3. CRIPTORQUIDIA, HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO Y DESARROLLO SEXUAL 3.1.

Fisiopatologa La criptorquidia es un hallazgo muy frecuente en los nios varones con SPW, algunos autores describen una incidencia superior al 90% en los casos diagnosticados fenotpicamente (Aughton & Cassidy, 1990), y es considerada por estos, como un criterio fenotpico importante para el diagnstico del SPW en varones. Igualmente, se ha descrito una muy elevada incidencia de la criptorquidia en los casos de SPW diagnosticados mediante estudio gentico. En la criptorquidia asociada al SPW ambos testculos suelen estar presentes, aunque en algunos casos de forma rudimentaria, en algunos casos pueden estar localizados en el anillo inguinal o en la cavidad abdominal. En estos ltimos casos, el escroto suele ser hipoplsico o incluso tener una forma bfida. El pene no suele presentar anomalas morfolgicas y su tamao puede ser normal o pequeo en otros casos. El descenso testicular y el crecimiento del pene ocurren normalmente despus de la 30 semana de gestacin. Las anomalas morfolgicas de los genitales que presentan los varones con SPW sugieren un dficit de la produccin de testosterona durante el ltimo perodo de la gestacin.

Fig. 5. Genitales de un nio de 3 aos con pene pequeo, escroto poco rugoso y testculos sin descender. 52

En dicho perodo, los testculos son fundamentalmente estimulados por la hipfisis fetal y no tanto por la gonadotropina corinica (HCG) segregada por la placenta.

Fig. 6. Eslabones anatmicos y hormonas del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal. 53

Por ello, es probable que un dficit en la secrecin de gonadotropinas por parte de la hipfisis fetal: hormona luteinizante (LH) y hormona folculo estimulante (FSH) sea la causa de la criptorquidia en varones con SPW. Por otra parte, la no presencia de restos de estructuras genitales femeninas parece indicar que la produccin del Factor Inhibidor Mlleriano permanece intacta en estos pacientes (ver grficas sobre la regulacin del eje hipotlamo-hipfisis gonadal, figuras 6 y 7).

Fig. 7. Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal. Importancia en el desarrollo puberal. 54

No se han descrito hasta ahora alteraciones del desarrollo de los rganos genitales durante el perodo fetal en el SPW. En los recin nacidos sanos se da un incremento de la secrecin de las gonadotropinas entre los 30-60 das de vida, que origina a su vez un incremento transitorio de la secrecin de los esteroides gonadales. Este hecho no ocurre en los nios con SPW, ms an, la respuesta testicular a la administracin exgena de gonadotropinas suele ser mnima. Tras el perodo neonatal y antes de iniciarse el perodo puberal, el eje hipotlamohipofisiario-gonadal se halla normalmente en una situacin de hipogonadismo hipogonadotropo, pero se puede producir una secrecin en forma de pulsos de gonadotropinas en el perodo prepuberal, que provocara la produccin de pequeas cantidades de hormonas sexuales en ovarios y testculos respectivamente. Este hecho no ha sido observado en nios con SPW. El desarrollo puberal de los nios con SPW no suele progresar hasta alcanzar un estadio adulto. Tanto las nias como los nios con SPW suelen desarrollar completamente la adrenarquia, esto es, el desarrollo del vello sexual secundario (vello pbico, axilar y vello corporal adulto), acn, y crecimiento variable de pene y cltoris. En los varones el volumen testicular rara vez supera los 5 ml y el desarrollo puberal no suele avanzar ms all del estadio II-III de Tanner. Los niveles sricos de gonadotropinas pueden alcanzar valores que se corresponderan con el rango normal para el inicio puberal. Las nias con SPW tambin suelen presentar un hipogonadismo hipogonadotropo y amenorrea primaria, aunque han sido descritos casos de retraso puberal, desarrollo puberal normal e incluso menarqua precoz en estas pacientes. Estos ltimos casos pueden ser simplemente pequeas hemorragias vaginales y no una verdadera menstruacin. La estrogenizacin endometrial puede deberse a la accin de los estrgenos producidos a partir de una conversin perifrica de andrgenos de origen suprarrenal y provocar hemorragias simulando una menstruacin. En ninguna paciente con SPW se ha podido demostrar la existencia de una produccin ovrica adecuada de estrgenos, ni tampoco una secrecin cclica de gonadotropinas hipofisiarias. Las nias con SPW pueden presentar desarrollo mamario incluso hasta alcanzar un estadio adulto, por la accin de los estrgenos sintetizados en tejidos perifricos a partir de la transformacin de andrgenos de origen suprarrenal. No se han descrito casos de fertilidad tanto en hombres como mujeres con SPW, en ambos casos no existe ni ovulacin ni espermatognesis. La biopsia testicular en varones con SPW muestra la presencia aislada de clulas de Sertoli y la biopsia ovrica en las mujeres una ausencia de folculos. 55

El origen del hipogonadismo hipogonadotropo en el SPW no est claro; pero se sabe que no es de origen hipofisiario. Algunos autores han descrito un incremento en la produccin de gonadotropinas en estos pacientes (Seyler, Arunlanantham & Oconnor, 1979). Pacientes con SPW y criptorquidia pueden desarrollar un hipogonadismo primario y se ha podido comprobar como la administracin de clomifeno o gonadotropinas intranasales puede estimular la funcin gonadal, indicando un defecto gonadal primario (hipogonadismo hipergonadotropo) no intrnseco al sndrome. El hipogonadismo hipogonadotropo en el SPW podra ser debido ms bien a lesiones a nivel hipotalmico, centros superiores del SNC e incluso a factores perifricos. No se han observado alteraciones del ritmo circadiano y de la secrecin de la melatonina. Tanto en nios con SPW y obesidad, como en nios sanos con obesidad exgena el desarrollo del vello sexual secundario o adrenarqua puede iniciarse de forma temprana (antes de los 8 aos). Este hecho, definido como adrenarquia precoz (cuando se inicia antes de los 8 aos en las nias y 9 aos en los nios) podra ser debido a un mayor estmulo de los factores de crecimiento (IGF-1) y de la insulina sobre la glndula suprarrenal. En las nias con obesidad exgena que presentan una adrenarqua precoz, la maduracin sea suele estar acelerada y su talla suele estar por encima de la talla media parenteral. A pesar de la aceleracin de la maduracin sea, la talla final en estas nias no suele verse comprometida. Sin embargo, las nias con SPW y obesidad asociada que presentan adrenarqua precoz, suelen tener una talla inferior a la talla media parenteral, y baja talla en la edad adulta. 3.2. Diagnstico En todo nio varn que presente hipotona muscular y criptorquidia al nacer, debe ser descartado un SPW. El diagnstico debe ser confirmado mediante estudio gentico. Si se confirma dicho diagnstico, es imprescindible valorar la funcin testicular del nio antes de realizar cualquier tratamiento mdico o quirrgico. La determinacin de los niveles sricos de testosterona en el perodo neonatal o entre los 30-60 das de vida puede confirmar la existencia de tejido testicular funcionante si estos niveles son normales. Niveles sricos de testosterona en este perodo superiores a 20-50 mg/dl, indicaran una probable funcin testicular residual (este rango es vlido para la mayora de los laboratorios). Los varones con SPW muestran en el perodo prepuberal niveles sricos de testosterona inferiores a los hallados en la poblacin de varones sanos, debido a una deficiente secrecin de gonadotropinas (LH y FSH). Es importante resaltar que la existencia de niveles sricos detectables de testosterona no confirma la existencia de tejido testicular funcionante. 56