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CAPTULO

DISEo

DEL ESTUDIO

"~ ~ Una vez revisados los requisitos de la aplicacin correcta de los componentes del marco uniforme, volvamos al principio para fonnular algunas preguntas bsicas.
I.

Estabandefinidos adecuadamente los objetivos de! estudio? Cul es el tipo de estudio? Esapropiado para responder a as preguntas planteadas? Cul es el tamao de la muestra ? Essuficiente para responder a las preguntas de! estudio?

2.

3.

Lls respuestas a estos interrogantes le dirn a lector si los investigadores escogieron un diseo de estudio apropiado; esto es, aquel que define y puede responder a las preguntas planteadas.

OBJE11VO

DEL ESTUDIO

Supongamos que unos investigadores desean ,~studiar los efectos orgnicos de la hipertensin arterial. La imposibilidad de realizar bi()psias renales,! angiografas cerebrales puede obligarlos a explorar detenidamente el fondo del ojo. Supongamos que otros desean investigar los efectos a largo plazo de un nuevo frm.1CO para prevenir la osteoporosis y que el tiempo, el dinero y el deseo lie publicar limitan su investigacin a sus efectos a corto plazo sobre el metabolismo > la densidad sea. Estosejemplos ilustran la importa ncia de que los investigadores y el lector distingan entre lo que idealmente desearan estudiar aquellos y lo que de hecho estudian. Al definir los objetivos del estudio es esenciallormular una hiptesis especifica. Cuando se estudia el dao orgnico producido por l:l hipertensin, los investigadores pueden formular la hiptesis de que el grado de dac orgnico est asociado COI"! grado de hipertensin. Sin emb,lrgo, esta hiptesis no ~ssuficientemente el concreta para ser contrastada. Por el contrario, para ello, es preciso lormular una hiptesisespecifica como: el aumento del estrechamiento de las arterias de la retina, medido mediante fotografas sucesivas tomadas durante tres aos de observacin, est asociado con un aumento de la tensin arterial diastlica, utilizanclo como medida la media de tres mediciones realizadas al inicio del estudio. Esta ltima afirmacin constituye una hiptesis de estudio especfica que se puede abordar por medio de una investigacin.
La incapacidad para definir claramente las hip :esis que Sedesean contrastar difi~""Ulta al investigador y al lector la seleccin y la valora(:in del diSeo del estudio, respectivamente. Tambin hace ms difcil determinar si Se alcanzaron los objetivos del estudio. En ltima instancia, como Se seal al presentar las prueb.1s de sig-

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nificacin estadstica, las pruebas de significacin habituales no se pueden apl car si no .-J se define un resultado o desenlace especfico que se pueda valorar. .~

EVALUAON

DEL nPO

DE ESTUDIO

Una vez definidas las hiptesis espeficas del estudio, ellt!ctor est preparado para identificar el tipo de estudio realizado y evaluar su idoneidad. Rara es la ocasin en la que solo hay un tipo de diseo apropiado para responder a la pregunta del estudio. A veces, las desventajas de un tipo de diseo pueden obstaculizar notablemente el cumplimiento de los objetivos del estudio. Paraayudar al lector a juzgar la idoneidad del diseo escogido, esbozaremos las ventajas y desventajas de los tipo 5bsicos de estudio. Los estudios de casos y controles o retrospectivos presentan la ~'entaja distintiva de que permiten estudiar enfermedades muy poco frecuentes. Si la enfermedad es rara, con los estudios de casosy controles se pueden detectar diJerencias entre los grupos empleando muchos menos individuos de los que se necesitaran con otros diseos. El tiempo necesario para realizar un estudio de casos y controlfs es mucho menor, porque la enfermedad ya se ha manifestado. Este tipo de estudio Fermite a , los investigadores examinar simultneamente asociaciones entre varios factores y una enfermedad. Por ejemplo, es posible examinar diversas variables que puedan estar asociadas con el cncer de colon. En el mismo estudio, se podran investigar la di ~taanterior, la ciruga, la colitis ulcerosa, los plipos, el alcohol, los cigarrillos, los ante(edentes familiares y muchas otras variables. La mayor objecin a estos estudios es su tendencia a presentar una serie de errores metodolgicos y sesgos,que ya se indicaron en los estudios hipotticos de captulos .1nteriores. Muchos sesgos, como el de declaracin y el de recuenio, comprometen la exactitud de los datos referentes a las caractersticas pre\;as. Sin embargo, el estudio de casosy controles puede ser el mtodo ;decu;do par; revel;r la e.ustencia de una asociacin previa, especialmente cuando no hay razones par; creer que el conucimiento del im.~stigador o de los sujetos estudiados sobre la presencia de ia enfermedad influye en la valoracin de los d.1tosdel pasado. I La ventaja principal de los estudios de cohortes es que Ofrf cen ms 1 garantas de que la caracterstica estudiada precede al desenlace estudiado. Esia es una i distinLin fundamental cuando se valora un.1 relacin de caus.1-efecto.Los l'Stutiiusde I cahortes CO'ICllrrt'7ltes, los que se sigue la evolucin de los pacientes durante liJrgos pe- . en rodos, son caros y requieren mucho tiempo. No obstante, es posible realizar un estu- J dio de cohortes sin un perodo de se~imiento tan largo. Cuando existen datvs fiables . de ~pl)Cas.1nt~rior~ssobre la pr~St.'nci.1 .1usenci.1 1.1 o de caractcrstiC;estudia\la, estos I se pueden utilizar para realiz.1r un l'Stuiiotic.' collvrtes110 Concurrentes. un estudio de ; En cohortes no concurrentes la asignacin de los individuos a los grupos se lleva a cabo a partir de los datos del pasado. Despus de la asignacin, el investigador puede investigar si la enfermedad se desarroll posteriormente. Por ejemplo, si conociramos las concentraciones de cole;terol de un grupo de adultos jvenes medidas 15.1osantes del inicio del estudio ac:ual, podramos seguir prospectivamente a los pacientes que todava no han desarr)llado la consecuencia clnica de la hipercolesterolemia para valorar el des.lrrollo ulterior de enfermedad coronaria, accidentes vasculares cert.~rales u otras consecuencias que podran aparecl'r poco tiempo despus de iniciar cl cstudio. El elcmento fundam( ntal que caracteriza .1todos los estudios dc cohortes es la identificacin de los individuos del gru-

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po de estudio y del grupo estudiada.l

control sin conocer si se ha desarrollado

la enfermedad

Los estudios de cohortes permiten delimitar di'rersas consecuendas que pueden estar asociadascon un nico factor de riesgo. Los investigadores pueden estudiar simultneamente la reladn entre la hipertensin y el acddente vascular cerebral, el infarto de miocardio, la insufidenda cardaca o la enfermedad renal. Los estudios de cohortes pueden ayudar a comprender con ms detalle el ~fectode un factor etiolgico sobre varios desenlaces. No obstante, la posibilidad de que ':on estos estudios sedescubran nuevos factores etiolgicos es menor que con los de ca~,os controles. y Ambos tipos de estudios son observadonales; esto es, en ellos las caractersticasy los desenlaces de los individuos no se imponen, sinc que se observan. Los ensa}'Os clnicos aleatorios se distinguen de los estudios observacionales en que el investigador interviene asignando al azar a los individuos al grupo de control y al de estudio. La capaddad de asignar a los individuos contribuye a asegurar que la caracterstica estudiada, y no alguna predisposidn subyacente, produce los resultados del estudio. Cuando se realizan adecuadamente, los ensayos clnicos illeatorios pueden cumplir los tres criterios de causa contribuyente. En los captulos 11y 12examinaremos en proft. ndidad las ventajas e inconvenientes de los ensayos clnicos controlados. Puede ser til examinar una posible secuenda de estudios realizados para comprobar la existenda de una causa contribuyente. Mu:has veces, los investigadores inidan una investigadn con un estudio de casos y co~troles con objeto de indagar la existencia de posibles causas.~Estos estudios ofrecen la \-entaja de la rapidez, el bajo costo y la capaLidad de in\.estigar numerosas causas olla vez. Adems, tienen por objeto demostrar la existenda de asc.)cjadones reladone~entre factores. A o veces,pueden ser fiables para garantizar que la causa precede al efec~o,si bien pueden dejar algunas dud.1s sobre cul precede .1cul. Una vez que se ha comprobado la existenda de Jna asociacin en uno o ms estudios de casos ~' controles. los investigadores llevan a cabo freL-uentemente un estudio de cohortes concurrentes. A pesar de la necesidad de interpretar los datos cuidadosamente -como se demostr en el ejemplo del abandJno del tabaco-, con los estudios de cohortes conL-urrentes menudo es posible comp:obar que la causa .1 precede al efecto. Despus de demostrar que una posible causa pn~ede al efecto, los investigadores pueden utilizar un estudio de intervencin, por ejemplo, un ensayo clnico aleatorio, para comprobar que la modificacin de la causa alterJ el efecto. En este estudio, los individuos se asignan al azar ~.a cieg,ls al grupo de estudio y al de control. Solo el grupo de estudio es expuesto a la posible causa o al tratamiento propuesto. El ensa}'O clnico ale,ltorio cumple idealml'nte con los tres criterios de causa contribuyente y, por ello, es un instrumento potl!nte p,lr.:1 demostrar que una determinada causa es contribuyente. En teora, esta secuencia de estudios funcionaria de la siguiente manera: para comprobar que los estrgenos sin prog~terona son urla causa contribu-

Los estudi"s dl' ...,)h"rt~s ,~ r~..liL..n d.. l"l'L ...,," m..' rl'l.ul'nci.. utiliL..nd" b..sesdt! d,to:; que se han c"mpl~. tado antesd~ inli..r l'! ~"Iudi". Esla "tu..c\in rt.prl.'l'nt.. ~I c..s" ~"tr~m" d~ I"s ~studos "' concurrent~s, ..l"l'Cl'S denomInados .",Iudi(",d..\.(',"rt',; r,.ln)",..,.lm", El ~Il.m~nt" cid\\! qu~ transf"rma a cstos estudioS ~n ~"tudi",; d~ cohortt!s t!S~I hl'Cho d" qu~ I.. id"ntificac,in \ll.I\),; ,uj"los p.'rd SUnclusin t!n t!1~sluc i" se rt!..liLd ,in ",ber ,;i han d~,..m)lIdd" I.. \'nl.rml'\tdd C"n I.. crl'C\'ntl' ,1,p')ni"liddd lll' ;randl"' ,..,(..,; ddt"S. lo,; in,\!sli~ad"rl'S put!d~n ~"'pez..r r~dliL..('(.I\) (..s\1\' un tudio dt! c"h\)rl(.., ru) \."ncurr"nl\',. ,IU" I..m'i"n L'U"dl.lIl.v..rs" a cabo rjDidam"nt~ v ..",o c"st".

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yente del cncer de tero. un investigador podra utilizar. en primer lugar. cin hipottica entre los estrgenos y el cncer de tero. cin, se podra realizar un estudio de cohortes concurrentes para establecer con ms finneza que la toma de estrgenos sin progesterona precede al desarrollo de l; n cncer de tero. Los investigadores desearan estar seguros de que los estrgenos nc se estn administrando para tratar una prdida de sangre que pudiera ser un signo de cncer de tero. En un estudio de cohortes concurrente se seleccionarangrupos similarEs de mujeres que han tomado estrgenos y de mujeres que no los han tomado; se SI~guiraa ambos grupos durante un perodo de tiempo y se investigara si las mujeres que toman estrgenos desarrollan cncer de tero con ms frecuencia que las que no 10';toman. Este estudio de cohortes concurrente puede demostrar ms firmemente que la torna de estrgenos precede al desarroUo de un cncer de tero. En teora, la investigacin proseguira con un ensayo clrlico controlado en el cual las mujeres se asignaran al azar al grupo de las que toman estTgenos sin progesterona o al de las que toman placebo. Sin embargo, despus de obtener pruebas de que los estrgenos son peligrosos, no sera tico o podra ser imposiblE realizar un ensayo clnico controlado sobre la relacin entre los estrgenos y el cncer de tero. En este caso, los investigadores podran realizar un experimetlto IUltural, para r,~spaldar la idea de que los estrgenos son una causa contribuyente del cncer de tero- Este experimento natural se podra efectuar en el caso de que un grupo de mujeres cejase de tomar estrgenos como resultado de la publicidad generada por los estudios. ~)ila tasa de cncer de tero del grupo de mujeres que dejan de tomar estrgenos dismilluyera y no lo hiciera la de las mujeres que continan tomndolos, este experimento ap<lrtara la prueba ms con\-incente disponible de que la modificacin de la causa altera el efecto. Los tipos bsicos de estudios presentados en este libro no son los nicos que se ~ncuentran ~n la literatura mdica. Muchas veces se llevan .1cabo estudios trans\'ersales. En estas investigaciones, la caractersticaestudiada y el des( nlace se miden en el mismo momento; en otras palabras, la asignacin ~'la \.aloracin se realizan en el mismo momento. Los estudios transversales son relativamente baratos y "pidos. Son tiles cuando st'eSrer.l que es improbable que la exposicin cambie con e tiempo o que el tiempo entre la exposicin y el desarroUo la enfermedad seamuy corto. Cuando de se quiere estudiar la relacin entre la trombotlebitis ~'la toma de pl1dorasantic.)nceptivas se puede usar un estudio transversal. Uno podra desear estudiar si es m; probable que las mujeres con tromboflebitis estn tomando pl1dorasanticonceptivas en el momento en que .1parecela tromboflebitis. TAMAO DE LA MUESTRA

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Un.1\'ez que se h.1n valor.1dolos objetivos y el tipo de esl:udio, el lector debe concentrarse en el tamao de la muestra de individuos seleccionada. Adems, ha de preguntarse si el nmero de pacientes incluidos en el estudio es suficiente para demostrar con una probabilidad razonable la existencia de una diferencia estadsticamente significativa entre las muestras del estudio y si dicha diferencia exi5te realmente en la poblacin de la cual se han extrado las muestras. Cuando nos preguntamoS por la idoneidad del tamarlO de la muestra, es preciso distinguir entre loSestudios de casoS controles, por un lado, y los y ensayos clnicos aleatorios y loSestudios de cohortes, por el otro. Recuerde que en los estudios de casos v controles el desenlace es una caracterstica del paciente, mientras que en loSestudio~ de cohortes y en los ensayos clnicos ;,1Ieatorios desenlacl~es una el

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enfennedad. Por consiguiente, en el estudio de casosy controles s()brela tromboflebitis, estaramos interesados en conocer la magnitud de la verdadera diferencia en la toma de pldoras anticonceptivas que, dado el tamao de la muestra utilizado en el estudio, es probable demostrar como estadsticamente significativa. Al realizar un estudio de cohortes o un ensayo clnico aleatorio, uno est interesado en saber l:Un pequea debe ser una verdadera diferencia en la probabilidad de desarrollar una elfennedad como la tromboflebitis para que sea probable demostrar que es estadsticarnente significativa, dado el tamao de la muestra empleado en el estudio. US respuestas a estascuestiones dependen de la magnitud de los errores de tipo I y de tipo 11que el lector y el investigador estn dspuestos a tolerar. Recuerdeque el error de tipo II es la probabilidad de no demostrar una diferencia estadsticamente significativa cuando realmente existe una diferencia en la poblacin de la que se ha extrado la muestra del grupo de estudio y del de contrl)l. El error de tipo I aceptado habitualmente es 5';,.El error de tipo II aceptado est abierto a discusin. La mayora de los investigadorEs desearan que la probabilidad de no demostrar una diferencia estadsticamente si1;nificativa cuando realmente existe una verdadera diferencia fuese 10%o menor. Si ace?tamos un error de tipo I de 5% y uno de tipo II de 10C1cutilizamos las tablas estadsticasestndar, se puey den extraer las siguientes conclusiones sobre el tamao de la muestra.3
Si el grupo de estudio y el de control estn formados por II)() individuos cada uno, el estudio tiene potenl.;a est.ldstica para detectar una diferencia estadsticamente significativa, si la frecuencia real de un desenlace, como la muerte en una poblacin, es de 10':'c o ms alta en una poblacin y de 50/c o menor en la otra. Si tanto el grupo de estudio como el de control estn forma\ioS por 250 individuos cada uno, la in\-estigacin tiene una potencia estadstic; para detectar una diferencia estadstica mente significativa, si la frecuenl.;a re;11de un desenl.lce en una poblJciOO I.'Sde 20'r o ms Jlta y en la otra poblacil)r, de IO0/co menorSi el grupo de estudio y 1.'1 control estn formados por 5(0 individuos cada de uno, la investigaciOO tiene un,l potencia estadstica para dete,:tJr una diferenciJ estadsDcamente significati\'\, si la \'erdadera frecuencia de UI desenlJce en una poblacin es de IO~~o m,is alta y en la otra, de 50/co menor. Cuando la frecuencia de ambos desenlaces es baja y la diferencia entre loS porcentajes de los desenlaces es pequea, se necesitan muestra; grandes para detectar una diferencia significativa. Por ejemplo, para detect.lr que una verdadera diferenciJ entre dos poblaciones es estadsticamente significativa, cuanl.io la frecuencia del desenlace en un grupo es de 2% y en el otro, dt.' IC;/c, necese sitaran m,is de 3 5(10 individuos I.'n cada grupo. Cuando utilice estas orientaciont:s, recuerl.ie I.lue, incluso con una pl)tencia I.'stadstica Jlta, una muestra concreta extrada de poblaciones en las que existen verdideras diferencias todava puede ser insuficiente para detectar una diferencia estadstica mente siKnificativa. Estas estimaciones son tiles para el lector de la literatura mdica, porque le permiten estimar si el estudio tiene una posibilidad real Ije demostrar una significacin est.1(,istica a partir (,il'1tamao de su muestra.

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NuevO1 York:

1981. pp. :60-~!!IJ

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Ahora aplicaremos estos principios para demostrar pOI qu los estudios de casos y controles son tiles para estudiar enfermedades raras que afectan a un nmero relativamente bajo de individuos. No olvide que el trmino dfSl7llace rese fiere a una caracterstica del padente en los estudios de casos y controles ya la enfermedad misma en los de cohortes y en los ensayosclnicos aleatorios. El sigu .ente ejemplo hipottico muestra la dificultad de demostrar una diferencia estad:ticamente significativa cuando se emplea un estudio de cohortes con el fin de investi~;ar una enfermedad muy poco frecuente. Los investigadores deseaban estudiar si la toma de pildoras anticonceptivas est asodada con la infrecuente aparicin de accidentesvasculares cerebrales (AVC) en la mujer joven. Par;)ello, siguieron durante 10aos a 20 (XX) rTujeres que tomaban pildoras anticonceptivas ya 20 000 que utilizaban otros mtodos de planificadn familiar. Despus de gastar varios millones de dlares en el seguimiel\to. encontraron 2 casos de acddente vascular cerebral entre las usuarias de las pild,)ras y uno entre las no usuarias. La diferenda no fue estadsticamente significativa. Cuando una enfermedad es muy rara, como los AVC en las mujeres jvenes, muchas veces es predso estudiar a un nmero muy alto de Lndividuos para detectar una diferencia estadsticamente significativa, si se utiliza un estudio de cohortes. Suponga, por ejemplo, que la propordn de acddentes vasculares cerebrales en las mujeres jvenes que no toman la pl1doraes I por 100 000 O, 00l0/c .Supongamos tambin que la pl1dora aumenta 10veces el riesgo de padecer la enfermedali, es dedr, hasta 1 por 10 000 0,01':'0. diferenda en el desenlacees de O,Ol0/cO,001'7c 0,009'70. La a El uso de un estudio de cohortes para demostrar una diferencia estad~ticamente significativa, existiendo una diferenda verdadera tan pequea, puede requt'rir ms de 100 000 mujeres en cada grupo. Por otro lado, si se realiza un estudio de casos y controles en mujeres jwnes l.""On AVC como grupo de l.'Studioy mujeres jvenes sin AVC CI)mogrupo un de control, el desenlace que se medir ser la toma de pldoras anticonceptivas, en lugar de los AVC. La inclusin de 100mujeres en cada grupo sera suficiente para dE'tectaruna diferencia estadsticamente significativa si existiera una diferenda real en la toma de pl1doras anticonceptivas de 200/c entre las que padecen AVC y de 5% entre el grup()~-;in AVC. En este ejemplo, es factible realizar un estudio de casosy controles so)re la reladn entre las pl1dorasanticonceptivas y los AVC, utilizando solo una pequel1apropordn de los indi..;duos requeridos para estudiar la misma cuestin con un I~studio de cohortes. Por lo tanto, aquel estudio de cohortes estaba condenado al fracaso desde el prindpio; un estudio de casos y controles habra sido mucho ms apropiado. Siempre que en una investigadn no se logre detectar una diferenda estadsticamel\te significativa, el lector se debe preguntar si el tamao de la muestra del estudio era sufidente para detectarlas. En el capitulo 11exploraremos en mayor profundidad IISimplicaciones del tamao de la muestra. L1 evaluacin liel diseo de un estudio e):ige que el lector valore sus objetivos, la idoneidad d~1tipo de estudio utilizado y la sufi,:iencia del tamao de la muestra. El lector capaz de comprender estos problemas bsi:os puede evaluar los resultados de un estudio de forma ms inteligente.

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&SUMEN:
DISEO DEL ESfUDIO

CAPTULO

EL ESIUDIO

DE UN ESTUDIO

Al analizar si un estudio sedise adecuadamrnte para responder a las preguntas planteadas, el revisor debe detenninar, en primer h;gar, si los objetivos del estudio se definieron con suficiente precisin y si la hiptesis s.~fonnul de fonna clara. A continuacin, debe preguntarse si el tamao de la muestra fue suficiente para reponder a la pregunta planteada en el estudio. El lector de la literatura tambin debe decidir si ~ldiseo empleado fue el apropiado para contestar a la cuestin planteada, teniendo en cuenta las ventajas y desventajasde cada tipo de estudio.

ASIGNAON
Los investigadores intentan form.lr grupos de Estudio y de control que sean semejantes en todas las caracteristicasexcepto en la estuciada. Los estudios de casosy controles y los de cohortes pueden contener un .x'Sgo 5C'/eccin. sesgo de Este se produce cuando el grupo de estudio ~.el de control se escogen de tal forma que las frecuencias de un factor de riesgo o pronl)stico que influya en el r~ultado de la investigacin son distintas en ambos grupos. El sesgo de seleccin es ln tipo especial de variable de confusil)n producida por dif\!rl'ncias JI~atorias entre el grupo de estudio yel de control qU\! cstn relal.;Onildascon cl de5\!nJ.1C\! ~studiado. Cuando ilparecen variables de confusin potenciales es importante identificarlas para poder incluirlas en el anlisis.

VALORACIN
Para valorar el desenl.1ce un estudio, ellect)r debe considerar de si se h.1ncumplido los criterios de un.1 \'aloracin vlida. Los investigadores deben demostrar que escogieron una medida adecuada del desenlace, aquella que mide lo que se propone medir. Deben haber realizado una valoracin exacta; e~;toes, aquella medicinque se aproxima a la medida verdadera del fenmeno. La mec icin de un desenlacedebe ser completa. Por ltimo, deben haber considerado si el p "ocesode la observacininfluv en el desenlace valorado.

ANLISIS
-

El anlisis implica el uso de mtodos estadsticos para investigar el efectoal azar ~.el de los sesgos, as como para realizar estimaciones Funtuales sobre los datos de la muestra. Es posible que el sesgoo el azar produzcan vari.lbles de confusin que pueden prevenirse al inicio del estudio apareando a los grupos d,~estudio y de control o bien apareando a los individuos de cada grupo. Las pruebas ce significacin estadstica son mtodos de contraste de hiptesis que sirven para valorar los efectos del azar en los resultados de una investigacil)n. Estas pruebas suponen una hiptesis y conllevan errores de tipo I y de tipo 1I. 5IJn un mtodo de prueba p<>r eliminacin. En los estudios clnicos, la razn de productos cruzados y el riesgo relati'ro son las medidas

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bsicas de la fuerza de una asociacin. Los intervalos de confianza de 95% e5tn sustituyendo paulatinamente a las pruebas de significacin o se dan como infomlacin adicional. Estos intervalos proporcionan el valor numrico observado o estimccin puntual del valor de la poblacin, as como el intervalo de valores que contiene el verdadero valor poblacional (parmetro) con un nivel de confianza de 95%.Las pruebas de significacin estadstica y los intervalos de confianza se calculan con los mismo: mtodos estadsticos. A veces, el lector puede usar rpidamente los intervalos de confanza para realizar una prueba de significacin estadstica.

INTERPRETAO

Los autores de un estudio deben preguntarse qu signif can los resultados para las personas incluidas en la investigacin. Deben cuestionar tambin si la magnitud de las diferencias o la fuerza de la asociacin es tal que los resu tados son clnica mente tiles o importantes. Asimismo, han de plantearse si se han cu1\plido los criterios de una relacin de causa-efecto. Es preciso, adems, que los autores y el lector apliquen el concepto clnico de causa contribuyente. La causa contribuyente requiere que la supu~ta causa est asociada con el efecto y lo preceda y, por aadidura, que la modificacin de la causa altere el efecto. No se exige que la causaseanecesariao suficiente para produor el efecto. Cuando no se consigue cumplir los criterios definidos, los criterios auxiliart's, accesorios o de apoyo pueden ayudar a respaldar la observacin de la existencia dt' una relacin de causa-efecto. Estos criterios son la fuerza de la asociacin, la consi5tencia, la plausibilidad biolgica y la relacin dosis-respuesta.

EXTRAPOLACIN
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Finalmente, el Il'Ctor debe preguntarse qu significan 1{15 resultados del-estudio para loS indi\'iduos no incluidos en e! mismo. Al extrapolar loS resultados a un individuo, es predso que el lector distinga entre el riesgo relativo ~.el abS(.)luto. Cuando se extrapola a nuevos grupos de sujetos con el factor de riesgo, t~lnmero de padentes que es predso tratar ofrece una medida de sntesis til sobre el nmero de individuoS que es necesario tratar para obtener un desenlace negativo menos o uno positivo ms. Tambin es preciso considerar el riesgo atribuible porcentual. Cuando se extrapola a pobladones compuestas por individuos con y sin el factor de riesgl), se debe considerar el riesgo atribuible pobladonal porcentual, Es importante r\.'Con{){'er peliel gro que sllpone la extrJt'oIJcil)n linl.'JI m.is JII.i lil'l intervJlo lil.' los dJtos ob"ervJdl)s. Tambin hay que tener en cul.'nta cmo las distintas caracteristicasde una nul~vapobladn objetivo pueden influir en la capaddad de extrapolar los resultados. Pocas investigaciones pueden zafarse de estos errore';; no obstante, su presenda no invalida automticamente una investigacin. Es responsabilidad del lector atento identificar estos errores y tenerlos en cuenta cuando se aplil'an los resultados del estudio.
PREGUNTAS ACERCA DEL ESTUDIO DE UN ESTUDIO

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Ahor ~uni~ml)S f!1matf!rial prL'Cl-dcntf! y \'f!rcml)S si US~l-dpul'l.if! aplicar lo qUf! ha aprendido a varios artculos df! investigacil)n simul.1dos. El rr todo Lr-

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tico para evaluar un estudio de investigacin se perfila en la siguient ~lista de preguntas que uno debe formularse cuando est estudiando un estudio. 1. Diseo del estudio: estabadiseado adecuadamente? a. Los objetivos del estudio, estabandefinidos correc.amente? Las hiptesis del estudio, estabanformuladas con claridad? b. Cul era el tipo de estudio? Erael adecuado para responder a las prec. guntas planteadas? Cul fue el tamao de los grupos de estudio? Era~,uficientepara contestar las preguntas del estudio?

Asignacin: seasignaron adecuadamente los pacientes al ;rupo de estudio y al de control? a. Si el estudio fue de casosy controleso de cohortes, Pldo existir un sesgo de seleccin? b. Si el estudio fue un ensayo clnico aleatorio, semantuvo la asignacin al azar ya ciegas? c. Sin tener en cuenta el tipo de estudio, Iosgrupos de estudio y de control fueron comparables respecto a c~r~ctersticasdi~,tintasdel factor estudiado o pudo haber influido en los resultados un, variable de confusin? 3.
Valoracin: se valor el desenlace adecuadLlmente en los grupos de estudio y de control? a. L1 mt.-dida del deSl'nILlce, era apropiadLl para los otjetivos del estudio? b. la medida del desenlace, fue exacta, retlejando entonces el verdadero valor del fenmeno? c. la medida del desenlace, fue completLl ? d. Aiect 1!1proceso dl! obsl!rvaciOO ,11 dl!sl!nlace? An.ilisis: comp.1rli corrl'Ctaml!ntl! cl dl.'st!nlacl! I!n loS gruFOS de estudio y de control en 1.'1 an.ilisis? a. 51!;ljustaron loS resultados p;lr;l tener en cuenta e. I.'fecto de posibll'S variabll.'s dl.' confusilil1 ? b. L.1 prueb.1 dl.' significal;n l'Stadstica, fue rclliZ.Jda com!ctamente para \'alorarla prob.lbilidad de que la diferencia ola asociacn obser\'ada fuese debida .11.1z.1r Id hipl.itesis nula fuer.1 verdadera ? si c. .:.51.' proporcion la estim.1cil.in pllntu.11 del v.11ordl.' la poblacin (parml.'tro) v su intervalo de clmfianz.1 de l)5"i- ? d. Se con'sider el nmero de hiptcsis formuladds? Usando el enfoque bayl.'siano, SI! asi:;nli .1 c.1li" hiplitesis lJ prob,1bilic ad previa antes de cmpl'z,1r cl cstudill para Plldcr cJlcu(,1r 1.1prob.1bili,j,1d de la hiptesis dcspus dc obtener loS datos? e. PI.~ria el (!rror de tip<.)10 (!1dl.' tip<.)II explic.1r los resultados? Int~rpr~taciOO: s~ 11~ga conclusion~s vlidas sobre el significado de la inves. 3 ~ ~ ~

4.

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tigacin para los sujetos incluidos ~n ~I estudio? a. Es la magnitud d~ la difl!rencia o de la fuerza de la asociacin [o sufi. cil!ntl!ml!nt~ grandt! como para st!r clnicamente importante 0 til? b. S~ cumpli~ron los tr~s crit~rios lit! causa contribuy~ntc? c. Los invt!sti;adur~s liistin;ui~ron ~ntr~ causa cuntrit uyL'nt~ y caus.l n~. c~saria y sufici~ntl!?

d. 6.

Si no se cumplieron los tres criterios de causa contribuyente, secumplieron los criterios auxiliares?

Extrapolacin: serealizaron correctamente las extrapolaciones a los individuos y situaciones no incluidos en el estudio? a. Consideraron los investigadores tanto el riesgo relativo com(1el absoluto al extrapolar los resultados a los individuos? b. Cuando se extrapol a nuevos grupos con el factor de riesgo, Iosinvestigadores tomaron en consideracin el riesgo atribuible porcertual? c. Cuando se extrapol a nuevos grupos formados por individuos con y sin el factor de riesgo, Iosautores tuvieron en cuenta el riesgo atribuible d. e. poblacional porcentual? Los autores realizaron una extrapolacin ms all del intervalo de los datos? Los autores consideraron las diferencias entre el grupo de est Jdio y la poblacin objetivo?

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56

CAPTULO 10

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EJERCICIOS PARA DETECfAR ERRORES: ESfUrnOS OBSERVACIONALES


Los siguientes estudios hipotticos incluyen errores del tipo ejemplificado en cada uno de los componentes del marco bsico. Estosejercicios para detectar errores se han diseado con el fin de comprobar su capacidad pclraaplicar el marco bsico al examen critico de un estudio. Se presentan ejemplos de ('studios de casos y controles y de cohortes. Por favor, lea los ejercicios y escriba una critica de cada estudio. Al final de cada ejercicio encontrar una critica en la que se sealan los errores ms importantes.
Observe que el ltimo ejercicio es el mismo que ley en el primer captulo. Comp.lre su crtica actual de este ejercicio con la que escribi,) pre..;amente para ver el progreso realizado.

EJERCICIO

No.1:

ESTUDIO

DE CASOS

y CONTROl-ES

Se llev a cabo un estudio de casos y controles para estudiar los factores asodadoscon el des.lm)UO el fetl) de enfen1ledadt.'S en cardacas congnitas(ECC). El grupo de estudio estaba fon1lado por :.00 mujeres que haban tenido abortos espontneos durante el primer trimestre, en los que se dett.'Ctaronmalfonnaciones cardacas congnitas. El grupo control estaba compuesto por :.00 mujeres con abortos inducidos en el primer trimestre y en los que no se h.1llaron esas m.1lform.1cioJles. Se intent entre\.istar a tl~as las mujeres durante el primer mes posterior al.1bl'rto, para dL'temlinar quL'factores del L'mbar.'zo podrian estar asocia\.ios con una ECC. Se estudiaron 100variables. Los encuestadores consiguieron que partidparan 120lie las :.()(lmuil'rt'Siicl,grupOJl' cs!udio y 80 de l..lS d( l grupo de contrl'[. 200 El resto de mujeres rehusaron participarLos in\ .estigadoresencontraron las siguientes diferencias entre las mujeres cuyos fetos tenan ECC ~'aquellas cuyos fetos no la tenan. I. La '!."'fl';alie tom,lr medicamentos contra 1.1 n,;usea de las mu jerl'S con fetos que presentaban ECC fue tres veces ms l!le\.ad,l que la dl! las mujeres .::onfetos sin ECC. Esta diferencia fue l!stadsticaml!ntl! significativa. 2. ~o se 1lbsL'rvamnliifl!rl'llcias L'n l!l USl)dL' tranquilizantl!s l!rtrl! L'!grupo de estudio y el de control.
3. La mt.'dia Lit.'la t.'dad dt.' las mujt.'rt.'s cuyos fetos present.1ron E~CC fue de 23 aos y la de las mujt.'res del b'TUPOcontrol, 18: Los resultados fueron estadstica mente significativos. 4. Las mujcrcs dcl grupo de estudio beban una media dc 3,7 ta!as de caf diarias,

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~ ~ ~ -

mientras que las mujeres con fetl)s sin ECC beban una media dc 3,5 tazas. Esa diferenda tambin fuc estadsticamcnte significativa. 5. Entre las 96 variables restantL's. los .1utorcs obscrvaron que l.1\",taia de tcncr t!1 t!ra el doblc cn las mu ieres quc Liieron .1

pelo rubio y de medir m.is dc 167 (entmetros

luz fetos con ECC. Ambas diferencias fueron estadstica mente significltivas empleando los mtodos estadsticos habituales. Los autores llegaron a las siguientes conclusiones. 1. 2.
3 .'. 4

5 -'.

La medicacin contra la nusea causa ECC, porque las mujeres que dan a luz fetos con ECC la toman con frecuencia. Los tranquilizantes se pueden usar con seguridad en las mujeres embarazadas, ya que no estn asociadascon un aumento del riesgo de ECC. Dado que es ms probable que las mujeres de 20 aos de edad tengan fetos con ECC, se debe animar a las mujeres a que tengan sus hijos antes de Ic s 20 aos. Como el caf aumenta el riesgo de ECC, su consumo se debe eliminiir completamente durante el embarazo, lo cual elirninaria en gran parte el ries~;ode ECC. A pesar de que no se haya formulado la hiptesis de que el pelo rubi,) y la talla pueden ser factores de riesgo de ECC, se ha demostrado que pueden ser factores predictivos importantes de la enfermedad.

CR11CA: EJERCICIO No.1


Diseo del estudio

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LoS investigadores no fonnularon claramente loS objeti':os de su estudio. Estaban interesados en un tipo especfico de ECC? las enfennedldes congnitas del corazn Son una serie de enfennedades que afectan a las vlvulas, el septo y loS vasos sanguneos. Al reunir todas las enfennedades bajo el encabezamiento de ECC, estaban suponiendo la existencia de una etiologa Comn para todas ellas. Adems, no qued clara la hiptesis concreta que se pretenda contrastar en el estlJdio. LoS grupos escogidoSconsistan en uno de estudio, L'Uyasintegrantes tuvieron ln aborto espontneo, y uno de control, a cu~.as p.lrticipantes se les indujo un aborto COl su consentimiento. Es de esperar que estos h'nJpOS difirieran en varios aSpectoS. Hubiera sido preferible escoger grupos ms compaf}bles demujL'reS, por ejemplo, aquella:; que haban tenido un aborto inducido con y sin ECC o aquellas que haban tenido un aborto espontneo Cony sin ECC. Con este diseo de t.'Studiodebe recordarse que solo se pt>dan estudiar las ECC que eran suficientemente graves como para producir un abortJ espontneo. Aunque ello puede proporcionar infonnacin importante, loS factores que causan ECC suficientemente grave Comop.1raproducir un aborto pueden ser dis tintos de t loS que causan ECC en loS recin nacidos .1tnnino. c

Asignacin
Paradeterminar si existi un sesgode seleccin, primero c'ebemos preguntamos si el grupo de estudio yel de control difirieron en algunos aspe..:tos.Segundo, si estas diferencias influyeron en los resultados. Es probable que las e:<periencias de las mujeres que padecieron un aborto espontneo difirieran en mltiples aspectos de las que lo tuvieron por induccin. Es probable tambin que las actitudl~s de las mujeres acercade sus emb.lrazos fuernn distintas y que l.'Stas pudiernn intluir er la torna de medicamentos durante el embarazo. Talesdiferencias entre el grupo de eshldio y el de control pudieron influir en el resultado. Por consiguiente, en este estudio ;e pudo haber introducido un sesgo de seleccin.

58

4Valoracin
La elevada tasa de prdidas en el seguimiento cle las participantes -SUgiere posibilidad de que las mujeres a las que no se pudo seguir tuvieran caractela ISticasdiferentes. Una tasa elevada de prdidas en el seguimiento .jebilita las conclu~nesque es posible extraer a partir de cualquier diferencia observada. Una posibilidad esel sesgode recuerdo por parte de las participantes, especialmente cuando estas mujereSexperimentaron una experiencia traumtica, como el de tener un aborto con ECC, y seles solicit varias veces que recordaran sucesos subjetiva mente como el uso de medicamentoso el consumo de caf. La notificacin retrospectiva de la ~omade frmacos, por ejemplo, puede estar influida por las emociones que provoca la l>rdida del feto en las mujeres que experimentan un aborto espontneo inesperado. E:lresultado puede serun escrutinio ms detallado de la memoria que conduzca a un rec~erdo ms preciso del uso de medicamentos. Anlisis, interpretacin y extrapolacin

I. Aunque se supusiera que la inferencia sobre la relacin entre la medicadn contra la nusea v la ECC es correcta, con ello no se demostrara la existenda de una relacinde causa--efecto. Con los estudios de casos y controles no se pu,~den afirmar definitivamente qu factor es la "causa.' ~.l-ujl es el "efecto". Es posible que las mujeres que dieron a luz fetos con ECC tu\-ieran ms nuseas y, por lo tanto, que tomaran ms antiemticos. Antes de establl'Ceruna relacin causal en el sentido clnico de causalidad (causa contribu~.ente), los investigJdores dcbcn demostrar que la calsa postulada precedeal efecto ~' que su modifica\.ion lo ml.1difica. Los autores de estt~estudio hicieron una interpretacin que no est necesariamentejustificada por loSdatos. El ajuste de loS resultadosde loSgrupos de estudio y de control se~n la diferencia cn la frecuen\.ia de nuseacomo parte del anlisis seria un ml!todo para evaluar ms a il.lndo la posible reladn entre los antemticos ~. la ECC, ,lunque todava se us,lra un estudio de casos y controles. 2. La ausencia de una dif~r~nl.ia I.'ntr~ los brupos ~n trminos del uso de tranqui1izantesno garantiza necesari,lm~nt~ la s~guridad de estos medicamentos. L1s muestraspueden ser demasiado Petlu~aspara examinar completamente l" riesgo de que los tranquilizantes causen ECC. Un p~lueo aumento del riesgo requier~ muchos ms sujetos de estudio antes de que la in\.estigacin tenga la potencia estac stica suficiente y con un alto gral.io de certeza para d~mllstrar una diferencia ~ntre lo~;grupos. Por L'Sta razn, se pudl) haber cometido un t!rror d~ tipo II. Incluso ,1 nl.lue no ~xistiera el riesgo u de que los tranquilizant~s caus~n ECC. no tendramos garantas de llue estos medicamentosproduzcan otros ~f~ctosad\.~rsossobre ~l fetQque los convi~rtan en ins~guros durante el embarazo. ror consi~uit!nt~. los inv~stigadores ~xtrapola..on los resultados bastantems all de sus datos. 3. La diferencia de t!dad entre los dos grupos de mujeres puede estar relacionada tanto con el tipo de abt)rto como con la presencia o ausencia de ECC. Por ello. la edad puede constituir un sesgo de seIL'Ccin. es ms probable que las mujeres tengan un si aborto inducido en la adolescencia que en edades ms avanzadas; esta relacin puede explicar. por s sola. las diferenlias de edad observadas entre ambos grupos. Aunque el estudio haya mostrado que el riesgo de ECC era menor para las embarazadas adolescentes.los riesgos mdicos y sociales pueden superar este beneficio. l.a mera presencia de una diferencia ~stadsticamente significativa no significa que se hava alcanzado un,l conclusin clnicament~ imL"ortante.
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4. La diferencia en el consumo de caf fue estadsticamente significa ti .-a,aunqtte no muy grande. Un resultado estadsticamente significativo es aquel cuya plubabilidad de observarse por azar es baja, si no existen verdaderas diferencias en la p.)blacin de la que se han extrado los datos de la muestra. Sin embargo, es clnicamente ' mprobabIe que una reduccin tan pequea tenga un efecto notable sobre el riesgo de ECC. La significacin estadstica debe distinguirse de la importancia clnica y de la causa contribuyente. Beber caf puede tener un efecto, pero con diferencias tan pequelscomo las observadas, uno debe tener cuidado en extraer demasiadas conclusiones. 5. No es sorprendente que, al analizar 100variables, se encuentren algunas asociacionesestadsticamente significativas. Cuando se utilizan muchas variables, uno no puede aplicar el nivel de significacin estadsticahabitual para rechazar la hiFltesis nula de no asodacin. El nivel de 500 habitual supone que se ha forn1ulado una hiptesis antes de iniciar el estudio. Por ello, los autores no pueden concluir con seg .lridad que la estatura y el color del pelo sean factores de riesgo de la ECC. Con un enfoque bayesiano se puede decir que la problbilidad de que el color del cabello y la estatura estn asociadoscon la ECC es menor. rDr lo tanto, el observar una asociacin puede representar un error de tipo I, dado que 11 probabilidad de detectar una asociadn despus de obtener los resultados del estudi(1todava es , relativamente baja.

EJERCICIO

No.2:

ESIUDIO DE COHORfES Con el fin de estudiar los efectosde una unidad coronaria (uq que ,

funcione adecuadamente sobre los infartos de miocardio (IM), varios inv,~stigadores realizaron un estudio de cohortes concurrentes de los efectos de una nue\'] LC, Durante el primer ao de funcionamiento de la UC, se ingresaron 100pacientes del grupo de estudio remitidos por sus mdicos con el diagnl)~ tico de sos- ! pecha de lM, En salas hospitalarias fuera de la UCC, se ingresaron 100pil\.;entes del ,
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ;... o

~rupo de control en los que se haba descartado el diagnstico de IM. A los pacientes de la UC se les administr lidocana si sus enzimas cardacas eran positivas para IM a las 2-! horas de su ingreso, Adems, se !t~s adminis- I traron tratamientos invasivos para valorar y tratar las oclusiones de sus arterias coronarias, L.1scomplicacionesde los pacientesde sala se monitorearon y se trataron cuanOO se presentaron. ,,
Al comparar a los pacientes de sala gadores observaron que la media de la L-dad de los de la controles, 68. Una cuarta parte de los paLientes Lie la UC desarrollaron hipotensin. El SOr( de los p,lcientes de la con los de la L'C, los investiL'C era de 58 ao~ y la de los y tln veinteavo de loS de sala i UC y 20'7c de lo~ lle sala pre-' r

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sentaron arritmias ventriculares. los investigadores siguieron la evolucir. de los pa.. cientes durante su hospitalizacin y el ao posterior, y recogieron los sigui,~ntes datos sobre los desenlaces. , 1. 2. 3 .los En 36% de los pacientes de la VC y en 30 de los de sala se enconharon finalmente prueba~ enzimticas o ell'Ctrocardiogrficas definitivas de Ir..,:. Ocho pacientes de la UC y cuatro de los de sala fallecieron en el hos :Jital. Estas diferencias no fueron estadisticamente significativas. pacientes de la UC permdneLieron hospitalizados durante una media de 12 das y los de la sala, durante 15 I.ias. las diferencias fueron estad ;ticamente significativas.

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Ninguno de los pacientes que recibieron lidocana en la UC filleci. Un ao despus del alta mdica;-los antiguos pacientes de la UC eran capaces de hacer, en promedio, 20% ms ejercicio que los de salaLos autores llegaron a las siguientes conclusion?S: La atencin de la UC aumenta la tasa de desarrollo de IM entre los pacientes ingresados en el hospital con dolor de pecho. Dado que las diferencias entre las tasas de mortalidad no fleron estadsticamente significativas, las tasas de mortalidad fueron idnticas en ambos grupos. Como las diferencias en la duracin de la hospitalizacin fleron estadsticamente significativas, los investigadores concluyeron que, mediante la creacin de la UC, haban demostrado un importante ahorro en los cc.stos. Habida cuenta de que la lidocana previno todas las muertEs, si se empleaba despus del diagnstico definitivo de lM, el uso de este medi(:amento en el momento del ingreso eliminara toda la mortalidad debida al lM. Ya que los pacientes de la UC toleraron mejor el ejercicio dunnte el ao posterior al alta, la UC causa una mejora de la supervivencia a lar~;o plazo. EJERCICIO del estudio No.2

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~ ~ .2. ):, =3~

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4.

5.

CRtnCA: Oiseo

Los investigadores intentaban estudiar el efL'Cto de una UC que funcionara bien y, para ello. decidieron realizar su estudio en una U': nueva. Sin embargo, las nuevas insblaonL'S no pueden opt'rar .1 pleno rendimiento '~n su primer ao. De este modo, los investigadores no seleccionaron l.1s mejores condiciones para estudiar los efectos de una C que funcionara bien. Aliems, no formularon sus hiptesis especficas antes de iniciar el estudio.

Asignacin
El sesgo de selecdn puede estar presente en e';te estudio, si los individuos con mal pronstico fut:ron ingres.\Jos ~n la UC~r sus mt.Jicos. Este factt>r puede ser importante, si los mt:-dicosingres.1runselectivamenteen 1.1I.;Ca padentes los ms enfennos. En este caso, seria de esperar que el sesgode selt.'Ccin intluyese en los resultados.

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Valoracin
, Los invcstig;1dores encontraron un.1 tasa m.:is ele\'ada de arritmias .entre los pacient~s dc 1.1 UC, lo I.lu\., podr.1 s~r ~I rcsultJdo del mtoclo empleado para ! valorarlas en dich;1 unidad, Si los paci\.'nt\.'s de la UC fueron monitoreados conti nuamente -;1! contrario I.lue los de la S.1la-, es posible que dada a intensidad con que fueron obs\.,r\'Jdos, se descubriera un porcentaje m.:is alto de las arritmias dej sarrolladas.

~ ~ ~, ;!:; ... ~

Anlisis
Los investigadores tambin obscr\'aron que la m~dia de la edad de los pacientes de la UC cra menor que la de los de sala. Este factor pudo haber aparecido por azar o ser resultalio del dese(1liel mdico de ofrecer una asistencia ms intensiva a los pacientes jl)venes. Es probablc llue la cdali de loS pacicntcs sc asocie a desenlaces

61

tales como la tolerancia al ejercicio despus del IM, porque los hombres jvenes tol~ I mejor el ejercicio. Este hecho podria explicar la diferencia observada, sin tener en CUenta si la diferencia ocurri a causa de un sesgo o por azar. Las diferenCias en li edad ~I una variable de confusin potencial que debe ser motivo de ajuste en el anlisis. ,,~ Interpretacin y extrapolacin :i 1. Los investigadores encontraron que un porcentaje menor de pacientl!s de la sala presentaron finalmente pruebas de IM y concluyeron que la tasa ms elevaca de IM en la UC haba sido causada por la atencin mdica prestada en ella. El primEr requisito para establecer una relacin de causa-efectoes que la causa preceda al efecto. En esta. situacin, es probable que los pacientes ya hubiesen padecido o estuviesen F'adeciendo el IM cuando ingresaron en el hospital. Por eso, en muchos casos, el efecto (IM) puede haber precedido a la causa (ingreso en la UC). Hay pocas pruebas que apoyen la interpretacin de que la UC est asociada con una tasa de IM ms elevada. 2. Los autores concluyeron que las tasas de mortalidad se deban colIsiderar similares, porque no se observ una diferenCia estadsticamente significati\a entre dichas tasas. No demostrar una diferencia estadsticamente significativa no i:nplica que esta diferencia no exista. Cuando el nmero de individuos incluidos en una muestra es ,
muy bajo, se necesita una diferencia muy grande para demostrar que es I'stadstica

mente significativa. Los autores no pensaron en la posibilidad de cometer lln error de tipo II. Es posible que los pacientes ms gr}vesfueran ingresados en la UC y que, por ! este motivo, se esperara una tasa de mortalidad ms alta entre ellos. Cuando el nmero de individuos estudi}dos es t}n bajo, como en este estudio, es preferible pr~entar los resultados sin aplicar ninguna prueba de significacin estadstica. En este estudio exista una diferencia; aunque no fue estadsticamente significativa, el nmero \le muertes observado no puede considerarse id~ntico.
~ ~ '.J :J ~ ~ z :J 0-: ~ ~ '"' -.1 0-: c.. ).. ::1 o 2 ~ ~ 0-: ~ o :J ... (I) 'oJ o ,~ u

3. La est}nci}hospit}laria de los pacientes de la UC fue menos prolong}da que la de los de 1}Sdla. Los resultados ful'ron estadstic}mente signific}tivos, lo 'iue indica que no es probable que las diferencias fueran debidas al azar. El que est}s (liferencias sean importantes desdc ~( punto de \'ista de los costos es otra cuestin, porq tJe cos10S tos adicion}les de la atencin en la UC pueden super}r las pequeas difer\! ,cias en la duracin de la estancia hospitalaria. Estaconsideracin puede ilustrar la dismcin que; debc hacerseentre una diferencia estadsticamente significativa y una clnica mente im~" port}nte. 4. La lidocana se administr a loS p.1cientcsde la UC solamentc despu ~sde establecer un diagnstico enzimtico definitivo, yel (M estaba presente desde h lca 24 ho-~1 ras. En ese momento, e( riesgo de morir lie (M h.\b.1dcscendido cn ~r}n.~.'.lrte,espe-l cialmentl' el riesgo de arritmi}. Es prob}ble, por consiguicntc, quc 1} }limini~tr}cilln de lidocana tuviera poco que ver con el hecho de que no se produjeran muE'rtes entretl }quellos } los que se }dministr. Los }utores fueron ms }ll de los d}tos }1extr}polar1l sus resultados a todos los p}cientesde 1} UCy al no observ}rque el grupOdE pacientesjl que recibieron lidoc}na er} difercnte del de los pacientes recin ingresados en la UC. U 5. Los autores concluyeron que la UC hab.1mejorado la perspectiva de recupe-1 racin, dado que los pacientes ingresados cn clla toler}ban mejor\!1 ejcrcicio un }o ms tarde. Existen pocas pruebas para \!stableceruna r\!lacin de caus.l-\!f\!cto. Como los pacientes d\! la UC eran ms jvenes que los de la sala, era previsible que tol\!rlran mejor el ejercicio. Adems, en la UC murieron ms pacient\!s. La capacidad de sobrl~vivir .1un IM pudo haber seleccionado .1un grupo de pacientes con una m.1yortol\!r}rcia al \!jer-

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cicio. Finalmente, no se aportaron pruebas para respaldar que la to erancia al ejercicio un ao despusdel U\.1 estuvieserealmente asociadacon una supervi\encia a largo plazo. Los autores debieron haber tenido ms cuidado al relacionar un mEjor pronstico con la atencin prestada en la UC; al hacerlo, extrapolaron bastante mis all de los datos que observaron. EJERCICIO OE I;{EPASO: ESfVDIO UNA POBLAOON MILrrAR OEL TAMIZAJE J\1DICO EN

En el primer ao del servicio militar se ofred la :xJsibilidada lO 000 soldadosde 18aos de edad de participar en un examen mdico dE'salud anual constituido por una historia clnica, un examen fsico y diversas prueba:; de laboratorio. El primer ao participaron 5 000 y los 5 000 restantes no lo hicieron. Los 5 000 que participaron fueron escogidos como grupo de estudio y los 5 000 que n:J participaron formaron el grupo de control. A los que participaron el primer ao se 1,?5 practicaron exmenes mdicos anu.1lesdurante su servicio militar. Al finalizar el servicio, tanto a los 5 000 del gruFo de estudio como a los 5 000 del grupo control se les hizo una amplia evaluacin de su listoria clnica y se les practic un examen fsico y una evaluacin de laboratorio para d~terrninar si las \1sitasanuales haban producido alguna diferencia en su salud y en SJSestilos de vida. Los investigadores obtuvieron la siguiente inforrnacin: I. 2. 3. 4.
5 -.:\Jo

Segn el consumo de alcohol declarado, la tasa de alcoholismo de los no partil.ip.1ntesfue dos vL'..:es ms .1ltaque la de los p.1rticipantes. Se establecieron el doble de diagnsticos en los participantes que en los no p.1rticipantes. Los particip.1ntes tuvieron un promedio de .tscensosdos vec~sms alto que los no p.1rticipantes. :\:o se obs\!rv1rondiferenci1s\!st1distic.1m\!nte significativa~,entre las tasas de inf1rto de mil)C1rdio(1;\11) .1mbl)sgruposde se L'ncontr1rlmJi{erenci.ts entre los grupos respecto .11.,tasa de 1p1ricil)n de cncer de testl.-ulo0 d\! en{errnL.Jad de Hodgkin, que S('n los dos tipos de cjncl.'r mjs frecuentes en 1.1 g\!nte joven.
.~

D\!spu~s, los autl.)resL'xtrajeron las siguientes c:.)nclusiones:


1.

4 ".

El tamiz.1jeanual puede reducir ala mit1d la tasade alcoholismo en la poblacin L'n el $l!r\'icio militar. D.1doque el numero de enferrnL.J.1des di.1gnostic1das lo~ participantes fue en el doble que en los no p.1rticip.1ntes,sus enferrnedades se (staban diagnosticando en un estadio temprano l.il.'1 ~')roceso patolgico, monlento en el~al el trat1miL'ntlles m.s bl!neficioSl). Como a lus ~').trtici.'.tntL'S les (uncedicron el duble de .1sc(nsosque a lus no $1! p.1rticip.mtes, el programa de t.1mizaj\! tuvo que haber contr buido 1la calidad de su trab.tjo. H1bida l.-ucnta dc I.luCno $1!obscrvaron diferencias entre 1,15 tasas de IM de ambus grupos, L'I t1mizaje y la intervencin sobre los fact:Jres de riesgo de la enfermed.1d coron.1ria no se dcben incluir en un futuro programa de tamizaje sanit.lrio. Dado que la frecuenci.t dc la enfermedad de Hodgkin y del cjncer de tL'Sticulo fue i.1:;u.lll.'n .1mbos.l:;rupos,los futuros ex.menes de S.1lul.i I.ieben incluir e5nll fuerz()s ~'.tral.ii.1~nI)sti(arestas enfermel.i.ldes.

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CRTICA:
Oiseo

EJEROCIO

DE REPASO

del estudio

~.

LoS investigadores solo establecieron como objetivo general el estudio del valor anual de loSexmenes de salud. No definieron la poblacin a a que deseaban aplicar sus resultados, no formularon una hiptesis especfica, ni ide ltificaron claramente las preguntas espeficas de su estudio. Si el objetivo de los investigadores era estudiar loS efec :oSde los exmenes anuales de salud, no cumplieron su objetivo, ya que no dispona[1 de pruebas de que loS participantes del primer ao tomaran realmente parte en loS (x.imenes siguientes. Por aadidura, la eleccin de los participantes pudo no ~er la ms apropiada para responder a la preguntJ formulada en la investigacin. En el Estudio se seleccionaron personas jvenes que ya hJbJn sido sometidas a un tamizaje de enfermedades crnicas en virtud de haber superado las pruebas fsicas para entrar en el ser\-Ido militar. Siendo un grupo joven y sano, es posible que el grupo estudiadc. no fuera la poblacin Jdecuada para probar la utilidad de un examen de salud en poblaciones de ms edad o en alto riesgo, como las de militJres de ms edad, en las que es de esperar que la frecuencia de eniermedJdes seJ ms Jlta.

Asignacin
Los individuos de este estudio se seleccionaron a s mislnos; eUos decidieron si participaban o no. Por lo tanto, los participantes pueden considt'rarse voluntarios. Los investigadores no presentaron ninguna prueba indicativa de qlle los que dt.'cidieron parti\.ip.lr se diferenciasen en algn aspecto de los que no partici!,aron. Es probable que aqueUostuvieran hbitos de salud distintos de los no participantes. Estas diferencias pudieron haber contribuido a las del desenlace. Dado que no se di spone de una evaluacin inicial del grupo de control. no se sabesi sus integrantes eran diferentes y en qu forma de los del grupo de estudio. Por este motivo desconocemossi el grupo de control y el de estudio eran comparabies. Los individul.>sde ambos grupos se asignaron a s mismts a partir de su participacin en los ex.lmenes de salud del primer ao. Como esos exnenes se 1 Ilcvaron a cabo anualmente, los que haban participado al principio se pudieron haber retirado del estudio. Por ello, el estado I.ielos individuos del gruPt) de estudi(1 y del de control puede no retlejar dc forma vlida su participa\.;n real en el tamizaje.

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Valoracin
La valoracin del desenlace se realiz solo en aquellos que fueron licenciados del servicio militar. No se incluya los que permanecieron en el ejrcito. Los individuos que murieron durante el servi\.;o militar no se hubieran incluido el\ la valoracin de los que dejaron ~I s~rvicio. Estos pudi~ron hab~r sido los sujetos m~ adecuados para valorar los beneficios potenciales conseguidos con el tamizaje. Los que participaron en los mltiples exmenes de salud estaban sometidos a una observacin ms intensa que los que no lo hi\.;eron. Esta diferente intensidad pl~ra explicar que en ellos se establecieran ms dia~nticos durante su servicio militar. Si bien los no participant~s podan h,l~r tenido el mismo nmel"o de ~nfermL-dad~s, no tl1das resultaron diagnosticadas.

Anlisis, interpretacin y extrapolacin


I. La tasa de alcoholismo de los participantes fue ms baja que la de los no participantes, quiz a causa de las diferencias entre los grupos antes dl~ su entrada en el estudio. Si fuese menos probable que los grandes bebedores participaran en el tamizaje, este hecho solo hubiera modificado la frecuencia de alcoholisml>. En el anlisis no se incluyeron datos comparativos de los participantes a su entrada ~n el estudio, ni se ajustaron segn las diferencias. Adems, la validez del mtodo utiliz ido para valorar el consumo de alcohol es cuestionable. Como no existe un criterio uni =ormede diagnstico, es posible que existieran diferencias en el recuerdo y en la declaracin. Aunque no se hubiera cometido ninguno de estos errores potenciales, no hay pnlebas en el estudio de que el tamizaje por s mismo fuera el f)ctor causante de una tasa de alcoholismo ms baja. La extrapolacin a los militares en general excedi el intervalo de los datos. 2. Si el nivel de motivacin ms elevado estuviera asociadocon la participacin en el estudio y con los ascensos en el ejrcito, la motivacin sera una arable de confusin, al estar relacionada con la participacin y con el desenlace. Sil\ ajustar los datos segn esta variable de confusin potencial, no se puede llegar a ni nguna conclusin sobre la relacin entre la participacin y los ascensos. 3. Muchos de los que tuvieron IM podran haber muerto y, de ese modo, estar excluidos de la valoracin, Adems, uno esperara que 1i1 tasade IM fue "ams baja en una poblacin joven. Incluso con el elevado nmero de participantes esh;diados, el tamao de la muestra pudo haber sido insuficiente para detectar diferencia:; estadsticamente significativas para diferencias reales pero pequei1sentr~ los grupo~ .Si se supone que las modificaciones de los factores de riesgo d~1IM tambin alteran ellJronstico, en este estudio no existe una indicaL;n de que los I.lue p.1rticiparon tuvieran ms factores de riesgo identificados o bien m.is iactores de riesgo altera..ios, Es posible que los efectos de las posibles modificaciones de los faL"tof\.'S ril.'sgono se hagan aFarentes hasta i1l.>S dl' despus de que los pJrticipantes hi1~.an .1bJndon.ldo el ser\'icio militr. Por lo tanto, con este estudio no se puel.ie d~t~rminar si ~I tamizaje dl' Il.)sf.1ctoresdt' riesgo coronarios modiiica ~I pn)nl.)stico de la enfermedad., L1 ausencia de diierencias entre las tasas de ap.1ricin de cncer de testculo ~' de la enfermedad de Hodgkin no 51.' puede valorar a pi1rtir de los que dejaron el 5I.'rvicio con vida. Aunque esas tasas fueran idt!nticas, dicen poco sobre el fr)caso o el xito del programa de tamizaje. Un progr;mi1 de tamizaje del cncer pretende detectar la enfermedad en un estadio temprano, pero no intenta prevenirla, Poreso, a tasa de aparicil)n de cncer no se puede utilizJr parJ evaluJr el xito I.ie un program;1 de tamizaje. Uno esperara encontrar tas.ls idntic;s de desarrollo de ambos tipos dE cncer. El estadio de la enicrm~dJd ~n ~I momento dcl dii1gnl)stico '! el pronstico cle los que desarrollaron uni1 de li1s dos eni\!mlCdad~s seran medidas ms .lpropiadas par; valorar ~I xito de dicho programa. Como no se present;n estos datos, no es !)osible hacer interpretaciones.
Una vez criticados estos ejercicios de deteccin de errores, el lector puede sentirse desanimado, pero jepa que la mayor parte de loS estudios de investigacin contienen bastantes menos I.'rr()res I.lue los ejercicios que acab.lmos de presentar. Sin I.'mbargo, puede ser de .1yuda p.lra 1.'1 Il.'ctor rL'Cord.lr I.lue alguros errores son inevitables y que su deteccin no es jinnimo 1.1e invalidl.'z 1.11.' investigacin. la 1...1 pr.ctica de 1.1 medicin.l clni.:a I.'xige que lo~ clnicos acten j()bre 1.1 b.1SI.' ~)rob.lbilil.i.1I.il.'s y 1.1 I.il.' 11.'cturaCrtiC.11.11.' 1.1Iitl.'r,ltura mllica les ayuda .1I.ie~ ~ ~

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finir con ms exactitud esas probabilidades. El arte de la lectura de la literat\Lra mdica consiste en la capacidad de extraer conclusiones tiles a partir de datos inciertos .Aprender' a detectar errores no solo ayuda al clnico a identificar las limitaciones de tm estudio concreto, sino tambin a moderar la tendencia natural a poner en prctica a 1tomtica: mente los resultados ms recientes de la investigacin.

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CAPTULO 11

srUDIOS

DE INTERVENO N: ENSAYOS CLNICOS CO\TTROLADOS

Los ensayos clnicos controlados se han convertido paulatinamente en el criterio de referencia (goidstandard)mediante el cual juz:~amoslos beneficios de un tratamiento. La Administracin de Alimentos y Medicamffitos de los Estados Unidos de Amrica (Food and Drug Adminisb"ation, FDA) exige su realizacin para aprobar la comercializacin de los frmacos, los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH) los premian con becas, las revistas los promueven mediante su publicacin y, cada vez ms, los mdicos los leen en bllSCade certeza. Los ensayos clnicos controlados se han transformado en una fase estndar de la investigacin clnica cuando son viables y ticos. Por eso, es de fundament11 importancia reconacer lo que estos estudios nos dicen, los errores que se pueden o)meter al realizarlos y las cuestiones que no se pueden resolver con ellos. Paracumplir con estos objetivos, emplearemos el marco uniforme de los estudios clnicos y comenta.emos los elementos del diseo del estudio, de la asignacin, de la valoracin, del anlisis, de la interpretacin y de la extrapolacin en relacin con los ensayos clnicos controlados.

MARCO UNIFORME EN LOS ENSAYOSCLNICO~,


Diseo del estudio

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Los ~nsa:.osclnicos controlados son capaces,le demostrar los tres criterios de C;1Usa contribu:.ente Cu;1ndose .1plic;1n un tr;1t;1mil'IItO,se emplea el tr.1 mino ,,'ficacia lugar del de ,-au.-;a en clmtnllflyclltt'.1 Por I.'ficacia quie .e indicar que el trase tamiento Tl'duc~ en ~I grupu d~ ~tudio Id probabilidad u el riesgo de experimentar un desenlaceJdverso. No obstante, es preciso distinguir ,,'ficacia I.'ft'Cti,'idnd t'}fecti,'iiad de .La implica que el tratamiento funciona en las condiciones normales e la prctica cnica, en contraposicin a las condiciones de una investigacin. Habitualmente, nuestro objetivo es utilizar los enSc1:'OS clnicos controlados para determin.1r si un tratamiento funciona de acuerdo con una dosis dada. a travs de una va de admil'listracin y para un tipo de pal..ienteconcreto.2 Los ~nSc1:'Os clnicos controlados no estn in(icados en las in\'estig.1cionesinici.1lesde un nue\.o tr~t.1mi\.'ntu.Cu~ndo se utiliz~n cor:'1o parte del proceso deaprobacin de un nuevo frn'IaCO, conocen comol.'l/.;.lyvsdl.'./l.;.' Oeacuerdo con se III. la dl'finicin de la FOA, los ensa~'Os friseI h~cen referencia a 10';esfuerzos iniciales de para administrar el tratamiento a seres humanos, Su finalidad es establecer la dosifi-

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cacin y evaluar sus posibles efectos txicos. Estos estudios solo proporcionaII una visin prel~in~r d~ la eficacia ~el.frmaco. Los ~11~yQS faseII estn de~tina~(s a esta-. .. ~c blecer las mdlCaaones y el regtmen de admlrnstraan del nuevo tratamIento, ya -t~ determinar si est justificado realizar ms estudios. Estos estudios son gene! almente ensayos de pequea escala, controlados o no, que permiten juzgar si se debe realizar un estudio controlado a gran escala. Idealmente, un ensayo clnico controlado o de fase III debe realizarse despus de haber establecidolas indicadones yel rgimen de administraci.'>n,pero antes de que el tratamiento haya pasado a formar parte de la prctica clnica. E:steproceso es automtico para los nuevos frmacos que todava no estn comercializados. Sin embargo, para muchos procedimientos terapeticos y frmacosque ya estn CI)mercializados, el tratamiento puede haberse empleado extensamente antes de que se realicen ensayos clnicos controlados. Esto constituye un problema, porque al habe rse empleado, los mdicos y, frecuentemente, los propios pacientes, ya tienen ideas fimes sobre su valor. Cuando esto sucede, los mdicos o los pacientes pueden pensarque no es tico participar en un ensayo experimental o continuar su participacin, si descubren que el paciente ha sido asignado al grupo de control. Una vez decidido llue ha llegado el momento de realizar UII ensa}'O clnico controlado, la siguiente pregunta referente al diseo es: es viable el t'studio? Para entender lo que es viable, se debe definir la cuestin llue se quiere e~tudi.1.con un ensayo clnico controlado. La mayor parte de los estudios clnicos controlados tient n como objetivo determinar si el nuevo tratJmiento produce un resultado mejor que el placebo o el trJtamiento estndar. Para deLidir si el ensayo es viable, es preciso estimar el tamao de la muestra neces.lria. En otras palabras, los investigadores deben a"eriguar cuntos pacientes es necesario ~~tudiar para tener una probabilidad razonabl c'de demostrar una diferencia t?stadsticamentesignificativa entre cl nuevo tratamiento y el pl.lcebo l) el tratamiento estndar. El tamao necesario de la muestra depenlie de los si~;uientes tactores:' 1, La magnitud del ~rrur de tipo I toierado por los i.nvestigadores. Esta e'; la probabilidad de demostrar una diferencia estadistic~mente significati\'a en las nluestras cuando no existe una verdadera diferen~ia entre los tratamientos en las poblaci Jnes, El ni\ .el .1lf.1 corr~spondiente .11 error de tipo I se sit.1 habitualmente en el 5'7c , ::!. La magnitud del error de tipo II tolerado por los investigadores, Esta e; la probabilidad de no detectar una difcren\.ia estadisticamente significati\.a en las nluestras cuando realm~nte ~xiste una verdadera diferencia de unadeterrninada magnitlJd entre los tratamientos. Muchos invcstig,lliores tienen como objeti\'o un crror do tipo I no superior a 20'7r. Un error de ::!0';;.t,lmbien se denomina potenci~ estadistic~ de :~',~ , La potenda de 8OLJl! implica que existe una probabilidad de 80% de demostrar una jiferencia estadstic~mente signific~tiva, cuando existe realmente. J. El porcentaje dl' individuos cn el grupo de controlllue se espera que experimentarn el desenlacl' adverso estulii,ldo (muerte o des.1rrollo d~ la enferrneda j), Con frecu~ncia, est,l (ifra pul'de ~stimarse a partir de ~studios antl'riorl'S.

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4. La mejora en el desenlace entre los miembros del grupo ce estudio que se pretende demostrar como estadsticamente significativa. A pesar del deseo de demostr;r una diferenda estadsticamente significativa, incluso para cambios reales pequeos, es necesario que los investig;dores decid;n la m.lgnitud de 1; difer('ncia que sera considerada como clnicamente importante. Cuanto menor sea la difer('nda que se pretende observar entre el grupo de control y el de estudio, mayor ser el t lmao de la muestra requerido. Echemos una ojeada a la forma en que esto~ factores influyen en el tamao necesario de la muestra. El cuadro 11-1ofrece unas ori~ntadones generales sobre el tamao de la muestra necesario para diferentes niveles de estos factores. Este mismo \.-uadropresupone que el grupo de estudio y el de contro: tienen el mismo tamao. Tambin presupone que estamos interes.ldos en los resulta(los del estudio, tanto si se producen en la direcdn del tratamiento en estudio como e' la opuesta. Los estadsticos denominan las pruebas de significad 00 estadstica que consideran los datos que se desvan de la hiptesis nula en ambas direcdones pruebas bilaterales.. En el Cuadro 11-1tambin se supone un error de tipo I de 5%. 'veamosel significado de esas cifras en los diferentes tipos de estudios. Imagine que deseamos realizar un ensayo clnico controlad J con un tratamiento destinado a reducir la mortalidad en un ao por .1denocardnoma tiel ovario. Supongamos que la mort,11il.i.1d ,1nual utilizando el tratamiento estnd.lr es .10~ .En I.'steestudio esperamosser capacesde reducir la mortalil.iad I.'n un ao hasta 20'1 mediante un nul.'vo ; tratamiento. .'.roobstante, creemos qul.' 1.'1 tratamiento puede aum ~ntar la tasa de mortalidad. Si est.1mosdispuestos .1tolerar una probabilidad de 20'7cje no obtl.'ner resultados estadstic.lmente significativos aunl.lue exista una diferen(ia \.erdadera de esa magnitud en la pobladl}n, 1.-untos padentl.'s I.'Snt.'Cl.'sario incluir en los grupos de I.'Studio v I.ieconm)l?
P.1r.1 rcsponder 01 ~sta pregunt.1 pt)d~mos utilL:arel cuadro 11-I d~1 siguiente ml~O. Ll)Calic~, ~n ~I ~j~ horizontal, la prob.lbilid.1d de :O'C" de un ~ft.'Cto .1101verso ~n ~I grupa de ~~tudia. St.':;uid.lm~l1t~, Il>cO1lic~ ~I ~j~ \'erticalla prob.1bilid.1d ~n de .w~ de un efecto .1dverso ~n ~I grupo de control. Estas probabilidades Se intersecO1n en las <:asill.ls qu(.' contienen la .:itras 117, ~. 49, L.l Te~-pu~std con-ecta es la que se .1li.9() nea con el error de tipo IIl.ie 20't .L1 rcspuesta es 90. Por o tanto, se necesit.ln 90 mujeres con adenocarcinoma de ovario avanz.ldo en el grupo de estuc io y 90 en el de controJ para tener un.l prob.lbilidad dc 2m de no d~ml)Strar una diferellcia t.'Stadsticamente significativa si la verdaderO1 tasa de mortalidad en un .1o es realmente .w':~ con ~I tratamiento estndar y 20'7,.con el nuevo tratamiento. En las ~ns.1yos clnicos controlados generi Imente se utiliz.1n muestras d~ IlJO. Esta es una estim.1cil)n aproximada del nmero je individuos necesarios ~n c.ll.i.1 :;ru~1l)cu.lI1da 1.1prob.1bilid.ld d~ un ~f~cto .1dvers() es sustancial v los investig.ldorl:s L'sper.m reducirla .11amitad con el nuevo tratamiento, nen la magnitud del em)r de tipo II por debajo de 20'7.,. mientras ma"ntie-

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Ahora contrastaremos esta situacin con aqu('lla en la que la probabilidad de un efecto .1dverso es mucho menor, incluso sin interv,~ncin. Un investigador desea estudiar ~I efecto de UI\ nuevo tratamiento sobre el riesgo de sepsis neonatal secundaria a un retraso en la visita al gineclogo tras la rotura de O1guas.Supt)ndremos que el riesgo de sepsis neonatal empleando el trata-

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CUADRO 11-1. Tamanode la muestranecesarioen los ensayosclfnicos controlados

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10% 20% 50% 10% 20% 50% 10% 20% 50% 10% 20% 50% 10% 20% 500 285 218 117 48 37 22 20 16 10 117 90 49 34 27 16

10%

Probabilidad de un desenlace adversoen el grupo de control

20%

miento estndar es de 10%y que el estudio pretende reducirlo a 5%, aunque e~posible que el nuevo tratamiento aumente la tasa de mortalidad. El investigador est dispuesto a aceptar una probabilidad de IO'lc de no demostrar una diferencia est.1dsti\'.1mente significativa. USc1ndo datos del mismo cuadro, como lo hidmos ar tes. enlos contramos 619,-l73 y 251. Por tanto, necesitamos619individuos en el grupo de estudio y 619en el de control para garantizar una probabilidad de 10'7" cometer un !rror de de tipo II. Si estamos dipuestos a tolerar una probabilidad de 20'?(de no demos rar una diferenda estadsticamente significativa, en el casode que exista realmente en la poblacin, necesit.1ramos~73 indi\;duos en cada grupo. Quinientl)S indi\idul}:) en C.1~ grupo .1 es una dfra grande para un ensayo clnico controlado. Esta es la cifra aproxim)da que necesitamos si queremos ser capacesde demostrar una diferenda estadsticam.-nte significativa cuando la verdadera diferencia en la pobladn es solo de 10<70 frente) 5'7c .El ejemplo de la sepsis neonatal es un problema tpico que estudiamos en 1.1 :tica clpri nica. Demuestra por qu en muchos estudios clnicos controlados son neces.lri }Sgrandes muestras antes de que sea posible demostrar una diferencia estadstic.1mt'ntesignificativa. Por eso, generalmente no es viable someter a la prueba de un enSc1yl) clnico controlado l.1smejoras teraputicas de poca magnitud. Avancemos un p,lSOms y veamos qu le sucede al t.1m.1o 1.1 de muestra requerido cuando un ensayo clnico controlado se realiz.1sobre una irltervendn preventiva en la cual el efecto adverso es infrecuente incluso sin la prevendn. Imaginemos un nuevo frmaco que previene los efectos .1dversos del embarazo de las mujeres que eran hipertenSc1s antes de quedar embarazad }S y con el que se pretende redudr los riesgos de los resultados adversos del embarazo de 2'7ca 1<70 , aunque sea posible que el nuevo tratamien) .1Umentela tas.1l.iemortalidad. Los investigadores estn dispuestos a tolerar una probabilidad de 20'1"de no demos Tar una diferenda estadsticamente significativa. En el cuadro II-I ~>dl'mos ver que se nt.'Cesitan 2511 int;ividul)s en cada grupo. Estas dfras tan altas sealan la dificultad de realizar enSc1yos clnicos

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controladoscuando uno deseaaplicar tra~entos pre~ntivos, espedaJmente el riesgo si de desenlacesadversos ya es bastante bajo. Aun cuando un ensayoclnico controlado seavial:le, es posible que no sea tico realizarlo. Los ensavos clnicos controlados no se considt'ran ticos si exigen someter a los individuos a riesgos importantes sin una previsin realista de beneficios sustandales. Por ejemplo, un ensayo con estrgenos sin proges,erona a altas dosis no sera pennitido hoy da por un comit institudonal de revisin cuya aprobadn es necesaria para utilizar voluntarios en un estudio. Por eso, a pesar de las ventajas de los ensayosclnicos controlados para definir la eficacia de un tratamienlo, estos estudios no son siempre viables o ticos.

Asignacin
Los individuos incluidos en un ensavo coruTOlado aleatorio habitualmente no se seleccionan al azar de la poblacin. Gene~alment~son voluntarios que cumplen una serie de criterios de inclusin y de exclusin estblecidos por los investigadores.
Los voluntarios de una investigacin deben dar Sil consentimiento informado, cuyo formul.1riodebe contener una explicacin de los rie..gos con01.;dos y de las opcionl's disponibll's. Los volunt.1rios puedl'n ab.lndon.lr l'll'stlldilJ en cualquil'r momento y por cualquit!r razn; sin embargo, no tienen derecho a s<;ber a qu grupo han sidIJ asignados mil'ntras L'Stn en l'1l'studio y no pul'dl'n rCL;bir ndemnizaciIJnes por los efectos secundariIJs c.1usados por el tr.1tamiento. L.1 asign.1cin .11 aLlr de IIJs pacientes a IIJs grupIJ~ de estudiIJ y de controll's 1.1 c.1r.1ctl'rstica distintiv.1 de los ens.lyos dnicos .1leatorios. l.1 asign.1cin al azarimplic.1 qUl' todo individuo tiene un.1 prob.1bililiad prcdl'terminad 1de ser asigThldIJ a un grupo, sl'a lil' L'studio o dl' control. Esto puede significar probabilidadt!s idntic.1s o.diferentes de ser .1signado .1 uno de los dos grupos. l.1 asi:;n.1ciOOal azarl's un instruml'nto pl1I.iL'WS(1 par.1l'limin.1rl'1 sesgo de selecl;n l'n la .tsign.1cin de los indi\iduos a los grupus de controlo de estudio. En Il1Sgr.1ndl's ~studio." r('mtitl' reducir 1.1 pusibilili...d de l1Ul' los ;.,iectos del trata.. miento sean debidos a los tipos dl' individuos llue reciben l'1 tratamit!n .o dl' l'studio o el de control. Es importante distinguir l'ntre la asignacin al azar, qut! es una parte esencial de un ensayo clnico controlado, y la seleccin al azar, que nl) formJ parte habitualmente dl' un ensayo clnico controlado. La sell'Ccin al azar, al contraric de la asignacin al azar, supone qUl' el individuo seleccion.ldlJ para un estudio l'S escogido al azar de un grupo o pobl.lciOO ms :;randl'. As, la sl'll'ccin al.1zarl's un m.::tl,IJo dirigido a obtl'ner una mul'stra representativa (t!sto es, aqul'lla que rCfll'j.l I...s caractl'ri;ticas dl'1 :;rupo ms grandl'). L.l .1sign.1l.:il)n .11 Jlr, pt>r otro IJdo, no dice nJda acerca de las caractersticas de la poblal.in de la que se extraen los individuos de la i :lvestigacin. Se refiere al mecanismo mediante el cu.1110sindividuos son asignados a IJS grupos de l.'Studio y de control, una vez que son elegibles p.1ra el estudio y aceptan j>articipar voluntariamente en l. El siguiente estudio hipottico al azar y la asignacin al azar. muestra la diferencia ( ntre la sell'Ccin
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Un investigador desea valorar los bt.'neficios de url nuevo frmaco denominado "Srlrf"1?:!' el.1borado con el prop{>sito de mejorar 1.1 , cap.1l.;ll1d de h.,l.~r Sllrfi,1.\' . Para valorar los efectos del 5urf-l':, el investi~ador re.1Ii1 un ~ns.1~.ocl nico controlJdo Con un ~rupo d~ volunt.,rios que son campl.'onl.'s d~ -,urfi".\, ~n I 1.1\\"ili. L'n., v~z .lsign.1dos JI~.,tori.,m~nt~, la mitJd .,1grupollu~ tom., 5ur!:.l':: y 1.1 otr.1lllit.ld .tI ~rupo lJu~ tom.,

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un placebo, se mide la capaddad de realizar surfing en todos los individuo~; mediante un sistema de puntuadn estndar. Los calificadores desconocen quines t)man Surf- ez y quines redben el placebo. Los que toman Surf-ezmuestran una mejor} estadsticamente significativa y considerable en comparadn con los que toman el ?Iacebo. A partir de estos resu1tados,los autores recomiendan a todos los que practican ;urfing que ; tomen Surf-ezcomo medio para mejorar su capaddad en este deporte. . Este ensayo clnico controlado ha demostrado la eficadc del Surf-ez . entre campeones de surfillg mediante el uso de la asignadn al azar. Sin embargo, dado que en este estudio el grupo de estudio y el de control difdlmente constituan una muestra representativa de aficionados, hemos de ser muy cuidadosos al sacar conclusiones sobre los efectos del Surt-e::como ayuda al aprendizaje de todos los qUt' practican ese deporte.5 La asignacin al azar no elimina la posibilidad de que los grupos de estudio y de control difieran en cuanto a factores que influyen en el prorstico (variables de confusin). Los factores pronsticos conocidos tambin deben se :' medidos, y muchas vecesse encontrarn diferencias entre los grupos de estudio y de :ontrol debidas solo al azar, especialmente en estudios pequeos. Si existen diferencias sustanciales entre los grupos, es preciso tomarlas en cuenta en el anlisis mediante 'm proceso de ajuste." Sin embargo, muchas de las caractersticasque influyen en el prc nstico no se conocen. En estudios de grupos grandes, la asignacin al azar tiende a e'~uilibrar la multitud de caractersticas que podran estar relacionadas con el desenlace, incluidas las que desconoce el investigador. Sin la asignacin al azar, el investigador necesitara tener en cuenta todas las diferencias conocidas y potenciales entre los grupos. Dado que es dificil, si no imposible, tenerlo tt)cjoen cuenta, la asignacin al azar ay Jda a equilibrar loSgrupos, especialmente en loSestudios grandes. Valoracin
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En el diseo de los ensayos clnicos controlados, el t'Ill'Ul ;c."aramento (bllld,lg o I1Ulsk"g) de los sujetos de estudio y de los in\'estigadorcs se sucle considerar una caracterstica importante para pre\'enir errores en la valoracin de los ( esenlaces. El t'lIllUl...;Caramiellto s/1nplecie3'O significa que el pacicnte no sabe qu tratamierlto recibe y doble ce,\'0,que ni el paciente ni el investigador saben a qu grupo ha sido asignado. Se pueden cometer errores en la valoracin del desenli ce o resultado de un ensa~.o clnico controlado L-uando el paciente o la persona que et 'Cta la valoracin sabe L"Ual el tratamiento administrdoo Es mu~ .probable que esto OC\; cuando es rra el desenlace o resultado medido es subjeti\u o L'Stinfluido ~)r el conocimient() del grupo como se muestra en el siguiente estudio hipottico. En un ensayo clnico controlado de un nuevo trntamiel'to quirrgico del c.incer de m.1ma, se comp.1r \.,1 edema y la llera \.,n el brazo con L'I ,ue\Oo procedimiento respecto del tradcionalo L1s pacientes saban cul procedimientJ se les ha- ; I
t . ba practicado, y el edema y la fuera del brazo eran los resultados valorad(JS por ellas

de tratamiento,

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y por los cirujanos.

El estudio mostr que las pacientes a las que se haba pJ'acticado el.

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nuevo procedimiento tenan menos edema y ms fuerza en el braz(1que aquellas a las que se haba practicado la mastectoma.tradicional. En este estudio, el hecho de que tanto las pacientes como los cirojanos que realizaron la operacin y que valoraron el desenlace s;lban qu procedimiento se haba llevado a cabo pudo haber influido en el grado de objetividad con que se midieron y notificaron el edema y la fuerza del brazo. Este efecto se podra haber minimizado, pero no suprimido totalmente, si el edema y la fuerza :iel brazo hubieran sido valorados mediante un sistema de puntuacin estandarizado or individuos que no saban qu terapia haban recibido las pacientes. Este sistema de enmascaramiento simple y de puntuacin objetiva minimizara el impacto del hecho de que las pacientes y los drojanos saban qu tcnica quirrgica se le practic a cada una No obstante, tambin es posible que las pacientes sometidas a la nueva tcnica pusier)n ms de su parte para aumentar la fuerza del brazo y reducir el edema. Esto podra suceder si eldrojano que realiza el nuevo procedimiento pone un enrgico nfasis en los ejercicios posoperatorios de las pacientes. En la prctica, el enmascaramiento muchas vecesno tiene sentido o es infructuoso. LoS procedimientos quirrgicos no se enmascaral\ fdlmente. El sabor o loS efectos secundarios de los medicamentos constituyen un indicio para el paciente o el mdico, o para ambos. La necesidad de titular una do~i~ipara conseguir el efecto deseado hace ms difcil enmascarar al mdico y, en algunoS casoS,al paciente. El acatamiento estricto del enmascaramiento contribuye a garantiza r la objetividad del proceso de valoracin. Por aadidura, ayuda a eliminar la posibilidad de que las diferencias en el cumplimiento, seguimiento y valoracin del desenlace ~stn influidas por el conocimiento del tratamiento que se est recibiendo. Aunque se pueda garantizar una valoracin ol>jetiva, un cumplimiento excelentey un seguimiento completo, el enmascaramiento es deseabledado que contribuye a controlar el efecto placebo. El efecto placebo es un potl'nte proceso biolgico que produce una serie de efectosbiolgicos objeti\'os y subjetivc s, y que trasciende el control del dolor. Un porcentaje sust"nci"l de los pacientesque cre'~nestar recibiendo un tratamiento efecti\.o obti~nen beneficios teraputicos objetivos. Cuando el enmascaramiento efectivo no forma parte de un ensayo clnico controladc), queda abierta la posibilidad de que el beneficio observado en loS sujetos estudiado!. sea realmente resultado del placebo. De modo que, cuando es imposible enmascarar, queda una duda acerca de la exactitud de las mediciones del desenlace. Esta incertidumbre puede reducirse pero no suprimirse con el uso de medidas objetivas de II)s resultados, con el mortoreo cuidadosodel cumplimiento y con un seguimiento complE de los pacientes. to La valoracin vlida del desenlace requiere de medidas apropiadas, precisas y completas que no estn influidas por el proceso de .>bservacin. Estos requisitos son tan importantes en un ensayo clinico controlado comJ en un estudio de cohortes o de casosy controles, como hemos comentado en el capt11lo 4. En un ensayo clnico controlado ideal, todos lo!, individuos seran tratados y seguidos de acuerdo con el protocolo del estudio. Sus de ;enlaces se valoraran desde el momento de su entrada en el estudio hasta su finalizacin. En realidad, la valoracin difcilmente es tan completa o perfecta. Los pacientes muchas veces reciben tratamientos que se desvan de los predefinidos en el protocolo. Los investigadores suelen denominarlos fesvncoIIL'S protocolo. del Adems, en ocasiones no es posible seguir a todos los pacientes antes de finalizar el estudio. En los ensayos clnicos controlados pueden su.gir sesgos a partir de estas desviaciones del protocolo y de los pacientes que no se hall podido incluir en

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73

Veamos un ejemplo en el siguiente estudio hipottico. En un ensayo clnico controlado sobre la dilisis renal, sc ron al azar 100 pacientes a una sesin diaria de dilisis y otros 100 a una sesin de dilisis intensiva. del protocolo y recibieron un trasplante de rin, mientras que 20 paciente) del segundo grupo se desviaron del protocolo y tambin recibieron trasplantes ren les. Los investigadores eliminaron del estudio a los que haban recibido trasplantes, creyendo que su inclusin influira negativa.mente sobre los resultados del estudio. Es posible que muchos de los que recibieron trasplantes estuvieran respondiendo mal al tratamiento con dilisis. Si este fuera el caso, la exclllsin ~ los que se desviaron del protocolo sesgara los resultados del estudio a favor d,~l grupo sometido a dilisis semanal. Esto ocurrira si los que continuaron en el gru po di' dilisis semanal eran principalmente los que estaban respondiendo bien al tratamiento. A causa del sesgo potencial, generalmente se recomiendl que ~ personas desviadas del protocolo continen participando en la investigacin ,. se ana. licen como si hubiesen continuado en el grupo al que fueron asignadas al azar. Esto se conoce como anlisis de acllt7do co1lla inte1lci1lde tratar (aIUJI.1Jsis accordilg to the i,l 't'7ltion / treat). Sin embargo, al retener a los que se desvan del protocolo, la I.-uestin plJnteada en el estudio cambia ligeramente. Ahora, lo que se plantea es si la p9ltica de dministrar en 10 posible el nuevo tratamiento es mejor que la de Jdministrar el tratam ento eSo tndar tanto como sea posible. Esta modificacin ayuda realmente a mejorar 11aplicabilidad de la investigacin a las cuestiones clnicas reales o, en otras palab-as, a la del tratamiento tal como se utiliza en la prctica clnica. Las desviaciones del protocolo son relativamente frecuent !S en los ensayos clnicos controlados, ya que no se considera tico evitarlas cuando el m !dico de un participante opina que el acatamiento prolongado est contrainl.iicado por t I estado del paciente o cuando el propio paciente no desea seguir por ms tiempo ~I pr:.)tocolo. Por eso, al evaluar un ensa'1'Oclnico controlado, el lector debe entender el grado de adherencia al protocolo y determinar cmo manejaron los investigadores los llJtos de aquellos que se desviaron del protocolo. Es posible que surja un problema similar cuando t'l St'guimiento de algunos individuos se ha visto interrumpido antes de terminar el estudio. Incluso prdidas moderadas en el seguirniento pueden ser desastrosas, si los que se pierden han emigrado a lugares salubres, como Arizona, porque ha empt.'Orado su salu,j, abandonan el tratamiento por la toxicidad de los frmacos 0 no regresan al estudio porque les es difcil cumplir con alguno de los protocolos de tratamiento. . efectividad

el seguimiento.

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En los estudios bien realizados se toman precauciones e\tremas para minimizar las prdidas en el seguimiento. En algunos casos, el seguimientJ puede ~ completarse mediante una entrevista teleflnica o un cuestion.'rio envi.ldopol corr~,o. En otros casos, puede ser necesario realizar una bsqueda de certificados de dltunaon de los que no han podido ser localizados. Cuando, algunos pacientes quedan excluidos del seguimiento, posible, las caractersticas iniciales de esas personas. .o es importante determin Ir, Esto se hace para intent.lr

7-1

Si los perdidos en el seguimiento tienen un pronstico especialmentedesfvornt!e, se puede ganar analizando los datos de los que siguen en el estudio, como Slgiere el " siguiente estudio hipottico. En un estudio sobre los efectos de un nuevo programa l!e trata- ! miento contra el alcoholismo, se asign al azar a 100pacientes a ese nuevo trat.l:niento y 100al convencional. Los investigdoresvisitaron los domicilios de todos loS ..'~cientes "

un sbado a las 9 de la noche y extrajeron una muestra de sangre (le todos los que encontraron para medir la alcoholemia.-De los pacientes del grupo con el nuevo tratamiento, 30 estaban en su domicilio y, de ellos, un tercio tenan alcollol en la sangre. Entre los pacientes tratados convencionalmente, 40 estaban en su domic:lio y la mitad tenan alcohol en la sangre .

Siempre que ocurra una prdida importante (I desproporcionada en el seguimiento de un grupo, conviene preguntarse qu ha ocurritio con los perdidos. En este estudio, si los perdidos en el seguimiento estaban fuera je su domicilio bebiendo, los resultados que solo tuviesen en cuenta a los que se hallat,an en la casaseran especialmente desorientadores. Un mtodo para tratar las prdidas en el seguimiento consiste en suponer lo peor de aquellos que se han perdido. Por ejemplo, se f'odra suponer que todos los pacientes que no se encontraban en su domicilio estaban l>ebiendo. Se puede entonces repetir el anlisis y comparar el desenlace en los grupos ce estudio y de control. Cuando las prdidas en el seguimiento son grandes, este pro<edimiento generalmente nos deja sin una diferencia sustancialo estadsticamentesignifi,:ativa enb'eel grupo de estudio y el de control. Sin embargo, cuando las prdidas son Petlueas, puede continuar existiendo una diferencia estadsticamente significativa entre los grupos de estudio v de control. Cuando se mantienen las diferencias estadsticamente significativas entre ~mbos grupos despus de suponer el peor resultado con re~puesto a los perdidos, el lector puede tener total confianza en que las prdidas en el ;eguimiento no explican las diferencias observadas.

Anlisis
El investigador de~ responder a dos cuestiont's bsicasal realizar un ensayo clnico controlado: cundo v cmo analizar los datos.

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GiJl,1do anali:ar

1oSdtllvs

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Esta cuestin aparentemente simple ha prov(~ado una considerable controversia metodolgica y tica. Cuantas ms veces analice uno los datos, ms probable es que Ilege un momento en que el valor p alcance el valorO.OS de significacin estadstica.

Cundo analizar es un problema .::tico,dado qtte se deseaestablecer la existencia de una verdad~ra diferencia lo antes posible para { \-itar someter a los pacientes a un tratamiento menos efectivo. A\.iems, es de desear 'lue otros p,lcientes reciban un tratamiento efectivo cuanto antes. En un intento de hacer frente a estos problemas se ha desarrollado una serie de mtodos "secuenciales". Estos mtodos han tenido rrucho xito cuando se han aplicado en estudios de enfermedades agudas en las cuales el desenlace se conoce en un periodo muy breve. Sin embargo, la mayor parte de lo~ estudios se basan en la tcnica de realizar anlisis en momentos predeterminados. Por eso, es importante entender cundo y con cunta frecuencia es preciso analizar los dat05. En una situacin ideal, los momentos se han de determinar antes de iniciar el estudi ) v de acuerdo con los periodos en que se esperara un efecto teraputico. Por ejemplc, ~n el tratamiento antibitico de una enfermedad aguda, el resultado puede valorarse diariamente. En el l'Studio de la mortalid.ld por cncer,el resultado solo puede medirse arlualmente. Cuando

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se prev realizar varias comparaciones en el anlisis, existen tcnicas estadsticas para tomarlas en consideradn al calcular el valor ?7

C6mo analizar los datos

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Las tablas de vida (lifr tables) son el mtodo de anli ;is diseado para los ensayos clnicos controlados ms empleado. Se usan para mostJar cundo y con qu frecuencia se producen los desenlacesadversos. En este caso, cuando hablemos del efecto adverso estudiado nos referiremos a la muerte. Sin embargo, las tablas de vida pueden utilizarse >arapresentar otros efectos, como la prdida pennanente de la visin o la aparicin de consecuendas deseablescomo el embarazo despus de un tratamiento contra la infe.tilidad. Empezaremos comentando por qu muchas veces501' necesarias las tablas de vida en los ensayos clnicos controlados. A continuacin. ex, minaremos los supuestos en que se basa su utilizacin y mostraremos cmo se deben interpretar. En la mayor parte de los ensayos clnicos controlado~, los individuos que ingresan en el estudio son seleccionadosal azar durante cierto ti~mpo. a medida que acuden a recibir asistencia. Adems, a causade ingresos tardos, rr uerte o prdidas en el seguimiento, el tiempo de seguimiento de cada individuo pUed,?variar. Por lo tanto, muchos padentes no son seguidos durante todo el estudio. Si se sigue a todos los individuos durante el mismo espacio de tiempo, el clculo de la probabilidad de morir es igual al nmero de persor as que han fallecido al tennino del estudio dividido por el total de participantes iniciales. Sin embargo, todos los indi\iduos no son seguidos durante el mismo periodo y 1.lstablas de vida proporcionan un metodo para utilizar los datos de .1lluellos indi'.iduos que solo han p.lrticipado en una parte de la duracin total del estudio." fur lo tmto, las tabl.1s de \.idJ permiten al investigador utilizar todos los dJtos llue ha re:ogido tan laboriosamente.
~ ~ .,. ~ ~ ~ ~ ~ ;.. ::, 5 ~ '.1\ '-J -; ~ ~ ~ '"' 5 ;... VI ., a ~ 'Q U

El mtOti()liL' las tablas ,iL' l'ilia ~.l~l.-;ll'n d -'1'/1lll'Sh)fiIIUiallrl'11tallie que quil.'lll'S/-lrtici/~lrVnl'11Ia iln\'StigllCill Li/1rante /\.,l~ilJS Ilus cvrtvs t,/,'il.'all hl misll" 1L'X/J(..'it'1lCia /lltl.'ivr q/IL' l)Squl'frlt'ron SL',\,/Iid(JS d/1rallte /'tTlJflJS ms J"VlVll,li/lihJS.En otras p. Ilabras, los de "perodos cortos" tendnan los mismos resultados que los de "perodos largos", si fueran seguidos durante ms tiempo. Este supuesto fundamental puede no ser cierto si los individuos seguidos durante perodos cortos tienen un pronstico mejor o peor que Ics de perodos largos. Esto puede ocunir si la rigurosidad de los criterios de inclusin jisminuye durante el curso del estudio. El siguil!nte estudio hipottico ilustra esta posibilidad. ~Iediante un ens.lyo clnico controlado, se compar co" un trata-c miento estndar un nuevo tratamiento hormonal destinado ~ trat.lr la infc.tilidad secund.lria a la endometriosis gra\"e. Tras la dificultali inici.lllie reclutar paci,~ntes y los fracasos iniciales para conseguir mujeres embarazadas entre las integrantes del grupo 1 de estudio, una mujer de este grupo lluedl) embarazada. La noticia de llue llio aluz se ; public en la primera plana de los peridicos. Si bien las siguientes pacientes reclutadas 1 para el estudio tenan endometriosis menos graves, los investigadores las al'eptaron y J combinaron los resultados con los del grupo original de pacientes. 1

;'I;llt.Jllel E. E."t.J ';llu.JO:in o:lmIXI)com" ..rr"bll)m.I J...I.J"..."mp.lr,IO:i"n..'S .;e mullipl...'..' Exi,;ll)n \".Jnl)';ril".'; d..,1,Ib1d'; \"i..tdpdr.1'hl'rt..',;, ltl"' d..,1,1" d... o:udl..., d...nl.mlndn tal'ld" ,1" '1.;d d" K.lplan. "' M...,...r dl) Cutl...r-E,I...r,.r [d"' t,lbld'; ll... VIlI.J,k. ..lml'r!,." ,k.'...n..ti,tln~uir",-. d...ld'; tdbld" ,It.' lidd t -.,",\",.r"-1Ie5. v qul) "' I)mrl".Jn ~'dr.J l.'.rim.Jr I.J",~ r.II'L.Jd...\"Idd.

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Como demuestra este estudio, la rigurosidad d ~los criterios de indusin puede disminuir si al inido deia investigadn solo se incluyen padentes gravemente enfermos. A medida que el tratamiento se da a conocer erl la comunidad, en una institucin concreta o en la literatura, los mdicos y tambin lo~;pacientes pueden tener la tendencia a remitir enfermos menos graves para ser tratad<ls. En este caso, es ms probable que las mujeres seguidas por perodos cortos tuviera n una enfermedad menos grave y, por lo tanto, mejores desenlacesque las seguidas durante perodos largos. Este problema puede minimizarse si los investigadores definen claramente en el protocolo el tipo de padentes que son elegibles para el estudio a partir de las caractersticas relacionadas con el pronstico y se cien estrictamente a esa d~finicin. Otra opdn consiste en reconocer el problema y ajustar los datos por medo de tcnicas estadsticas, para tener en ruenta la gravedadde la enfermedadde los pacientesen el momento de su entrada en el estudio. Lls prdidas en el seguimiento tambin pueden producir diferencias entre los individuos seguidos durante perodos cortos y los que ';e han seguido durante ms tiempo. Es probable que esto se produzca cuando las flrdidas de seguimiento se producen preferentemente entre aquellos con peor evolucin o entre los que presentan reacdones adversas al tratamiento. Ya hemos hablado dt la importanda de las prdidas de seguimiento y subrayado la necesidad de valorar si 1,)5 pacientes perdidos son o no similares a los que permanecen en el estudio. Generalmente, los datos de las tablas de vida !.e presentan como una curva de supervivenda. Se trata de un grfico en L-UyO vertil'al se representa el eje porcentaje de supervivencia, que va de 0'7"en la basea 100'7" .As, al inido del estudio, tanto el grupo de estudio como el de control parten del 100%seal,ldo en la parte superior del eje vertical." En el eje horizontal se representa el tiempo Ile seguimiento. El tiempc.} L-uenta 54.' p-ira cada indi\iduo a p-lrtir de su entradaen el estujio. De esta fomla, el tiempo cero no L'Sel momento cuando empiL'za la investigadn. l.1s curvJs de supervivencia tambin debcn incluir el nmero de individuos que se h.1nseguido en cJda intervJlo de tiempo, En condiciones ideJles, esto debe presentarseseparadamente pJrJ el grupo de estudio y el de control. De este modo, una rurva tpi('a de tabla de vida compJrJndo d,ltOSde 5 aos del grupo de estudio y del de control p<,dra parecerse,11a de la figuru II-I. Cuando los datos de la tJbla de vida 54.' expresan lomo estimadones del porcentaje de muerte o de supervivenda, por ejemplo, a los 5 a ;os, la tabla se dL'nomina supervivenda actuariala los 5 Jos. las dfras de la parte inf,~rior indican el nmero de individuos que son seguidos en el grupo de estudio y en el ,le control hasta un determinado momento tras su ingreso en el estudio. r,lrJ realizar prueb,ls lie significaLin estadsti,:a con los datos de las tablas de \ida se emplean con frecuenda la prueba dello,\,-ral/ko la de Mantel-Haenszel. la hip()tesis nulu en estJS pruebas ,1firma que no existen difere lcias entre las rurVJSdel grup<)de estudio y las del grupo de control, Est,lSpruebas comparan los sucesos observados y los esperados si fuese derta la hiptesis nula de que no hay diferendas entre los grupos, Al realizar estas pruebas de significadn estadstica, se combinan los datos de cada intervalo de tiempo teniendo en cuenta 0 ponderand) el nmero de individuos seguidos durante ese intervJlo. As, estas pruebas combin,m datos de los distintos intervalos de tiempo para produdr una prueba de significacir estadstica global. la combinadn de los datos de mltiples intervalos significa que a realizar la prueba

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AGURA 11-1. Tabla vidatfpicade un grupode estudio unode control de y

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100 90 80 70 60 ~ .\O 30 20

GruDO eSIudIo de

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30 20

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de significacin estadstica uno s~ plantea la siguiente pregunta: si no existel' \.erdaderas diferencias entre los eft.'Ctos globales d~ los tratamientos dcl grupo de estudio y dcl de control. cules la prob.lbilidad deobt~n~r los resultados obs~rvados u t:.os ms extremos? En tr;1s palabras, si se ha demostrado una mejora estadsticamentC'significativa en el gruPl.) de ~studi sobre la basl: dl: lu~ r~sultados de las tabias d~ '.ida, es muy probable que un grupo similar d~ individuos qu~ reciba el tratamiento de grupo de estudio experimente al menos alguna mejora ~n comparacin con el tratamit nto del grupo de control. Interpretacin
Como ya se ha mencionado, los datos de las t1blas de vida illducen ~ a numerosas interpretacionL's incorrL'ctas. Cuando se presenta una tabla dL' yid.1 ~s muy. importante indic.1r el nmL'ro dL' individuos sl:guilis L'n cada intl:rvalo de tiL'r1po en los grupos dL' estudio y de contrl. Habitualml:ntL'. L'I nmero de sujetos seguidos durante todo el tiempo del L'studio es bajo. Por L'jL'mpl, L'n la figura 11-1 solo se si~ uieron 10 sujetos durante 5 aos en el grupo de L'studio y 5 en el de control. Esto no es sorprendente, dado que muchas \'eCI:S se necL'sita algn tiempo para inici.lr un L'sudio y loS individuos seguidoS por ms tiempo fueron reclut.1dos en el primer ao del I:studio. La supervivencia actu.1ri.11a loS 5 aos puede calcularse ~unque J solo se haya Sl:hyUido.1 un paciente durilntl: los 5 .1oso Por t.'So. se lil:~ evitar de )ositar :o una confianza L'xcesiva L'n la probabilid.ld L'spt.'Cfica dL' un ao, 5 aos o I:n cu,llquier ~ otra probabilid.lli final, a no sl:r qUL' L'l nmL'ro lil: individuos realmentl: St.'buicos du- : rante todo el L'studi seil ~II:V.1d. !1

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Al interpretar los resul tados de un ensayo clnil :o controlado es irnPOrtante examinar el grado de confianza que se puede tener en la~ estimaciones de la supervivencia. La incapacidad para reconocer esta incertidumbre puede producir el siguiente tipo de interpretacin errnea. Un clnico que examin las curvas de la tabla je vida de la figura 11-1lleg a la conclusin de que la supervivencia a los 5 aos con e tratamiento en estudio era de 60%, y la del grupo de control, de 35%.Despus de aj'licar el mismo tratamiento a pacientessimilares le sorprendi que de los pacientesa lo 5que se administr el tratamiento estudiado la supervivencia fuera de 55'70 la de loS I)acientes del grupo y de control, 50%. Si el clnico hubiera sabido que las curvas de la tabla de vida no predicen de forma fiable la supervivencia exacta a los Saos, no le h lbran sorprendido los resultados de su experienda posterior. El conodmiento de los procedimientos y de 105supuestos subyacentes a las tablas de vida tambin ayudan a interpretarlas. Muchi s cur\'as de supervivencia tienen una fase plana o de mesetaque correspondea largos i ltervalos de tiempo en el extremo derecho de la gr.ifica. Estas se pueden interpretar e Tneamente como indicadn de una curadn cuando un individuo alcanza la fase de neseta de la curva. En realidad, esta fase de meseta se produce habitualmente porque ;e siguen pocos individuos durante tOlio el estudio. Entre estos individuos se~idos durante intervalos de tiempo ms largos es ms probable que las muertes sean pocas: estn muy esparddas. Dado que la curva I.iesupervivenci.1 solo declina con un.1muerte, cuando se producen pocos falledmientos es posible que aparezca una fase de meseta. En consecuenda, para interpretar una tabla de vida es importi\nte comprender el ,'/i'Cto Int'St'ta (/J/att.'1111 t'ffi'Ct).No debemos interpretar una meseta como prueba de que se ha produddo una curadn, a no ser que se haya se~ido .1un elcvado nmero de pacic ltes durante largos perodos de tiempo.
Adems del peligro de confiar demasiado en 1.1 supervivencia actuari.11.110s 5 .1os derivada de una tabla de vida y de interpretar errneamente la meseta, es important~ ~ntend~r completamente ~I significado de una diferencia ~stadisticamente significati\.1 entr~ 1.15 curvas de supervivencia. En el ~sh.dio ilustrado en la figura II-I, ~xistia una Jif~rencia ~stadisticam~nte significativa enl re el desenlace del grupo de estudio y ~I de control sobre 1.1 base del seguimiento actualial de los pacientes a los 5 aos. El estudio se ampli posteriormente por un ao adicioJ1al y los resultados obtenidos se representaron mediante la curva que aparece en la tabla de vida en la figura 11-2. De acuerdo con ~sta l'"Ur\'a, la super\iv~nria actuarial a los (i aos fue la miSm..l ~n ambos ~rupos. Sobre la base d~ los datos actuariales a los 6 a()s, los autores afirmaron qu~ ~l ~studio actuarial a los 5 aos fue errneo, al concluir que el tratamiento estudiado prolon~aba la supervivencia. Recucrd~ quc un.1 difcrencia ~stadsticam~nte significativa ~n las curvas de supervivencia implica que los pacientes que r~ciben un tr, tamiento evolucionan mejor que los que reciben el otro trJtamiento, cuando se tiene en cuenta la experiencia global de cada grupl.>. Ll.>spacientes de un grupo pueden rr ejorar solo al principio del tratamiento, a la mitad o solamente al final. Los pacientes q ue reciben el mejor tratamiento pueden ~star realmente peor al principio debido a complicaciones quirrgicas o, bien, ms tarde, por las complicaciones secundarias que surgen en los que sobr~viven.

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Por lo tanto, cuando se realiza un estudio, es lnportante conocer lo suficiente de 1.1 historia n.1tural de la enfermedad y la esperanza je vida de los individuos para ~scoger un perodo d~ seguimiento qu~ tenga sentido. Es improbable en-

i9

FIGURA11.2. Las curvas de las tablas de vida pueden unirse despus de lanlos perIodos de seguimiento. Incluso en este caso, la diferencia entre ambas curvas puede ser estadlsticamente significativa

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Grupo esludlo de

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~adaer e! es.'Ud!Q(a

contrar diferencias en el desenlace si ese periodo es demasiado corto, por ,~jemplo, si no alcanza hasta que el tratamiento se termine o llegue a tener un efecto biolgico esperado.

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Asimismo, los periodos de seguimiento demasicldo lar~os pueden impedir demostrar un.1l.iifercncia estadisticamente significativa si los riesgo; de I;}senferrnedades sobrepasan loS beneficios a corto plazo. Por ejemplo, un estudi,) en el que se valore el dcsenl;}ce de un tratamiento para 1;} enferrned.ld coron;}ria .1los :?O ;}os en personas de 05 ;}os de edad podria detectar pocas diferencias a loS ?0 a(tS, aunque existieran diferencicls a los 5 va los lO aos. El empleo de una curva de super\'ivencia y de pruebas de significacin estadstica proporciona informacin sobre el xito del tratamiento en t1 grupo de estudio y en el de control. Sin embargo, se puede facilitar la interpretacin de este efecto considerando si los grupos se diferencian en funcin de uno o varios factore~que influyen en el pronstico. Estos factores se denominan tYlriablt.'S confzlsi, so 1 distintos de si en el grupo de estudio y el de control y estn relacionados con la probabilijad de un desenlace adverso. Un mtl~o p.lra trat.lr !.lSdifcrcncias en los factores pronsticos entre grupos consiste en separar o estratificar a los pal.ientes de .lcuerdo c.)n sU pronstico al inicio del estudio y luego asignar al azar a los individuos de cad.1categora pronstica o estrato alos grupos de estudio y de control. Este tipo de asignacin al azar por bloques o estratificada es una forma de apareamiento por grupos que ~;eusa con frecuenciaen los ensayosdmicos controladl1S. Otra posibilidad consisteen tener en cuenta esas diferencias al final del estudio mediante un mh)(lo ajllste. de El ajuste segn los factores pronsticos exige que la informacin sobre estos factores, tambin denominados dc riesgo, se rL'Coja inicio del ('studio. Si al las diferencias entre los ~rupos son importantes yesos factores pronsticos ,jel desenlace son potentes, estas diferencias se pueden ,1justar. Cuando se US.lel metodo de la tabla de vida, es posible utilizar una prueba de significaciOOestadstic.l ajustad,l en la

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que se suman los dese;nlaces observados y esperados en cada unc de los diferentes estratos pronsticos, as como en los distintos intervalos de tiempo lOPor s mismas, las

curvas de las tablas de vida no suelen estar ajustadas, aunque puec.enestarlo. Las pruebas de significacin estadstica deben tener en cuenta el ajuste SE'gn \ariables de las confusin. Por eso, cuando se interpreta una prueba de significac.n estadsticade los datos de una tabla de vida, es importante saber si sus resultado~;se ajustaron segn variables de confusin importantes. Hemos subrayado en repetidas ocasiones la :listincin entre una asociacin estadsticamente significativa y una relacin de causa-efecto. El establecimiento de una relacin de causa-efecto requiere, en primer lugar, que exista una asociacin. En segundo lugar, obliga a demostrar que la causa precede al efecto. En tercer lugar, exige que la modificacin de la causa modifique el efecto. Uno de los aspectos intelectualmente interesantes de los ensayosclnicos controlados ~, que incorporan mtodos que ayudan a establecer los tres criterios de causa contribuy~nte y, de ese modo, la eficacia de un tratamiento. I. Mediante tcnicas de asignacin al azar y de ajuste, los iro'estigadores pueden crear grupos de estudio y de control que sean comparables exceF'toen los efectos del tratamiento administrado. Por eso, cuando existen diferencias n(ltables v estadsticamente significativas en el desenlace, los investigadores pueden CtJnduir-queestas diferencias estn asociadas al tratamiento. 2. Asignando al azar a los individuos de los grupos de estudic ~.de control al inicio del esh.ldio, el in\'Cstigador puede proporcionar pruebas muy evidentes de que el tratamiento precede al efecto y que, por lo tanto, existe una asociacil previa que cumple con el criterio No.2 de causa contribuyente.
3. Administrando un tratamiento que modiiica el proceso I))tolgico ~. comparando los desenlaces I.iel tratamiento en el grupo de estudio y en el de control, los in\'estigadores pul!den aportar prul!bas I.ie que el tratamil!nto por s mismo (la c.)usa) est modificando realmente el desenlace (el efecto), cumpliendo, de estl forma, con el tercer \' -. ltimo critl!rio de cauS.l contribu\'ente. Por consiguiente, los ensayos clnicos control..dos pueden a~'Udar a demostrar que existe una asociacin entre un tratamiento y un desenlace. que existe una asociacin previa y que la modificacin de la causa modifica el Jesenlace. Estos son los tres criterios necesarios para afirmar llue 1!1nue\"O tratamiento ,?51.1 causa de la mejora en el desenlace. Dichos criterios establecen la eficacia de! tratarliento. ~o obstante, siempre es posible que la mejora obser\'ada haya sido producida por unos efectos no identiiicados ajl!nos al tratamiento, como sugiere el siguiente estu,jio. Se realiz un ensayo clnico controlado sobre un nue\"o programa de recuperacin posoperatoria de la histerectoma en el que, despJs de la operacin, se asignaron al azar 100 mujeres a una sala habitual yotras 100 a lma sala de atencin especial con camas experimentales, un equipo para ejercicios pos(lperatorios y dotada con ms enfermeras de plantilla. L,S mujeres de la sala especial fueron dadas de alta tras una estancia media de 7 das y las mujeres de la sala habitual. de 12 das. Los resultados fueron estadsticamente significativos. Los investigadore~; conclu~.eron que el

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nuevo programa de recuperacin posoperatoria produjo una reduccin la estancia media.

~ ~~ ~ soperatorio causaron la diferencia, no hay que olvidar q~e tambin se 'nece~itarcn ms: enfermeras. El inters del investigador en el alta temprana junto con la disponibilidad de un mayor nmero de enfermeras pudo haber sido la causa del alta ms temprana.~: en lugar de las camas y el ejercicio. En un estudio sin enmascaramiento como e;te, es, posible que el efecto de la observacin contribuya por s mismo a causar el efecto )bservado. Aunque un ensayo clnico controlado bien realizado puede no establecer. tivamente que el tratamiento caus la mejoria, en la prctica los ensayosclnicos c )ntrolados satisfacen la definicin de eficacia.
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Extrapolacin
Los pacientes incluidos en muchoS ensayos clinicoS aleatorics COntrolados son escogidoS para participar porque Son el tipo de pacientes que ms probablemente respondern al tratamiento. Adems. las consideraciones geogrficlS. de conveniencia para el investigador y de cumplimiento del paciente son habitualme 1te de capital importancia en la seleccin de un grupo concreto de pacientes para una nvestigadn. Las pacientes embarazadas. loS ancianos. las personas muy jvenes y .1quellas Con enfermedades leves no se suelen incluir en loS ensayos clnicos controladoS a rlenos que el tratamiento est diseado especialmente para estos grupoS. Adems de estos factores selectivos que estn bajo control del investigador. existen OtroS que pueden limitar la entrada en un ensayo clnico controlado a un grupo de pacientes Con caractersticas exclusivas. CJdJ poblacin de un centro sanitJrio tiene sus propioS pJtrorIes de remisin de p.ldentes, de localizacin y socioeconmicos. Una poblacin de pacentes remitidos a la Clnica M.1yO puede ser completamente diferente de la de un hospilal co- . marcal. loS pacientes de .1tencin primaria de las Organizaciones para el MJrlteni- .,
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miento de la Salud (Health i\-1.1intenance OrganizJtions. HMO)11 pueden ser m II y diferentes de loS que acuden J IJ consulta extern.1 de un servicio hospitalario. Estas t caractelisticas -que pueden estar fu~r.' \.icl L11\:.1nce in\'estigadordel pueden i ltlUir en los tipos de pJdentes incluidos de manera que Jfecten loS resultados dell'Studio. ~ El hecho de que el grupo de pacientes incluidos en ensayos clnicos , controladoS sea diferente del grupo de pacientes J quienes el clnico puede apli :ar el nuevo trJtamiento muchas \-eces crea dificultJdes para extrapolar las conclusione~. a los pJdentes atendidos en la prctica clnica. ESto no invalida el resultado del ensayo simplemente significJ que el clnico de~ usar buen criterio y ser cauteloso al aplic,lr los resultados en la prctica cinicJ, El prl>Ceso de extrapol.1cin tl>d.1vJ es especulati\"O, J ps.lr d la potencia e impl1rt.lncia que tienen loS ens.~'os clnicos control.ldos. El uso de mulstras de conveniencia o fortuitJs (ch/111k Stll/rpll':;) en los ensayos clnicos controlados ob iga a los clnicos que quieren aplicar sus resultados a examinar la naturaleza de las instiludoit ;, " i'c ;L i , : i

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nes y de loS pacientes del estudio. los clnicos deben valorar si el medio y las cin:uns- ; tandas en que trabaj.1n y sus pacientes son comp.1rables con los del estudio. Si no lo j

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son, el lector debe preguntarse si las diferencias limitan la capacidcd de efectuar extraPOlacionesa partir de los resultados del estudio. Los pacientesy el centro sanitario de estudio qtle participan en W1a investigacin pueden diferir del contexto clnico habitual de muchas maneras, como se ejemplifica a continuacin. 1. Es posible que los pacientes sigan cuidadosamente y se adhieran totalmente al tratamiento. El cumplimiento y el estrecho seguimiento pueden ser fundamentales para el xito de un tratamiento. 2. Los participantes pueden tener peor pronstico que los pacientes habituales de la prctica clnica. Por esta razn, puede merecer la pena correr el ;esgo de los efectos secundarios del tra tamiento en los pacientes estudiados, aunque es posible que esto no sea aplicable a los pacientes atendidos en otro lugar. 3. Los centros de estudio a vecesdisponen de equipamiento y de personal con habilidades o experiencia que maximizan el xito del nuevo tratamiel1to. En otros lugares es posible que esto no sea cierto y que el nuevo tratamiento sea aplicado sin tener experiencia en esas tcnicas. Los clnicos deben tener en cuenta estas diferencias al extrapolar los resultados de un estudio a los pacientes de su prctica clnica, a pesar de que un ensayo clnico controlado haya demostrado la efic,1ciade un nuevc tratamiento. Estos estudios son capacesde valorar la eficacia o el beneficio de un nue,'O tratamiento evaluado en un grupo de pacientes cuidadosamente seleccionadoy tr;ttados en las condiciones ideales que se dan en un estudio experimental. Es preciso realizarlos con cuidado cuando se intenta valorar la efectividad del tratamiento tal ~ como se usa en la prctic.1clnica. Por esta razn. los mdicos moti\'ados y concienzudos que proporcionan asisten\.;a habitual con los L'quipos usuales ,1veces no obtienel110s mismos resultados que en los ensa~.os clnicos controlados. Los estudios de este tipo, en el mejor de los CaS4)s. son capaces solo de valorar el beneficio o el tratamiento bajo las condiciones actuales. Sin embargo. no es r;\ro que la introduccin de un nuevo trat;\miento pueli,1 por s misrna alterar las condiciones ,1ctualesy producir efectos st.'Cundarioso dinmicos. Los ('nsayos clnicos tienen una capacidad limitada para valor"r los efectos secundarios d( I trat"miento. Esto es es~almente cierto para aquellos efectosque es ms probableqU4~ aparezcancual11.io el tratamiento se usa ampliamente en la prctica clnica. Imagine el estudio que figur;\ a continuacin. En un ensa\u clnico controlado ~ demostr la t'ficaciade un nue\u frmaco llamado "Herp-ex" par~ reducir la frecuencia de ataques er pacientes con herpes genital recurrente grave. Sin embargo, no curaba la infeccin. Los investigadores se impresionarlm mul:hl> con los resultados del estudio . recomen\laron su uso en toy das las person.1scon h~rpes genital. Si Herp-ex se aprueba para uso dinico, podral\ aparecer diversos efectos que no podran haberse previsto a partir de los resultados del ensayo clnico controlado. Primero, lo ms probable es que este medicamento se use ampliando las indicadones del ensa}'Ooriginal. Es muy posible que se trate tambi , con l a pacientes con ataques moderados o que presentan el primer episodio. La eficaja mostrada en los ataques recurrentes graves de herpes genital no significa que el frmaco sea efectivo para indicaciones distintas de las originales. Segundo, el amplio uso del Herp-ex puede producir cep.1s herpt.'Sresistentesal fj~l:o. d~ Finalmente, su uso (xtendido y su xito a corto plazo pllL'd~n inducir .1reducir las precauciones tomadas p,)r los que padecen

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herpes genital recurrente. De este modo, con el tiempo, el nmero de casos de herpes genital puede aumentar realmente a pesar de la eficada a corto plazo del Herp-ex o de- ".~ bido a ella. ~

Los ensayos clnicos controlados son nuestra herramienta fundamental para valorar la eficacia de un tratamiento. Cuando se llevan a cabo cuidadosamente, sirven como base para realizar extrapolaciones sobre la efectividad de un tratamiento en la prcticaclnica. No obstante, no estn diseadosespeficamentepa~ valorar su seguridad. Antes de utilizar un tratamiento como parte de un ensayoclnico controlado, se realizan investigaciones en animales y de forma limitada en humanos !)ara excluir sus efectos graves o frecuentes. Sin embargo, los efectos poco frecuentes o a largo plazo no se valoran bien antes de un ensayo clnico controlado o durante su reallzacin. La seguridad de un tratamiento es ms difcil de valorar qul~su eficacia, especialmente cuando se trata de efectos secundarios poco frecuentes pt:'ro graves. La clave del problema radica en el elevado nmero de personas que nece~iitarian recibir el tratamiento antes de que se pueda observar este tipo de efectos. El nmero de exposiciones necesarias para asegurar una probabilidad de 95% de observar al menos un episodio de un efecto secundario p<~o frecuente se resume en la re,\,/a tres. Segn esta regla, para tener una probabilidad de de 95% de observar al menos un caso de reaccin anafilctica a la penicilina, que o:urre I vez cada 10 000. aproximadamente, se necesitaran 30 000 individuos. Si se dese3 tener una probabilidad de 95'7c observar al menos un caso de anemia aplsica por cloramde fenicol -que aparece I \'ez cada 50 000, aproximadamente-, necesitaramos ratar a 150 000 pacientes. En general, la regla de tres afirma que para tener una confianz.1 de 95'7cde observar al menos un efecto secundario poco frecuente se necesita tr"t"r ,lproximad.1mente tres vecesel nmero de indi\'iduos del denominador.1~ Estas cifras demuestran que no se puede esper"r que los I.'1sayOS clnicos controlados detecten muchos efectos secundarios poco frecuentes pero mportantes. Par" hacer frente a este dilema, con frecuencia nos bas"mos en prueba; realizadas en "nimales. En dichas pruebas, se administran altas dosis del frmaco a diversas especies animales suponiendo que sus efectos txicos, teratognicos y c"rcinognicos se ob5ervariin ,11 menos un.1 vez en dichos animales. Si bien este enfoque ha sido de gran ayuda, no ha solucionado definitivamente el problem.1. Es aun ms difcil detectar las consecuencias a largo plazo .ie tratamientos preventivos utiliz"dos "mpliamente. El dietilestilbestrol (DES) se u; durante muchos aos para prevenir los abortos espontneos. Pasaron dcadas ar tes de que los investigadores notaran el gran aumento de la incidencia de carcinoma de '!agina entre las adolescentescuyas madres haban tomado DES. Es solo en la prctica clnica que muchos pacientes pueden -ecibir ~I tr,1tamiento ~'en ~II" L'Sdonde resulta m,;s probJble obsL'rvar L'Stos efectos secundarios. La actitud alerta de los clnicos y liL' los investigadorL's h" constituido el p lar de nuestra "vigilancia poscomercializacin" actual. Hoy da no existe un enfoquc sistematico y org"nizado par" detect"r efectossecundarios poco frecuentes pero gr"v{'s despus de la comercializacin de un medicamento. La FDA debe confiar en los inf,)rmes recibidos de los mdicos en ejercicio. Por ello, los clnicos deben rl'Cordar que la aprobacin de un frmaco por la FDA no debe consider"rse sinnimo de que es totalmente seguro o incluso de que loS riesgos estn claramente dL'finidos y comprendidos.

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Los ensayos clnicos controlados son fundaInentales en nuestro sistema actual de evaluacin de la eficacia de los medicamentos y de los procedimientos. Representan un avance del mximo inters. Sin embargo. ccmo clnicos que leemos la literatura mdica debemos entender sus ventajas y sus limItaciones. Hemos de estar preparados para extraer conclusiones sobre la aplicacin de r,?Sultados nuestros a propios pacientes y en nuestros propios contextos. Debemos reconocerque los ensayos clnicos controlados solo pueden proporcionar datos limitados sol)fe la seguridad y la efectividad del tratamiento investigado.

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CAPnJLO

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EJERCIOOS

PARA DETEq:AR ERRORES: EN~)AYOS CLINICOS CONTROL""DOS

Los siguientes ejercicios estn diseados para poner a prueba su habilidad de aplicar los principios del ensayo clnico controlado. Lea cada ejercido para detectar errores y luego escriba una critica sealando los tipos de errores que .Iparecen en cada componente del marco uniforme. SANGRE SEGURA. UN NUEVO TRATAMIENTO P..!\RA PREVENIR EL SillA: EJEROCIO NO.1 Un in..'eStigador crey que haba descubierto un mtodo m~jor para evitar el peligro de diseminar el sndrome de la inmunodeficiencia adquirid) (sIDA) medi.1ntel.1stransfusiones de sangre, matando el virus en las clulas transfunclidas. Su mtodo exiga tratar .1todos los receptores de las transfusiones con un nuevo frmaco llamado "Sangre Segura". En el momento de su descubrimiento, la tasa de trar smisin del SIDA debida .1transfusiones era de 1 por 100000 transfusiones. Una vez conseguida la aprobacin del estudio del frm.1coen seres humanos, dise un ensayo clnico controlado para su uso inicial. En el estudiJ se pregunt a una muestra .1Ie.1tori.1 todos los receptores de transfusiones en u na gran de rea metropolitana si desebn recibir el frmaco en las dos semnas siguie1tes a la transfusin.
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El grupo de ~studio qued constituido por l 000 individuos que aceptaron el tratamiento, )' el de control, por I 000 individuos que lo rehus,1J'on. Los integrantes del grupo de Cl)ntrol haban R'cibido una ml'rlia de tres tro:tnsfusiones de sangre por cada 1,5 recibida por los tratados Con Sangre Segura, Los investigadores IJgraron realizar pruebas serolgicas para seguimiento del virus de la inmunodeficiel1L;a humana (VIH) en 60'7c de los que recibieron el frmaco y en 6O'7c los que lo rec'azaron, de un mes despus de recibir la transfusin. Los que realizaron dichas pruebas de seguimiento no saban cules pacientes haban recibido o no Sangre Segura, El investigador observ que .In indi\'iduo del grupo de es~d.io pas ~ s~~ positivo a I~ prueba de deteccin deanti,:uerpos contra el VIH al mes slgul~nt~ de tnICI.1rel tratamIento con S,1ngre SegurLl. En l'l grupo dl' control dos individuos pLlsaron .1ser positivos a la prul'ba, El investigador no detect ningn efecto indeseable atribuible a Sangre Segura durante el periodo de seguimiento de un mes. Concluy, por IJ tanto, qu el estudio haba demostrado que el frmaco era efectivo y seguro, y aconsej'j su administracin a todos los receptores de transfusiones de sangre. aproximadamente i i ~I I

CRTICA: SANGRE SEGURA. UN NUEVO TRATAMIENTO PARA PREVENIR EL SIDA Diseo del estudio

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El invcstigador intcntl) rcilliz.lr un cns.lyo clnico controlado. Este tipo de estudio cs cl ms indicado para valorar la eficacia de un tratamicnto. una vez

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que la dosis y el mtodo de adnnistracin se han determinado m ~nte estudios iniciales en seres humanos. Estosestudios no estn indicados para l-ealizar investigaciones iniciales en seres humanos. En el momento del estudio, el riesgo de transI1sindel SIDA a travs de las transfusiones de sangre era de 1 por 100 000, un riesgo muy bajo. Ya que los ensayosclnicos controladosestndestinadosa reducir un riesgoya t~jo, es preciso reunir a un nmero muy elevado de individuos. Se necesitaran millares () incluso millones de individuos para realizar de forma apropiada un ensayo clnico c(mtrolado, cuando el riesgo, sin tratamiento, es de 1 por 100 (XX).Un estudio df!'esta magnitud no tiene un poder estadstico adecuado. En otras palabras, eseestudio no seri capaz de demostrar una significacin estadstica para el tratamiento, incluso suponiEndo que Sangre Segura fuese capaz de reducir considerablemente la incidencia del SJDAasociado con las transfusiones sanguneas, por ejemplo, de 1 por 100000 a 1 por 1 :XXJ 000.

Asignacin
El investigador identific una muestra aleatolia de pacientes comparables con los que podran recibir un tratamiento efectivo. La 5{ leccin al azar no es un requisito de los ensayos clnicos controlados, pero aumenta la fiabilidad de la extrapolacin a los miembros de la poblacin de la que se extrajo la muEstra y que no fueron incluidos en el ensayo. El in\'estigador no asign al azar a los pacientt's a los grupos de estudio y de control. El grupo de control estaba formado por pacient ~sque rechazaron la administracin de Sangre Segura. Este no es un grupo de control ideal, porque los que rehusaron participar podan haber sido diferentes de los que aceptaron, en cuanto a diversos aspectos relaL;oncldos con la posibilidad de contraer la inft'Cdn por el VIH. La asignacin al azar, ~n contraposicin a la sclcccin al azar, se considera una caracterstica fundamental de los l'nsayos clnicos controlados. Por consigui,~nte, este estudio no fue un \"l'rdadcro ~nsa~.o clnico controlado.
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Valoracin
Los que valoraron el desenlace de este estuliio no saban cules padentes haban rl!cibido Sangre Segura. Esta valoradn a degas es objetiva y contribuye a prevenir 1!1 sesgo I!n el proceso de valoradn. Sin I!mbargl), la ausenda de enmascaramiento I!n 1!1 proceso de la asignadn significa que los padentes saban si haban recibido Sangre Segura o no. Esto pudo haber tenido un efec:o sobre el desenlace del estudio suponiendo. pt)r ejemplo, que quiepes redbieron Sangre Segura crean que estaban protl!gidos contra 1!1 SIDA. Los investigadores realizaron la prueba de dl~teccinde anticuerpos contra el VIH un mes despus de que los padentes redbieran l na transfusin. Este periodo es demasiado corto para valorar adecuadamente si se ha Froduddo o no en un individuo la conversin al estado positivo. El elevado nmero de padentes de los grupo~ de estudio y de control que se perdieron en el seguimiento constituy un problema ir1portante al efectuar la valoradn, aunque los porcentajes de prdidas fueron iguales en ambos grupos. Cuando el nmero de desenlacesadversos es bajo, los sujetos Ferdidos en el seguimiento son espedalmente importantes, porque estos individuos pueden experimentar de forma desproporcionada efectos secundarios o manifestar sntomas a pesar del tratamiento.

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Anlisis

El investigador no inform sobre pruebas de significacin estadstica ni intervalos de confianza. Si lo hubiera hecho, no habra sido capaz de demostrar la existenda de una diferencia estadsticamente significativa. Esto no es sorprendente, ya que, con un solo caso ms de infecdn por el VIH, los desenlaceshubieran si,jo iguales en los grupos de estudio y de control. En este estudio, el intervalo de confianza hubiera sido muy amplio, indicando que los resultados eran compatibles con la ausencia de diferencias o induso con una diferenda en la direcdn opuesta. El mayor nmero de transfusiones de sangre redbidas por los que rehusaron tomar Sangre Segura podra ser una variable de confusin que se debi tener en cuenta mediante un proceso de ajuste en el anlisis. El nmero de transfusiones de sangre es una variable de confusin, dado que es diferente en los dos g"Uposy est reladonado con el riesgo de desarrollar infecdones por el VIH secundarias a las transfusiones.

Interpretacin
Los problemas sealados en el diseo, la asignacin, la valoracin y el anlisis indican que el estudio se debe interpretar con mucha cautela. El resultado de las pruebas de significacin estadstica y d.?los intervalos de confianza implicara que la diferencia de infecciones por VlH entre .os grupos de estudio y de control podran ser debidas al azar. El riesgo de desarrollar una infeccin por el VIH a partir de una transfusin de sangre sin la administracin I.ieSangre Segura es tan pequeo qJe sera mucho ms probable contraer el virus de otra forma. Por lo tanto, ninguna dilerencia entre el grupo de estudio y el de control puede atribuirse automticamente a 1.}~dministr~cin de S,mgre St.'gur~.La diferenL;a de un grupo a otro en la infeccin pOI el \'IH puede deberse a diferenl;as entre otros factores de riesgo del SIDA. No se pn'sentan datos que pt-'rmitan analiLar esos factores, que quiz seanmuchomsimportdf1t~s que las transfusiones de sangre.

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Extrapolacin
Aunque se demostrara que Sangre Segura es eficaz para prevenir las infecciones por el VIH asociadas con la transfusin, este estudio no permitira extraer conclusiones acerca lie su efectividad o segtlridad. Los I!nsayos clnicos controlados pueden llevar a conclusiones Sobre la eficacia de un tratamiento en las condiciones ideales de una investigacin. En cambio, la efectividad implica que el tratamiento ha sido beneficioso en las condiciones habituales de la prctica clnica. El empleo de Sangre Segura en el medio clnico implicara su administracin a un gran nmero de individuos. Por eso, los efectos secundarios graves seran importantes por mu y raros que fueran. la ausencia de estos efectosentre los que recibieron Sangre Segura no anula la posibilidad de que aparezcan otros efect(,s poco frecuentes pero graves. De ,1cuerdocon la regla de tres, si se produce un efecto secundario en 1 de cada 1 000 usos, sc de~ observar a 3 l)O()indiviliuos para tener Ilna seguridad de 95'70 observar al menos un caso de dicho I!fecto. de

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Al extrapolar los resultados de un ensayo clnico controlado al uso de un tratamiento en la prcticaclnica,es necesarioconsiderarcomo nlnimo lo siguiente: 1. 2. 3. Si el estudio demuestra la eficaciadel tratamiento en condiciones ideales. Si los individuos estudiados son similares a los que recibir1 el tratamiento. Si los riesgos conocidos o la posibilidad de efectos secundalios raros pero graves no observados en los ensayos clnicos controlados sup~ran los beneficios potenciales. A veces, tambin puede ser importante considE~rar costo del trael tamiento comparado con el de otras opciones. E]ERCIOO NO.2: VACUNA DE LA GRIPE

Paraprobar una nueva vacuna contra la gripe, s.? realiz un ensayo cIniCOaleatorio. LoS participantes del grupo de estudio se eligiero~ seleccionando al azar a 1 (XX) familias de una lista de familias de voluntarios para el ensayo. La vacuna se administr a los 4 (XX) integrantes de las 1 (XX) familias. Como grupo de control, los investigadores seleccionaron individuos al azar de la gua de telforu)s hasta que 4 (XX) personas aceptaron la propuesta de recibir una vacuna placebo. Al comparar los gruPOS, in\'estigadores obsef\'aron que la media de edad del grupo de estudio era de 22 los aos y la del de control, 35. La posibilidad de que loSsujetos poseyeran un termmetro fue dos veces ms alta en el grupo de estudio que en el de contrcl, pero, por lo dems, loS grupos eran similares cuando se compararon de acuerdo ,:on una larga lista de variables. Durante la poca de gripe del invierno siguiente, se dieron instrucciones a cada individuo de que acudiese a uno de los mdicos inestigadores siempre que tu\1era fiebre, para evaluar clinicamente la posibilidad de que padeciera gripe. Los sujetos del grupo de estudio fueron asignados a un consultorio y los del grupo de control a otro. Al hacer su e\'aluacin de seguimiento, los investig:ldores obtuvieron una participacin de 95';;' en el grupo de estudio y de 70'70 el de control. Adems, en observaron que en el grupo de control se produjeron 200 casos de gipe por cada 1 ~ personas vacunadas con placebo !' seguidas, y -1casos por 1 ~ persl)nas vacunadas en el grupo de estudio. Por ltimo, concluyeron que el nuevo tratamien :o reduca el riesgo de gripe a 2% de su tasa previa y recomendaron su administracin a la poblacin general para evitar 98% de las muertes causadas por la gripe debida a ,~ta cepa del virus.

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CRtnCA:

EJERCIOO

NO.2

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Dseo del estudio


Los investigadores no definieron la muestra dt' estudio que estaban empleando para someter a prueba el nuevo tratamiento. No qu4!daclaro si lo estaban probando en familias o en individuos, en sujetos de un grupo de edad o de todas las edades, en voluntarios o en la poblacin general.

Asignacin
En los ensayosclnicos aleatorios los investigadol'e5asignan al azar, e idealmente a ciegas, voluntarios al grupo de control y al de estudio. En el caso que nos ocupa. t0(.ioslos voluntarios fueron asignados al grupo de estudio, se les administr el

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tratamiento experimental y se extrajo una muestra separada para constituir el g"Upode = control. Por lo tanto, la asignacin no fue al az.arni a ciegas. 1 Al vacunar a todos los lT\1embros una familia se abre la posibl- "' de lidad de que un tratamiento con xito parcial parezca casi totalmente efectivo. ~;ise reduce el riesgo de un miembro concreto de la familia, el riesgo de exposicin de los dems miembros de la familia se reduce en gran parte, dado que la exposicin fanliar es una fuente de transmisin importante. De esta forma, dos factores favorecen la vacunacin: la reduccin de la exposicin yel incremento de la inmunidad. Los investigadores emplearon una poblacin diferente para seleccionar el grupo de control. Al seleccionar los nombres de la gua telefnica limit.lron su muestra a los individuos que aparecan en ella. Con este mtodo no se form un grupo de control equiparable al de los que recibieron el tratamiento, especialmente en lo que se refiere a los nios. Es probable que estos estn ampliamente representados en una poblacin de familias, pero no en la gua de telfonos. Existe la posibilidad de que la distribucin de caractersticas potencialmente relacionadas con la susceptibilidad a la gripe no sea similar en los grupos de estudio y de control, aunque se obtenga una muestra al azar de la poblacin Es necesario tener en cuenta las diferencias de edad entre los grupos de estudio y de control (que son de esperar, dado el mtodo de asignacin). La diferencia en la frecuencia de posesin de termmetros, aunque se.1 debida al azar, es importante, porque pLede influir en el reconocimiento de la fiebre. Un mayor reconocimiento de la fiebre prJbablemente resulte en un aumento del nmero de casosde gripe diagnosticados. Recuerde que la seleccin al azar de los participantes es un rasgo deseablepero no habitu21en un ensayo clnico aleatorio. Sin embargo, la asignacin al azar es esencial, porque E'S cala racterstica distintiva de un ensayo clnico aleatorio.

Valoracin
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Es probable que el mtodo escogido por loS in\'estigadon!S para diagnosticar la gripe no fuera v lido, La gripe es difcil de diagnosticar espedficlmente :' en el estudio no se definicron los critcrios ~stjndares para su diagnstico, c:>moel cultivo de los \'i rus. Tambin, es probable que en loS voluntarios el umbral de enfermedad antes de acudir al mdico fuera distinto del de los no voluntarios; este hecho, aunado al bajo nmero de sujetos del grupo de control que posean tennmetro~ .pudo haber influido en el nmero de diagnsticos de gripe realizados. El hecho de que los sujetos de loSgrupos de estudio y de control fueron seguidos en consultorios dif(,rentes sugiere que no se efl'Ctu el enmascaramiento y ello pudo haber influido en la fr;!CUenda de diagnsticos de gripe . Fin.1ImL'ntc,si el seguimiento no indu~.e ,1todos los participdntcs, existe la posibiliddd de que los sujetos perdidos en el seguimiento tengan un rlejor o peor desenlace que los que pudieron ser seguidos. Una alta proporcin de inte~;rantes del grupo de control se perdieron en el seguimiento, lo cual pudo haber influido en la validez de la valoracin del desenlace, En general, la valoracin del desenlace t'n este estudio no fue vlida.

Anlisis
Como la distribucin de la edad en el grupo de estudio era diferente de la del gnlpO de control y la edad es un factor que intluye frecuentemente en la susceptibilidad a la infeccil)n, es importante ajustar los datos segn el efecto de 1. edad.

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Esto se podra haber realizado comparando la tasa de ataque de los individuos de la misma edad para ver si las diferendas. entre los vacunados y los no vacunados seguan siendo las mismas. Adems, no se aplic ninguna prueba de sigI'ificacin estadstica para determinar cun probables eran las diferendas observadas, ~;ino existan verdaderas diferendas en las pobladones de las que se extrajeron las muestras. Interpretacin y extrapolacin

Este estudio no consigue cumplir con los estndares mnimos de la asignadn, la valoradn y el anlisis, lo que significa que se debe interpretar con suma cautela. Hay muchas razones, distintas de la de reladn causal, qu,?pueden explicar el bajo nmero de diagnsticos de gripe realizados en el grupo de es:udio. La extrapolacin a otras pobladones requiere una prueba convincente de la existencia de una relacin entre los sujetos estudiados. I:n este estudio falt la prueba de una relacin causal. Aunque se demuestre la existen:ia de una reladn, no se pueden efectuar extrapolaciones de las tasas de ataque de la gripe a las tasas de mortalidad. El estudio no tena como objetivo estimar la tasa de ITortalidad y no proporcion ninguna prueba de que las tasasde mortalidad de las dos poblaciones fuesen diferentes. A pesar de que la investigacin presenta numerosos problemas de diseo y de que los in\'estigadores extrapolaron mucho ms all ce sus datos, es importante darse cuenta de la magnitud del efecto en el grupo de estudio. Una reduccin del nmero de casos de gripe de 98% constituye un efecto muy no:abIe. Este hallazgo exige un anlisis riguroso, a pesar de la mala calidad del diseo de 13investigacin realizada. Si bien es importante, muchas veceses difdl separar la calidad del tratamiento de la calidad de la investigacin.

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