GENETICA MOLECULAR DE

LOS TRASTORNOS
MENTALES
Carla Gallo
Laboratorios de Investigación y Desarrollo
Facultad de Ciencias y Filosofía
Universidad Peruana Cayetano Heredia
 TRASTORNOS MENTALES
• Alteraciones de la conducta humana

• Llegan a ser inhabilitantes:

– incapacidad de llevar una vida normal
• estudios
• trabajo
• relaciones interpersonales
 TRASTORNOS MENTALES
esquizofrenia depresión unipolar
• pensamientos fuera de • tristeza
la realidad: • abatimiento
• sentirse atacado, • falta de energía
perseguido • alteraciones en hábitos
• oír voces alimenticios
• ver cosas que no (comer mucho o poco)
existen • alteraciones en el
• aislamiento social sueño (dormir mucho o
muy poco)
• sentimientos de culpa
• autoestima disminuida
• deseos de no vivir
trastorno bipolar trastorno
(manía-depresión) obsesivo-compulsivo
periodos alternados de más • pensamientos,
de 1 semana de duración impulsos o imágenes
repetitivas, no
- depresión controlables
• ejecución de acciones
- manía: repetitivas, no
• hiperactividad controlables
• autosuficiencia
• grandiosidad
• irritabilidad
• violencia
• pocas horas de sueño
 TRASTORNOS MENTALES
• Aparecen en algún momento en el transcurso
de la vida del individuo
• prevalencia de vida estimada: 1/10

• En la actualidad existen tratamientos que

pueden llegar a aliviar los síntomas, pero
ninguno logra la curación
TRASTORNOS MENTALES

Prevalencia en la
Trastorno
población (%)
Trastorno bipolar 0.8
Esquizofrenia 1
Depresión 5 - 17
Trastorno obsesivo-
2
compulsivo
 TRASTORNOS MENTALES
• Los trastornos mentales tienen un origen
biológico:
– son heredables
– están involucrados sistemas de señales químicas
en el cerebro (neurotransmisores)
• los fármacos que se utilizan para aliviar los
síntomas de los trastornos mentales modulan la
actividad de estas señales químicas
 SISTEMAS DE NEUROTRANSMISORES
RELACIONADOS CON LOS TRASTORNOS MENTALES

Trastorno Neurotransmisor
Esquizofrenia Dopamina
Serotonina
Glutamato
Depresión Noradrenalina
Serotonina
Dopamina
Trastorno Bipolar Noradrenalina
Dopamina
Acetilcolina

Trastorno Obsesivo-Compulsivo: Serotonina, Noradrenalina

 TRASTORNOS MENTALES

Genes + Ambiente = Comportamiento

 vulnerabilidad

GENES
(alrededor de 30,000 en humanos)

AMBIENTE
PROTEINAS
(endofenotipo)
enfermedad

CARACTERISTICAS
(exofenotipo)
 Genes y trastornos mentales
• Los trastornos mentales son enfermedades
complejas:
– causadas por múltiples genes que interactúan entre sí

• El efecto del ambiente es importante:

– aún no han sido identificados los factores no genéticos
que transforman la vulnerabilidad en enfermedad

• Ningún gen específico ha sido identificado de

manera definitiva como causante de las diversas
formas de los trastornos mentales
 Ambiente
Ambiente común
específico para el
(familiar)
individuo

Uno o más genes Genes de efecto

de efecto mayor menor

Enfermedad
 GENES
• Genes de vulnerabilidad
– hacen al individuo susceptible a manifestar la
enfermedad

• Genes modificadores del curso de la

enfermedad
– modulan la acción de los genes de vulnerabilidad,
haciendo que la enfermedad sea menos severa, o
que no se manifieste
• La identificación genes de vulnerabilidad o genes
modificadores del curso de la enfermedad permitiría
contar con herramientas extraordinarias para la
investigación en terapéutica y prevención de los
trastornos mentales

• Diagnóstico temprano
• Tratamiento
• Prevención
IDENTIFICACION DE GENES
ASOCIADOS A TRASTORNOS
PSIQUIATRICOS:

ESTRATEGIAS
 ESTRATEGIA: EVOLUCION
• 1987 - 1997
– Estudios a pequeña escala (100 - 200 individuos afectados)
– Costos elevados por el estado de la tecnología

• 1998 - 2004
– Estudios a gran escala (más de 200 individuos afectados)
– Costos menores por avance tecnológico
– Generación de bancos de datos y de muestras accesibles a
la comunidad científica a través de convenios
– Trastornos mentales listos para estudios a gran escala (por
su credibilidad diagnóstica): autismo, trastorno bipolar,
esquizofrenia.
 PROBLEMAS
• Definición de fenotipos psiquiátricos
– diagnóstico basado en observación de conducta
– sutiles diferencias entre individuos podría significar
la participación de genes distintos

• Desarrollo de modelos animales

– trastornos mentales: alteraciones de conductas
propias del humano
– buscar conductas equivalentes
– buscar vías de señalización química en el cerebro
(neurotransmisión) equivalentes
 INVESTIGACION: PREGUNTAS

¿Existe un componente genético?

• Estudios de familias
FENOTIPO • Estudios de gemelos
• Estudios de adopción
¿Qué tan importante es el
componente genético?
¿Cómo se transmite la
enfermedad?
• Estudios de segregación ¿Dónde están los genes?
• Estudios de ligamiento
• Estudios de asociación

¿Cómo contribuyen los genes a la enfermedad?

• Estudios caso-control / Estudios de cohortes
 INVESTIGACION EN GENETICA
PSIQUIATRICA
Estudio Unidad de Análisis Objetivo
Población Sujetos en la población Establecer incidencia de vida
general
Familia Pedigríes Establecer estimados de
familiaridad; modo estimado
de transmisión y riesgo
Gemelos Gemelos monozigóticos y Distinguir efectos genéticos de
dizigóticos efectos ambientales
Adopción Adoptados; parientes Distinguir efectos genéticos de
adoptivos y biológicos de los efectos ambientales
adoptados
Ligamiento Pedigríes nucleares y/o Establecer la localización
extendidos cromosómica de un gen de
susceptibilidad
Asociación Individuos no relacionados, Identificar un gen de
afectados y controles susceptibilidad específico
Modelos Animales Expresión y función de genes Especificar vías y procesos
en animales del desarrollo
 INVESTIGACION EN GENETICA
PSIQUIATRICA

Método Fuente de información Objetivo

Análisis de vía Gemelos, adopción Distinguir efectos ambientales de
efectos poligénicos
Análisis de segregación Pedigríes Distinguir un locus principal de
poligenes o ambiente
Análisis de ligamiento Pedigríes Establecer la localización cromosómica
de un locus de susceptibilidad putativo
Análisis de asociación Afectados y controles no Implicar a un gen específico como el
relacionados locus de susceptibilidad genética a una
enfermedad, dado un desequilibrio en
ligamiento
 ESTUDIOS DE FAMILIAS

• Estudios de segregación

– patrón de herencia no mendeliano

– se originarían por la alteración de un grupo de genes, y no por un gen

único: poligénico
 HERENCIA MENDELIANA
P F1 F2

T T

(TT) (Tt)
(TT)
x (Tt)
t
t
x
(Tt) (tt)
(tt)
T t
 ESTUDIOS DE FAMILIAS
• Si una característica depende de factores genéticos:
• La presencia de dicha característica aumentará con el mayor
grado de similitud genética entre individuos
• La característica se agregará en unidades genéticamente
relacionadas (familias)
 ESTUDIOS DE FAMILIAS
Relación de recurrencia de riesgo
Trastorno
λ1 λ2 λ3
Trastorno bipolar 7 - -
Esquizofrenia 11 4.5 2
Depresión 1.1 – 1.6 - -
Trastorno obsesivo-compulsivo 4.6 - -

Relación de recurrencia de riesgo = riesgo de parientes con diferente grado de relación genética, dividido
por la prevalencia (con qué frecuencia se encuentra el trastorno en la población); λ1 = parientes de primer
grado (50% de genes compartidos); λ2= parientes de segundo grado (25% de genes compartidos); λ3=
parientes de tercer grado (12.5% de genes compartidos).
 MODO DE HERENCIA
• Esquizofrenia:
– Complejo
– Genes múltiples en interacción
(Mc Gue et al 1985, Gottesman et al 1967, Rao et al 1981, O’Rourke et al 1982, Risch 1990)

• Trastorno Bipolar:
– Complejo
– Genes múltiples en interacción
(Craddock et al 1995, Neuman & Rice 1992)

• Depresión:
– Complejo
– Genes múltiples
– Riesgo depende de interacción entre genes y de factores ambientales propios
(Crowe et al 1981, Goldin et al 1983, Tsuang et al 1985, Cox et al 1983)

• Trastorno Obsesivo-Compulsivo:
– Locus único, dominante
(Nicolini et al 1991, Alsobrook et al 1999, Nestadt et al 2000)
 MODO DE HERENCIA
• No se conoce:
• El número de genes que pueden causar susceptibilidad
• Qué tan importante es cada gen de susceptibilidad en su
contribución a la aparición de la enfermedad
• Qué grado de interacción existe entre cada gen de
susceptibilidad
 ESTUDIOS DE GEMELOS
• Los gemelos monozigóticos (MZ) comparten el 100% de sus
genes, mientras que los dizigóticos (DZ) comparten el 50% de
sus genes
– Si los genes son responsables de una característica dada, los
gemelos MZ deberán ser más parecidos en esta característica que
los gemelos DZ
ESTUDIOS DE GEMELOS
Monozigóticos Dizigóticos

Trastorno Bipolar 62% 8%

Esquizofrenia 46% 14%

Depresión Unipolar 40% 17%

Trastorno Obsesivo-
33% 7%
Compulsivo

Parámetro: Concordancia (coincidencia en el diagnóstico)

ESTUDIOS DE GEMELOS
• Existe un factor genético en la etiología de los
trastornos mentales
• El componente ambiental es significativo
TRASTORNOS MENTALES
• producto de la interacción compleja entre genes de
vulnerabilidad, y la influencia de factores ambientales
– el poseer un gen de vulnerabilidad no necesariamente
va asociado a la ocurrencia del trastorno
– varias combinaciones de genes distintas pueden
originar el mismo trastorno
IDENTIFICACION DE GENES
ASOCIADOS A TRASTORNOS
PSIQUIATRICOS:

ESTRATEGIAS
MOLECULARES
 LOCALIZACION DE GENES
Ligamiento

Localización cromosómica

Identificación de genes
diagnóstico
Estructura y secuenciamiento

tratamiento
Producto del gen

Adaptado de McGuffin, P. ALTERNATIVES TO LINKAGE METHODS IN BIPOLAR DISORDER. 1997.

 LOCALIZACION DE GENES
Análisis de Ligamiento
• Permite localizar un gen causante de una enfermedad sin conocer su
función
• Se basa en 2 principios:
– 1) La secuencia primaria del genoma humano no es fija, sino que varía
entre individuos (POLIMORFISMO)
– 2) Durante el proceso celular llamado meiosis, 2 pares de cromosomas
correspondientes se alinean y se separan en 2 células hijas que
eventualmente generarán los gametos
 LOCALIZACION DE GENES
Análisis de Ligamiento: Resumen del Procedimiento
• ADN genómico de afectados y sus familiares
• Sondas para los marcadores polimórficos (microsatélites)
• Enzimas de restricción
• Análisis de los distintos patrones de RFLPs generados para cada marcador
• Los marcadores que no segregan ni con la enfermedad ni con la ausencia de ella son
descartados
• Los análisis son hechos mediante programas estadísticos complejos que requieren del uso
de computadoras.
• Los resultados son expresados mediante el score lod:
– estimado estadístico de la cercanía relativa del marcador polimórfico al gen causante de la
enfermedad.

– un socre lod de 3 o más es considerado como indicativo que el gen de la enfermedad está “ligado” al
marcador (probabilidad de 1000 a 1 a favor del ligamiento)
 LOCALIZACION DE GENES
Clonamiento Posicional (“Caminata” Cromosómica)
• Técnica para la localización del gen
• esto permite ubicar y clonar la región del gen involucrada en la enfermedad
LOCALIZACION DE GENES

Función del Gen: Análisis Mutacional

• Si el gen clonado es homólogo a genes con funciones conocidas, se hace mucho más
fácil identificar su función
• Se asume que si se ha identificado el gen correcto, la estructura y función de su
preducto será anormal en los individuos con la enfermedad.

MODELOS ANIMALES
 PROBLEMAS
• Inconsistencia en los estudios realizados:

• genes con efectos relativos de pequeña magnitud

• efectos ambientales comunes e individuales
• error diagnóstico o clasificación errada
• heterogeneidad:
– clínica
– etiológica

• falta de poder estadístico, debido al tamaño reducido de la

muestra
 POSIBLES SOLUCIONES
• Muestras de número suficiente como para tener poder estadístico en los análisis
– Estudios de asociación en familias, usando el barrido genómico

• Confirmación de ligamiento. La significancia del ligamiento debe permanecer al

incrementar la muestra (más familias, más sujetos por familia)
• Mejorar la clasificación de fenotipos para identificar caracter’ísticas clínicas o
endofenotipos que puedan delinear subgrupos clínicamente distintos
• Trabajos deben ser ejecutados en ciego, tanto en la elaboración de los pedigrís,
como en el trabajo de genotipaje.
– Los modelos diagnósticos y jerarquías, así como la justificación para clasificar fenotipos
específicos como “afectados” deben ser especificados antes del análisis estadístico

• La información diagnóstica y de genotipaje debe estar disponible a la comunidad

científica para facilitar la comprensión de discrepancias entre estudios.
• Incorporar las nuevas técnicas que vayan haciéndose disponibles:
 EVOLUCION DE LA
ESTRATEGIA
• 1987 - 1997
– Identificación de genes ligados con poco valor estadístico
– Resultados no podían ser duplicados

• 1998 - 2003
– Identificación de genes ligados con elevado valor estadístico:
• esquizofrenia
– Diseño de nuevas estrategias, en base a avances tecnológicos:
• farmacogenómica
• microarrays
• análisis estadísticos complejos
EJEMPLO: ESQUIZOFRENIA
 ESTADO DEL CONOCIMIENTO
Estudios de Ligamiento 1987-1997
• Cromosoma 5q
• resultados no han podido ser replicados
• reanálisis de grupos de datos del estudio original excluyen
la presencia de un locus de suceptibilidad en esta región

• Cromosomas 6p y 8p
• en estudio posterior con 700 familias, en el que participaron
14 grupos a nivel internacional, se encontró ligamiento muy
débil con ambas regiones

• Cromosomas 3p, 9p, 20p y 22q

• resultados pierden fuerza en grupos más grandes
• resultados no replicados
 ESTADO DEL CONOCIMIENTO
Estudios de Ligamiento 1998 - 2004
• Regiones en que se encuentra ligamiento significativo:
• 6p
• 8p
• 1q21–q22
• 6q21–q22.3
• 13q34
• Ligamiento con menor fuerza estadística:
• 2q
• 3p
• 5q
• 10p
• 11q
D-aminoácido
oxidasa
Neuregulina-1 = factor de crecimiento-2 (GGF2) = Heregulina

• la neuregulina es una señal neuronal que promueve la proliferación y

supervivencia del oligodendrocito, la célula que forma mielina en el sistema
nervioso central

• se ha encontrado que ratones deficientes en neuregulina:

• tienen menos número de receptores de NMDA funcionales
• tienen comportamiento anormal que es revertido parcialmente por el
antipsicótico clozapina
• disbindina es un componente que regula el tráfico hacia las organelas
relacionadas al lisosoma (organela de reciclamiento celular)
• se ha encontrado que la disbindina podría regular indirectamente la
actividad de los receptores de NMDA

• DAAO oxida la D-serina, que es un potente activador del receptor NMDA

• mediante un método que permite ubicar proteínas que interactúan
entre sí (método de doble híbrido) se identificó la proteína G72, que en
posteriores ensayos en vitro resultó ser un activador de DAAO
 GENES Y ESQUIZOFRENIA
• La contribución de estos genes de vulnerabilidad a la esquizofrenia es
modesta

• Existen una serie de factores desconocidos (otros genes, ambiente)

que intervienen en la manifestación de la enfermedad
• se generan resultados inconsistentes

• Una vez ubicados genes de vunerabilidad como estos, es importante

conocer sus interacciones con otras proteínas
GENETICA MOLECULAR DE
LOS TRASTORNOS
MENTALES:
PERSPECTIVAS
 PERSPECTIVAS
• Hasta la fecha, las categorías diagnósticas para los trastornos
psiquiátricos no han podido ser asociadas a alteraciones
biológicas

• Sin embargo, existen trabajos en marcha que finalmente

permitirán asociar características conductuales particulares con
variantes genéticas:
• herramientas
– gran número de muestras
– barrido genómico
– perfiles de expresión genética (microarrays)
– neuroimágenes
– endofenotipos (fenotipos intermedios)