Paracetamol

Paracetamol ou acetaminofeno , amplamente utilizado como (analgsico) e antipirtico (redutor de febre). comumente utilizado para o alvio de dores de cabea e outras dores menores e um ingrediente importante em numerosos remdios. Em combinao com analgsicos opiides , paracetamol tambm pode ser usado no tratamento da dor mais intensa como a dor ps-cirrgica e fornecer cuidados paliativos em pacientes com cncer avanado. O incio da analgesia de aproximadamente 11 minutos aps a administrao oral de paracetamol, e sua meia-vida de 1-4 horas. Embora geralmente seguro para uso em doses recomendado (1.000 mg por dose nica e at 3.000 mg por dia para adultos, at 2.000 mg por dia, se o consumo de lcool), aguda overdoses de paracetamol pode causar potencialmente fatal danos no fgado e, em indivduos raros, uma dose normal pode fazer o mesmo, o risco aumentado pelo consumo de lcool . toxicidade do paracetamol a principal causa de insuficincia heptica aguda no mundo ocidental , e responde por overdoses de drogas mais nos Estados Unidos, Reino Unido, Austrlia e Nova Zelndia. o metablito ativo de fenacetina , uma vez popular como analgsico e antipirtico em seu prprio direito, mas ao contrrio fenacetina e suas combinaes, o paracetamol no considerado cancergeno em doses teraputicas. As palavras acetaminofeno (usado nos Estados Unidos , Canad, Japo, Coreia do Sul, Hong Kong, e do Ir ) e paracetamol (usado em vrios outros lugares, no Brasil p exemplo), ambos vm de nomes qumicos para o composto: para - acet aminophen ou par - acetylam inophen.

USO MEDICINAL

Febre
Paracetamol aprovado para reduzir a febre em pessoas de todas as idades. [13] A Organizao Mundial da Sade (OMS) recomenda que o paracetamol s sero utilizadas para tratar a febre em crianas, se a temperatura for superior a 38,5 C (101,3 F). [14 ] A eficcia do paracetamol, por si s em crianas com febre tem sido questionada [15] e uma meta-anlise mostrou que ele seja menos eficaz do que o ibuprofeno . [16] O paracetamol tem um papel bem definido na medicina peditrica como um analgsico eficaz e antipirticos .

[ editar ]Dor
Paracetamol utilizado para o alvio de dores associadas com muitas partes do corpo. Tem analgsico propriedades comparveis s daaspirina , enquanto o seu anti-inflamatrios so mais fracos. melhor tolerada do que a aspirina em pacientes nos quais excessiva de cido gstrico secreo ou prolongamento do tempo de sangramento pode ser uma preocupao. Disponveis sem receita mdica, tem nos ltimos anos cada vez mais uma droga de uso domstico. [17]

Paracetamol pode aliviar a dor na artrite leve, mas no tem efeito sobre a inflamao subjacente, vermelhido e inchao da articulao. to eficaz quanto a no esterides antiinflamatrios drogas ibuprofeno no alvio da dor da osteoartrose do joelho. Paracetamol tem relativamente pouca atividade anti-inflamatria, ao contrrio de outros analgsicos comuns, como o AINE a aspirina eo ibuprofeno. Comparativa sobre a eficcia , os estudos mostram resultados contraditrios quando comparados com AINEs. Um estudo controlado randomizado de dor crnica de osteoartrite em adultos encontrou benefcio similar de paracetamol e ibuprofeno. [18] [19] A eficcia do paracetamol quando usado em uma forma de combinao com opiides fracos (como a codena) tem sido questionada por estudos recentes dados, a pequena quantidade de dados disponveis fizeram chegar a uma concluso difcil. Drogas combinao de paracetamol e opiides fortes como a morfina foram mostrados para reduzir a quantidade de opiide utilizado e melhorar efeito analgsico.[20] Um estudo controlado randomizado de dor msculo-esqueltica aguda em crianas descobriram que a dose over-the-counter padro de ibuprofeno d maior alvio da dor do que a dose padro de paracetamol. [21]

[ editar ]Os

efeitos adversos

Nas doses recomendadas, a efeitos colaterais de paracetamol so ligeiros a inexistente. [22] Em contraste com a aspirina, no um sangue mais fino (e, portanto, podem ser usados em pacientes onde a coagulao uma preocupao), e no causa irritao gstrica. [23] Comparando com Ibuprofeno que tem efeitos adversos como diarria, vmitos e dor abdominal, paracetamol bem tolerado, com menos efeitos colaterais. [24] O uso prolongado diariamente aumenta o risco de complicaes gastrointestinais superiores, tais como sangramento do estmago , [25 ] e podem causar danos nos rins ou fgado. [23] [26] O paracetamol metabolizado pelo fgado e hepatotxico; efeitos secundrios podem ser mais provvel emalcolatras crnicos . ou pacientes com danos no fgado [22] [27] At 2010 o paracetamol foi acreditado ser seguro na gravidez (como ela no afeta o encerramento do fetal do canal arterial como AINEs pode. [28] ) No entanto, em um estudo publicado em outubro de 2010, tem sido associada infertilidade na vida adulta do feto. [29] Como AINEs e ao contrrio de analgsicos opiides, paracetamol no foi encontrado para causar euforia ou alterar o humor, embora pesquisas recentes mostram alguma evidncia de que o paracetamol pode aliviar a dor psicolgica. [30] Ao contrrio da aspirina, seguro para crianas, como paracetamol no est associado com um risco de sndrome de Reye em crianas com doenas virais. [31] use Paracetamol para a febre no primeiro ano de vida foi associado a um aumento na incidncia de asma sintomas em 6-7 anos, e que paracetamol uso, tanto no primeiro ano de vida e em crianas de 6-7 anos, foi associado a um aumento da incidncia de rinoconjuntivite e eczema . [32] Os autores reconheceram

que as suas "descobertas podem ter sido devido ao confundimento pela indicao", ou seja, , que a associao no pode ser causal, mas sim devido doena a ser tratada com paracetamol, e enfatizou que mais pesquisas so necessrias. Alm disso uma srie de editoriais, comentrios, correspondncia, e as suas respostas tm sido publicados em The Lancet sobre a metodologia e as concluses deste estudo. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] A UK rgo regulador da Agncia de Medicamentos e Produtos de Sade regulamentao , tambm revisaram estas pesquisas e publicou uma srie de preocupaes com a interpretao dos dados, e oferece o seguinte conselho para os profissionais de sade, pais e cuidadores: "Os resultados deste novo estudo no necessitam de qualquer alterao a orientao atual para o uso em crianas. Paracetamol continua sendo uma escolha segura e adequada de analgsicos em crianas. No h evidncias suficientes desta pesquisa para mudar de orientao sobre o uso de antitrmicos em crianas ". [40] Usurios crnicos de paracetamol podem ter um risco maior de cancro do sangue em desenvolvimento. [41]

[ editar ]Overdose
Ver artigo principal: toxicidade do paracetamol Paracetamol hepatotoxicidade , de longe, a causa mais comum de insuficincia heptica aguda, tanto nos Estados Unidos e Reino Unido. [10] [42] Paracetamol resultados overdose em mais chamadas para os centros de controle de veneno em os EUA do que overdose de qualquer outros farmacolgicos substncia. [43] Sinais e sintomas de toxicidade do paracetamol pode ser inicialmente ausentes ou vagos. Overdose no tratada pode levar insuficincia heptica e morte em poucos dias. O tratamento visa a remoo do paracetamol a partir do corpo e substitu-glutationa. carvo ativado pode ser usado para diminuir a absoro de paracetamol se o paciente apresenta para o tratamento logo aps a overdose. Enquanto o antdoto, acetilcistena , (tambm chamado Nacetilcistena ou NAC) atua como um precursor de glutationa, ajudando o corpo a regenerar o suficiente para evitar danos ao fgado, umtransplante de fgado muitas vezes necessria em caso de danos ao fgado torna-se grave. [7 ] H comprimidos disponveis (brandname na Paradote Reino Unido), que combinam com um antdoto paracetamol (metionina), para proteger o fgado em caso de overdose. Em junho de 2009, a Food and Drug Administration EUA (FDA) comit consultivo recomendou que novas restries devem ser colocados sobre o uso de paracetamol nos Estados Unidos para ajudar a proteger as pessoas contra os potenciais efeitos txicos. A dose mxima a ser consumida em um determinado momento seria reduzido a partir de 1000 mg a 650 mg, enquanto combinaes de paracetamol e narcticos analgsicos seria proibida. Membros do comit foram particularmente preocupado com o fato de que a dosagem mxima actual de paracetamol tinha sido mostrado para produzir alteraes no heptica funo. [44] Em 13 de janeiro de 2011, o FDA solicitou aos fabricantes de produtos combinados de prescrio contendo paracetamol para limitar a quantidade de paracetamol a no mais que 325 mg por comprimido ou cpsula e comeou a exigir que os

fabricantes de atualizar os rtulos destes produtos para alertar sobre o risco potencial de leso heptica grave. [45] [46] [47] [48] Os fabricantes tero trs anos para limitar a quantidade de paracetamol em seus produtos para medicamentos controlados a 325 mg por dose unitria. [46] [48] A FDA tambm est obrigando os fabricantes a atualizao de todos os rtulos de produtos combinados de prescrio de paracetamol para alertar sobre o risco potencial de leso heptica grave. [ 45] [46] [48]

[ editar ]Classificao
Paracetamol parte da classe de drogas conhecidas como " anilina analgsicos ", a nica droga em questo continuam em uso at hoje. [49] classificada como uma droga anti-inflamatrios no esterides ( AINE ) por algumas fontes, [50] e no como um AINE por outros, [51] , enquanto a maioria das fontes implicitamente distingui-los, por exemplo, mencionando tanto os AINE e paracetamol na mesma sentena. [52] [53] O paracetamol tem poucos efeitos anti-inflamatrios em comparao com os AINEs. No entanto, a aspirina , paracetamol e outros AINEs, actuam pelo mesmo mecanismo (inibio da prostaglandina sntese) e todas mostram diferentes nveis de aes analgsica, antiinflamatrio, antipirtico e antiplaquetrios. [54]

[ editar ]Mecanismo

de ao

AM404 - metabolito do paracetamol

Anandamida - endgena canabinides

At o momento, o mecanismo de ao do paracetamol no completamente compreendida. O principal mecanismo proposto considerada a inibio da ciclooxigenase (COX), e descobertas recentes sugerem que altamente seletivo para COX-2 . [55] Embora tenha analgsico eantipirtico propriedades comparveis s da aspirina ou outros AINEs , o seu atividade anti-inflamatrios perifricos geralmente limitada por vrios factores, um dos quais o

nvel elevado de perxidos presentes na inflamatria leses. No entanto, em algumas circunstncias, mesmo perifricos atividade anti-inflamatria comparvel a outros AINEs podem ser observados. Devido sua seletividade para COX-2 no inibe significativamente a produo de prcoagulao tromboxanos . [55] A famlia de enzimas COX so responsveis pelo metabolismo do cido araquidnico para prostaglandina H 2 , uma molcula instvel, que , por sua vez, convertida em vrios outros compostos pr-inflamatrias. Clssica anti-inflamatrios, como a AINEs bloquear esse passo.Somente quando devidamente oxidado a enzima COX altamente ativa. [56] [57] Paracetamol reduz a forma oxidada da enzima COX, impedindo-a de formao de pr-inflamatrias produtos qumicos. [58] [59] Isto leva a uma diminuio da quantidade de prostaglandina E2 no SNC, diminuindo assim o set-point hipotalmico no centro de termorregulao. Paracetamol tambm modula o sistema canabinide endgeno . [60] O paracetamol metabolizado a AM404 , um composto com vrias aes, o que o mais importante que ele inibe a absoro dos canabinides endgenos / vanilloid anandamida pelos neurnios. Captao de anandamida resultaria na ativao do receptor de dor principal (nociceptor) do corpo, o TRPV1 (nome mais velhos: receptores vanilides).Alm disso, AM404 inibe os canais de sdio, assim como os anestsicos lidocana e procana. [61] Qualquer uma destas aes por si s foi mostrado para reduzir a dor, e so um mecanismo possvel para paracetamol. No entanto, tem sido demonstrado que, depois de bloquear receptores de canabinides sintticos com os antagonistas, os efeitos analgsico paracetamol so impedidos, sugerindo a sua aco de alvio da dor envolve o sistema canabinide endgeno. [62] Os mecanismos exatos pelos quais COX inibida em vrias circunstncias ainda um assunto de discusso. Devido a diferenas na atividade de paracetamol, aspirina e outros AINEs, tem sido postulado que outras variantes COX pode existir. Uma variante recentemente descoberta da COX-1 emenda denominada COX-3 foi considerada para explicar algumas das lacunas de conhecimento, mas descobertas recentes no suportam a hiptese de que ela desempenha um papel significativo no funcionamento do paracetamol. [55] A aspirina conhecida por inibir a ciclooxigenase da famlia (COX) de enzimas e, porque a ao paracetamol parcialmente semelhante ao da aspirina, [ esclarecimentos necessrios ]muita pesquisa centrou-se sobre se paracetamol tambm inibe a COX. agora claro que o paracetamol age atravs de pelo menos duas vias. [49] [58] [63] [64] Uma teoria sustenta que paracetamol obras de inibir a COX-3 isoforma da famlia de enzimas COX. Quando expressos em ces, esta enzima compartilha uma forte semelhana com as enzimas COX outras, produz substncias qumicas pr-inflamatrias, e seletivamente inibida por paracetamol. [65] No entanto, algumas pesquisas tm sugerido que, em humanos e camundongos, a

COX-3 enzima sem ao inflamatria. [63] Outra possibilidade que o paracetamol ciclooxigenase blocos (como aspirina), mas que est em um ambiente inflamatrio, onde a concentrao de perxidos alta, eo estado de oxidao elevado de paracetamol impede suas aes. Isto significaria que o paracetamol no tem efeito direto no local da inflamao, mas em vez age no sistema nervoso central, onde o ambiente no oxidativa, para reduzir a temperatura, etc [65] O mecanismo exato pelo qual paracetamol acreditado para afetar a COX-3 contestado.

[ editar ]Estrutura

e reatividade

Molcula de paracetamol rea de superfcie polar

Paracetamol consiste de um benzeno ncleo anel, substituda por uma hidroxila grupo eo nitrognio tomo de uma amida do grupo no Par(1,4) padro . [66] O grupo amida acetamida (ethanamide). uma extensa sistema conjugado , como o par de eltrons no oxignio hidroxila, o benzeno pi nuvem, o nitrognio par solitrio, o orbital p no carbonila de carbono, eo par solitrio no oxignio da carbonila so conjugados. A presena de dois grupos ativando tambm fazer o anel de benzeno altamente reativos para eletroflica substituio aromtica. Como os substituintes so orto, para-dirigir e Par com respeito uns aos outros, todas as posies no anel so mais ou menos igualmente ativado. A conjugao tambm reduz a basicidade do oxignio e do nitrognio, ao fazer o cido hidroxila atravs da deslocalizao de carga desenvolvida no fenxido nion .

[ editar ]Sntese
No laboratrio, o paracetamol facilmente preparado por nitrating fenol com nitrato de sdio , separando o desejado p-nitrofenol a partir daorto - subproduto, e reduzir o grupo nitro com borohidreto de sdio . A resultante p-aminofenol ento acetilado com anidrido actico . [67]Nesta reao, o fenol fortemente ativando, assim, a reao de requer apenas condies brandas (cf. a nitrao do benzeno). O processo industrial anlogo, mas hidrogenao usada em vez da reduo borohidreto de sdio. [68] [69]

A mais simples sntese da Hoechst-Celanese envolve acilao direta de fenol com anidrido actico catalisada por HF, converso da cetona a uma ketoxime com hidroxilamina , seguido pelo cido-catalisada rearranjo Beckmann para dar a amida. [69] [70]

Demanda por paracetamol nos Estados Unidos foi estimado em 30-35000 toneladas por ano em 1997, igual demanda do resto do mundo. [71]

[ editar ]Metabolismo

Vias principais do metabolismo paracetamol (clique para ampliar).Caminhos mostrados na liderana azul e prpura, e non-toxic metabolitos; o caminho em vermelho leva a txicos NAPQI .

O paracetamol metabolizado principalmente no fgado , em produtos notxicos. Trs vias metablicas so notveis:

Glucuronidao Acredita-se que so responsveis por 40% a dois teros do

metabolismo do paracetamol. [72]

Sulfatao (conjugao de sulfato) podem ser responsveis por 20-40%. [72] N-hidroxilao e rearranjo, ento conjugao GSH, representa menos de 15%. O
heptica citocromo P450 sistema enzimtico metaboliza paracetamol, formando uma pequena mas significativa alquilantes metablito conhecido como NAPQI (N-acetil-pbenzo-quinona imina). [73]NAPQI , ento, de forma irreversvel conjugado com o grupo sulfidrila da glutationa . [73] Todas as trs vias de produzir produtos finais que so inativos, no-txico, e eventualmente excretada pelos rins. Na terceira via, no entanto, o produto intermedirio NAPQI txico. NAPQI o principal responsvel para o efeito txico do paracetamol, o que constitui um exemplo detoxication . Produo de NAPQI devido principalmente a duas isoenzimas do citocromo P450: CYP2E1 e CYP1A2 . O gene P450 altamentepolimrficos , porm, e as diferenas individuais na toxicidade do paracetamol so acreditados para ser devido a uma isoenzima terceiros,CYP2D6 . Polimorfismos genticos em CYP2D6 pode contribuir para taxas significativamente diferentes de produo de NAPQI. Alm disso, os indivduos podem ser classificados como "extensa", "ultra-rpido" e "pobres" metabolizadores (produtores de NAPQI), dependendo de seus nveis de expresso CYP2D6. Embora CYP2D6 metaboliza paracetamol em NAPQI em menor grau do que outras enzimas P450, sua atividade pode contribuir para a toxicidade do paracetamol nos metabolizadores extensos e ultra-rpido, e quando o paracetamol tomado em doses muito grandes. [74] Em doses habituais, NAPQI

rapidamente desintoxicado por conjugao. [73] Aps overdose, e possivelmente tambm em metabolizadores extensos e ultra-rpido, esta via de desintoxicao se torna saturado, e, como conseqncia, NAPQI acumula.

[ editar ]Reaes
p-aminofenol podem ser obtidas pelo amida de hidrlise de paracetamol. paminofenol preparados desta maneira, e relacionada com a comercialmente disponveis metol , tem sido usado como um desenvolvedor em fotografia por amadores. [75] Esta reao tambm usado para determinar paracetamol em amostras de urina: Aps hidrlise com cido clordrico, p-aminofenol reage em soluo de amnia com um fenol derivado de cido saliclico por exemplo, para formar um indofenol corante sob oxidao por via area. [76]

[ editar ]Histria

Julius Axelrod (foto) e Bernard Brodiedemonstraram que a acetanilida ea fenacetina so metabolizados de paracetamol, que um analgsico melhor tolerada.

Acetanilida foi o derivado de anilina primeiro serendipitously encontrada para possuir analgsica, bem como propriedades antipirtica, e foi rapidamente introduzida na prtica mdica com o nome de Antifebrin por A. Cahn e P. Hepp, em 1886. [77] Mas a sua inaceitvel efeitos txicos, o mais alarmante sendo cianose devido metemoglobinemia , solicitado a busca de derivados de anilina menos txicos. [49] Harmon Northrop Morse j havia sintetizado paracetamol na Johns Hopkins University atravs da reduo do pnitrofenol com o estanho no glacialcido actico , em 1877, [78] [79] , mas no foi at 1887 que farmacologista clnico Joseph von Mering tentou paracetamol em pacientes. [49]Em 1893, von Mering publicou um artigo relatando sobre os resultados clnicos de paracetamol com fenacetina , outro derivado de anilina. [80]Von Mering afirmou que, ao contrrio de fenacetina, paracetamol tiveram uma ligeira tendncia para produzir metemoglobinemia. Paracetamol foi ento rapidamente descartada em favor da fenacetina. As vendas de fenacetina estabelecido Bayer como uma empresa farmacutica lder.[81] Ofuscado em parte pela aspirina , introduzido na medicina por Heinrich Dreser em

1899, fenacetina foi popular durante muitas dcadas, particularmente nos amplamente divulgados over-the-counter misturas "dor de cabea, "geralmente contendo fenacetina, um aminopirinaderivados da aspirina, cafena, e s vezes um barbitrico . [49] Afirma Von Mering permaneceu essencialmente no desafiado por meio sculo, at que duas equipes de pesquisadores dos Estados Unidos analisaram o metabolismo de acetanilida e paracetamol. [81] Em 1947, David Lester e Greenberg Leon encontrou fortes evidncias de que o paracetamol foi o principal metablito da acetanilida em sangue humano, e em um estudo posterior, relataram que altas doses de paracetamol administrado a ratos albino no causar metahemoglobinemia. [82] Em trs artigos publicados na edio de setembro de 1948 do Journal of Experimental Pharmacology and Therapeutics , Bernard Brodie , Julius Axelrod e Frederick Flinn confirmada atravs de mtodos mais especficos que o paracetamol foi o principal metablito da acetanilida no sangue humano, e estabeleceu-se como um analgsico eficaz como o seu precursor. [83] [84] [85] Eles tambm sugeriram que metemoglobinemia produzido em seres humanos, principalmente por outro metablito, phenylhydroxylamine . Um papel acompanhamento por Brodie e Axelrod em 1949 estabeleceu que fenacetina tambm foi metabolizado a paracetamol. [86] Isso levou a uma "redescoberta" de paracetamol. [49] Tem sido sugerido que a contaminao de paracetamol com 4-aminofenol , a substncia a partir qual foi sintetizado por von Mering, pode ser a causa de suas descobertas esprias. [81] Paracetamol foi comercializado pela primeira vez nos Estados Unidos em 1953 por Sterling-Winthrop Co. , que promoveu como prefervel aspirina, uma vez que era seguro levar para crianas e pessoas com lceras. [81] A marca mais conhecida hoje por paracetamol nos Estados Unidos estados, Tylenol , foi criada em 1955, quando McNeil Laboratories comeou a vender paracetamol como uma dor e alvio a febre para as crianas, sob a palavra marca Crianas nome do Tylenol Elixir-o "tylenol" foi uma contrao de para-ace Tyl aminoph enol.[87] Em 1956, 500 mg comprimidos de paracetamol foi colocado venda no Reino Unido sob o nome comercial Panadol, produzido por Frederick Stearns & Co, uma subsidiria daSterling Drug Inc. Panadol foi originalmente disponveis somente por prescrio, para o alvio da dor e febre, e foi anunciado como sendo "gentil para o estmago", uma vez que outros analgsicos da aspirina tempo contido, um irritante gstrico conhecido. Em 1963, o paracetamol foi adicionado Farmacopeia Britnica , e ganhou popularidade desde ento como um agente analgsico com poucos efeitos colaterais e pouca interao com outros agentes farmacuticos. [79] Preocupaes sobre a segurana paracetamol dificultou a sua aceitao generalizada at a dcada de 1970, mas na dcada de 1980 as vendas ultrapassaram as paracetamol de aspirina em muitos pases, incluindo o Reino Unido. Isto foi acompanhado pelo desaparecimento comercial de fenacetina, apontada como a causa da nefropatia analgsica e toxicidade hematolgica. [49]

Os EUA de patente sobre o paracetamol expirou h muito tempo, e verses genricas da droga so amplamente disponveis no mbito do Concurso de de medicamentos e Patent Term Restoration Act de 1984, apesar de algumas substncias e preparaes Tylenol foram protegidas at 2007. Patentes dos EUA 6.126.967 arquivado 03 de setembro de 1998 foi concedida para "partculas de liberao prolongada acetaminophen". [88]

[ editar ]formas

disponveis

Tylenol 500 mg cpsulas ( EUA )

Panadol comprimidos de 500 mg ( AU )

Veja tambm: Lista de nomes de marcas paracetamol Paracetamol est disponvel em um tablet , cpsula , suspenso lquida, supositrio , intravenosa e intramuscular formulrio. A dose de adulto comum de 500 mg a 1000 mg. A dose mxima diria recomendada, para adultos, de 4000 mg. Nas doses recomendadas, o paracetamol geralmente seguro para crianas e bebs, bem como para os adultos, [89] , embora raros casos de leso heptica aguda tm sido associados a montantes inferiores a 2500 mg por dia. [90] Panadol , que comercializado na frica, sia, Europa, Amrica Central e Austrlia , a marca mais amplamente disponvel de paracetamol, vendidos em mais de 80 pases. Na Amrica do Norte, o paracetamol vendida em forma genrica (geralmente rotulados como acetaminofeno) ou em uma srie de nomes comerciais, por exemplo, Tylenol ( McNeilPPC, Inc. ), Anacin-3 , Tempra, Datril e Ofirmev. Enquanto no h marca chamado paracetamol disponvel no Reino Unido (por exemplo, Panadol), sem marca ou genrico paracetamol mais comumente vendidos.Acamol , uma marca de paracetamol produzido pela Teva Pharmaceutical Industries , em Israel , uma das drogas mais utilizadas no pas . Nas Filipinas, o mais vendido da marca paracetamol Biogesic, fabricado pela

gigante de drogas United Laboratories. Vendas tablet Biogesic atingir quase um bilho de unidades por ano no pas por si s, no incluindo formatos suspenso lquida. A marca tambm est disponvel na maioria dos pases da ASEAN, onde o gigante de drogas tem presena no mercado. Na Europa, as marcas mais comuns de paracetamol so Efferalgan e doliprane. Na ndia, a marca mais comum de paracetamol Crocin fabricado pela Glaxo SmithKline sia. Em Bangladesh, a marca mais popular Napa fabricado pela Beximco Pharma. Na China paracetamol vendido ao balco como Duyxin'njfn Pian ( ). [91] Da mesma forma, no Japo, vendido sob o nome de paracetamol ( Asetoaminofen). Na Coria do Norte o empreendimento RPDC-sua PyongSu Pharma comercializa a droga como PyongSu Cetamol. Em algumas formulaes, o paracetamol combinado com o opiide codena , por vezes referido como co-codamol ( BAN ). Nos Estados Unidos e Canad, esta comercializado sob o nome de Tylenol # 1/2/3/4, que contm 80-10 mg, 15 mg, 30 mg e 60 mg de codena , respectivamente. Em os EUA, esta combinao est disponvel apenas por prescrio, enquanto a preparao menor fora over-the-counter no Canad, e, em outros pases, outras foras podem estar disponveis ao balco. Existem formas genricas destas combinaes tambm. No Reino Unido e em muitos outros pases, esta combinao comercializado sob os nomes de Tylex CD e Panadeine. Outros nomes incluem Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Paralen, Pediapirin, Perfalgan e Solpadeine. Paracetamol tambm combinado com outros opiides, como dihydrocodeine , conhecido como co-dydramol ( BAN ), oxicodona ou hidrocodona , comercializados em os EUA como Percocet e Vicodin , respectivamente. Outra combinao muito comumente utilizado analgsico paracetamol inclui em combinao com propoxifeno napsylate , vendido sob a marca Darvocet . Uma combinao de paracetamol, codena, e os calmantes doxylamine succinato comercializado como Syndol ou Mersyndol. A eficcia do paracetamol / codena combinaes tem sido questionada por pesquisas recentes. [20] Paracetamol comumente usado em ingrediente de vrios preparativos para enxaqueca dor de cabea, geralmente incluindo butalbital e paracetamol com ou sem cafena e codena, por vezes, contendo.

[ editar ]uso

veterinrio

Paracetamol extremamente txico para os gatos. [92] Os gatos no tm a necessria glucoronil transferase enzimas para quebrar segurana paracetamol para baixo, e pores minutos de um tablet pode ser fatal. [92] Os sintomas iniciais incluem vmitos, salivao e descolorao da lngua e gengivas . Ao contrrio de uma overdose em humanos, danos ao fgado raramente a causa da morte, em vez disso, metemoglobina formao ea produo de corpos de Heinz nos glbulos vermelhos

inibem o transporte de oxignio pelo sangue, causando asfixia ( methemoglobemia e anemia hemoltica ). [93] O tratamento com Nacetilcistena , [92] azul de metileno ou ambos s vezes eficaz aps a ingesto de pequenas doses de paracetamol. Apesar de paracetamol Acredita-se que nenhuma atividade anti-inflamatria, tem sido relatada a ser to eficaz quanto a aspirina no tratamento de dor msculo-esqueltica em ces. [94]Um produto paracetamol-codena (nome comercial Pardale-V) [95] licenciada para uso em ces est disponvel mediante receita mdica veterinria no Reino Unido. [95] Deve ser administrado aos ces apenas na orientao de um veterinrio e com extrema cautela. [95] Os principais efeitos de toxicidade em ces danos no fgado, ulcerao GI foi relatados. [92][96] [97] [98] N-acetilcistena tratamento eficaz quando administrado em ces dentro de algumas horas da ingesto paracetamol. [92] [94] Paracetamol tambm letal para as cobras, e tem sido sugerido como um programa de controle qumico para o invasivo cobra da rvore marrom (irregularis Boiga) em Guam . [99] [100]
Origem: Wikipdia, a enciclopdia livre

Acetaminofeno

Sistemtica ( IUPAC nome)

N - (4-hidroxifenil) ethanamide N - (4-hidroxifenil) acetamida

Dados clnicos

Nomes comerciais

Actamin Fora Mxima (EUA), Altenol (EUA), Alvedon (Sucia), Aminofen (EUA), Aspirina Anacin Free (EUA), Apra (EUA), Feverall (EUA), Genapap (EUA), Pamol (Sucia), Panodil (Sucia), Perfalgan (Sucia), Reliv (Sucia), Tylenol (EUA)

SAIA / Drugs.com

monografia

MedlinePlus

a681004

Licena de dados

EUA FDA : ligao

Cat gravidez.

A ( AU B) ( EUA ) segura

Estatuto jurdico

U nscheduled ( AU ) GSL (UK ) OTC ( EUA )

Rotas

Oral , rectal , intravenosa

Dados farmacocinticos

Biodisponibilidade

~ 100%

Metabolismo

90 a 95% heptica

Meia-vida

04/01 h

Excreo

Renal

Identificadores

Nmero CAS

103-90-2

Cdigo ATC

N02 BE01

PubChem

CID 1983

DrugBank

DB00316

ChemSpider

1906

UNII

362O9ITL9D

KEGG

D00217

Chebi

Chebi: 116450

ChEMBL

CHEMBL112

Dados qumicos

Frmula

C8H9NO2

Mol. massa

151,17 g / mol

SMILES

eMolecules &PubChem

InChI[show]

Dados fsicos

Densidade

1,263 g / cm

Melt. ponto

169 C (336 F) [2] [3]

Solubilidade emgua 12,78 [1] mg / mL (20 C)

(o que isto?) (verificar)

Paracetamol DCI (

/ p Aer s i t m l / ou / t p Aer s m l / ),
i

ou acetaminofeno USAN

/ i s t m n f n / , amplamente utilizado over-the-

counter analgsicos (analgsico) e antipirtico (redutor de febre). comumente utilizado para o alvio de dores de cabea e outras dores e dores menores e um ingrediente importante em numerosos frio egripe remdios. Em combinao com analgsicos opiides , paracetamol tambm pode ser usado no tratamento da dor mais intensa como a dor ps-cirrgica e fornecer cuidados paliativos em pacientes com cncer avanado. [4] O incio da analgesia de aproximadamente 11 minutos aps a administrao oral de paracetamol, [ 5] e sua meia-vida de 1-4 horas. Embora geralmente seguro para uso em doses recomendado (1.000 mg por dose nica e at 3.000 mg por dia para adultos, at2.000 mg por dia, se o consumo de lcool), [6] aguda overdoses de paracetamol pode causar potencialmente fatal danos no fgado e, em indivduos raros, uma dose

normal pode fazer o mesmo, o risco aumentado pelo consumo de lcool . toxicidade do paracetamol a principal causa de insuficincia heptica aguda no mundo ocidental , e responde por overdoses de drogas mais nos Estados Unidos, Reino Unido, Austrlia e Nova Zelndia. [7] [8] [9] [10] o metablito ativo de fenacetina , uma vez popular como analgsico e antipirtico em seu prprio direito, mas ao contrrio fenacetina e suas combinaes, o paracetamol no considerado cancergeno em doses teraputicas. [11] As palavras acetaminofeno (usado nos Estados Unidos , Canad, Japo, Coreia do Sul, Hong Kong, e do Ir [12] ) e paracetamol (usado em outro lugar), ambos vm de nomes qumicos para o composto: para - acet aminophen il ol e um par - acet yl am inophen ol. Em alguns contextos, simplesmente abreviada como APAP, para um cetlico-p ara a-mino henol p.
Contedo
[hide]

o o o

1 usa Medical 1,1 Febre 1,2 Dor 2 Os efeitos adversos 2,1 Overdose 3 Classificao 4 Mecanismo de ao 5 Estrutura e reatividade 6 Sntese 7 Metabolismo 8 Reaes 9 Histria 10 formulrios disponveis 11 uso veterinrio 12 Referncias 13 Ligaes externas

[ editar ]Medical [ editar ]Febre

usa

Paracetamol aprovado para reduzir a febre em pessoas de todas as idades. [13] A Organizao Mundial da Sade (OMS) recomenda que o paracetamol s sero utilizadas para tratar a febre em crianas, se a temperatura for superior a 38,5 C (101,3 F). [14 ] A eficcia do paracetamol, por si s

em crianas com febre tem sido questionada [15] e uma meta-anlise mostrou que ele seja menos eficaz do que o ibuprofeno . [16] O paracetamol tem um papel bem definido na medicina peditrica como um analgsico eficaz e antipirticos .

[ editar ]Dor
Paracetamol utilizado para o alvio de dores associadas com muitas partes do corpo. Tem analgsico propriedades comparveis s daaspirina , enquanto o seu anti-inflamatrios so mais fracos. melhor tolerada do que a aspirina em pacientes nos quais excessiva de cido gstrico secreo ou prolongamento do tempo de sangramento pode ser uma preocupao. Disponveis sem receita mdica, tem nos ltimos anos cada vez mais uma droga de uso domstico. [17] Paracetamol pode aliviar a dor na artrite leve, mas no tem efeito sobre a inflamao subjacente, vermelhido e inchao da articulao. to eficaz quanto a no esterides antiinflamatrios drogas ibuprofeno no alvio da dor da osteoartrose do joelho. Paracetamol tem relativamente pouca atividade anti-inflamatria, ao contrrio de outros analgsicos comuns, como o AINE a aspirina eo ibuprofeno. Comparativa sobre a eficcia , os estudos mostram resultados contraditrios quando comparados com AINEs. Um estudo controlado randomizado de dor crnica de osteoartrite em adultos encontrou benefcio similar de paracetamol e ibuprofeno. [18] [19] A eficcia do paracetamol quando usado em uma forma de combinao com opiides fracos (como a codena) tem sido questionada por estudos recentes dados, a pequena quantidade de dados disponveis fizeram chegar a uma concluso difcil. Drogas combinao de paracetamol e opiides fortes como a morfina foram mostrados para reduzir a quantidade de opiide utilizado e melhorar efeito analgsico.[20] Um estudo controlado randomizado de dor msculo-esqueltica aguda em crianas descobriram que a dose over-the-counter padro de ibuprofeno d maior alvio da dor do que a dose padro de paracetamol. [21]

[ editar ]Os

efeitos adversos

Nas doses recomendadas, a efeitos colaterais de paracetamol so ligeiros a inexistente. [22] Em contraste com a aspirina, no um sangue mais fino (e, portanto, podem ser usados em pacientes onde a coagulao uma preocupao), e no causa irritao gstrica. [23] Comparando com Ibuprofeno que tem efeitos adversos como diarria, vmitos e dor abdominal, paracetamol bem tolerado, com menos efeitos colaterais. [24] O uso prolongado diariamente aumenta o risco de complicaes gastrointestinais superiores, tais como sangramento do estmago , [25 ] e podem causar danos nos rins ou fgado. [23] [26] O paracetamol metabolizado pelo fgado e hepatotxico;

efeitos secundrios podem ser mais provvel emalcolatras crnicos . ou pacientes com danos no fgado [22] [27] At 2010 o paracetamol foi acreditado ser seguro na gravidez (como ela no afeta o encerramento do fetal do canal arterial como AINEs pode. [28] ) No entanto, em um estudo publicado em outubro de 2010, tem sido associada infertilidade na vida adulta do feto. [29] Como AINEs e ao contrrio de analgsicos opiides, paracetamol no foi encontrado para causar euforia ou alterar o humor, embora pesquisas recentes mostram alguma evidncia de que o paracetamol pode aliviar a dor psicolgica. [30] Ao contrrio da aspirina, seguro para crianas, como paracetamol no est associado com um risco de sndrome de Reye em crianas com doenas virais. [31] use Paracetamol para a febre no primeiro ano de vida foi associado a um aumento na incidncia de asma sintomas em 6-7 anos, e que paracetamol uso, tanto no primeiro ano de vida e em crianas de 6-7 anos, foi associado a um aumento da incidncia de rinoconjuntivite e eczema . [32] Os autores reconheceram que as suas "descobertas podem ter sido devido ao confundimento pela indicao", ou seja, , que a associao no pode ser causal, mas sim devido doena a ser tratada com paracetamol, e enfatizou que mais pesquisas so necessrias. Alm disso uma srie de editoriais, comentrios, correspondncia, e as suas respostas tm sido publicados em The Lancet sobre a metodologia e as concluses deste estudo. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] A UK rgo regulador da Agncia de Medicamentos e Produtos de Sade regulamentao , tambm revisaram estas pesquisas e publicou uma srie de preocupaes com a interpretao dos dados, e oferece o seguinte conselho para os profissionais de sade, pais e cuidadores: "Os resultados deste novo estudo no necessitam de qualquer alterao a orientao atual para o uso em crianas. Paracetamol continua sendo uma escolha segura e adequada de analgsicos em crianas. No h evidncias suficientes desta pesquisa para mudar de orientao sobre o uso de antitrmicos em crianas ". [40] Usurios crnicos de paracetamol podem ter um risco maior de cancro do sangue em desenvolvimento. [41]

[ editar ]Overdose
Ver artigo principal: toxicidade do paracetamol Paracetamol hepatotoxicidade , de longe, a causa mais comum de insuficincia heptica aguda, tanto nos Estados Unidos e Reino Unido. [10] [42] Paracetamol resultados overdose em mais chamadas para os centros de controle de veneno em os EUA do que overdose de qualquer outros farmacolgicos substncia. [43] Sinais e sintomas de toxicidade do paracetamol pode ser inicialmente ausentes ou vagos. Overdose no tratada pode levar insuficincia heptica e morte em poucos dias. O tratamento visa a remoo do paracetamol a partir do corpo e substitu-glutationa. carvo ativado pode ser usado para diminuir a absoro de paracetamol se o paciente apresenta para o tratamento logo aps a overdose. Enquanto o antdoto, acetilcistena , (tambm chamado Nacetilcistena ou NAC) atua como um precursor de glutationa, ajudando o corpo a regenerar o

suficiente para evitar danos ao fgado, umtransplante de fgado muitas vezes necessria em caso de danos ao fgado torna-se grave. [7 ] H comprimidos disponveis (brandname na Paradote Reino Unido), que combinam com um antdoto paracetamol (metionina), para proteger o fgado em caso de overdose. Em junho de 2009, a Food and Drug Administration EUA (FDA) comit consultivo recomendou que novas restries devem ser colocados sobre o uso de paracetamol nos Estados Unidos para ajudar a proteger as pessoas contra os potenciais efeitos txicos. A dose mxima a ser consumida em um determinado momento seria reduzido a partir de 1000 mg a 650 mg, enquanto combinaes de paracetamol e narcticos analgsicos seria proibida. Membros do comit foram particularmente preocupado com o fato de que a dosagem mxima actual de paracetamol tinha sido mostrado para produzir alteraes no heptica funo. [44] Em 13 de janeiro de 2011, o FDA solicitou aos fabricantes de produtos combinados de prescrio contendo paracetamol para limitar a quantidade de paracetamol a no mais que 325 mg por comprimido ou cpsula e comeou a exigir que os fabricantes de atualizar os rtulos destes produtos para alertar sobre o risco potencial de leso heptica grave. [45] [46] [47] [48] Os fabricantes tero trs anos para limitar a quantidade de paracetamol em seus produtos para medicamentos controlados a 325 mg por dose unitria. [46] [48] A FDA tambm est obrigando os fabricantes a atualizao de todos os rtulos de produtos combinados de prescrio de paracetamol para alertar sobre o risco potencial de leso heptica grave. [ 45] [46] [48]

[ editar ]Classificao
Paracetamol parte da classe de drogas conhecidas como " anilina analgsicos ", a nica droga em questo continuam em uso at hoje. [49] classificada como uma droga anti-inflamatrios no esterides ( AINE ) por algumas fontes, [50] e no como um AINE por outros, [51] , enquanto a maioria das fontes implicitamente distingui-los, por exemplo, mencionando tanto os AINE e paracetamol na mesma sentena. [52] [53] O paracetamol tem poucos efeitos anti-inflamatrios em comparao com os AINEs. No entanto, a aspirina , paracetamol e outros AINEs, actuam pelo mesmo mecanismo (inibio da prostaglandina sntese) e todas mostram diferentes nveis de aes analgsica, antiinflamatrio, antipirtico e antiplaquetrios. [54]

[ editar ]Mecanismo

de ao

AM404 - metabolito do paracetamol

Anandamida - endgena canabinides

At o momento, o mecanismo de ao do paracetamol no completamente compreendida. O principal mecanismo proposto considerada a inibio da ciclooxigenase (COX), e descobertas recentes sugerem que altamente seletivo para COX-2 . [55] Embora tenha analgsico eantipirtico propriedades comparveis s da aspirina ou outros AINEs , o seu atividade anti-inflamatrios perifricos geralmente limitada por vrios factores, um dos quais o nvel elevado de perxidos presentes na inflamatria leses. No entanto, em algumas circunstncias, mesmo perifricos atividade anti-inflamatria comparvel a outros AINEs podem ser observados. Devido sua seletividade para COX-2 no inibe significativamente a produo de prcoagulao tromboxanos . [55] A famlia de enzimas COX so responsveis pelo metabolismo do cido araquidnico para prostaglandina H 2 , uma molcula instvel, que , por sua vez, convertida em vrios outros compostos pr-inflamatrias. Clssica anti-inflamatrios, como a AINEs bloquear esse passo.Somente quando devidamente oxidado a enzima COX altamente ativa. [56] [57] Paracetamol reduz a forma oxidada da enzima COX, impedindo-a de formao de pr-inflamatrias produtos qumicos. [58] [59] Isto leva a uma diminuio da quantidade de prostaglandina E2 no SNC, diminuindo assim o set-point hipotalmico no centro de termorregulao. Paracetamol tambm modula o sistema canabinide endgeno . [60] O paracetamol metabolizado a AM404 , um composto com vrias aes, o que o mais importante que ele inibe a absoro dos canabinides endgenos / vanilloid anandamida pelos neurnios. Captao de anandamida resultaria na ativao do receptor de dor principal (nociceptor) do corpo, o TRPV1 (nome mais velhos: receptores vanilides).Alm disso, AM404 inibe os canais de sdio, assim como os anestsicos lidocana e procana. [61] Qualquer uma destas aes por si s foi mostrado para reduzir a dor, e so um mecanismo possvel para paracetamol. No entanto, tem sido demonstrado que, depois de bloquear receptores de canabinides sintticos com os antagonistas, os efeitos analgsico paracetamol so impedidos, sugerindo a sua aco de alvio da dor envolve o sistema canabinide endgeno. [62]

Os mecanismos exatos pelos quais COX inibida em vrias circunstncias ainda um assunto de discusso. Devido a diferenas na atividade de paracetamol, aspirina e outros AINEs, tem sido postulado que outras variantes COX pode existir. Uma variante recentemente descoberta da COX-1 emenda denominada COX-3 foi considerada para explicar algumas das lacunas de conhecimento, mas descobertas recentes no suportam a hiptese de que ela desempenha um papel significativo no funcionamento do paracetamol. [55] A aspirina conhecida por inibir a ciclooxigenase da famlia (COX) de enzimas e, porque a ao paracetamol parcialmente semelhante ao da aspirina, [ esclarecimentos necessrios ]muita pesquisa centrou-se sobre se paracetamol tambm inibe a COX. agora claro que o paracetamol age atravs de pelo menos duas vias. [49] [58] [63] [64] Uma teoria sustenta que paracetamol obras de inibir a COX-3 isoforma da famlia de enzimas COX. Quando expressos em ces, esta enzima compartilha uma forte semelhana com as enzimas COX outras, produz substncias qumicas pr-inflamatrias, e seletivamente inibida por paracetamol. [65] No entanto, algumas pesquisas tm sugerido que, em humanos e camundongos, a COX-3 enzima sem ao inflamatria. [63] Outra possibilidade que o paracetamol ciclooxigenase blocos (como aspirina), mas que est em um ambiente inflamatrio, onde a concentrao de perxidos alta, eo estado de oxidao elevado de paracetamol impede suas aes. Isto significaria que o paracetamol no tem efeito direto no local da inflamao, mas em vez age no sistema nervoso central, onde o ambiente no oxidativa, para reduzir a temperatura, etc [65] O mecanismo exato pelo qual paracetamol acreditado para afetar a COX-3 contestado.

[ editar ]Estrutura

e reatividade

Molcula de paracetamol rea de superfcie polar

Paracetamol consiste de um benzeno ncleo anel, substituda por uma hidroxila grupo eo nitrognio tomo de uma amida do grupo no Par(1,4) padro . [66] O grupo amida acetamida (ethanamide). uma extensa sistema conjugado , como o par de eltrons no oxignio hidroxila, o benzeno pi nuvem, o nitrognio par solitrio, o orbital p no carbonila de carbono, eo par solitrio no oxignio da carbonila so conjugados. A presena de dois grupos ativando tambm fazer o anel de benzeno altamente reativos para eletroflica substituio aromtica. Como os substituintes so orto, para-dirigir e Par com respeito uns aos outros, todas as posies no anel so mais ou menos igualmente ativado. A conjugao tambm reduz a basicidade do oxignio e do

nitrognio, ao fazer o cido hidroxila atravs da deslocalizao de carga desenvolvida no fenxido nion .

[ editar ]Sntese
No laboratrio, o paracetamol facilmente preparado por nitrating fenol com nitrato de sdio , separando o desejado p-nitrofenol a partir daorto - subproduto, e reduzir o grupo nitro com borohidreto de sdio . A resultante p-aminofenol ento acetilado com anidrido actico . [67]Nesta reao, o fenol fortemente ativando, assim, a reao de requer apenas condies brandas (cf. a nitrao do benzeno). O processo industrial anlogo, mas hidrogenao usada em vez da reduo borohidreto de sdio. [68] [69]

A mais simples sntese da Hoechst-Celanese envolve acilao direta de fenol com anidrido actico catalisada por HF, converso da cetona a uma ketoxime com hidroxilamina , seguido pelo cido-catalisada rearranjo Beckmann para dar a amida. [69] [70]

Demanda por paracetamol nos Estados Unidos foi estimado em 30-35000 toneladas por ano em 1997, igual demanda do resto do mundo. [71]

[ editar ]Metabolismo

Vias principais do metabolismo paracetamol (clique para ampliar).Caminhos mostrados na liderana azul e prpura, e non-toxic metabolitos; o caminho em vermelho leva a txicos NAPQI .

O paracetamol metabolizado principalmente no fgado , em produtos notxicos. Trs vias metablicas so notveis:

Glucuronidao Acredita-se que so responsveis por 40% a dois teros do

metabolismo do paracetamol. [72]

Sulfatao (conjugao de sulfato) podem ser responsveis por 20-40%. [72] N-hidroxilao e rearranjo, ento conjugao GSH, representa menos de 15%. O
heptica citocromo P450 sistema enzimtico metaboliza paracetamol, formando uma pequena mas significativa alquilantes metablito conhecido como NAPQI (N-acetil-pbenzo-quinona imina). [73]NAPQI , ento, de forma irreversvel conjugado com o grupo sulfidrila da glutationa . [73] Todas as trs vias de produzir produtos finais que so inativos, no-txico, e eventualmente excretada pelos rins. Na terceira via, no entanto, o produto intermedirio NAPQI txico. NAPQI o principal responsvel para o efeito txico do paracetamol, o que constitui um exemplo detoxication . Produo de NAPQI devido principalmente a duas isoenzimas do citocromo P450: CYP2E1 e CYP1A2 . O gene P450 altamentepolimrficos , porm, e as diferenas individuais na toxicidade do paracetamol so acreditados para ser devido a uma isoenzima terceiros,CYP2D6 . Polimorfismos genticos em CYP2D6 pode contribuir para taxas significativamente diferentes de produo de NAPQI. Alm disso, os indivduos podem ser classificados como "extensa", "ultra-rpido" e "pobres" metabolizadores (produtores de

NAPQI), dependendo de seus nveis de expresso CYP2D6. Embora CYP2D6 metaboliza paracetamol em NAPQI em menor grau do que outras enzimas P450, sua atividade pode contribuir para a toxicidade do paracetamol nos metabolizadores extensos e ultra-rpido, e quando o paracetamol tomado em doses muito grandes. [74] Em doses habituais, NAPQI rapidamente desintoxicado por conjugao. [73] Aps overdose, e possivelmente tambm em metabolizadores extensos e ultra-rpido, esta via de desintoxicao se torna saturado, e, como conseqncia, NAPQI acumula.

[ editar ]Reaes
p-aminofenol podem ser obtidas pelo amida de hidrlise de paracetamol. paminofenol preparados desta maneira, e relacionada com a comercialmente disponveis metol , tem sido usado como um desenvolvedor em fotografia por amadores. [75] Esta reao tambm usado para determinar paracetamol em amostras de urina: Aps hidrlise com cido clordrico, p-aminofenol reage em soluo de amnia com um fenol derivado de cido saliclico por exemplo, para formar um indofenol corante sob oxidao por via area. [76]

[ editar ]Histria

Julius Axelrod (foto) e Bernard Brodiedemonstraram que a acetanilida ea fenacetina so metabolizados de paracetamol, que um analgsico melhor tolerada.

Acetanilida foi o derivado de anilina primeiro serendipitously encontrada para possuir analgsica, bem como propriedades antipirtica, e foi rapidamente introduzida na prtica mdica com o nome de Antifebrin por A. Cahn e P. Hepp, em 1886. [77] Mas a sua inaceitvel efeitos txicos, o mais alarmante sendo cianose devido metemoglobinemia , solicitado a busca de derivados de anilina menos txicos. [49] Harmon Northrop Morse j havia sintetizado paracetamol na Johns Hopkins University atravs da reduo do pnitrofenol com o estanho no glacialcido actico , em 1877, [78] [79] , mas no foi at 1887 que farmacologista clnico Joseph von Mering tentou paracetamol em pacientes. [49]Em 1893, von Mering publicou um artigo relatando sobre os resultados clnicos de paracetamol com fenacetina , outro derivado de anilina. [80]Von Mering afirmou que, ao contrrio de

fenacetina, paracetamol tiveram uma ligeira tendncia para produzir metemoglobinemia. Paracetamol foi ento rapidamente descartada em favor da fenacetina. As vendas de fenacetina estabelecido Bayer como uma empresa farmacutica lder.[81] Ofuscado em parte pela aspirina , introduzido na medicina por Heinrich Dreser em 1899, fenacetina foi popular durante muitas dcadas, particularmente nos amplamente divulgados over-the-counter misturas "dor de cabea, "geralmente contendo fenacetina, um aminopirinaderivados da aspirina, cafena, e s vezes um barbitrico . [49] Afirma Von Mering permaneceu essencialmente no desafiado por meio sculo, at que duas equipes de pesquisadores dos Estados Unidos analisaram o metabolismo de acetanilida e paracetamol. [81] Em 1947, David Lester e Greenberg Leon encontrou fortes evidncias de que o paracetamol foi o principal metablito da acetanilida em sangue humano, e em um estudo posterior, relataram que altas doses de paracetamol administrado a ratos albino no causar metahemoglobinemia. [82] Em trs artigos publicados na edio de setembro de 1948 do Journal of Experimental Pharmacology and Therapeutics , Bernard Brodie , Julius Axelrod e Frederick Flinn confirmada atravs de mtodos mais especficos que o paracetamol foi o principal metablito da acetanilida no sangue humano, e estabeleceu-se como um analgsico eficaz como o seu precursor. [83] [84] [85] Eles tambm sugeriram que metemoglobinemia produzido em seres humanos, principalmente por outro metablito, phenylhydroxylamine . Um papel acompanhamento por Brodie e Axelrod em 1949 estabeleceu que fenacetina tambm foi metabolizado a paracetamol. [86] Isso levou a uma "redescoberta" de paracetamol. [49] Tem sido sugerido que a contaminao de paracetamol com 4-aminofenol , a substncia a partir qual foi sintetizado por von Mering, pode ser a causa de suas descobertas esprias. [81] Paracetamol foi comercializado pela primeira vez nos Estados Unidos em 1953 por Sterling-Winthrop Co. , que promoveu como prefervel aspirina, uma vez que era seguro levar para crianas e pessoas com lceras. [81] A marca mais conhecida hoje por paracetamol nos Estados Unidos estados, Tylenol , foi criada em 1955, quando McNeil Laboratories comeou a vender paracetamol como uma dor e alvio a febre para as crianas, sob a palavra marca Crianas nome do Tylenol Elixir-o "tylenol" foi uma contrao de para-ace Tyl aminoph enol.[87] Em 1956, 500 mg comprimidos de paracetamol foi colocado venda no Reino Unido sob o nome comercial Panadol, produzido por Frederick Stearns & Co, uma subsidiria daSterling Drug Inc. Panadol foi originalmente disponveis somente por prescrio, para o alvio da dor e febre, e foi anunciado como sendo "gentil para o estmago", uma vez que outros analgsicos da aspirina tempo contido, um irritante gstrico conhecido. Em 1963, o paracetamol foi adicionado Farmacopeia Britnica , e ganhou popularidade desde ento como um agente analgsico com poucos efeitos colaterais e pouca interao com outros agentes farmacuticos. [79] Preocupaes sobre a segurana paracetamol dificultou a sua aceitao generalizada at a dcada de 1970, mas

na dcada de 1980 as vendas ultrapassaram as paracetamol de aspirina em muitos pases, incluindo o Reino Unido. Isto foi acompanhado pelo desaparecimento comercial de fenacetina, apontada como a causa da nefropatia analgsica e toxicidade hematolgica. [49] Os EUA de patente sobre o paracetamol expirou h muito tempo, e verses genricas da droga so amplamente disponveis no mbito do Concurso de de medicamentos e Patent Term Restoration Act de 1984, apesar de algumas substncias e preparaes Tylenol foram protegidas at 2007. Patentes dos EUA 6.126.967 arquivado 03 de setembro de 1998 foi concedida para "partculas de liberao prolongada acetaminophen". [88]

[ editar ]formas

disponveis

Tylenol 500 mg cpsulas ( EUA )

Panadol comprimidos de 500 mg ( AU )

Veja tambm: Lista de nomes de marcas paracetamol Paracetamol est disponvel em um tablet , cpsula , suspenso lquida, supositrio , intravenosa e intramuscular formulrio. A dose de adulto comum de 500 mg a 1000 mg. A dose mxima diria recomendada, para adultos, de 4000 mg. Nas doses recomendadas, o paracetamol geralmente seguro para crianas e bebs, bem como para os adultos, [89] , embora raros casos de leso heptica aguda tm sido associados a montantes inferiores a 2500 mg por dia. [90] Panadol , que comercializado na frica, sia, Europa, Amrica Central e Austrlia , a marca mais amplamente disponvel de paracetamol, vendidos em mais de 80 pases. Na Amrica do Norte, o paracetamol vendida em forma genrica (geralmente rotulados como acetaminofeno) ou em uma srie de nomes comerciais, por exemplo, Tylenol ( McNeilPPC, Inc. ), Anacin-3 , Tempra, Datril e Ofirmev. Enquanto no h marca chamado paracetamol disponvel no Reino Unido (por exemplo, Panadol), sem marca ou genrico

paracetamol mais comumente vendidos.Acamol , uma marca de paracetamol produzido pela Teva Pharmaceutical Industries , em Israel , uma das drogas mais utilizadas no pas . Nas Filipinas, o mais vendido da marca paracetamol Biogesic, fabricado pela gigante de drogas United Laboratories. Vendas tablet Biogesic atingir quase um bilho de unidades por ano no pas por si s, no incluindo formatos suspenso lquida. A marca tambm est disponvel na maioria dos pases da ASEAN, onde o gigante de drogas tem presena no mercado. Na Europa, as marcas mais comuns de paracetamol so Efferalgan e doliprane. Na ndia, a marca mais comum de paracetamol Crocin fabricado pela Glaxo SmithKline sia. Em Bangladesh, a marca mais popular Napa fabricado pela Beximco Pharma. Na China paracetamol vendido ao balco como Duyxin'njfn Pian ( ). [91] Da mesma forma, no Japo, vendido sob o nome de paracetamol ( Asetoaminofen). Na Coria do Norte o empreendimento RPDC-sua PyongSu Pharma comercializa a droga como PyongSu Cetamol. Em algumas formulaes, o paracetamol combinado com o opiide codena , por vezes referido como co-codamol ( BAN ). Nos Estados Unidos e Canad, esta comercializado sob o nome de Tylenol # 1/2/3/4, que contm 80-10 mg, 15 mg, 30 mg e 60 mg de codena , respectivamente. Em os EUA, esta combinao est disponvel apenas por prescrio, enquanto a preparao menor fora over-the-counter no Canad, e, em outros pases, outras foras podem estar disponveis ao balco. Existem formas genricas destas combinaes tambm. No Reino Unido e em muitos outros pases, esta combinao comercializado sob os nomes de Tylex CD e Panadeine. Outros nomes incluem Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Paralen, Pediapirin, Perfalgan e Solpadeine. Paracetamol tambm combinado com outros opiides, como dihydrocodeine , conhecido como co-dydramol ( BAN ), oxicodona ou hidrocodona , comercializados em os EUA como Percocet e Vicodin , respectivamente. Outra combinao muito comumente utilizado analgsico paracetamol inclui em combinao com propoxifeno napsylate , vendido sob a marca Darvocet . Uma combinao de paracetamol, codena, e os calmantes doxylamine succinato comercializado como Syndol ou Mersyndol. A eficcia do paracetamol / codena combinaes tem sido questionada por pesquisas recentes. [20] Paracetamol comumente usado em ingrediente de vrios preparativos para enxaqueca dor de cabea, geralmente incluindo butalbital e paracetamol com ou sem cafena e codena, por vezes, contendo.

[ editar ]uso

veterinrio

Paracetamol extremamente txico para os gatos. [92] Os gatos no tm a necessria glucoronil transferase enzimas para quebrar segurana paracetamol para baixo, e pores minutos de um tablet pode ser fatal. [92] Os sintomas iniciais incluem vmitos,

salivao e descolorao da lngua e gengivas . Ao contrrio de uma overdose em humanos, danos ao fgado raramente a causa da morte, em vez disso, metemoglobina formao ea produo de corpos de Heinz nos glbulos vermelhos inibem o transporte de oxignio pelo sangue, causando asfixia ( methemoglobemia e anemia hemoltica ). [93] O tratamento com Nacetilcistena , [92] azul de metileno ou ambos s vezes eficaz aps a ingesto de pequenas doses de paracetamol. Apesar de paracetamol Acredita-se que nenhuma atividade anti-inflamatria, tem sido relatada a ser to eficaz quanto a aspirina no tratamento de dor msculo-esqueltica em ces. [94]Um produto paracetamol-codena (nome comercial Pardale-V) [95] licenciada para uso em ces est disponvel mediante receita mdica veterinria no Reino Unido. [95] Deve ser administrado aos ces apenas na orientao de um veterinrio e com extrema cautela. [95] Os principais efeitos de toxicidade em ces danos no fgado, ulcerao GI foi relatados. [92][96] [97] [98] N-acetilcistena tratamento eficaz quando administrado em ces dentro de algumas horas da ingesto paracetamol. [92] [94] Paracetamol tambm letal para as cobras, e tem sido sugerido como um programa de controle qumico para o invasivo cobra da rvore marrom (irregularis Boiga) em Guam . [99] [100]