malato el cual entra a la mitocondria
intercambindose con o-Cetoglutarato. Dentro de la mitocondria la reaccin regenera el NADH,
formando Oxalacetato.
C
CH
CH
2
C
O H
O
O
O
O
C
C
CH
2
C
O
O
O
O
O
NAD
+
NADH
L-Malato Oxalacetato
El Oxalacetato formado no sale como tal sino que es sustrato para la reaccin siguiente.
Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1)
La enzima depende de la coenzima Fos-
fato de Piridoxal (PLP). En la Mitocon-
dra la reaccin transfiere el amino del
Glutamato al Oxalacetato transformn-
dolo en Aspartato, que sale al citoplasma
intercambindose con Glutamato. En el
citoplasma, la reaccin convierte el As-
partato en Oxalacetato, devolviendo el
amino del Aspartato al o- Cetoglutarato.
El Oxalacetato nuevamente acta como aceptor de los equivalentes reductores del NADH y vuel-
C
CH
CH
2
C
N H
3
+
O
O
O
O
C
C
CH
2
C
O
O
O
O
O
C
CH
CH
2
CH
2
N H
3
+
O
O
C O
O
C
C
CH
2
CH
2
O
O
C O
O
O
L-Aspartato Oxalacetato
L-Glutamato
-Cetoglutarato
+
+
PLP
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/20
ve a entrar a la mitocondria.
Funcionando de esta manera, la lanzadera introduce equivalentes reductores del citoplasma a la
mitocondria como NADH. Debido a que ambas reacciones son reversibles, la lanzadera puede
funcionar en ambos sentidos y por lo tanto, tambin puede sacar equivalentes reductores de la mi-
tocondria. La direccin preferente est determinada por la concentracin de NAD reducido a am-
bos lados de la membrana mitocondrial. Algunos autores consideran que la reversibilidad de la
lanzadera la hace inapropiada para introducir equivalentes reductores a la mitocondria y por ello
prefieren considerar que la entrada es a travs de la Glicerolfosfato Deshidrogenasa. Sin embar-
go, como ya se apunt, la importancia relativa de esta va en los humanos es materia de debate.
Por otro lado, aunque las vas metablicas de la matriz mitocondrial producen muchos equivalen-
tes reductores, en condiciones normales, estos son consumidos rpidamente por la cadena respira-
toria y no se acumulan.
Derivacin del Bisfosfoglicerato
En el eritrocito, el 2,3-bisfosfoglicerato acta como modulador alostrico de la Hemoglobina,
disminuyendo su afinidad por el Oxgeno. Cuando los eritrocitos pasan por los pulmones, la pre-
sin parcial de Oxgeno es alta y la hemoglobina se satura, desplazando el bisfosfoglicerato. En la
circulacin perifrica, cuando la saturacin disminuye, el bisfosfoglicerato se une a la hemoglo-
bina y disminuye la afinidad por el Oxgeno facilitando la liberacin. Al regresar a los pulmones
el ciclo se repite. La concentracin de bisfosfoglicerato est determinada por dos enzimas que
forman una derivacin de la Gliclisis.
Bisfosfoglicetaro Mutasa (EC 5.4.2.4)
Al cambiar el fosfato del carboxilo 1 al alcohol en 2,
se pierde la contribucin energtica del enlace anhidro,
por lo que el 2,3 - bisfosfoglicerato no tiene energa de
hidrlisis suficiente para la sntesis de ATP.
Bisfosfoglicerato fosfatasa (EC 3.1.3.13)
Esta secuencia de reacciones desva el fosfoglicerato de la
ruta de Gliclisis normal, y resulta en la prdida de un en-
lace de alta energa, que no se aprovecha en sntesis de
ATP. A consecuencia de lo anterior, en el Eritrocito el
rendimiento de la Gliclisis es nicamente de 1 ATP.
P O
O
O
C
C
C H
2
O
O
H
O
O P O
O
O
O P O
O
O
P O
O
O
C
C
C H
2
OH
O
H
O
1,3-bisfosfoglicerato 2,3-bisfosfoglicerato
P O
O
O
C
C
C H
2
O
O
H
O
O P O
O
O
O P O
O
O
C
C
C H
2
OH
O
H
O
3-fosfoglicerato 2,3-bisfosfoglicerato
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/21
Desordenes del metabolismo del 2,3-bisfosfoglicerato
Se ha descrito un desorden gentico que consiste en la disminucin de la actividad de la Hexoci-
nasa en Eritrocitos, que produce deficiencia de 2,3- bisfosfoglicerato. En estas condiciones la afi-
nidad de la Hemoglobina por el Oxgeno est aumentada, provocando hipoxia en los tejidos y es-
timulando la liberacin de Eritropoyetina, en forma semejante a la adaptacin a grandes alturas.
El aumento de Eritrocitos que resulta, puede provocar problemas de Hemodinmica.
Tambin existe una condicin generada por la deficiencia de Piruvato cinasa, que provoca la
acumulacin de 2,3-bisfosfoglicerato, resultando en la disminucin de la afinidad de la Hemo-
globina por el Oxgeno, que se libera en mayor cantidad en los tejidos y disminuye la liberacin
de Eritropoyetina, lo cual puede causar anemia.
Gluconeognesis o Sntesis de Glucosa
Todos los monosacridos que necesita el organismo pueden sintetizarse a partir de Glucosa la
cual a su vez, se forma a partir de aminocidos y otras sustancias que no son glcidos, mediante
la ruta conocida como Gluconeognesis. Esta va es importante en casi todos los tejidos, pero en
especial en el Hgado donde sirve para mantener la Glicemia durante perodos de ayuno.
La Gluconeognesis emplea las enzimas que catalizan reacciones reversibles de la Gliclisis y
nicamente sustituye las que catalizan reacciones irreversibles.
Cuando la clula tiene suficiente energa, para inhibir la conversin de Piruvato en Acetil-CoA,
este se convierte en el precursor de la Glucosa. Para iniciar la Gluconeognesis, el Piruvato debe
convertirse en Fosfoenolpiruvato, pero como esta es una de las reacciones irreversibles de la Gli-
clisis, en la Glucoenognesis se sigue la secuencia reacciones siguiente.
Piruvato Carboxilasa (EC 6.4.1.1)
Esta enzima es mitocondrial y como casi todas las carboxilasas, usa Biotina como coenzima. El
Piruvato tambin se puede obtener de la oxidacin del Lactato.
O
C
C
CH
3
O
O
C
C
CH
2
O
O
O
C O
O
Oxalacetato
ATP ADP+Pi
Biotina, Mg
2+
Piruvato
CO
2
La Piruvato Carboxilasa es inhibida por ADP, por lo tanto, la Gluconeognesis slo proceder
cuando hay energa. Por otro lado, es activada por Acetil-CoA, lo cual es una seal de que esta
molcula no est entrando al ciclo del cido Ctrico.
El Oxalacetato producido en la reaccin se puede combinar con Acetil-CoA para formar Citrato.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/22
Por lo anterior, se considera que la carboxilacin del Piruvato, adems de participar en la Gluco-
neognesis tambin es una reaccin anaplertica del ciclo del cido Ctrico.
Para participar en la Gliclisis, el Oxalacetato que se ha formado en la mitocondria, se debe
transportar al citoplasma, esto se logra mediante la lanzadera del Malato-Aspartato.
Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa (EC 4.1.1.32)
La enzima se encuentra tanto en mitocondria como citoplasma. Es inhibida por GDP, lo que indi-
ca un nivel bajo de energa.
O P O
O
O
C
C
CH
2
O
O
C
C
CH
2
O
O
O
C O
O
Fosfoenolpiruvato
GDP GTP
Oxalacetato
CO
2
El Fosfoenolpiruvato se transforma en Fructosa-1,6-bisfosfato mediante la accin secuencial de
las enzimas Enolasa, Fosfoglicerato Mutasa, Fosfoglicerato Cinasa, Gliceraldehdo-3-fosfato
Deshidrogenasa, Triosafosfato Isomerasa y Aldolasa. En este camino se gastan 2 molculas de
ATP y dos de NADH, para formar las triosas que se deben condensar para formar la Fructosa-
1,6- bisfosfato. La siguiente enzima de Gliclisis, la Fosfofructocinasa cataliza otra reaccin irre-
versible y debe ser sustituida en la Gluconeognesis, por la enzima siguiente.
Fructosa bisfosfatasa (EC 3.1.3.11)
Es la principal enzima regulable de la Gluconeognesis. Tiene inhibicin cruzada con Fosfo-
fructocinasa. Es activada por ATP e inhibida por AMP y ADP.
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH
OH O P O
O
O
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH O P O
O
O
O P O
O
O
H
2
O
Pi
Fructosa-6-fosfato Fructosa-1,6-bisfosfato
La Fructosa-6-fosfato producida en esta reaccin es convertida en Glucosa-6-fosfato por la Glu-
cosa Fosfato Isomerasa.
En el Hgado, la Glucogenognesis, al igual que la Glucogenolisis, sirve para liberar Glucosa a la
sangre, para ello se necesita la accin de la enzima Glucosa-6-fosfatasa mencionada al estudiar
esta ltima va. En msculo, cerebro y corazn, la Gluconeognesis se lleva a cabo a partir de
aminocidos y sirve para generar los monosacridos que requiere la clula, ya que estas carecen
de la fosfatasa y por ende no permiten la salida de Glucosa.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/23
Va de las Pentosas
Tambin se conoce como la Va Oxidativa Directa, Va de la Hexosamonofosfato o Va del cido
Glucnico. Tiene tres funciones: (1) Produccin de NADPH, necesario en las reacciones de snte-
sis de cidos grasos, colesterol, aminocidos y desoxinucletidos; (2) Produccin de Ribosa para
sntesis de cidos nucleicos y (3) Interconversin de monosacridos, para permitir su entrada a la
Gliclisis.
La va consta de dos fases, la primera oxidativa, que produce NADPH y la segunda no oxidativa,
que produce Ribosa e interconversin de monosacridos.
En forma semejante a la Gliclisis, que tiene diferente terminacin, dependiendo del tejido y el
estado metablico de las clulas. Durante la sntesis de cidos nucleicos se detendr en Ribosa; si
se requieren equivalentes reductores, puede regresar a Fructosa-6-fosfato, o cuando se tiene mo-
nosacridos poco comunes, se dirigirn estos hacia la Gliclisis.
La cantidad de Glucosa que pasa por la va de las Pentosas tambin vara segn el tejidos y el es-
tado metablico de la clulas; en general es mayor en los tejidos que estn realizando sntesis en
forma activa (Hgado, Tejido adiposo, Glndula mamara, Glndulas suprarrenales), que en los
realizan menos sntesis (Msculo, Osteocito).
Glucosa-6-fosfato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.49)
Esta enzima dirige la Glucosa-6-fosfato hacia la va de las Pentosas. Prefiere el anmero |. Es
inhibida por NADPH y Acil-CoA, ambos compuestos se acumulan cuando ya no hacen falta
equivalentes reductores para sntesis.
O
OH
OH
O H
C H
2
OH
O P O
O
O
O
OH
OH
O H
C H
2
O P O
O
O
O
Glucosa-6-fosfato 6-fosfoglucono-5-lactona
NADP NADPH
Su ausencia produce crisis hemolticas al consumir sustancias oxidantes, como frmacos anticoa-
gulantes. Los individuos heterocigticos pera este carcter son resistentes al parsito que provoca
el paludismo (Plasmodium falciparum malarie)
6-Fosfoglucono-5-lactona hidrolasa Lactonasa (EC 3.1.1.31)
La reaccin es espontnea, pero muy lenta, por eso se requiere la enzima.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/24
O
OH
OH
O H
C H
2
O P O
O
O
O
C
C
CH
2
H OH
C
H O H
C
OH H
OH H
C
O O
O P O
O
O
6-fosfoglucono-5-lactona
H
2
O
6-Fosfogluconato
Aunque tericamente es reversible, la siguiente reaccin, es irreversible y desplaza toda la se-
cuencia hacia la derecha.
6-Fosfogluconato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.44)
Primero se oxida el carbono 3 de fosfogluconato, produciendo un |-cetocido inestable. El inter-
mediario permanece unido a la enzima, hasta que se descarboxila para formar el producto. La
descarboxilacin hace que la reaccin total sea irreversible y adems, hace la va irreversible.
C
C
CH
2
H OH
C
H O H
C
OH H
OH H
C
O O
O P O
O
O
C
C
CH
2
H OH
C
H O H
C
O
OH H
C
O O
O P O
O
O
C H
2
C
C H
C H
CH
2
OH
OH
OH
O P O
O
O
O
CO
2
6-Fosfogluconato 6-Fosfo-2-cetogluconato
Ribulosa-5-fosfato
NADP
NADPH
Con esta reaccin, termina la fase oxidativa de la va.
Pentosafosfato Isomerasa (EC 5.3.1.6)
Es una isomerizacin aldosacetosa en la que se produce toda la Ribosa necesaria para la snte-
sis de cidos nucleicos.
C H
2
C
C H
C H
CH
2
OH
OH
OH
O P O
O
O
O
C H
C H
C H
C H
CH
2
O
OH
OH
O P O
O
O
OH
Ribulosa-5-fosfato Ribosa-5-fosfato
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/25
Pentosafosfato Epimerasa (EC 5.1.3.1)
La epimerizacin de la Ribosa se necesita cuando hay que regresar los carbonos a la Glucosa a la
Gliclisis.
C H
2
C
C H
C H
CH
2
OH
OH
OH
O P O
O
O
O
C H
2
C
CH
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
O
O H
Ribulosa-5-fosfato Xilulosa-5-fosfato
Transcetolasa (EC 2.2.1.1)
La enzima transfiere dos tomos de carbono. El donador siempre es una cetosa y el aceptor una
aldosa. El carbono donador debe tener configuracin L, y el carbono aldehdico aceptor adquiere
esta configuracin.
C H
C H
C H
C H
CH
2
O
OH
OH
O P O
O
O
OH
C H
2
C
CH
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
O
O H
C H
2
C
OH
O
CH
C H
C H
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
OH
O H
C H
C H
CH
2
OH
O P O
O
O
O
Xilulosa-
5-fosfato
+
Sedoheptulosa-
7-fosfato
Gliceraldehdo-
3-fosfato
+
Ribosa-
5-fosfato
La enzima puede usar varios sustratos y requiere TPP como coenzima.
Transaldolasa (EC 2.2.1.2)
Transfiere tres tomos de carbono. El donador siempre es una cetosa y el aceptor una aldosa. El
carbono donador debe tener configuracin D, y el carbono aldehdico aceptor adquiere esta con-
figuracin. La reaccin regenera una hexosa.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/26
C H
2
C
OH
O
CH
C H
C H
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
OH
O H
C H
C H
CH
2
OH
O P O
O
O
O
C H
C H
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
O
C H
2
C
OH
O
CH O H
C H
C H
CH
2
OH
O P O
O
O
OH
Sedoheptulosa-
7-fosfato
Gliceraldehdo-
3-fosfato
+
Eritrosa-
4-fosfato
Fructosa-
6-fosfato
+
Transcetolasa (EC 2.2.1.1)
Con esta reaccin, los carbonos de la Eritrosa se convierten en un intermediario de Gliclisis.
C H
C H
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
O
C H
2
C
OH
O
CH O H
C H
C H
CH
2
OH
O P O
O
O
OH
C H
2
C
CH
C H
CH
2
OH
OH
O P O
O
O
O
O H C H
C H
CH
2
OH
O P O
O
O
O
Eritrosa-
4-fosfato
Fructosa-
6-fosfato
Xilulosa-
5-fosfato
+
Gliceraldehido-
3-fosfato
+
Cuando la clula requiere equivalentes reductores el Gliceraldehdo-3-fosfato tambin puede
convertirse en Fructosa mediante las reacciones de la Gluconeognesis: Triosafosfato Isomerasa,
para convertir el Gliceraldehdo en Dihidroxiacetona; Aldolasa para condensar ambas triosas y
formar Fructosa-1,6-bisfosfato, y Fructosa bisfosfato Fosfatasa para formar Fructosa-6-fosfato.
Metabolismo de otros Monosacridos
Aunque la Glucosa es con mucho el monosacrido ms importante en el metabolismo, en la dieta
normal se ingieren otros monosacridos que tambin deben ser metabolizados, los ms importan-
tes son Fructosa, proveniente de la degradacin del azcar de mesa, Sacarosa y de las frutas; Ga-
lactosa, que se obtiene a partir del azcar de la lecha, la Lactosa; y Manosa, que forma parte de
los glcidos digeribles de varios vegetales.
Metabolismo de Manosa
Hexocinasa (EC 2.7.1.1)
Es la misma enzima que fosforila Glucosa. Tiene mayor afinidad por Manosa (K
M
= 100 M)
que por Glucosa (K
M
= 150 M).
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/27
O
OH
O H
CH
2
OH
OH
O H
O
OH
O H
CH
2
O P
O
O
O
OH
O H
ATP ADP
Mg
2+
Manosa Manosa-6-fosfato
Manosa Fosfato Isomerasa (EC 5.3.1.8)
Interconvierte especficamente Manosa y Fructosa. Prefiere actuar sobre el anmero o de Mano-
sa, pero tiene actividad de amonerasa o|
O
OH
O H
C H
2
OH
O P O
O
O
O H
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH
OH O P O
O
O
Manosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato
Con estas dos enzimas la Manosa se incorpora a la va de la Gliclisis. El problema principal que
presenta el metabolismo de Manosa, es la competencia por la Hexocinasa que mantiene con la
Glucosa. El K
M
, favorece a la Manosa que tiene ms afinidad, pero la concentracin favorece a la
Glucosa que est siempre en mayor cantidad.
Metabolismo de Fructosa
En teora, la Fructosa puede seguir dos caminos para entrar a la Gliclisis. El primero es a travs
de la Hexocinasa, que la convierte directamente en Fructosa-6-fosfato.
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH
OH O P O
O
O
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH
OH O H
Fructosa-6-fosfato
Fructosa
Sin embargo, como la afinidad por Fructosa (K
M
= 0.15 M) es 1000 veces menor que por Glucosa
(K
M
= 150 M), y la concentracin de esta tambin es mayor, esta ruta de entrada de Fructosa al
metabolismo es poco importante, excepto en tejido adiposos, y por tal motivo, la Fructosa tiene
una va metablica propia que se lleva a cabo, casi exclusivamente, en el citoplasma de las clu-
las Hepticas.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/28
Fructocinasa (EC 2.7.1.3)
Es una enzima heptica, especfica de Fructosa, que cataliza la fosforilacin en el carbono 1 para
formar Fructosa-1-fosfato.
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH O H
O P O
O
O
O
C H
2
OH
O H
CH
2
OH
OH O H
Fructosa-1-fosfato
Fructosa
ATP ADP
Su ausencia provoca un estado asintomtico denominado Fructosuria Esencial, porque no se
puede absorber la Fructosa de la sangre y la mayor parte debe eliminarse por orina.
La Fructosa-1-fosfato que se produce no ese sustrato para la Aldoalsa 1 de la Gliclisis y por tan-
to se necesita otra enzima especfica para el metabolismo de Fructosa.
Fructosa-1-fosfato Aldolasa, Aldolasa B Aldolasa 2. (EC 4.1.2.13)
Cataliza el mismo tipo de reaccin que la Aldolasa 1, pero es especfica de Fructosa-1-fosfato,
formado Dihidroxiacetonafosfato a partir de los carbonos 1 a 3 de Fructosa y Gliceraldehdo del 4
al 6.
O
C H
2
OH
O H
C
H
2
OH O H
O P O
O
O
CH
2
3
C 2
CH
2
1
O
O P O
O
O
OH
C H
4
C
5
CH
2
6
OH
OH
O
H
+
Fructosa-1-fosfato
Dihidroxiacetona-
fosfato
Gliceraldehdo
Su ausencia provoca Intolerancia a la Fructosa, por acumulacin en tejido heptico de Fructo-
sa-1-fosfato que inhibe la Gliclisis y la Gluconeognesis provocando hipoglicemia severa, lo
cual que resulta en Vmito, Ictericia, Hepatomegalia y desarrollo pobre.
La Dihidroxiacetonafosfato puede entrar directamente a la Gliclisis pero el Gliceraldehdo no
porque carece del fosfato necesario.
Triosa Cinasa (EC 2.7.1.28)
Convierte el Gliceraldehdo en Gliceraldehdo-3-
fosfato, para que pueda entrar a la Gliclisis.
Esta va de entrada de Fructosa a Gliclisis, evita la
reaccin de la Fosfofructocinasa, que es el punto prin-
cipal de regulacin, por lo tanto, la ingesta aumentada
C H
C
C
H
2
OH
OH
O
H
C H
C
C
H
2
OH
O P O
O
O
O
H
Gliceraldehdo
ATP ADP
Gliceraldehdo-
3-fosfato
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/29
de Fructosa, como durante la aplicacin de sueros fructosados, puede provocar estados de Hiper-
glicemia que deben ser considerados en el tratamiento de pacientes diabticos.
Metabolismo de Galactosa
La Galactosa no es sustrato de ninguna de las cinasas de otros monosacridos y por lo tanto tam-
bin presenta una va metablica propia, que se realiza principalmente en el Hgado.
Galactocinasa (EC 2.7.1.6)
Esta enzima es especfica de Galactosa a la que fosforila en el carbono 1. Su actividad no respon-
de a hormonas.
O
OH
CH
2
OH
OH
OH
O H
O
OH
CH
2
OH
O H O P
O
O
O
OH
ATP ADP
Mg
2+
Galactosa Galactosa-1-fosfato
Galactosa-1-fosfato Uridiltransferasa (EC 2.7.7.12)
Transfiere el UDP de la Glucosa a la Galactosa. La UDP-Galactosa puede seguir varios destinos,
entre ellos, la Gliclisis.
O
OH
OH
CH
2
OH
O P
O H
O
O
O
O
OH
OH
O H
CH
2
OH
O UDP
O
OH
OH
O H
CH
2
OH
O P O
O
O
O
OH
OH
CH
2
OH
O UDP
O H
+ +
UDP-Glucosa Galactosa-1-fosfato Glucosa-1-fosfato UDP-Galactosa
La ausencia de la enzima provoca la Galactosemia, que causa Desnutricin, Hepatomegalia,
Retraso mental, Ictericia, Cataratas, Vmito y Muerte.
La Galactosemia es uno de los desordenes congnitos del metabolismo ms comunes. En algunos
pases alcaza una frecuencia de 1 en 30 000.
UDP-Glucosa-4-Epimerasa (EC 5.1.3.2)
Isomeriza la UDP-Galactosa a UDP-Glucosa. La conversin
a UDP-Glucosa permite que la Galactosa se incorpore al
metabolismo general de Glcidos.
O
OH
OH
O H
CH
2
OH
O UDP
O
OH
OH
CH
2
OH
O UDP
O H
UDP-Glucosa UDP-Galactosa
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/30
UDP-Galactosa Pirofosforilasa (EC 2.7.7.10)
En algunos individuos puede aparece esta enzima en la adolescencia. Permite emplear la Galacto-
sa sin que pase por la Uridil transferasa.
O
OH
OH
CH
2
OH
O P O
O
O
O H
O
OH
OH
CH
2
OH
O UDP
O H
UTP PPi
Mg2+
Galactosa-1-fosfato UDP-Galactosa
Otras vas metablicas relacionadas con los Glcidos
Algunos derivados de monosacridos y otras molculas, siguen rutas metablicas que se relacio-
nan con los Glcidos, entre los ms importantes estn el cido Glucurnico y el Etanol.
Metabolismo del cido Glucurnico
Este derivado de Glucosa es componente de varios polisacridos estructurales y tambin se utiliza
en reacciones de biotransformacin de frmacos. Cuando se degradan los mucopolisacridos es-
tructurales, el cido Glucurnico liberado debe metabolizarse o eliminarse, para evitar patologas.
UDP-Glucosa-6-Deshidrogenasa (EC 1.1.1.22)
Esta es la enzima que sintetiza el cido Glucurnico para que se incorpore a polisacridos estruc-
turales.
O
OH
OH
O H
COO-
O UDP
O
OH
OH
O H
CH
2
OH
O UDP
2NAD
+
2NADH
H
2
O
UDP-Glucosa UDP-Glucuronato
UDP-Glucuronato Transferasa (EC 2.4.1.17)
Esta enzima transfiere el Glucuronato a radicales OH de diversos receptores. Su actividad es im-
portante en el metabolismo de frmacos, esteroides y porfirinas, y para la sntesis de mucopolisa-
cridos.
-Glucuronidasa (EC 3.2.1.31)
Hidroliza el enlace glicosdico entre el glucuronato y el aglicon, produciendo el Glucuronato li-
bre, que puede ser eliminado en orina, o degradarse por accin de las enzimas siguientes.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/31
Glucuronato Reductasa (EC 1.1.1.19)
Al reducir el carbono 1 de aldehdo a alcohol, el carbono 6 se vuelve ms importante. Por lo tan-
to, se invierte la numeracin de los carbonos y entonces el penltimo carbono es L.
O
OH
OH
COO-
OH O H
CH
2
C H
CH
C H
C H
C
O H
OH
O H
OH
OH
O
O
NADPH
NADP
+
D-Glucuronato
L-Gulonato
L-Gulonato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.45)
Se produce un 3-cetocido inestable.
CH
2
CH
C H
CH
CH
C
OH
O H
OH
O H
O H
O
O
CH
2
CH
C H
C
CH
OH
O H
OH
O
O H
C O
O
NADH NAD
+
L-Gulonato 3-ceto-L-Gulonato
L-Dehidrogulonato Descarboxilasa (EC 4.1.1.34)
La eliminacin de CO
2
, hace la reaccin irreversible.
CH
2
CH
C H
C
CH
C
OH
O H
OH
O
O H
O
O
CH
2
CH
C H
C
CH
2
OH
O H
OH
O
O H
L-Cetogulonato
L-Xilulosa
CO
2
L-Xilulosa Reductasa (EC 1.1.1.10)
Oxido-reductasa dependiente de NADPH. Su ausencia produce Pentosuria Esencial, asintom-
tica.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/32
C
C
CH
2
H O H
C
H OH
CH
2
O
OH
OH
C
C
CH
2
H O H
C
H OH
CH
2
O H
OH
OH
H
NADPH NADP
+
L-Xilulosa Xilitol
D-Xilitol Desihdrogenasa (EC 1.1.1.9)
Depende de NAD
+
. Oxida el carbono simtrico que fue reducido, invirtiendo la numeracin de
los carbonos y regresando a la familia D.
C
C
CH
2
O
C
H
CH
2
OH
OH
H
OH
O H
C
C
CH
2
H O H
C
H OH
CH
2
O H
OH
OH
H
NADH NAD
+
D-Xilulosa Xilitol
Junto con la reduccin anterior, interconvierte los enantimeros de la Xilulosa.
Xilulosa Cinasa (EC 2.7.1.17)
La Xilulosa-5-fosfato puede entrar a la fase no oxidativa de la va de las pentosas, transformarse
en Ribosa, Fructosa o Gliceraldehdo y pasar al metabolismo general de Glcidos.
C
C
CH
2
OH
C
O H
CH
2
OH
OH
O
H
H
C
C
CH
2
OH
C
O H
CH
2
O
OH
O
H
H
P O
O
O
ADP ATP
D-Xilulosa
D-Xilulosa-
5-fosfato
Mg
2+
Casi todos los organismos, con excepcin de primates y cobayos, pueden sintetizar la vitamina C
(cido ascrbico) a partir del cido L-Gulnico, comenzando con una reaccin de ciclizacin es-
pontnea.
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/33
CH
2
CH
C H
CH
CH
C
OH
O H
OH
O H
O H
O
O
CH
2
CH
C H
CH
CH
C
OH
O H
O
O H
O H
O
L-Gulonato L-Gulono-
4-lactona
H
2
O
L-Gulonolactona Oxidasa (EC 1.1.3.8)
Los animales que no pueden sintetizar vitamina C, carecen de esta enzima.
CH
2
CH
C H
CH
CH
C
OH
O H
O
O H
O H
O
CH
2
CH
C H
C
C
C
OH
O H
O
O H
O H
O
L-Gulono-
4-lactona
FADH
2
Ac. Ascrbico
FAD
Metabolismo del Etanol
La sntesis de Etanol la efectan nicamente las levaduras y aunque los humanos no son capaces
de producirlo, el estudio de su metabolismo es digno de atencin a causa de su elevado consumo.
Piruvato Descarboxilasa. (EC 4.1.1.1)
La enzima requiere Pirofosfato de Tiamina (TPP) y est ausente en los organismos superiores.
CH
3
C
C O
O
O
CH
3
C H
O
Piruvato Acetaldehdo
CO
2
TPP
La descarboxilacin hace la reaccin irreversible.
Alcohol Deshidrogenasa (EC 1.1.1.1)
La enzima de levadura es diferente de la de mamferos.
CH
3
C H
O
CH
3
C O
O
NADH
Acetaldehdo
NAD
+
Etanol
Metabolismo de Glcidos
maov/mlvm/34
El etanol es un componente importante de la dieta de los humanos, aunque el propsito del con-
sumo no es nutricional, es una magnifica fuente de energa.
Alcohol Deshidrogenasa (EC 1.1.1.1)
Esta enzima es muy rpida, aunque se encuentra en poca cantidad, es inducible. Tiene propieda-
des y especificidad diferente a la de levadura.
CH
3
C H
2
OH
CH
3
C H
O
Etanol
NADH
Acetaldehdo
NAD
+
El acetaldehdo formado es citotxico.
Aldehdo Deshidrogenasa (EC 1.2.1.3)
Esta es una enzima ms lenta que la anterior, por lo que el consumo de grandes cantidades de
Etanol puede llevar a la acumulacin de acetaldehdo hasta niveles txicos. El acetaldehdo acu-
mulado produce el sndrome del da siguiente.
CH
3
C H
O
CH
3
C O
O
NADH
Acetaldehdo
NAD
+
Acetato
Acetil-CoA Sintetasa (EC 6.2.1.1)
Esta reaccin es irreversible y hace que toda la va lo sea. El Acetil-CoA, sirve como fuente de
energa, si se oxida en el ciclo de Krebs. Si no se usa como fuente de energa, se guarda en forma
de cidos grasos.
CH
3
C S
O
CoA
CH
3
C O
O
ADP ATP
Acetil-CoA Acetato
CoA-SH
H
2
O
Las vas metablicas que mostramos aqu, son las ms interesantes, pero en realidad son slo una
pequea parte de todo el metabolismo de Glcidos.