SUMARIO

Revisin

Eficacia clnica de los antagonistas de cisteinil-leucotrienos en el asma

L. Prieto
Seccin de Alergologa. Hospital Dr. Peset. Valencia.

Durante los ltimos aos se han producido importantes cambios en los conceptos etiopatognicos del proceso que denominamos asma. Los mismos pueden resumirse en el hecho de que el inicial protagonismo del msculo liso bronquial (contraccin-relajacin) ha cedido su lugar a las alteraciones estructurales de las vas areas, como responsables de los sntomas, obstruccin e hiperreactividad1. El examen de las muestras de biopsia bronquial obtenidas de pacientes asmticos con diferentes grados de severidad, ha detectado la presencia de un infiltrado inflamatorio celular formado predominantemente por eosinfilos, linfocitos y mastocitos, junto con lesin y descamacin del epitelio y fibrosis subepitelial 2-4. Adems, diferentes estudios han demostrado la implicacin en el proceso de algunas citocinas5, 6. Parece que el dao estructural en el asma es consecuencia de la actuacin conjunta de diferentes mediadores, entre los que se incluyen la histamina, los cisteinil-leucotrienos, las kininas y algunos productos derivados del eosinfilo como la protena catinica (ECP) y la protena bsica mayor (MBP). Estos mediadores inducen muchas de las alteraciones estructurales caractersticas del asma, como la lesin del epitelio, el edema de la submucosa y adventicia, la vasodilatacin y aumento de permeabilidad vascular, la hipersecrecin de moco y, en parte, la fibrosis subepitelial7. En la actualidad se acepta que la hiperrespuesta bronquial, la obstruccin variable al flujo areo y los sntomas de asma son consecuencia de las alteraciones de la estructura de la pared bronquial y de las modificaciones de la interrelacin entre vas areas y parnquima pulmonar8. Es probable que el bloqueo de los efectos de algunos de estos mediadores de la inflamacin pueda resultar beneficioso en el asma y la utilizacin clnica de frmacos antagonistas o
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inhibidores de la sntesis de leucotrienos representa el primer paso en esta lnea de actuacin teraputica sobre el proceso inflamatorio. Al menos dos de estas molculas sern comercializadas en nuestro pas en los prximos meses y esto justifica la presente revisin. GENERACION DE LEUCOTRIENOS Los leucotrienos se sintetizan predominantemente por los mastocitos, macrfagos, eosinfilos y basfilos9, a partir de una molcula precursora, el cido araquidnico, que es uno de los tres cidos grasos esenciales presentes en la membrana de todas las clulas (Figura 1). El cido araquidnico se libera a partir de los fosfolpidos de membrana, mediante la accin de la fosfolipasa A2 activada y posteriormente se transforma al producto intermedio 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HETE) y a LTA4, mediante la accin conjunta de la 5-lipooxigenasa y de la protena activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP). A travs de esta va se generan diferentes tipos de leucotrienos. El primero de ellos es el inestable LTA4 que es rpidamente convertido a LTB4, mediante la accin de una hidrolasa, o a LTC4, mediante la accin de la sintetasa de LTC4. Este ltimo producto se transporta activamente hacia el exterior de la clula, donde se metaboliza a LTD4 y posteriormente a LTE4. Los leucotrienos C4, D4 y E4 poseen un radical cistena y, por ello, se denominan conjuntamente cisteinilleucotrienos. Se han descrito dos tipos de receptores para los cisteinil-leucotrienos: receptores para el LTB 4 (receptores BLT) y receptores para cisteinil-leucotrienos (receptores CisLT). Dentro de estos ltiVol. 13, Nm. 1, pp. 1-12

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mos, se ha identificado un subtipo que se bloquea por los antagonistas conocidos (receptores CisLT1) y un segundo subtipo de receptores resistentes al bloqueo (receptores CisLT2). En el msculo liso de las vas areas humanas, tanto el LTC4 como el LTD4 y LTE4 actan sobre receptores CisLT1. Los leucotrienos se metabolizan rpidamente mediante un proceso de oxidacin, eliminndose por va biliar y urinaria como metabolitos menos activos o inactivos. Una proporcin del LTE4 se elimina sin ningn cambio por la orina y, por tanto, la determinacin urinaria de LTE4 puede utilizarse para monitorizar la produccin de leucotrienos en el hombre10, 11. PAPEL DE LOS LEUCOTRIENOS EN LA PATOGENIA DEL ASMA En el pulmn humano, el LTB 4 muestra una potente accin quimiotctica para los neutrfilos12, clulas que parecen tener cierto papel en algunas agudizaciones fatales del asma13, en los episodios nocturnos14 y en algunos episodios agudos severos15. Adems, el LTB 4 muestra efecto quimiotctico sobre los eosinfilos16, sobre todo si han sido previamente activados por IL-5. En estudios in vivo, se ha detectado LTB4 en el fluido de lavado broncoalveolar (BAL) de los pacientes asmticos 17, pero un estudio reciente demostr que, tanto en asmticos como en sujetos sanos, el LTB4 administrado por va inhalada no induca obstruccin ni aumento de la respuesta de las vas areas a la histamina 18. Adems, tras la administracin de LTB4 se detectaba un aumento de los neutrfilos pero no de los eosinfilos en las muestras de BAL 18. En consecuencia, los datos experimentales disponibles hasta la actualidad no permiten aceptar definitivamente la implicacin del LTB4 en la patogenia del asma19. Tanto el LTC4 como el LTD4, administrados por va inhalada, muestran una potencia 1.000 a 5.000 veces mayor que la histamina como broncoconstrictores y una mayor duracin de este efecto broncoconstrictor20. El LTE4 muestra una menor potencia broncoconstrictora, pero la duracin de su efecto es ms prolongada. Adems, los cisteinil-leucotrienos aumentan la permeabilidad vascular induciendo edema21, aumentan la secrecin de moco22 e incrementan la respuesta bronquial a

metacolina23. Estos efectos se deben sobre todo a la interaccin entre el agonista y sus receptores especficos en la superficie de las clulas. Sin embargo, al menos en el caso del LTD4, algunos de estos efectos pueden ser indirectos y ocurren como consecuencia de la liberacin de neuropptidos24. Particularmente interesantes resultan algunos datos experimentales recientes, que sugieren que los cisteinil-leucotrienos pueden estar involucrados en la induccin del infiltrado celular inflamatorio en las vas areas caracterstico del asma. En modelos experimentales animales, Wegner et al.25 encontraron que los productos de la 5-lipooxigenasa inducan aflujo de clulas inflamatorias hacia las vas areas. En el cobaya, Krell et al.26 encontraron que los cisteinil-leucotrienos inhalados inducan un acmulo de eosinfilos en las vas areas. Estos resultados se han confirmado ms recientemente27 y algunos estudios sugieren que esto puede ocurrir tambin en el hombre. En un pequeo nmero de pacientes asmticos, Laitinen et al.28 encontraron que la administracin de LTE4 inhalado induca un acmulo de neutrfilos y de eosinfilos en la lmina propia. En el mismo sentido parecen orientar los resultados de un estudio ms reciente, que encontr que la administracin de LTD4 inhalado induca aumentos significativos del nmero de eosinfilos en muestras de esputo inducido obtenidas de pacientes asmticos 29. FARMACOS ANTILEUCOTRIENOS A la vista del importante papel de los leucotrienos en la patogenia del asma, no resulta sorprendente que la industria farmacutica se haya esforzado en desarrollar frmacos que bloqueen las acciones de estos agonistas. En los estudios preclnicos, se han investigado un importante nmero de molculas, pero slo unas pocas han conseguido superar esta fase. Resulta ilustrativo que de una lista de 21 molculas, publicada en 1991, nicamente dos han sido comercializadas en algunos pases30. Se han descrito cuatro grupos de frmacos que interfieren con la sntesis o con la actividad de los leucotrienos (Figura 1): Inhibidores de la 5-lipooxigenasa, que bloquean directamente la actividad cataltica del enzima.
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FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA Fosfolipasa A2

ACIDO ARAQUIDONICO 5-lipooxigenasa FLAP Ciclooxigenasa 5-HPETE LTA4 Epxido Hidrolasal LTB4 LTC Sintetasa LTC4 Gamma Glutamil Transpeptidasa LTE4 Dipeptidasa LTD4 5-HETE

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

Figura 1. Metabolismo del cido araquidnico. 5-HPETE = 5-hidroperoxieicosatetraenoico; 5-HETE = 5-hidroxieicosatetraenoico; FLAP = protena activadora de la 5-lipooxigenasa.

Inhibidores de la FLAP, que desplazan el araquidnico de su lugar de unin sobre la molcula FLAP e impiden que se utilice como un substrato para la 5-lipooxigenasa. Antagonistas competitivos del LTB4. Antagonistas competitivos de los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4), que actan a nivel del receptor. Un inhibidor de la 5-lipooxigenasa (zileuton) ha sido comercializado recientemente en Estados Unidos31. En nuestro pas, se comercializarn en un futuro prximo dos frmacos antagonistas competitivos del receptor para cisteinil-leucotrienos: zafirlukast (ICI-204,219) y montelukast (MK-0476). Un tercer frmaco, pranlukast (ONO-1078, SB205312), fue comercializado en Japn en 1995. Los datos que se aportarn a continuacin se refieren exclusivamente a estos tres antagonistas del receptor de cisteinil-leucotrienos. Estos tres frmacos
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actan sobre los receptores CisLT1, pero carecen de actividad frente a los receptores CisLT2. EFECTOS DE LOS ANTAGONISTAS DE CISTEINIL-LEUCOTRIENOS SOBRE LA BRONCOCONSTRICCION INDUCIDA EXPERIMENTALMENTE
Respuesta a leucotrienos

Administrados por va oral, los tres antagonistas de los cisteinil-leucotrienos, enumerados anteriormente, bloquean significativamente la broncoconstriccin inducida mediante la inhalacin de LTD4. En lo que se refiere a zafirlukast, un estudio inicial demostr que una dosis nica de 40 mg bloqueaba significativamente la broncoconstriccin inducida por LTD4 inhalado en individuos sanos32. En pacientes

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con asma leve, la administracin oral de dosis de 5, 10, 20, 40 y 100 mg se asociaba con una inhibicin dosis-dependiente de la broncoconstriccin inducida por LTD4, como pudiera esperarse de un antagonista competitivo del receptor33. Con posterioridad se ha encontrado que una dosis nica de 40 mg o de 80 mg de zafirlukast protega significativamente frente a la broncocostriccin inducida por LTD4 inhalado, hasta 24 horas despus de su administracin, en asmticos34. Estudios posteriores constataron que esta proteccin persista durante las 12 horas34 y hasta durante las 24 horas35 siguientes a la administracin de una dosis nica de 40 o de 80 mg del frmaco y que la misma se observaba tambin en pacientes asmticos tratados con esteroides inhalados36. Montelukast protega tambin significativamente frente a la broncoconstriccin inducida por LTD4. Este frmaco desplazaba hacia la derecha la curva dosis-respuesta a LTD4 inhalado en una cuanta de 100 veces37 y este efecto protector se mantena al cabo de 20 horas de la administracin de una dosis nica del frmaco38. Pranlukast, a dosis de 150 mg al da, bloqueaba casi de forma completa la broncoconstriccin inducida por LTD4 inhalado, en voluntarios sanos39. A la dosis de 450 mg dos veces al da protega significativamente frente a la broncoconstriccin inducida por LTD 4, en asmticos 40. Un efecto similar se observaba tras la administracin del frmaco por va intravenosa41.
Hiperrespuesta bronquial inespecfica

reduccin significativa de la respuesta bronquial a metacolina, pero este efecto no era aparente (p=0.21) al final de las 12 semanas de tratamiento43. El escaso nmero de pacientes (n=7) incluidos en el grupo control y la forma poco ortodoxa en la que los autores expresan y analizan la respuesta dificulta decisivamente la interpretacin de los resultados. Problemas similares de interpretacin se encuentran en otro estudio ms reciente, en el que los autores detectaron que el tratamiento con 100 g dos veces al da de fluticasona confera mayor proteccin frente a la broncoconstriccin inducida por histamina que el tratamiento con 20 mg dos veces al da de zafirlukast, al cabo de dos semanas de tratamiento44. Diferentes estudios han encontrado que los antagonistas de cisteinil-leucotrienos confieren proteccin frente a la broncoconstriccin inducida por diferentes estmulos no farmacolgicos. En pacientes con asma leve-moderada, zafirlukast protega significativamente frente a la broncoconstriccin inducida por SO245, aire fro46-48 y nebulizacin ultrasnica de agua destilada49. Una proteccin similar, frente a algunos de estos estmulos, se ha observado tambin con pranlukast50.
Asma inducida por el ejercicio

Es necesario tener en cuenta que el efecto de los antagonistas de cisteinil-leucotrienos sobre la hiperrespuesta bronquial puede depender del perodo de tiempo durante el que se administre la medicacin, y que los estudios con una dosis nica o realizados durante cortos perodos de tratamiento pudieran no reflejar el efecto real de los frmacos, de manera parecida a lo que se observa con los esteroides inhalados. En un estudio realizado con pranlukast oral, a la dosis de 225 mg dos veces al da, se observ que el frmaco induca una reduccin pequea, aunque significativa, de la respuesta bronquial a metacolina (0.5 dosis dobles), al cabo de 1 semana de tratamiento42. Con posterioridad se ha detectado que el tratamiento con 20 mg dos veces al da de zafirlukast, durante 12 semanas, se asociaba con una

Son muchos los estudios que han encontrado que los antagonistas de cisteinil-leucotrienos protegen frente a la broncoconstriccin inducida por el ejercicio, en asmticos. Estos efectos beneficiosos se han observado con zafirlukast51-54 y montelukast55, tanto en asmticos adultos como en nios mayores de 12 aos. El grado medio de inhibicin estaba prximo al 50%. El zafirlukast, administrado 2 horas antes de una prueba de esfuerzo, bloqueaba significativamente la obstruccin inducida por el ejercicio. La cada mxima del FEV1 cuando los pacientes recibieron el frmaco fue del 21.6% como media, mientras que alcanz un 36% cuando recibieron placebo. Sin embargo, se detectaron diferentes grados de proteccin, desde la casi absoluta hasta la ausencia total51. Un hallazgo detectado casi sistemticamente en estos estudios ha sido el de que la recuperacin de la funcin pulmonar, tras el ejercicio, ocurra ms rpidamente en los pacientes que recibieron el frmaco. Adems, un estudio reciente ha encontrado que el zafirlukast protega frente al asma inducido
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por el ejercicio, incluso en pacientes tratados con esteroides inhalados 56, lo que parece sugerir un efecto sinrgico de los dos frmacos.
Provocacin bronquial con el alergeno

Los antagonistas de cisteinil-leucotrienos han mostrado efecto protector significativo frente a la respuesta inmediata y tarda a la provocacin con el alergeno en el laboratorio. Pranlukast, a dosis de 150 mg dos veces al da durante una semana, inhiba significativamente la respuesta tarda a la provocacin bronquial con el alergeno57. Efectos similares se han observado58 tambin con dosis mayores del frmaco (450 mg dos veces al da). Montelukast inhiba la respuesta inmediata y tarda a la provocacin bronquial con el alergeno en una cuanta del 69 y 54%, respectivamente, en modelos experimentales animales59. Zafirlukast inhiba tambin significativamente tanto la respuesta inmediata60, 61 como la tarda62, 63 a la provocacin bronquial con el alergeno y confera proteccin frente a los aumentos de la respuesta bronquial a histamina, que ocurran tras la provocacin con el alergeno63.
Episodios de asma inducidos por antiinflamatorios no esteroideos

manera completa en aquellos pacientes en los que se conseguan concentraciones plasmticas del frmaco > 0.5 g/ml. Recientemente se comunicaron los resultados de un estudio realizado en 80 asmticos con intolerancia a AINEs. A lo largo de un perodo de 4 semanas, el tratamiento con una dosis diaria de 10 mg de montelukast se asociaba con una mejora mayor de los parmetros de control del asma que el tratamiento con placebo. En particular, se detectaban mejoras significativas en el FEV1, PEF de la maana, necesidades de b-adrenrgico de rescate y puntuacin de sntomas nocturnos. Sin embargo, la mejora clnica no se correlacionaba con las concentraciones basales de LTE4 en orina68. Parece razonable aceptar que los pacientes con asma e intolerancia a AINEs pudieran obtener beneficio del tratamiento con antagonistas de cisteinil-leucotrienos y los resultados obtenidos con inhibidores de la 5-lipooxigenasa69, 70 apoyan esta impresin. Sin embargo, son necesarios estudios que lo confirmen. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS Las acciones proinflamatorias de los cisteinil-leucotrienos se han sealado previamente. Parece razonable aceptar que, al menos en parte, la eficacia de los antagonistas de cisteinil-leucotrienos en el tratamiento del asma pudiera deberse a sus efectos antiinflamatorios, pero estos se conocen muy parcialmente. Recientemente se ha comunicado71 que, en un grupo de 11 pacientes con asma alrgica, el tratamiento con 20 mg dos veces al da de zafirlukast protega significativamente frente al incremento de basfilos, linfocitos e histamina, as como frente a la activacin de los neutrfilos que se detectan, en las muestras de BAL, al cabo de 48 horas de la provocacin segmentaria con el alergeno. Sin embargo, en este estudio, no se observaban efectos significativos del frmaco sobre el reclutamiento de eosinfilos inducido por el alergeno. En un estudio posterior y en asmticos tratados con 160 mg de zafirlukast dos veces al da, estos mismos autores confirmaron sus resultados anteriores y demostraron adems que estas dosis altas del frmaco bloqueaban significativamente el acmulo de eosinfilos en las vas areas, inducido por la provocacin segmentaria con el alergeno72. Estos resultados confirman hallazgos previos en experimentacin animal26.

Desde hace aos se conoce que el 5-10% de los asmticos sufren episodios severos tras la administracin de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) inhibidores de la ciclooxigenasa. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con asma e intolerancia a AINEs muestran una sntesis excesiva de cisteinil-leucotrienos y una mayor sensibilidad a estos agentes, administrados mediante inhalacin64,65. Adems, existen pruebas suficientes de que los episodios de asma inducidos por los AINEs son, en gran parte, consecuencia de los efectos de los cisteinil-leucotrienos66. Parece, por tanto, bastante probable que este grupo de asmticos pudiera beneficiarse del tratamiento con los antagonistas de cisteinil-leucotrienos. Sin embargo, son muy pocos los estudios realizados en pacientes con este tipo de asma. Yamamoto et al.67 encontraron que una dosis nica de 225 mg de pranlukast protega significativamente frente a la obstruccin inducida por dipirona inhalada, en 6 pacientes con asma e intolerancia a AINEs. La respuesta a dipirona se bloqueaba de
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Algunos efectos antiinflamatorios se han comunicado tambin para pranlukast y montelukast. En el caso del pranlukast, se ha demostrado que el frmaco reduce marcadamente (83-89%) el incremento de permeabilidad vascular y el aflujo de eosinfilos inducidos por el LTD 4, en vas areas de cobaya74. Ms recientemente se ha comunicado la capacidad del frmaco para bloquear la proliferacin del msculo liso bronquial humano, inducida por LTD4 in vitro75. Un estudio reciente parece sugerir tambin algunos efectos antiinflamatorios en el caso del montelukast. En un grupo de pacientes con asma crnica, el tratamiento con 10 mg al da de montelukast, durante 3 das, induca descensos significativos en el nmero de eosinfilos en sangre perifrica76. Todos los estudios anteriores aportan pruebas de la capacidad de los antagonistas de cisteinil-leucotrienos para atenuar los efectos proinflamatorios del LTD4 y de los alergenos. Indudablemente, este puede ser uno de los mecanismos por el que estos frmacos producen sus efectos beneficiosos en el asma, pero son necesarios estudios que definan la capacidad de estos frmacos para modificar el proceso inflamatorio persistente en las vas areas de los asmticos. EFICACIA CLINICA Diferentes estudios han encontrado mejoras significativas del funcionalismo pulmonar tras una dosis nica de cada uno de los tres antagonistas de cisteinil-leucotrienos analizados en esta revisin77, 78 , lo que sugiere que los leucotrienos son parcialmente responsables del aumento del tono basal del msculo liso bronquial en el asma. Aunque la magnitud de la mejora de la funcin pulmonar fue mucho menor que la conseguida con los b-adrenrgicos inhalados, la administracin conjunta de b-adrenrgicos y antagonistas de cisteinil-leucotrienos induca una mejora superior a la conseguida con b-adrenrgicos slo77. Estos resultados parecen apoyar un probable efecto sinrgico de los dos tipos de frmacos. Diferentes estudios han establecido la eficacia teraputica de zafirlukast, montelukast y pranlukast en el asma leve-moderada. A continuacin revisaremos los datos ms relevantes, con cada uno de estos frmacos.

Zafirlukast

La eficacia del tratamiento con zafirlukast en el asma, se estableci en un primer estudio doble-ciego frente a placebo, realizado en 276 pacientes con asma moderada79. A lo largo de un perodo de 6 semanas, los individuos del grupo activo fueron tratados con diferentes dosis de zafirlukast (5, 10 20 mg dos veces al da). Las dosis crecientes del frmaco producan una mejora lineal en la puntuacin de sntomas de asma, necesidades de b-adrenrgico de rescate, PEF de la tarde y FEV1. La mayor eficacia se observ en el grupo tratado con 20 mg y, adems, el beneficio teraputico del frmaco se detectaba precozmente, durante las primeras dos semanas de tratamiento. Este inicio rpido del efecto teraputico se ha confirmado en otros estudios80, 81. En un segundo estudio de 6 semanas de duracin82, el zafirlukast a dosis de 40 mg dos veces al da mostraba una eficacia superior al placebo, en un grupo de 171 pacientes con asma leve-moderada. No obstante, en este estudio, la mejora conseguida a las dos semanas de tratamiento no era tan evidente al cabo de 6 semanas, lo que se atribuy a una cierta mejora en los pacientes tratados con placebo. La eficacia del tratamiento con zafirlukast, en pacientes con asma leve-moderada, se ha confirmado tambin en estudios realizados durante un perodo de tiempo ms prolongado (13 semanas). En un estudio doble-ciego, realizado sobre una muestra de 762 pacientes con asma leve, se compar la eficacia del tratamiento con 20 mg de zafirlukast dos veces al da con la del tratamiento con placebo83. Al final de las 13 semanas de tratamiento, los pacientes tratados activamente mostraban mejoras significativas, con respecto al grupo tratado con placebo, en la puntuacin de sntomas durante el da, sntomas nocturnos, necesidades de b-adrenrgico de rescate y PEF de la maana. Estudios posteriores, realizados igualmente durante un perodo de 13 semanas, han confirmado la eficacia del frmaco en pacientes con asma levemoderada84-86. En algunos de estos estudios, adems de la mejora en los parmetros clnicos y de funcionalismo pulmonar, se ha identificado una mejora en la calidad de vida86 y una reduccin (50%) de los costos directos e indirectos de la enfermedad85. Un anlisis conjunto de todos los estudios realizados durante 13 semanas de tratamiento confirm la eficacia del frmaco en los pacientes con asma leve-moderada, independientemente de la edad, sexo y raza87.
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Dos estudios88, 89 han comparado la eficacia del tratamiento con zafirlukast y con cromoglicato disdico, en pacientes con asma leve-moderada. En ninguno de ellos se pudieron detectar diferencias en la eficacia de uno y otro frmaco, aunque ambos se mostraron superiores al placebo. Los pacientes reclutados en estos estudios tenan sntomas muy leves, lo que dificult de manera decisiva el encontrar diferencias de eficacia entre los dos frmacos. En nuestro conocimiento, nicamente un estudio90 ha comparado la eficacia del zafirlukast con la de dosis bajas de esteroides inhalados, nuevamente en pacientes con asma leve-moderada. Los autores encontraron que la mejora durante el tratamiento con 80 mg dos veces al da de zafirlukast fue similar a la obtenida con 200-250 g de beclometasona dos veces al da, a lo largo de un perodo de tratamiento de 6 semanas. Si estos resultados se confirman en estudios posteriores, el zafirlukast pudiera representar una alternativa al tratamiento con esteroides inhalados, en una amplia proporcin de pacientes asmticos, sobre todo si se tiene en cuenta que la mayora de asmticos muestran preferencia por la medicacin oral, en comparacin con la inhalada91. Algunos estudios recientes han evaluado la utilidad de la asociacin de zafirlukast y esteroides inhalados en el tratamiento del asma. Virchow et al92 encontraron que, en un grupo de asmticos que presentaban sntomas a pesar del tratamiento con dosis altas de esteroides inhalados (media de 1600 g al da de beclometasona o dosis equivalente de otro esteroide), la asociacin de zafirlukast (80 mg dos veces al da) consegua un mejor control de la enfermedad. Estos resultados necesitan confirmacin. Un estudio93 encontr que el tratamiento con zafirlukast permita reducir las dosis de esteroides inhalados (beclometasona) necesarias para el control adecuado del asma. Sin embargo, los resultados de otros estudios94, 95 no han sido concluyentes y, en ellos, se ha conseguido reducir las dosis del esteroide inhalado, en una proporcin similar, en los pacientes tratados con producto activo o con placebo. En parte, esto puede deberse a la persistencia del efecto de los esteroides inhalados durante largos perodos de tiempo, tras reducir las dosis de los mismos.
Montelukast

mg tres veces al da) se asociaba con una mejora en los parmetros subjetivos y objetivos de control del asma significativamente superior a la obtenida con placebo96. En concreto, se detectaban mejoras significativas en el FEV1, sntomas de asma durante el da y necesidad de b-adrenrgico de rescate. Adems, la mejora se detectaba tambin en los pacientes que estaban recibiendo tratamiento con esteroides inhalados. Resultados similares se han obtenido utilizando dosis mas pequeas (20 y 50 mg al da) durante tres semanas97. En un estudio posterior y de mayor duracin (3 meses) se compar la eficacia del tratamiento con 10 mg de montelukast una vez al da versus placebo, en 681 pacientes con asma crnica. Los pacientes del grupo tratado activamente mostraban mejoras significativas del FEV1, puntuacin de sntomas durante el da, PEF de la maana y necesidad de badrenrgico de rescate98. Estos resultados se han confirmado en estudios realizados en pacientes con asma leve99. La eficacia del tratamiento con una dosis diaria de 10 mg de montelukast, se ha confirmado en un estudio de un ao de duracin (tres meses doble ciego y nueve meses abierto). La mejora con el frmaco fue similar a la obtenida con 400 g al da de beclometasona, en lo que se refiere a mejoras del FEV 1, puntuacin de sntomas y necesidad de b-adrenrgico de rescate100. La eficacia y seguridad del tratamiento con montelukast (una dosis nica diaria de 5 mg), a lo largo de un perodo de 6 meses, se ha demostrado tambin en nios de 6 a 14 aos. En este estudio, la mejora conseguida con montelukast era similar a la obtenida con 252 g al da de esteroides inhalados101.
Pranlukast

En un estudio inicial de 10 das de duracin, se demostr que el tratamiento con montelukast (200
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Este frmaco se encuentra comercializado en Japn desde 1995. Sin embargo, los resultados del primer estudio de tolerancia, realizado en Europa, se han publicado muy recientemente102. En el estudio se administraron dosis de 225 mg y de 337.5 mg, dos veces al da, a un grupo de adultos con asma. A lo largo de un perodo de 4 semanas, ambas dosis del frmaco fueron bien toleradas y tanto el tipo como la frecuencia de efectos adversos observados fueron similares a los encontrados en el grupo tratado con placebo. El estudio no se dise

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para evaluar la eficacia del tratamiento, pero se detectaron mejoras significativas del PEF con ambas dosis, a pesar de que muchos pacientes estaban recibiendo tratamiento con esteroides inhalados. Algunos otros estudios han detectado mejoras en los parmetros clnicos de control del asma103, reducciones en los costos directos de la enfermedad104 y mejoras en la calidad de vida105, a lo largo de un perodo de tratamiento de 12 semanas y utilizando dosis variables, entre 75 y 450 mg dos veces al da. Adems, en algunos de estos estudios104, 105, la mejora fue similar a la alcanzada con 84 g de beclometasona al da. Recientemente se ha encontrado que, en asmticos tratados con dosis altas (1500 g al da) de beclometasona, la asociacin al tratamiento de dosis de 450 mg de pranlukast dos veces al da permita reducir a la mitad las dosis del esteroide, sin que se detectasen deterioros significativos de los parmetros clnicos o funcionales de estabilidad de la enfermedad, ni modificaciones de ECP en suero o de las concentraciones de xido ntrico en aire espirado106. Estos resultados sugieren que el frmaco proporciona un importante efecto ahorrador de esteroides. CONCLUSIONES Los datos aportados previamente sugieren que los cisteinil-leucotrienos tienen un importante papel en la patogenia del asma y que, en consecuencia, el bloqueo de sus efectos por los tres antagonistas revisados debe resultar teraputicamente beneficioso. Sin embargo, en la mayora de los estudios se ha detectado una variabilidad en la respuesta al tratamiento con estos frmacos en los asmticos, pudindose identificar individuos que responden al tratamiento y algunos otros que no lo hacen o que mejoran solo parcialmente. Particularmente interesantes resultan algunos datos iniciales que sugieren actividad antiinflamatoria para estos medicamentos, pero son necesarios estudios que investiguen sus acciones sobre el proceso inflamatorio crnico caracterstico del asma. Estos medicamentos tienen un papel en el tratamiento del asma y as se reconoce en las guas recientes para el tratamiento de la enfermedad107. La experiencia clnica durante los prximos aos permitir determinar su lugar en el esquema teraputico del asma.

BIBLIOGRAFIA
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Volumen 13

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99. Leff JA, Bronsky ER, Kemp J, Pearlman DS, Hendeles L, Busse WW, et al. Montelukast (MK-0476) improves patient global assessment and decreases b-agonist requirements in patients with mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction (EIB). Eur Respir J 1997; 10 (Suppl. 25): 438s. (Abstr.). 100. Reiss TF, White R, Noonan G, Korenblat P, Hess T, Shingo S. Montelukast (MK-0476), a cysLT1 receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over one year of treatment. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl. 25): 437s. (Abstr.). 101. Knorr BA, Matz J, Sveum RJ, Becker AB, Reiss TF, Seidenberg BC, Nguyen H. Montelukast (MK0476) improves asthma over 6 months of treatment in 6-to 14-year old patients. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl. 25): 219s. (Abstr.). 102. Barnes NC, Pujet JC. Pranlukast, a novel leukotriene receptor antagonist: results of the first Europan, placebo controlled, multicentre clinical study in asthma. Thorax 1997; 52: 523-7. 103. Calhoun WJ, Weisberg SC, Fuiferman I, Stober DW. Pranlukast (UltairTM) is effective in improving asthma: results of a 12-week, multicenter, dose-range study. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: (Part. 2): S318. (Abstr.). 104. Korenblat P, Wenzel S, Chervinsky P, Kerwin E, Fuiferman I, Bakst A. Reduction in health care utilization associated with pranlukast in adult patients with asthma. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl. 25): 439s. (Abstr.). 105. Chervinsky P, Wenzel S, Kerwin E, Silvers W, Juniper E, Richner R. Pranlukast, a leukotrine receptor antagonist, improves quality of life in adul asthma patients. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl. 25): 439s. (Abstr.). 106. Tamaoki J, Kondo M, Sokai N, Nakata J, Takemura H, Nagai A, et al. Leukotriene antagonist prevents exacerbation of asthma during reduction of high-dose inhaled corticosteroid. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1235-40. 107. National Heart, Lung and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH Publication No. 97-4051A. 1997.

Luis Prieto Andrs Seccin de Alergologa Hospital Doctor Peset C/ Gaspar Aguilar 90 46017 Valencia
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