N04.

antiparkinsonianos N ingn tratamiento actual es capaz de detener la progresiva degradacin neuronal en los ganglios basales, caracterstica de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento farmacolgico consigue nicamente aliviar la sintomatologa y permitir una mejora importante de la calidad de vida del paciente. La terapia bsica de la enfermedad desde hace aos es la levodopa ms inhibidor de dopadescarboxilasa (carbidopa, benserazida). El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete aos, pero a partir de ese momento comienzan a manifestarse problemas como las fluctuaciones en la respuesta motriz y exacerbacin de los efectos secundarios de la levodopa, como discinesia Las fluctuaciones en la respuesta motriz se producen aproximadamente en el 50% de los pacientes tras 5 aos de tratamiento con levodopa, alcanzando una proporcin del 70% a los 15 aos. Este tipo de fluctuaciones son ms comunes entre los pacientes con inicio de la enfermedad en edades relativamente tempranas. Entre tales fluctuaciones se pueden incluir perodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros sntomas parkinsonianos. Parte de estos perodos "off" son predecibles, en la medida que los efectos teraputicos de la levodopa van disipndose (efecto "wearing off"), pero en otros casos no lo son, dando lugar al llamado efecto on/off (alternancia rpida de normalidad y acinesia), amn de otras formas de movimientos involuntarios anormales. Los perodos "off" pueden durar desde algunos minutos hasta varias horas. No se incluyen en los perodos "off" los episodios de "congelacin" ("freeezing"), es decir bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciaciacin o la continuacin de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrs. Estas manifestaciones son componentes de la propia enfermedad de Parkinson y ocurren incluso en ausencia de tratamiento. El efecto "wearing off" o de disipacin de la dosis puede definirse como la percepcin de la prdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), cuando queda poco para la siguiente dosis de frmacos antiparkinsoniano. Estas consecuencias de la terapia con levodopa han condicionado toda la estrategia teraputica de la enfermedad. En cualquier caso, puede concluirse que: La levodopa continua siendo el tratamiento ms eficaz para los sntomas de la enfermedad de Parkinson, incrementando la esperanza de vida de los pacientes. Se ha demostrado que la supervivencia se reduce cuando la introduccin de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparicin de niveles significativos de discapacidad con alteracin de los reflejos posturales. No hay evidencia de que el tratamiento crnico con levodopa contribuya a empeorar el estado neurodegenerativo de las lesiones parkinsonianas. Las complicaciones motrices inducidas por levodopa son consecuencia ms de la degeneracin de los sistemas dopaminrgicos cerebrales (que es imposible de prevenir) que de la administracin repetida de levodopa (que s puede ser modificada de acuerdo a la respuesta del paciente). Todo esto parece confirmar que la estrategia de comenzar el tratamiento de forma temprana con la medicacin ms eficaz resulta en beneficio del paciente, sin que se acelere la aparicin de la fase de efectos adversos intolerables. Por consiguiente, la opinin ms comn hoy en da es que:

 Tan pronto como la sintomatologa comienza a afectar significativamente la capacidad funcional, comenzar la terapia correctora usando una asociacin de levodopa y agonista dopaminrgico con ajuste cuidadoso de la dosis de ambos. La prdida de efecto consecuencia del progresivo agravamiento de la enfermedad se compensa aumentando la dosis, o bien espaciando la misma dosis de levodopa en ms tomas diarias. El aumento de dosis implica aumento de los efectos secundarios. Intentar minimizarlos disminuyendo las dosis del medicamento que cause ms problemas y aumentando la del otro. Para minimizar las nauseas y vmitos de la levodopa o de los agonistas dopaminrgicos, debe administrarse el medicamento tras una comida ligera con bajo contenido en protenas. Tambin es til administrar 10 a 20 mg de domperidona (ver grupo A04A2A ortopramidas) media hora antes de cada dosis de levodopa o de bromocriptina, pero no deben usarse otros bloqueantes dopaminrgicos que atraviesen la barrera hematorraqudea, como la metoclopramida. TABLA 1. TRATAMIENTOS ANTIPARKINSONIANOS DISPONIBLES DOPAMINERGICOS MEDICAMENTO MODO DE ACCION Se transforma en dopamina a nivel del S.N.C. por la accin de la DOPAdescarboxilasa. Levodopa Se trata por tanto de un (Ms inhibidor de la DOPAdescarboxilasa) aporte exgeno de dopamina para compensar la deficiencia de este neurotransmisor. Bromocriptina La estructura qumica Lisurida se asemeja a la de la Pergolida dopamina y acta sustituyendo a sta en Pramipexol los receptores postsinpticos. Ropinirol

COMENTARIOS Es la medicacin standard en el Parkinson. La asociacin con un inhibidor de la DOPAdescarboxilasa perifrica (carbidopa, benserazida) impide la transformacin prematura en dopamina, lo cual permite dar dosis menores y minimizar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares provocados por la dopamina liberada antes de llegar al cerebro. La asociacin ha desplazado prcticamente a la levodopa sola. El principal inconveniente de la levodopa es que pierde el efecto a los varios aos (35) de tratamiento. Aparecen efectos secundarios como disquinesias o el llamado fenmeno on/off. La eficacia como medicamento de primera eleccin es inferior a la de la levodopa (slo un tercio de los pacientes responde satisfactoriamente) y suelen requerir ms tiempo para ajustar la posologa ptima. Se suelen usar en tratamientos combinados con levodopa.

Selegilina

Entacapona Tolcapona*

La selegilina es un inhibidor selectivo de la MAOB (las dosis teraputicas no tienen la tpica accin antidepresiva de Impide el metabolismo los IMAO, que son inhibidores de la MAOA). La accin de la dopamina en el directa sobre la sintomatologa es mnima. La utilidad en cerebro. El Parkinson deriva de: la capacidad de potenciar la accin de metabolismo se produce la levodopa al inhibir su catabolismo por la va de la por oxidacin dopamina. Disminuye los requerimientos de levodopa hasta catalizada por la un 30% y aumenta el perodo de eficacia. Inicialmente se monoaminooxidasa B pens que poda retrasar la degradacin neuronal (MAOB) caracterstica de la enfermedad, pero esto no ha sido confirmado por ensayos posteriores. Es un inhibidor del Cuando la levodopa se administra conjuntamente con un enzima catecol inhibidor perifrico de la DOPAdescarboxilasa, la Ometiltransferasa principal va metetablica perifrica es precisamente la (COMT). COMT, que transforma la levodopa en 3Ometildopa. 2

Esta es capaz de competir con la levodopa en el sistema de transporte activo de la barrera hematoenceflica (astrocitos), reduciendo la penetracin de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina. Se estima que la adicin de entacapona al tratamiento con levodopa/carbidopa incrementa un 2550% la biodisponibilidad de la levodopa, prolongando los efectos antiparkinsonianos de sta. Inicialmente usado como antiviral, la amantadina es un antiparkinsoniano menos potente que los anteriores y con el inconveniente de perder rpidamente eficacia si se usa sola Posiblemente favorezca (en menos de seis meses). la liberacin de dopamina y/o inhiba la A su favor tiene una incidencia escasa de efectos Amantadina recaptacin de la misma secundarios y no ser necesario un laborioso ajuste individual por las neuronas de la de la dosis. sustancia negra. Se suele emplear en los primeros estadios de la enfermedad o en combinacin con levodopa o amantadina en fases avanzadas. ANTICOLINERGICOS Usados desde el siglo pasado, los anticolinrgicos tienen un Antagonizan la efecto parkinsoniano relativamente dbil, pero aditivo con la actividad colinrgica levodopa o la bromocriptina. Mejoran el temblor pero no cerebral, exacerbada tienen efecto sobre la rigidez o la bradiquinesia. Se suelen Biperideno por la deficiencia de utilizar en fases iniciales y sobre todo en el tratamiento de Triexifenidilo accin dopaminrgica. cuadros extrapiramidales inducidos por antipsicticos, Prociclidina Posiblemente inhiban donde no debe usarse levodopa. Todos los anticolinrgicos Metixeno tambin la recaptacin tienen aproximadamente la misma eficacia pero ciertos de dopamina por las pacientes toleran algunos mejor que otros. Cambiar de neuronas presinpticas. medicamentos en caso de efecto colaterales graves. * Tolcapona, otro inhibidor de la COMT, fue autorizada en Espaa y otros pases durante 1998, siendo posteriormente retirada en mismo ao, debido a la deteccin de casos graves de hepatotoxicidad TABLA 2. EFECTOS CLNICOS DE LOS ANTIPARKINSONIANOS DOPAMINRGICOS EN PACIENTES CON FLUCTUACIONES MOTRICES Levodopa (retard) Dosis diaria de levodopa Frecuencia de dosis Fase "on" Discinesia ! (30%) ! ! ! Bromocriptina Entacapona Selegilina ! (10%) ! ! ! ! (15%) ! ! ! ! (10%) ! ! !

N04A2B. Antiparkinsonianos: Agonistas dopaminrgicos S

on medicamentos de estructura qumica parecida a la dopamina y que ejercen a misma accin que sta sobre los receptores postsinpticos. La bromocriptina fue el primer frmaco con esta accin y el que ha servido de patrn para desarrollar el grupo. Estructuralmente se dividen en dos grupos, los derivados del ncleo ergoloides y los no ergoloides. Entre los primeros, todos son derivados semisintticos de alcaloides del cornezuelo, salvo la quinargolida que es totalmente sinttico. Los no ergoloides son pramipexol y ropinirol. Esto no parece tener demasiada importancia farmacolgica ni clnica. De hecho las diferencias entre los distintos medicamentos del grupo son poco prominentes, con las probables excepciones de reacciones pleuropulmonares, fibrosis retroperitoneal y eritromelalgia, asociados exclusivamente (y con carcter muy infrecuente) a los derivados erglicos. Los agonistas dopaminrgicos raramente conducen a la aparicin de fluctuaciones en la respuesta y discinesia. Se ha alegado que esto podra deberse a su mayor duracin de accin, con relacin a levodopa, lo cual permitira mimetizar la liberacin fisiolgica de dopamina a partir de las neuronas de los ganglios basales, frente a la estimulacin pulsante de los receptores provocada por las dosis intermitentes de levodopa. Accin sobre los receptores: Se han identificado varias familias o subclases diferentes de receptores de dopamina. Las ms importantes son designadas como D1 y D2. La familia D1 incluye a los receptores D1 y D5, en tanto que la familia D2 incluye a los D2 y D3. Todos los medicamentos de este grupo son agonistas potentes de los receptores de la familia D2, pero slo la pergolida tiene accin agonista D1 significativa. En los otros, la accin sobre receptores D1 vara entre dbilmente antagonista (bromocriptina) y dbilmente agonista. La significacin clnica de las diferencias relativas de accin no est clara, aunque existe la impresin de que puede tener cierta importancia, sobre todo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En este sentido, pramipexol es especialmente activo frente a los receptores D3. Duracin de la accin: La mayor parte de estos medicamentos tienen una semivida plasmtica de entre 2,5 y 7 horas, que puede presentar diferencias en la accin, pero no lo suficiente como para influir en la pauta posolgica en la enfermedad de Parkinson, que termina siendo en la mayora de los casos de tres tomas diarias. Algunos medicamentos tienen semividas ms largas, sobre todo cabergolina, que se traducen en pautas de administracin de una vez al da o incluso 12 veces a la semana en el tratamiento de hiperprolactinemia. aplicaciones TERAPUTICAS de los agonistas dopaminergicos Enfermedad de Parkinson. Bromocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol y ropinirol estn indicados en parkinsonismo, pero no hay estudios comparativos entre ellos. Muchos clnicos prefieren la pergolida por las ventajas tericas de ser activa en los receptores D1 y D2 y tener la semivida plasmtica ms larga. Cabergolina y quinargolida estn autorizados slo en hiperprolactinemia. No hay razn terica para que no sean efectivos en la enfermedad de Parkinson, pero son medicamentos nuevos que no han completado el perodo de ensayos requerido para esta indicacin. Hiperprolactinemia. La secrecin de prolactina est regulada por la dopamina a travs de receptores D2, por consiguiente todos los frmacos del grupo son eficaces, y son el primer tratamiento de todo tipo de hiperprolactenemia. En ms del 80% de los pacientes se consigue la reduccin significativa o normalizacin de la prolactinemia, la reversin de la sintomatologa y, en el caso de que el cuadro sea debido a un macroadenoma, la reduccin del tamao del tumor. Los tratamientos han de ser crnicos, 4

porque la patologa suele reactivarse al suspenderlo. La bromocriptina es el frmaco ms experimentado. La dosis usual es de 2,5 mg 23 veces al da, a la que se llega por aumento progresivo para minimizar los efectos adversos. La pergolida y la quinargolida pueden administrarse una vez al da. La cabergolina es eficaz en 1 o 2 tomas semanales y parece tener menos efectos adversos que la bromocriptina. Posiblemente sea el mejor medicamento del grupo para esta indicacin. Acromegalia. Aunque los agonistas dopaminrgicos tienen la importante ventaja de la administracin oral, la diferencia de eficacia en favor de los derivados de la somatostatina (ver grupo H04A3A) los relega al papel de medicamentos de segunda eleccin. La combinacin de bromocriptina con octetrido puede ser eficaz en casos resistentes a la monoterapia con cualquiera de los dos.