El nacimiento de la empresa biotecnolgica

Cul es el trayecto que sigue un producto biotecnolgico desde la idea hasta que llega al consumidor? Para que un producto biotecnolgico llegue al consumidor, debe recorrer un largo camino que, generalmente, se origina en un laboratorio de investigacin cientfica. Desde all atraviesa numerosas etapas en un proceso que demanda inversin de tiempo y dinero, y del trabajo conjunto de cientficos, tcnicos y empresarios (ver Cuaderno N 31, Actividad 2). Adems de planificar los procesos de produccin, se deben tener en cuenta las normas de seguridad requeridas, tanto para la produccin como para el producto, la proteccin de la innovacin tecnolgica, y consideraciones bioticas y legales. De la idea al proyecto biotecnolgico Generalmente, las ideas de emprendimientos biotecnolgicos surgen en el ambiente cientfico. Sus actores, los cientficos, suelen vincularse en Congresos donde presentan y discuten los resultados de sus investigaciones. Estos eventos sirven, en varias oportunidades, para relacionar tambin a los cientficos con tecnlogos y empresarios, abriendo as las puertas para imaginar nuevos proyectos biotecnolgicos o investigaciones. As, hace unos 30 aos, dos cientficos estadounidenses, Stanley Cohen y Herbert Boyer, se tomaron un recreo durante un Congreso cientfico y salieron a dar un paseo por las playas de Hawai. Instalados en una cafetera, conjeturaron acerca experimentos que utilizaban las enzimas de restriccin (que cortan ADN) descubiertas haca poco tiempo (ver Cuaderno N 30). Lo que comenz como una charla de caf, llev al desarrollo del primer organismo recombinante (transgnico o genticamente modificado; ver Cuaderno N 2). Junto con la investigadora Annie Chang consiguieron en 1973 ensamblar fragmentos de ADN viral y bacteriano cortados con la misma enzima de restriccin, creando un plsmido recombinante que luego introdujeron en la bacteriaEscherichia coli. Fue la receta de los primeros experimentos de ingeniera gentica, que iba a convertirse en una de las bases de la industria por venir (ver Cuadernos N 4, 5, 13, 65, 67). A partir de ste y otros experimentos, como la produccin de anticuerpos monoclonales por fusiones celulares (ver Cuaderno N 98), sobrevino una gran conmocin en los centros de investigacin. Ya no eran necesarias tediosas metodologas para obtener anticuerpos monoclonales, herramientas clave en la investigacin cientfica, y los tratamientos y diagnstico de enfermedades. En tiempos de horas se podan producir, dentro de bacterias, miligramos o gramos de protenas humanas o de otras especies, con mltiples finalidades (ver Cuaderno N 49). Y este es solo un ejemplo de los tantos desarrollos cientficos que se convirtieron en productos empresariales de aplicacin en la poblacin. Continuando con la historia de Cohen y Boyer, unos meses despus de publicar su experimento acerca de ADN recombinante y bacterias, el diario estadounidense The New York Times entrevist a Herbert Boyer, quien explic en qu consiste la Ingeniera Gentica, e hipotetiz sobre las posibles aplicaciones, incluyendo la produccin de protenas para uso teraputico en humanos (como la insulina). Cuando la entrevista se public, un abogado de la Universidad donde trabajaba Boyer lo ley, e inmediatamente se contact con los cientficos para asesorarlos e iniciar los trmites para reclamar una patente sobre el desarrollo. Como consecuencia, en 1979 las Universidades de Stanford y California obtuvieron la patente, que les redituara millones de dlares en los aos subsiguientes. As comenz la historia de la industria biotecnolgica. Paralelamente al xito que represent este desarrollo cientfico, la produccin industrial vino acompaada de discusiones acerca de la propiedad intelectual, y del derecho de una universidad o de una empresa a proteger sus desarrollos, sin perjudicar el avance y la aplicacin de la investigacin cientfica en el resto de la comunidad mundial. Hoy en da, introducir genes en bacterias, generando microorganismos recombinantes (transgnicos), es un procedimiento de rutina para los cientficos. Los genes introducidos podran codificar para la produccin de protenas de inters teraputico, vacunas, enzimas para el jabn de la ropa o la vajilla (ver Cuadernos N 29, 30, 36, 49, 54, 71, 73). Pero, hay diferencias entre hacer un experimento de laboratorio, y generar un producto a escala industrial que llegue a la gente.

Del proyecto biotecnolgico al producto Para que un proyecto biotecnolgico pueda convertirse en un producto concreto, se necesitan entidades con una organizacin tal que permita respaldar proyectos de cinco o diez aos, trabajando con cientficos, abogados, contadores y funcionarios de sistemas de salud y entidades regulatorias (para aprobar, por ejemplo, un nuevo medicamento). Adems, es necesaria la participacin de financistas que aporten los fondos. La organizacin puede ser, por ejemplo, una empresa. Estas empresas emprenden aventuras biotecnolgicas que generalmente conllevan cierto riesgo, pero que aportan grandes beneficios econmicos cuando el producto prospera. Tambin los cientficos universitarios generan sus propias empresas en colaboracin con empresarios dispuestos a invertir en proyectos a mediano o largo plazo. Este tipo de visin innovadora en reas como la biotecnologa, requiere de una cultura y polticas de estado que las impulsen. Un ejemplo de esta interaccin cientfico-empresario es la creacin de Genentech, creada en 1976 por el cientfico Herbert Boyer y por el hombre de negocios Robert Swanson. Genentech fue una empresa biotecnolgica emblemtica durante los aos 80. Cul fue el producto que convirti a Genentech en el paradigma de empresa biotecnolgica? La insulina humana recombinante (ver figura 1). La insulina es utilizada para el tratamiento de determinados tipos de diabetes desde hace ms de setenta aos, pero hasta 1982 se la obtena solamente a partir del pncreas de cerdos y bovinos. Esta fuente era costosa y estaba acompaada del riesgo de transmisin de virus animales a los pacientes. La necesidad de una alternativa fue detectada, y as Genentech desarroll para la empresa farmacutica Eli Lilly, por primera vez en el mundo, insulina humana recombinante, producida en bacterias.

Figura 1. La primera molcula recombinante que llega al mercado: insulina humana. A la izquierda, se observa un frasco de insulina recombinante humana (producida en bacterias que se observan de fondo), producida por Genentech para los laboratorios Ely Lilly. A la derecha, los cientficos responsables del desarrollo: Stanley Cohen y Herbert Boyer. Fuente: www.hhmi.org , www.bact.wisc.edu yhttp://www.accessexcellence.org/RC/AB/BA/ La importancia de establecer vinculaciones para desarrollos biotecnolgicos Al igual que la insulina, la hormona de crecimiento humana en sus comienzos era purificada a partir de su fuente natural; en este caso la hipfisis de cadveres humanos. En la Argentina esta tarea se llevaba a cabo en la Facultad de Farmacia y Bioqumica de la Universidad de Buenos Aires (UBA). A comienzos de los aos 80, se detectaron enfermedades del sistema nervioso en pacientes tratados con hormona de crecimiento extrada directamente de hipfisis (esta enfermedad se conocera como de las vacas locas en bovinos y como nueva variante de Creutzfeldt Jacob en humanos). Posteriormente se atribuy la enfermedad a unas molculas (priones) presentes en los extractos de hipfisis, y se prohibi el uso de la hormona obtenida de esta forma, tanto en Estados Unidos como en Argentina, y otros pases. En EE.UU., para no dejar sin tratamiento a los pacientes que reciban hormona de crecimiento, la FDA (Administracin de Drogas y Alimentos, ente regulador) aceler el proceso de autorizacin para utilizar la hormona de crecimiento humana recombinante, que estaba fabricando Genentech mediante ingeniera gentica. Este caso ejemplifica la relevancia de un sistema cientfico ligado a la produccin. La hormona de crecimiento humana es el segundo biofrmaco, es decir un frmaco producido por biotecnologa. En Argentina fue imposible tomar una medida similar ya que no existan empresas ni desarrollos biotecnolgicos de este tipo. Actualmente, la situacin ha cambiado (ver Cuaderno N 47). En 1987, la empresa Ely Lilly decidi, por cuestiones econmicas, dejar de producir insulina en la Argentina y se retir. Ante tan preocupante situacin, el gobierno nacional decidi importar insulina,

pero al mismo tiempo llam a licitacin para generar una empresa que produjera insulina localmente. As se conform la empresa Betasint (alianza de las firmas nacionales Beta y Sintyal), que tras ganar la licitacin puso en marcha su planta industrial junto con investigadores del Instituto de Biologa y Medicina Experimental, dependiente del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas). Ejemplos de produccin exitosa: medicamentos producidos por la Biotecnologa En el mercado existen alrededor de 90 frmacos producidos por biotecnologa, y se estima que 70 millones de pacientes se han beneficiado de ellos. Adems, existen cientos de compuestos nuevos que an estn en etapas de evaluacin. En la Tabla 1 se listan algunos de los medicamentos que actualmente se pueden comprar en las farmacias, y que han sido producidos mediante tcnicas de ingeniera gentica. Tabla 1: Principales biofrmacos en el mercado actual
Producto Hemoderivados * Kogenate (rFactorVIII) Trombolticos * Activasa (rTPA) * Reteplase (rTPA) Genentech Boehringer Infarto Agudo Miocardio Infarto Agudo Miocardio 1987 1996 Empresa Indicacin Ao Venta

Genentech/Miles

Hemofilia A

1992

Hormonas * Humulin (rh Insulina) * Nutropin (rh Insulina) Eritropoyetina(EPO) * Epogen (rh EPO) Interferones * Royeron A (rh IFN alfa 2) * Intron A (rh IFN alfa 2b) Vacunas * Recombivax HB (r HbsAg) Factores * Neupogen (rh GCSF) Anticuerpos Monoclonales * OKT3 * Herceptin Ortho Biotech Genentech Vacuna c/ Hepatitis B Amgen/J&J Anemia

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Eli Lilly Genentech Diabetes mellitus 1982 Diabetes mellitus 1994

1989

Roche Schering Plough

Tricoleucemia Varios y Tricoleucemia

1986 1986

Merck & Co

1986

Amgen

Inmunodeficiencias

1991

Evitar rechazo transplante Cncer de mama metastsico

1986 1999

rh: humana recombinante; r: recombinante El cambio de escala Para lograr que los pacientes puedan usar los medicamentos producidos por la biotecnologa, que los cultivos transgnicos lleguen a la mesa, o que los plsticos biodegradables compongan los envases de uso diario, se necesita producirlos a escala industrial. El cambio de escala es una de las dificultades ms grandes cuando se deben producir varios productos biotecnolgicos. Los procesos que ocurren en un tanque fermentador de 1 litro, como aquel donde el investigador desarrolla las bacterias para producir una protena recombinante, poco tienen que ver con los que ocurren en tanques de mil o 10 mil litros, necesarios para satisfacer los requerimientos del mercado. Por ello, los bilogos moleculares debieron recurrir a los ingenieros o expertos en fermentaciones industriales para resolver este problema. La escala de produccin est relacionada con la aplicacin del producto. Por ejemplo, si se quieren producir anticuerpos para diagnstico incorporando el gen en una lnea celular que produce 50 mg por litro de cultivo por da, alcanza con 20 litros diarios para cubrir las necesidades del mercado (ver Cuaderno N98). Pero, en cambio, si el objetivo es producir anticuerpos para tratamientos oncolgicos, se necesitan entre 20 mil y 50 mil litros diarios de cultivo de las clulas transgnicas. En este caso, el desafo ms grande sera aumentar la capacidad de expresin de esas clulas, o cambiar de organismo para producir esos anticuerpos, tarea que recaera nuevamente en los bilogos moleculares. Ms an, una vez que se resuelve el problema de la escala, los investigadores se encuentran con otra dificultad: purificar el producto, una de las etapas ms costosas del proceso. Algunas consideraciones ticas Durante la dcada de 1970 los cientficos desarrollaron la ingeniera gentica. Esta poderosa tecnologa hoy permite que se produzcan, por ejemplo, medicamentos de una manera ms simple y precisa. Sin embargo, y apenas se alcanzaron los primeros xitos, los mismos cientficos comenzaron a inquietarse: podran crearse por ingeniera gentica combinaciones de genes peligrosas para la salud o para el ambiente? Estaban preocupados y eran concientes que el tema deba ser discutido en profundidad antes de continuar con los experimentos. Para eso llamaron a una conferencia en 1975, la que se llev a cabo en un centro de convenciones llamado Asilomar, en California. La reunin de Asilomar fue ejemplificadora, no slo porque fij las reglas de uso y bioseguridad de los organismos recombinantes o genticamente modificados, sino tambin porque de la discusin participaron cientficos, periodistas, mdicos y abogados. Hoy la ingeniera gentica est reglamentada en todos los pases donde se la emplea, de modo de evitar las consecuencias indeseadas que podra ocasionar su uso indebido. Las reglas se basan en las conclusiones de la reunin de Asilomar, donde las modificaciones genticas fueron clasificadas segn sus riesgos potenciales. As, hay experimentos que pueden hacerse en el laboratorio, otros requieren de determinadas y estrictas normas de seguridad, y otros estn terminantemente prohibidos. Los productos de la biotecnologa, tambin se encuadran en estos reglamentos, asegurando que los procesos y los productos obtenidos sean seguros para el consumidor y el ambiente. Normas para los diferentes productos Los procesos de produccin atienden ciertas normas que difieren segn el producto que se elabore: medicamentos por un lado, alimentos por otro, etc. El producto, adems, requiere de una evaluacin exhaustiva que determine que es inocuo para la gente, los animales y/o el ambiente, y que tenga el efecto esperado. Dependiendo del producto, y del proceso para obtenerlo, las normas regulatorias cambian. En Argentina, la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa mdica (ANMAT) se encarga de registrar, controlar, fiscalizar y vigilar la sanidad y calidad de: Medicamentos

Alimentos Productos mdicos Cosmticos, de Higiene y Tocador Domisanitarios

Reactivos de Diagnstico Suplementos Dietarios Y todos aquellos que se consumen o utilizan en la medicina, alimentacin y cosmtica humana.

Para la reglamentacin de los distintos productos, existen dentro del ANMAT institutos particulares. Por ejemplo.

el INAME (Instituto Nacional de Medicamentos) controla y fiscaliza la sanidad y la calidad de las drogas, productos qumicos, reactivos, medicamentos, elementos de diagnstico, productos de higiene, tocador, y cosmtica humana. el INAL (Instituto Nacional de Alimentos), controla y fiscaliza la sanidad y la calidad de los alimentos, incluyendo aditivos, colorantes, edulcorantes e ingredientes utilizados en la alimentacin humana, como tambin de los suplementos dietarios, productos de uso domstico y de los materiales en contacto con los alimentos. la DEM (Direccin de Evaluacin de Medicamentos) tiene a su cargo la evaluacin clnica de los medicamentos.

Para que un producto farmacutico llegue al mercado y al pblico, antes debe pasar por una serie de exhaustivos anlisis, en su conjunto conocidos como Ensayos preclnicos y Ensayos clnicos. En una primera etapa de desarrollo, la nueva droga debe ser evaluada en animales modelo, para investigar cmo se distribuye en el organismo, y cules son sus efectos positivos y negativos. Si esta etapa se supera con xito, comienzan los ensayos clnicos con personas voluntarias, que deben cumplir una serie estricta de requisitos para poder participar de los mismos. Dentro de los ensayos clnicos, se distinguen distintas fases (I, II, III) en las cules se evala la dosis ptima, la efectividad para el tratamiento de la enfermedad en estudio, y los efectos adversos o no deseados. En funcin de los resultados, la droga es aprobada o no para su uso como medicamento en seres humanos. En algunos casos el marco regulatorio es el mismo independientemente de la forma de obtencin. Pero, en otros casos es diferente, como en la obtencin de insulina en leche de vacas transgnicas, o el caso del maz Bt. Cuando de organismos transgnicos (OGM) se trata, en Argentina se requiere de su evaluacin satisfactoria por distintas entidades pblicas:

la CONABIA (Comisin Nacional de Biotecnologa Agropecuaria) evala la inocuidad del OGM para el medio ambiente; el SENASA (Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria) evala su inocuidad alimentaria, la DNMA (Direccin Nacional de Mercados Agroalimentarios), evala el impacto que la comercializacin del OGM en estudio tendr sobre los mercados internos y externos (ver El Cuaderno N19).

Adems, si el producto ser usado como medicamento, tambin debe evaluarse mediante ensayos clnicos en el marco de la ANMAT, como se mencion previamente. De esta forma se garantiza que el producto llegue a la poblacin de una manera correcta y aprovechable. Propiedad intelectual y patente Los productos biotecnolgicos trajeron aparejado otro tema: la proteccin de la propiedad intelectual. Qu es la Propiedad Intelectual? La propiedad intelectual se divide en dos categoras:

la propiedad industrial que incluye las invenciones, patentes, marcas, dibujos y modelos industriales e indicaciones geogrficas de origen; el derecho de autor que abarca las obras literarias y artsticas, tales como las novelas, los poemas, las obras de teatro, las pelculas, las obras musicales, las obras de arte, los dibujos, pinturas, fotografas, esculturas, y los diseos arquitectnicos. Y, qu es una patente? Una patente de invencin es un derecho exclusivo que el Estado otorga al inventor, a cambio de que ste brinde a la sociedad el fruto de su investigacin. La solicitud de patente se publica a los 18 meses. Las enseanzas tcnicas derivadas de esa solicitud, pueden servir de base para que otras personas desarrollen perfeccionamientos sucesivos, contribuyendo a un mayor avance en el estado de la tcnica. El inventor tiene derecho exclusivo sobre su invencin por 20 aos, durante los cuales l puede impedir que terceros exploten su invencin. Pasado ese tiempo, la patente pasa a ser de dominio pblico, pudiendo cualquier persona hacer uso de la misma sin tener que abonar regalas al titular de la patente. A cambio del derecho que el patentamiento le da al inventor, ste

debe publicar informacin sobre su invencin, a fin de enriquecer el cuerpo total de conocimiento tcnico del mundo, promoviendo una mayor creatividad e innovacin en otras personas. As pues, las patentes deberan proporcionar no slo proteccin para el titular sino asimismo informacin e inspiracin valiosa para las futuras generaciones de investigadores e inventores. El tema de la propiedad intelectual es motivo de discusin en numerosos mbitos. Por un lado, es la herramienta que los inversores tienen para proteger la innovacin tecnolgica que estn financiando, asegurndose obtener un rdito econmico si la misma funciona. Hay que recordar que cuando se trata de productos biotecnolgicos (y de innovaciones tecnolgicas en general), aquellos que invierten dinero para solventar estos desarrollos corren grandes riesgos. An sin tener certeza que el producto vaya a funcionar, realizan grandes inversiones que recuperarn en plazos de tiempo extensos, y solventan etapas de regulacin necesarias para evaluar el nuevo producto. La propiedad intelectual les asegura que, de tener xito, toda la inversin realizada les proporcionar un rdito econmico. Por otro lado, si existe un abuso del derecho de propiedad intelectual, se corre el riesgo de que solo se convierta en una herramienta que trabe el desarrollo de la ciencia y la tecnologa , en lugar de incentivarlo. En definitiva, es necesario tener normativas claras para que todas las partes se beneficien de los nuevos desarrollos tecnolgicos.