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RESUMEN ABSTRACT
Fundamento: El objetivo de este trabajo es el estudio de la prevalen- Background: The aim of this study is to analyze the global preva-
cia de las hemoglobinopatías heterocigotas en las mujeres gestantes resi- lence of carriers of heterozygous hemoglobinopathies among pregnant
dentes en Lanzarote. women settled in Lanzarote.
Pacientes y métodos: Se ha puesto en marcha un estudio epidemioló- Patients and methods: A epidemiologic cross-sectional observational
gico observacional transversal para determinar la prevalencia de hemo- investigation was undertaken to study the prevalence of hemoglo-
globinopatías en 2.436 mujeres gestantes en Lanzarote. El método diag- binopathies in 2,436 pregnant women in Lanzarote. The techniques of
nóstico de despistaje para las hemoglobinas variantes fue la primary screening were hemoglobin electrophoresis on cellulose acetate
electroforesis de hemoglobinas en acetato de celulosa a pH alcalino y at alkaline pH for the detection of hemoglobin variants, and the quantifi-
para la β talasemia la cuantificación de hemoglobinas A2 y fetal. El estu- cation of HbA2 and HbF for the diagnosis of β thalassemia trait. The
dio de confirmación de una hemoglobinopatía estructural se basó en la study to confirm the diagnosis of structural hemoglobinopathies was
electroforesis de hemoglobinas en agar citrato a pH ácido, el isoelectro- based on hemoglobin electrophoresis on citrate agar at acid pH, isolec-
enfoque y la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El estudio tric focusing and high-performance liquid chromatography (HPLC). The
molecular de la β talasemia (HbA2 > 3,5%) se realizó con técnicas de molecular characterization of β thalassemia trait (HbA2 >3.5%) was
PCR en tiempo real y sondas marcadas con fluorógenos y la PCR con carried out by techniques using a real time PCR procedure with specific
amplificación de alelos específicos (PCR-ARMS). fluorescently labelled hybridization probes and allele-specific amplifica-
Resultados: La prevalencia global de portadores de hemoglobinopa- tion (PCR-ARMS).
tías fue 11,90‰, de los que 9,44‰ eran hemoglobinopatías estructurales Results: The global prevalence of hemoglobinopathies was 11.90‰
y 2,46‰ β talasemias heterocigotas. Se detectó una hemoglobina varian- corresponding to 9.44‰ for structural hemoglobinopathies and 2.46‰
te en 23 mujeres y la distribución fue: trece casos con hemoglobinas S, for heterozygous β thalassemias. A variant hemoglobin was detected on
siete portadoras de HbC, dos de HbD y una hemoglobina inestable. El 23 women and the distribution was as follows: thirteen carriers of hemo-
82,6% de las hemoglobinas variantes correspondían a población inmi- globin S, seven HbC trait, two HbD trait and one “unstable” hemoglo-
grante con origen en Africa y América. bin. 82.6% of the variant hemoglobins found were from migrant popula-
Conclusiones: La alta prevalencia de portadores de hemoglobinopa- tion from Africa and America.
tías estructurales en Lanzarote justifica la puesta en marcha de programas Conclusions: The high prevalence of carriers of structural hemoglo-
prospectivos de detección de portadores para prevenir la aparición de las binopathies in Lanzarote justifies the initation of programs for screening
formas severas de la enfermedad. for hemoglobinopathies to prevent the emergence of severe states caus-
ing disease.
PALABRAS CLAVE: Hemoglobinopatías. Mujeres gestantes. Lanzaro- KEY WORDS: Hemoglobinopathies. Pregnant women. Lanzarote.
te.
Calvo-Villas JM, Zapata Ramos MF, Cuesta Tovar J, De la Iglesia Iñigo S, Ropero Gradilla P, Carreter de Granda E, Sicilia Guillén F. Pre-
valencia de hemoglobinopatías en mujeres gestantes en el área sanitaria de Lanzarote. An Med Interna (Madrid) 2006; 23: 206-212.
Correspondencia: José Manuel Calvo Villas. Servicio de Hematología. Hospital General de Lanzarote. Ctra. de Arrecife-Tinajo km 1,300. 35500 Arrecife de
Lanzarote. Las Palmas. e-mail: jmcvillas@hotmail.com
Vol. 23, N.º 5, 2006 PREVALENCIA DE HEMOGLOBINOPATÍAS EN MUJERES GESTANTES EN EL ÁREA SANITARIA DE LANZAROTE 207
PACIENTES
ESTUDIOS CONFIRMATORIOS DE LA PRESENCIA DE UNA
De noviembre 2002 a septiembre 2004 se estudiaron de HEMOGLOBINA VARIANTE
forma consecutiva las 2.436 mujeres gestantes que acudieron
a la revisión periódica realizada en la consulta de Obstetricia Los resultados patológicos en las electroforesis de celulosa
durante el primer trimestre de la gestación en el Hospital a pH alcalino y/o en agar citrato a pH ácido, se incluían en el
General de Lanzarote. estudio de confirmación que incluía el isoelectroenfoque analí-
208 J. M. CALVO-VILLAS ET AL. AN. MED. INTERNA (Madrid)
tico de hemoglobinas en gel de poliacrilamida (PhastSystem®, las mutaciones en los intrones IVS I-1 (G→A), IVS I-6
Pharmacia Biotech con geles de poliacrilamida PhastGel IEF (T→C) y IVS I-110 (G→A) y de los codones CD39 (C→T)
media) y la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y CD37 (G→A) se caracterizó mediante sondas de hibrida-
(VARIANT™ β thalassemia Short Program, Bio Rad Laborato- ción marcadas con fluorógenos y PCR en tiempo real
ries con el kit β thalassemia Short Program Reorder Pack). empleando el equipo termociclador Lightcycler-Roche. En
La confirmación por estos métodos de una HbS conducía a los casos en que no se demostró alteración molecular con la
completar el estudio con las pruebas de la falciformación y de PCR en tiempo real se empleó para el estudio molecular la
la solubilidad de la hemoglobina y si el estudio sugería la pre- reacción en cadena de la polimerasa Amplification Mutation
sencia de una hemoglobina inestable se realizaron técnicas System (PCR-ARMSTM).
para determinar la estabilidad molecular de la hemoglobina
mediante la prueba de la estabilidad de la hemoglobina frente
al calor y frente al isopropanolol. COMUNICACIÓN DE LOS RESULTADOS
TABLA I
Edad media y rango (años) 28,5 (18-36) 29,3 (18-35) 27,8 (18-36) 27,8 (18-36)
una hemoglobina C, las dos con origen en Cádiz de una HbS y patías. En España existen diferentes escrutinios de hemoglo-
en las 19 inmigrantes extranjeras la hemoglobinopatía más binopatías estructurales en sangre de cordón de neonatos, lo
frecuente fue la HbS encontrada en 11 gestantes (54,5% ori- que plantea algunos problemas metodológicos para la detec-
gen africano y 45,5% iberoamericano), en cinco se detectó ción de hemoglobinas variantes en recién nacidos prematuros
una HbC (3 colombianas y 2 dominicanas), en 2 marroquíes y también en la cuantificación del porcentaje de HbA2 que
una HbD y en una mujer dominicana se encontró una hemo- suele ser indetectable en la muestra de sangre de cordón obte-
globina inestable sin poder identificarla. nida en los primeros días de vida y hace necesario, en algunos
La prevalencia para el estado de portador de beta talase- casos, una nueva extracción sanguínea a las dos o tres sema-
mia fue de 2,46 lo que supone una incidencia de β talasemia nas del primer análisis para determinar adecuadamente el por-
heterocigota de 1 caso cada 406 mujeres incluidas en el estu- centaje de HbA2 y fetal (13). En nuestro caso y siguiendo la
dio. Cuatro de las seis mujeres portadoras de β talasemia eran experiencia publicada por otros grupos (16,17) hemos preferi-
de Lanzarote, y las otras dos venían de Argentina y Marrue- do un programa de cribado de portadores de hemoglobinopatí-
cos. La caracterización molecular mediante PCR a tiempo real as entre mujeres gestantes, ofrecer consejo genético y estable-
con el sistema Lightcycler ha permitido la tipificación mole- cer el diagnóstico prenatal en los casos de parejas en riesgo de
cular en el 83,5% de las mujeres portadoras con cifras de que el feto esté afectado por la forma homocigota o doble
HbA2 superiores al 3,5%. La mutación más frecuente es la heterocigota combinada de hemoglobinopatías graves como la
CD-39 (C→T) que se ha detectado en el 66,6% (4 casos) de anemia falciforme.
los portadores talasémicos, a la que le sigue la IVS-I-6 (T→C) La técnica para el escrutinio de las hemoglobinas variantes
(Tabla I) detectada en 1 individuo (16,6%) y la mutación ha sido la electroforesis de hemoglobina en agar celulosa a
(T→A) en el codón 24 que se ha detectado sólo en una mujer medio alcalino lo que permite un cribado de las hemoglobinas
procedente de Marruecos. estructurales a un menor coste que otros métodos más tecnifi-
Los padres de los neonatos tuvieron en todos los casos una cados y no disponibles de forma rutinaria en nuestro hospital.
cifra de HbA2 inferior al 3,5% y el estudio electroforético a Asumiendo la experiencia en España de diversos grupos
distintos pH no demostró la presencia de una hemoglobina de (13,18) hemos incluido diversas técnicas de laboratorio de
migración anómala. La ausencia de hemoglobinas variantes se confirmación de la presencia de una hemoglobina variante. La
confirmó con las ténicas de isoelectroenfoque de hemoglobi- presencia en una muestra de una banda de migración anómala
nas y HPLC. en la electroforesis de hemoglobinas en agar celulosa a pH
alcalino era suficiente para realizar una electroforesis en agar
citrato a pH ácido, el isoelectroenfoque analítico en gel de
DISCUSIÓN poliacrilamida y la cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) (19,20) que mejora los resultados en sensibilidad y
Las hemoglobinopatías estructurales y las talasemias son especificidad de las electroforesis de hemoglobinas con una
enfermedades emergentes en España con una distribución mayor rapidez aunque con un costo económico mayor. La uti-
mundial que varía de unas áreas geográficas a otras. Estudios lización restrictiva y secuencial de estas técnicas diagnósticas
epidemiológicos han demostrado que la distribución mundial ha identificado las hemoglobinas variantes con un menor cos-
de la malaria se superpone con la de las hemoglobinopatías te económico y una utilización más racional de nuestros recur-
más comunes aunque cada hemoglobinopatía se circunscribe sos aunque el empleo de la HPLC en fase reversa ha sido pro-
relativamente a una región determinada (6). pugnado como un método mejor en el despistaje de las
El diseño del estudio para conocer la prevalencia de porta- hemoglobinopatías estructurales que los métodos electroforé-
dores de hemoglobinopatías existentes en la isla tuvo lugar ticos (6).
para establecer una correcta evaluación de su coste y efectivi- Tomando en consideración las recomendaciones interna-
dad previamente a establecer de forma definitiva un programa cionales (21) y la experiencia de otros grupos (13,22) hemos
de prevención y control de las hemoglobinopatías en Lanzaro- incluido en el estudio de las hemoglobinopatías a todas las
te. mujeres gestantes residentes en la isla sin seleccionar grupos
La tasa de prevalencia de la enfermedad, el sustrato étnico de riesgo por origen geográfico, raza o pertenencia a grupos
de la población y el volumen de muestras a analizar son datos poblacionales con mayor prevalencia de hemoglobinopatías.
fundamentales a la hora de establecer cualquier programa de La eficacia de un cribado dirigido a recién nacidos de pobla-
prevención y control de hemoglobinopatías (10). El registro ciones de mayor riesgo de padecer la enfermedad en función
sistemático de los portadores de estas alteraciones de la hemo- de la raza tiene algunas limitaciones al perder individuos en
globina y de su origen geográfico puede también ayudarnos a riesgo por la posibilidad de una clasificación incorrecta de la
mejorar el conocimiento de su epidemiología (11). raza. Algunos artículos publicados por grupos europeos pro-
Los programas de cribado de hemoglobinopatías que se pugnan la importancia del cribado selectivo en población de
realizan de forma sistemática en neonatos actualmente en alto riesgo de drepanocitosis en razón de la raza o etnia
España tienen lugar en Extremadura (12) y en la comunidad (23,24) o en población inmigrante africana subsahariana (18).
de Madrid (6,13) y en Galicia se ha emitido un informe favo- Lanzarote tiene una proporción relativamente alta de pobla-
rable sobre la relación coste efectividad de un cribado selecti- ción de etnias y razas con origen en zonas con alta prevalencia
vo en poblaciones con mayor riesgo de presentar hemoglobi- de hemoglobinopatías lo que haría al escrutinio universal ren-
nopatías (10). table en el aspecto coste efectividad y los cribados selectivos
Los programas prospectivos de detección de portadores deberían planificarse en zonas con poca población en riesgo y
han sido propuestos por diferentes autores (14,15) como un baja prevalencia de hemoglobinopatías (21,25).
método efectivo en la prevención y control de las formas gra- Un aspecto negativo de los programas de detección de
ves homocigotas y dobles heterocigotas de las hemoglobino- enfermedades en gestantes es la ansiedad que puede aparecer
Vol. 23, N.º 5, 2006 PREVALENCIA DE HEMOGLOBINOPATÍAS EN MUJERES GESTANTES EN EL ÁREA SANITARIA DE LANZAROTE 211
en estas mujeres al conocer la posibilidad de transmitir una españoles con la excepción de la zona del Delta del Ebro (27)
enfermedad genética grave al feto. Los resultados del escruti- que presenta una mayor frecuencia de una hemoglobina variante
nio los comunicamos a la pareja en el menor tiempo posible de la cadena gamma denominada HbF Catalonia. La siguiente
para intentar no causar inquietud ni ansiedad en los padres. hemoglobinopatía en frecuencia ha sido la hemoglobina C y la
La prevalencia de hemoglobinopatías en mujeres gestantes tercera la presencia de una β talasemia, todas ellas responsables
en el área sanitaria de Lanzarote fue del 11,90‰, de las cuales en su estado homocigoto o en su asociación (HbSC, HbS-β tala-
un 2,46‰ correspondían a β talasemias heterocigotas y semia) de enfermedades graves como la enfermedad drepanocí-
9,44‰ a hemoglobinopatías estructurales. Los resultados fue- tica que puede cursar con manifestaciones clínicas severas (19).
ron algo superiores a los publicados en otras zonas de España El diagnóstico temprano es por tanto fundamental para poder
utilizando sangre de cordón de neonatos (4,6,13,18,26-28) y establecer las medidas necesarias para reducir el riesgo de mor-
en donantes de sangre (9), cuyos resultados se muestran en la talidad precoz en estas enfermedades.
Tabla II. Todos estos trabajos realizados en zonas de España La prevalencia de β talasemia heterocigota en las mujeres
colonizadas durante su historia por pueblos de diferentes embazazadas de Lanzarote es algo inferior al 0,4% estableci-
etnias, tienen en común una baja incidencia de hemoglobino- da como promedio en España (3) y fue también más de tres
patías y talasemias en relación con otras series que incluyen veces inferior a la tasa de 0,81% (29) comunicada en mujeres
individuos procedentes de países de la cuenca mediterránea, gestantes en la provincia de Huelva.
de Oriente próximo con población árabe o de distintas zonas El origen familiar de la mayoría de portadoras de β talase-
de Africa. mia (66%) era la isla de Lanzarote, a diferencia de las mujeres
Un estudio reciente realizado en Madrid (6) analizó una con hemoglobinopatías estructurales que eran mayoritaria-
población con un número alto de neonatos hijos de inmigran- mente población inmigrante de países africanos y americanos.
tes y obtuvieron una incidencia de hemoglobinopatías de La alteración molecular más prevalente en los portadores de β
1,17% ligeramente superior a lo obtenido en Lanzarote que talasemia fue la mutación del codon 39 (C→T) que es tam-
también incluía población inmigrante. bién la más frecuente descrita en las regiones del Levante
La hemoglobina variante más detectada en Lanzarote ha sido español y en las islas Baleares (3).
la HbS (prevalente en el África subsahariana, India y península Los resultados obtenidos en este trabajo representan una
arábiga), lo que coincide con lo publicado por el resto de grupos aproximación a la situación real de las hemoglobinopatías en
TABLA II
11α 9,19
González (6) Madrid Transversal 1.200 11,7 3β 2,51 5 Neonatos
(2002) 3γ 2,51
Risueño (28) (1995) Cádiz Transversal 15.789 1,38 23β 1,33 0,04 Neonatos
1 otras 0,006
Calvo-Villas (2005) Lanzarote Transversal 2.536 9,44 22β 0,27 5,33 Mujeres
1 Hb inestable 0,4 gestantes
212 J. M. CALVO-VILLAS ET AL. AN. MED. INTERNA (Madrid)
el área sanitaria de Lanzarote en la actualidad y puede servir del sistema sanitario y la dificultad idiomática (30) en gran
como referencia en la comunidad Canaria y en provincias parte de estos individuos. La situación administrativa irre-
peninsulares que acojan un número alto de individuos proce- gular de algunas mujeres no fue inconveniente para el
dentes de la inmigración. Los datos de prevalencia no preten- escrutinio previo al parto, sin embargo el seguimiento pos-
den ser el reflejo de la población autóctona con origen fami- terior fue errático y no pudo garantizarse la efectividad del
liar en Lanzarote ya que nuestra isla es una mezcla de consejo genético en la totalidad de portadoras de hemoglo-
poblaciones de diferentes orígenes étnicos y la mayoría de las binopatías.
hemoglobinopatías estructurales detectadas (82,6%) corres- En nuestra opinión, la puesta en marcha de estudios pros-
pondían a población inmigrante de países en vías de desarro- pectivos de prevalencia de hemoglobinopatías (estructurales y
llo con altas tasas de prevalencia de estas patologías. Todas talasemias) en comunidades receptoras de población inmi-
las mujeres estudiadas eran, no obstante, residentes en Lanza- grante permitiría conocer la prevalencia real en las diferentes
rote lo que a nuestro juicio da una imagen real de la situación poblaciones que las integran y emprender campañas de detec-
actual de las hemoglobinopatías en el área sanitaria. ción en grupos de riesgo como neonatos, escolares o mujeres
Un problema adicional con la población procedente de gestantes para prevenir las formas severas o tratarlas de forma
la inmigración es el desconocimiento del funcionamiento precoz.
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