Manual de Enfermedades Metablicas y otros desrdenes hereditarios

Descripcin de las enfermedades para mdicos incluyendo: los antecedentes de la enfermedad y tratamientos para los desrdenes detectados por el programa de Tamiz Neonatal Ampliado Genomi-k, procesado en PerkinElmer Genetics.

Contenidos
Desrdenes de la oxidacin de los cidos grasos.3 Desrdenes de cidos orgnicos20 Desrdenes de aminocidos34 Otros desrdenes.52 Referencias bibliogrficas.65
Los anlisis conducidos por Genomi-k y PerkinELmer Genetics producen resultados que pueden ser usados por mdicos calificados en el diagnstico de desrdenes hereditarios. La evidencia de stas condiciones se detectan en la gran mayora de los individuos afectados; sin embargo debido a la variabilidad gentica, la edad del paciente al momento de tomar la muestra, la calidad de la muestra, el estado de salud del paciente y otras variables, son condiciones que pueden hacer que el desorden no sea detectado en todos los pacientes afectados. Genomi-k y PerkinElmer Genetics no hacen ninguna garanta, expresa o implcita, incluyendo cualquier garanta en cuanto a lo exacto, completo o actual de la informacin contenida adjunto y usted no debe asumir que tal informacin es completa o es la informacin a la fecha disponible. Genomi-k y PerkinElmer no sern obligados por ninguna prdida, demanda o daos causados por el uso completo o parcial de la informacin contenida adjunto. Como declaracin general, la informacin contenida en este manual fue extrada de la literatura publicada y no de la experiencia con nuestro tamiz o con nuestra poblacin de pacientes. La informacin contenida adjunto no pretende sustituir el consejo mdico profesional y no debe ser usado para diagnosticar o tratar ninguna condicin mdica. Para el diagnostico y tratamiento de cualquiera de estas enfermedades debe consultarse a un mdico certificado. (c) 2008 Todos los derechos reservados por PerkinElmer, Inc. La informacin incluida tiene derechos de autor y est solamente disponible para su uso personal, no comercial, a menos de que todos los derechos reservados y otros avisos propietarios se conserven en cualquier copia hecha de l. Esta informacin no puede ser modificada de cualquier manera, reproducida, distribuida o ser utilizada para cualquier propsito comercial a menos que se le de un permiso expreso. Queda prohibido utilizar o exhibir la informacin incluida en este manual para cualquier propsito.

DEFICIENCIA CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA-CACT..4 DEFICIENCIA DE CARNITINA PAMITOIL TRANSFERASA 1-CPT-la..5 DEFICIENCIA DE DIENOIL-COA REDUCTASA-DE-RED......6 DEFICIENCIA DE 3 HIDROXI CADENA LARGA HIDROXIACIL-COA DESHIDROGENASA-LCHAD....7 DEFICIENCIA DE LA CADENA MEDIA ACIL-COA DESHIDROGENASA MCAD...9 DEFICIENCIA MULTIPLE DE ACIL-COA DESHIDROGENASA MADD O ACIDEMIA GLUTARICA TIPO II........11 DEFICIENCIA DE CARNITINA PALMITOIL TRANSFERASA TIPO II CPT-II....13 DEFICIENCIA DE LA CADENA CORTA ACIL-COA DESHIDROGENASA SCAD.......15 DEFICIENCIA DE LA CADENA CORTA DE HIDROXI ACIL-CoA DESHIDROGENASA SCHAD.......17 DEFICIENCIA DE PROTEINA TRIFUNCIONAL TFP........18 DEFICIENCIA DE LA CADENA MUY LARGA DE ACIL-COA DESHIDROGENASA VLCAD.....19

DEFICIENCIA DE CARNITINA/ACILCARNITINA TRANSLOCASA

Antecedentes La deficiencia de Carnitina/Acilcarnitina Translocasa (CACT) es un desorden de la oxidacin de los cidos grasos. La oxidacin de los cidos graso genera ATP in la mitocondria y provee acetil-CoA para la gluconeognesis. CACT normalmente acta transportando acilcarnitina de cadena larga a travs de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz mitocondrial donde ocurre la beta oxidacin. CACT tambin facilita la salida de carnitina libre fuera de la mitocondria donde puede ser utilizada para la formacin de acilcarnitinas. La deficiencia en este trasporte proteico resulta en una falla en la oxidacin de cidos grasos de cadena larga y causa acumulacin de acilcarnitinas de cadena larga fuera de la mitocondria y en el plasma. Los cidos grasos de cadena corta y media (C8 y menos) no requieren CACT para entrar dentro de la mitocondria y por lo tanto estn disponibles para el metabolismo energtico. Manifestaciones clnicas Hay dos presentaciones clnicas de la deficiencia de CACT. La forma severa tiene un inicio en la etapa neonatal y se manifiesta con sntomas cardiorespiratorios agudos en los primeros das de vida. Si los pacientes sobreviven a la enfermedad inicial, sufren de debilidad muscular crnica, hipertrofia cardiaca, hipoglicemia e hiperamonemia. La carnitina plasmtica esta baja. La muerte puede ocurrir debido a complicaciones de la cardiomiopata. Estos pacientes no tienen actividad de CACT medible. Un segundo fenotipo de la enfermedad puede tener sntomas ms leves debido a que poseen algo de actividad residual de CACT. Estos pacientes cursan con hipoglicemia, la cual puede conducir a una muerte temprana, pero sin sntomas cardiacos. En la autopsia se ha reportado esteatosis severa en el hgado, corazn y riones. Laboratorio El Tamiz metablico neonatal en gotas de sangre seca usando espectrometra de masa Tandem revela elevaciones de algunas acilcarnitinas de cadena larga (por ej. C16, C18, C18:1 Y C18:2). Estos hallazgos son caractersticos pero no definitivos de la deficiencia de CACT, porque la deficiencia de la enzima Carnitina Palmitoil Tranferasa II tiene resultados similares. La determinacin cuantitativa de cidos orgnicos urinarios generalmente no es de ayuda, como las elevaciones en los cidos grasos de cadena larga, incluyendo los cidos dicarboxlico y el 3 hidroxidicarboxlico estn contrariamente presentes. El perfil de acilcarnitina plasmtica puede confirmar elevaciones de las acilcarnitinas. El diagnostico definitivo de deficiencia de CACT requiere cultivo de fibroblastos o realizar el anlisis de la mutacin del gen. El diagnostico prenatal puede hacerse usando un anlisis de ADN si se conocen las mutaciones en los padres. Tratamiento Esta rara enfermedad se trata previniendo la hipoglicemia y supresin de la necesidad de oxidacin de cidos grasos de cadena larga. La dieta con aceite de triglicridos de cadena media puentea el paso de CACT en la oxidacin de cidos grasos y provee caloras seguras. El tratamiento de soporte agresivo en el periodo neonatal y durante una enfermedad intercurrente es muy importante ya que cualquier infeccin puede poner en peligro la vida del nio. El diagnostico y tratamiento de la Deficiencia de CACT son complejos, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener dos copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

DEFICIENCIA DE CARNITINA PALMITOIL TRANSFERASA TIPO I

Antecedentes La beta oxidacin mitocondrial juega un rol mayor en la produccin de energa y la homeostasis de la glucosa, especialmente durante los periodos de ayuno. Los cidos grasos son movilizados de la reserva adiposa y se liberan hacia la circulacin para ser tomados por las clulas y rpidamente activados a sus steres Acil-CoA. Para ser subsecuentemente oxidadas en la mitocondria, las grasas acil-CoA deben ser convertidas a steres acilcarnitina, una reaccin que es catalizada por la enzima Carnitina Palmitoil Transferasa I (CPT I), la cual esta limitada a la membrana mitocondrial externa. Las acilcarnitinas son entonces transportadas a travs de la membrana interna para la subsecuente B oxidacin de cidos grasos. En el hgado la CPT I es inhibida por la Malonil-CoA que provee un mecanismo para la regulacin de oxidacin de cidos grasos. La deficiencia de CPT I evita que los cidos grasos sean transportados dentro de la mitocondria e interrumpe la regulacin normal de la oxidacin de cidos grasos. Hay tres isoformas de CPT I y cada una tiende a ser ms especfica ya sea para el hgado (CPT IA), msculo (CPT IB) cerebro (CPT IC), pero solo la CPT I heptica se ha encontrado deficiente en los pacientes identificados hasta ahora. La deficiencia de CPT I heptica ha sido descrita en pacientes con una amplia gama de orgenes tnicos. Manifestaciones clnicas Los pacientes con deficiencia de CPT I heptica generalmente presentan despus del periodo neonatal sntomas que pueden poner en peligro su vida asociados a infecciones virales o ayunos prolongados. Entre los signos ms comnmente observados en los pacientes se encuentran la letargia, hepatomegalia y crisis convulsivas que pueden progresar a coma. Los exmenes de laboratorio revelan hipoglicemica hipocetcica, acidosis metablica leve con o sin acidemia lctica, elevacin de las transaminasas e hiperamonemia. Las cetonas urinarias estn ausentes. La debilidad muscular crnica y la cardiomiopata no son tpicas de esta enfermedad. A diferencia de otros defectos en la oxidacin de cidos grasos, los niveles de carnitina plasmtica estn normales o elevados y los cidos urinarios dicarboxlicos estn ausentes. Laboratorio El tamiz metablico neonatal realizado en gotas de sangre seca tomadas de puncin de taln usando espectrometra de masa Tandem encuentra elevacin de la carnitina libre y reduccin de las acilcarnitinas de cadena larga (por ejemplo C16:0 y C18:0), resultando en un incremento en el radio de carnitina libre a las acilcarnitinas C16:0 y C18:0. El diagnostico definitivo de la deficiencia de CPT I se hace midiendo la actividad enzimtica en fibroblastos, leucocitos o hgado. Se han detectado una variedad de mutaciones en el gen de la CPT I heptica, pero no se han encontrado mutaciones comunes que permitan hacer le diagnostico fcil por ADN. Tratamiento Cualquier infeccin o enfermedad intercurrente puede poner en peligro la vida de estos pacientes. La deficiencia de CPT I es tratada previniendo los periodos prolongados de ayuno y administrando glucosa intravenosa durante los episodios agudos para prevenir la hipoglicemia y suprimir la liberacin de cidos grasos de las reservas adiposas. Los cidos grasos de cadena media puentean el bloque metablico, debido a que ellos no requieren la conversin a steres de acilcarnitina para entrar a la mitocondria. Los aceites triglicridos de cadena media pueden por lo tanto beneficiar a estos pacientes. Debido a que el diagnstico y tratamiento de la deficiencia de CPT I son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en enfermedades metablicas. Tambin es recomendable para los padres que en caso de viaje, lo hagan con una carta de su mdico acerca del tratamiento. Herencia Este desorden se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se les conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

DEFICIENCIA DE 2, 4-DIENOIL-CoA REDUCTASA

Antecedentes Solo se ha reportado un solo paciente con deficiencia de 2,4 dienoil-CoA reductasa. Esta enzima es necesaria para la degradacin de cidos grasos insaturados incluso de dobles enlaces. Manifestaciones clnicas La paciente naci con un aspecto pequeo, con el tronco, extremidades y dedos cortos y microcefalia. La recin nacida fue reingresada al hospital al segundo da de vida con sntomas de sepsis con hipotona, se alimentaba escasamente y tena vmitos intermitentes. Se le encontr niveles plasmticos de carnitina bajos. Respondi pobremente al tratamiento en el hospital y ms tarde desarroll acidosis respiratoria y muri a los 4 meses de edad. Laboratorio El tamiz metablico usando espectrometra de masa Tandem puede revelar acilcarnitinas C10:2 como hallazgo patognomnico. El anlisis de los cidos orgnicos urinarios fue normal en el paciente y los aminocidos en plasma mostraron elevada la lisina. La deficiencia enzimtica puede demostrarse en hgado o tejido muscular. Tratamiento El tratamiento sugerido para la deficiencia de 2,4 dienoil-CoA reductasa involucra alimentar al paciente con una frmula que contenga grasas derivadas de triglicridos de cadena media (MCT), administrarle dosis farmacolgicas de carnitina y evitar el ayuno prolongado. Debido a que el diagnstico y tratamiento de esta rara enfermedad metablica son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en enfermedades metablicas. Tambin es recomendable para los padres que en caso de viaje, lo hagan con una carta de su mdico acerca del tratamiento. Herencia Este desorden se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se les conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

DEFICIENCIA DE 3-HIDROXI ACIL-CoA DESHIDROGENASA DE ACIDOS GRASOS DE CADENA LARGA

Antecedentes La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena larga (LCHAD) es un desorden de la oxidacin mitocrondrial de los cidos grasos. La acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena larga es una de las dos enzimas que interviene en el tercer paso de los cuatro que forman la beta-oxidacin de los cidos grasos. La otra enzima es llamada acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena corta, y acta sobre sustratos de cadena ms corta. La actividad de la LCHAD reside en la protena trifuncional mitocondrial, la cul acta catalizando tres pasos secuenciales en la beta-oxidacin. La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa ocurre como un defecto aislado (descrito aqu) junto con la deficiencia de las otras dos enzimas de la deficiencia de la protena trifuncional mitocondrial. La deficiencia de LCHAD altera la oxidacin de los cidos grasos de cadena larga endgenos (16 carbonos ms) y de los provenientes de la dieta. Manifestaciones clnicas La deficiencia de LCHAD puede estar presente clnicamente desde el primer da hasta los tres aos de edad. Dos escenarios clnicos han sido descritos. Un grupo de pacientes con deficiencia de LCHAD presentan sntomas de cardiomiopata, los cules pueden conducir a la muerte. Diversos problemas cardiacos han sido descritos, incluyendo cardiomegalia, hipertrofia ventricular izquierda y pobre contractilidad. El comienzo puede ser agudo crnico. Un segundo grupo de pacientes, usualmente progresan rpidamente con hipoglucemia no cetgena, vmitos, hipotona y hepatomegalia. Puede ocurrir rabdomilisis. Ambas presentaciones son altamente variables, y las caractersticas pueden sobreponerse. Los sntomas pueden inicialmente simular una enfermedad inocua (un resfriado una otitis), conduciendo a un ayuno prolongado. Los sntomas a menudo preceden el comienzo de la hipoglucemia. La hipoglucemia ocurre por una inhabilidad para conocer los requerimientos gluconeognicos durante el ayuno, a pesar de la activacin de una va alterna de la produccin de sustratos, la protelisis. El examen fsico de un nio agudamente enfermo puede revelar leve a moderada hepatomegalia y debilidad muscular. El examen de la sangre puede evidenciar hipoglucemia, elevacin de CK y transaminasas anormales. nica entre los desordenes de la oxidacin de los cidos grasos, los pacientes con LCHAD pueden desarrollar una neuropata sensomotora perifrica y retinopata pigmentaria al mismo tiempo. En la autopsia se puede observar un hgado graso, que a menudo conduce al diagnstico errneo de Sndrome de Reye muerte sbita del lactante. El sndrome de HELLP (hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y plaquetas bajas) puede ocurrir en el embarazo cuando un feto esta afectado con LCHAD. Laboratorio El Tamiz metablico neonatal usando espectrometra de masa Tandem realizado en una muestra de sangre seca identifica los niveles elevados de varias hidroxiacilcarnitinas de cadena larga (C16-OH, C16:1-OH, C18-OH, C18:1-OH, C18:2-OH y generalizado C12 a travs de las especies C14). El estudio bioqumico de la sangre y orina para carnitina, acilcarnitinas, acilglicinas y cidos orgnicos es diagnstico de ste desorden. Los cidos dicarboxlico e hidroxicarboclico son usualmente encontrados con anlisis de los cidos orgnicos en orina, pero puede ser normales cuando el paciente no est agudamente enfermo. El anlisis de la actividad de la acil-CoA deshidrogenasa en fibroblastos puede revelar a individuos afectados comparados con portadores heterocigotos y lneas de fibroblastos normales. La actividad de LCHAD debe ser probada despus de la precipitacin de la actividad de SCHAD, debido al traslapo en el reconocimiento del sustrato. Los pacientes con deficiencia con LCHAD tienen una mutacin comn (1528G>C) en la subunidad de la protena trifuncional mitocondrial. La deteccin de mutaciones en el DNA de los individuos afectados permite confirmar los resultados de las pruebas bioqumicas y una exacta deteccin de portadores asintomticos entre los miembros de la familia. El

diagnstico prenatal es posible por medio del ensayo enzimtico de cultivos de amniocitos por pruebas in vitro de la va de la beta-oxidacin. El anlisis del DNA puede tambin ser usado para el diagnstico prenatal de fetos afectados en los embarazos de alto riesgo cuando ambos padres son portadores de una mutacin conocida. Tratamiento La parte fundamental del manejo mdico de LCHAD es evitar el ayuno prolongado, particularmente durante los periodos de alto estrs metablico, como durante una enfermedad. El ayuno durante la noche no debe ser mayor a doce horas y los nios deben recibir alimento ya muy noche para reducir este periodo. La adicin de maicena mezclada con lquido puede ayudar a algunos nios a disminuir la frecuencia de hipoglucemia matutina. Debe evitarse las dietas altas en grasas naturales. La suplementacin con triglicridos de cadena media puentea el bloqueo metablico y provee caloras seguras. La suplementacin con L-carnitina no ha mostrado beneficio para evitar aminorar los sntomas clnicos. La ingesta alta de carbohidratos debe ser favorecida durante la enfermedad, iniciando con la suplementacin de glucosa intravenosa si por alguna razn la hidratacin oral no es exitosa. En la LCHAD, es imperativo que el paciente letrgico reciba dextrosa intravenosa para evitar la hipoglucemia durante la evaluacin. Debido a que el diagnstico y tratamiento de LCHADI son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en enfermedades metablicas. Tambin es recomendable para los padres que en caso de viaje, lo hagan con una carta de su mdico acerca del tratamiento. Herencia Este desorden se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se les conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

DEFICIENCIA DE ACIL-CoA DESHIDROGENASA DE CADENA MEDIA

Antecedentes La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena media (MCAD) es un desorden de la oxidacin de los cidos grasos y ocurre en por lo menos uno de cada 20,000 nacimientos. La enzima deficiente es la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media, una de las cuatro acil-CoA deshidrogenasas mitocondriales que lleva a cabo el paso inicial en la deshidrogenacin en la beta-oxidacin de los cidos grasos. La deficiencia de acil CoA deshidrogenasa resulta en una alteracin para oxidar los cidos grasos de cadena media endgenos y los provenientes de la dieta. Manifestaciones clnicas La deficiencia de MCAD se presenta generalmente entre el segundo mes y el segundo ao de vida, sin embargo el comienzo puede ser tan temprano como al segundo da de vida tardo como en adultez. La presentacin clnica es a menudo desencadenada por una aparente enfermedad inocua como una otitis media un proceso viral. El evento inicial es probablemente un ayuno prolongado, con incremento en la liplisis y la necesidad de oxidacin de cidos grasos. Los sntomas incluyen vmitos, letargia, apnea, coma, paro cardiopulmonar muerte sbita. Los sntomas iniciales a menudo preceden el comienzo de una hipoglucemia profunda y son probablemente relacionados a niveles altos de cidos grasos libres. La hipoglucemia ocurre como una incapacidad para conocer los requerimientos gluconeognicos durante el ayuno a pesar de la activacin de la va alterna para la produccin de sustratos (catabolismo proteico). En el examen fsico de un nio agudamente enfermo es notable una leve a moderada hepatomegalia y en algunos pacientes tambin puede demostrarse debilidad muscular. Sin previa indicacin de enfermedad metablica, 20-25% de los pacientes con sta enfermedad morirn en su primer episodio de la enfermedad. En la autopsia se puede ver edema cerebral, hgado, corazn y riones grasos; y frecuentemente se diagnostica errneamente como Sndrome de Reye muerte sbita del lactante. Este desorden acontece en cerca de uno por ciento de las muertes por sndrome de muerte sbita del lactante. Laboratorio El Tamiz metablico neonatal usando espectrometra de masa Tandem realizado en una muestra de sangre seca tomada de puncin de taln identifica niveles elevados de octanolcarnitina (C8 acilcarnitina), usualmente acompaado de decanoil (C10), hexanoil (C6) y decanoil (C10:1) steres de carnitina. Cuando hay sintomatologa, el examen de laboratorio en sangre puede revelar hipoglucemia, acidosis metablica, acidosis lctica moderada, hiperamonemia, BUN elevado y niveles altos de cido rico. Las transaminasas sricas usualmente estn elevadas. En la orina a menudo se observa niveles bajos ausentes de cetonas asociado al deterioro en la oxidacin de los cidos grasos. Tpicamente las carnitinas en orina y en suero estn bajas en los pacientes no tratados. Las pruebas bioqumicas en sangre y orina para carnitina, acilcarnitinas, acilglicinas y cidos orgnicos hacen el diagnstico para ste desorden. Una aciduria dicarboxlica generalizada esta presente, caracterizada por elevaciones de suberilglicina y hexanoilglicina. En los fibroblastos, la actividad de MCAD es severamente deficiente en los individuos afectados, mientras que los portadores heterocigotos para la enfermedad usualmente tienen niveles intermedios de actividad, pero son de lo contrario clnica y metablicamente no afectados. La deteccin de mutaciones en el cromosoma 1 para el gen de la MCAD en individuos afectados confirma los resultados bioqumicos y agudamente detecta a los portadores asintomticos entre otros miembros de la familia. Una mutacin comn 985A>G es la responsable de cerca del 85% de los casos. El anlisis de DNA en tejido muerto es posible cuando las muestras en plasma y orina no estn disponibles. El diagnstico prenatal es posible por ensayo enzimtico de cultivos de amniocitos. El anlisis de DNA en amniocitos en vellosidades corinicas puede ser tiles en el diagnstico de fetos afectados en los embarazos de alto riesgo.

Tratamiento Lo fundamental en el manejo mdico de la MCAD es la necesidad de evitar el ayuno, particularmente durante periodos de alto estrs metablico, como durante la enfermedad. Por la noche las comidas deben ser manejadas con horario con alimentos ya muy tarde en la noche. La adicin de maicena mezclada en lquido a la hora de dormir ha sido de ayuda para disminuir la frecuencia de hipoglucemia matutina en algunos pacientes. La ingesta alta de carbohidratos debe ser fomentada durante la enfermedad, con el inicio de suplementacin con glucosa intravenosa si la hidratacin oral no es exitosa. La eficacia preventiva con una dieta baja en grasas contra una dieta normal en grasas an no esta clara, pero la ingesta alta de cidos grasos de cadena media debe evitarse. La suplementacin con L-Carnitina ha sido asociada con una reduccin en la frecuencia y severidad de los episodios. La continua necesidad de la suplementacin con L Carnitina despus de la pubertad es incierta, y no ha sido adecuadamente estudiada. El diagnostico y tratamiento de esta enfermedad son complejos, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas y un nutrilogo. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

10

DEFICIENCIA MULTIPLE DE ACIL-CoA DESHIDROGENASA

Antecedentes La deficiencia mltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD) es tambin conocida como acidemia glutrica tipo II (GA-II). Esta asociada con la deficiencia de varias enzimas deshidrogenasas mitocondriales que utilizan el flavin adenina dinucletido (FAD) como cofactor, por lo menos 9 de las cules son conocidas. Estas incluyen las acil-CoA deshidrogenasas de la oxidacin de cidos grasos y las enzimas que degradan el cido glutmico, isovalrico y la sarcosina (un precursor de la glicina). Durante estas reacciones de deshidrogenacin, el FAD reducido contribuye con sus electrones para la forma oxidada de la flavoproteina de la transferencia del electrn (ETF) y subsecuentemente a la cadena respiratoria para producir ATP. La forma reducida de la ETF es reciclada para ser oxidado por accin de la ETF-ubiquinona oxidoreductasa (ETF-QO, tambin conocida como ETF deshidrogenasa). La deficiencia de ETF ETF-QQ resulta por lo tanto en la disminucin de la actividad de muchas deshidrogenadas dependientes de FAD y la combinacin metablica en los trastornos vistos en la MADD. Algunos pacientes con MADD tienen ETF y ETF-QO normales, sugiriendo la existencia de defectos genticos en otras protenas no identificadas. Manifestaciones clnicas Tres presentaciones clnicas son reportadas en la MADD. Dos presentaciones son vistas en el recin nacido, una con anomalas congnitas y otra sin anomalas de este tipo. Aquellos con anomalas congnitas a menudo son prematuros, y desarrollan sntomas en las primeras 24-48 horas de vida, consistiendo en hipotona, hepatomegalia, hipoglucemia no cetcica severa, acidosis metablica, un olor particular en el cuerpo a pies sudorosos. Se presentan caractersticas faciales dismrficas y displsticas, as como riones qusticos. Los niveles de carnitina en plasma son bajos. Aquellos pacientes que no presentan anomalas congnitas tienen sntomas y anormalidades metablicas similares. En ambas presentaciones neonatales, la mayora de los pacientes no viven ms de pocas semanas, aunque algunos pueden sobrevivir por algunos meses, finalmente fallecen debido a cardiomiopata hipertrfica. El corazn, hgado y riones estn infiltrados con grasa. Un tercio de los pacientes tienen un comienzo leve y/o tardo con sntomas variables de miopata con almacenamiento de lpidos. Laboratorio El tamiz metablico realizado en una muestra de sangre seca ha identificado a los pacientes con MADD mediante la deteccin de acilcarnitina elevada (C3, C4, C8, C10 y C16). La hipoglucemia severa sin cetosis es un hallazgo cardinal. El anlisis de la orina para buscar cidos orgnicos anormales en un paciente sospechoso usualmente revela presencia de cido glutrico elevado y siempre muestra cido 2-hidroxiglutrico elevado el cul es patognomnico. Los niveles de sarcosina en plasma y orina estn elevados en los pacientes con presentacin leve pero no en los casos neonatales severos. Los cultivos de fibroblastos y amniocitos han sido usados para medir deshidrogenadas sustrato de oxidacin. Se han identificado las mutaciones en los genes para ETF y ETFQQ. El diagnstico prenatal ha sido efectuado por el hallazgo de cido glutrico elevado y acilcarnitinas elevadas en el lquido amnitico. El diagnstico prenatal por anlisis de DNA es limitado a aqullas familias en los cules la mutacin es conocida. Tratamiento No hay un tratamiento efectivo para las formas severas de MADD que se presentan en el periodo neonatal. Los pacientes con comienzo tardo tienen sntomas menos severos y pueden responder a riboflavina (un precursor de FAD) y la suplementacin con L carnitina. La dieta de restriccin de grasas y protenas ha tenido resultados variables. Debido a que el diagnstico y el tratamiento de la MADD son complejos, el pediatra debe ser asesorado en el manejo y trabajar en colaboracin estrecha con el especialista en enfermedades metablicas. Se recomienda que los padres viajen con una carta que contenga las guas de tratamiento proporcionadas por su mdico.

11

Herencia Este desorden tiene un patrn de herencia autosmico recesivo. Los pacientes afectados con desordenes recesivos a menudo tienen dos copias de una enfermedad gentica ( mutacin) para mostrar los sntomas. Las personas con una sola copia de la enfermedad gentica (llamados portadores) generalmente no muestran sntomas de la condicin, pero pueden transmitir la enfermedad gentica a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores de una enfermedad gentica para determinado desorden, hay un 25% de posibilidad de que con cada embarazo ellos puedan tener un hijo afectado con este desorden.

12

DEFICIENCIA NEONATAL DE CARNITINA PAMITOILTRANSFERASA TIPO II (CPT-II)

Antecedentes La deficiencia de carnitina palmitoiltranferasa tipo II (CPT II) es un desorden de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos. La oxidacin de cidos grasos normalmente genera ATP dentro de la mitocondria y provee acetil-CoA para la gluconeognesis. Los cidos grasos de cadena larga requieren carnitina para transportarse dentro de la mitocondria como esteres acil-carnitina de cadena larga (por ejemplo, carnitina esterificada a cido graso). La carnitina palmitoiltransferasa tipo II esta localizada en el interior de la membrana mitocondrial y acta convirtiendo los sustratos de acil-carnitina de cadena larga que son transportados al exterior de la membrana mitocondrial en sustratos de acil-coenzimas A para la subsecuente beta-oxidacin. La deficiencia de CPT II resulta en acumulacin de acil-carnitinas de cadena larga dentro de la mitocondria y en el plasma. Los cidos grasos de cadena corta y media (C8 menos) no requieren de la carnitina palmitoiltransferasa y son metabolizados normalmente. El msculo es particularmente dependiente de la oxidacin de cidos grasos para la produccin de energa. Manifestaciones clnicas Hay tres presentaciones clnicas de la deficiencia de carnitina palmitotransferasa tipo II. La forma clsica tiene comienzo en el adulto con debilidad muscular inducida por el ejercicio, a menudo con rabdomilisis y mioglobinuria que pueden estar asociadas con falla renal aguda. Los niveles de CK pueden encontrarse elevados solo durante el periodo sintomtico. Los niveles de carnitina son normales. Un segundo fenotipo es a menudo fatal en el periodo de los 3 a los 18 meses de edad. La presentacin puede iniciar con convulsiones, hepatomegalia, hipoglucemia no cetcica, cardiomiopata, hipotona y debilidad muscular. Los niveles de carnitina libre en plasma son bajos y los de acil-carnitina altos. Una forma severa se presenta en el recin nacido con hipoglucemia no cetnica, cardiomiopata, debilidad muscular y disgenesia renal en algunos pacientes. Todos stos pacientes han muerto dentro de los primeros das de vida. Estas diferentes presentaciones clnicas parecen estar correlacionadas con actividad residual de la enzima CPT II. Los pacientes adultos en un inicio tienen aproximadamente un 25% de actividad normal, mientras que otros grupos clnicos tienen menos de un 15%. Laboratorio El tamiz metablico en sangre seca usando espectrometra de masa Tandem detecta elevaciones de varias acil-carnitinas de cadena larga (por ejemplo: C16, C18, C18:1 y C18:2). Estos hallazgos son caractersticos pero no definitivos de deficiencia de CPT II debido a que la deficiencia de carnitina/acil-carnitina translocasa tiene hallazgos similares. La determinacin cuantitativa de cido orgnico en orina no es til usualmente como las elevaciones de cidos grasos de cadena larga, incluyendo los cidos dicarboxlico y 3 hidroxi-dicarboxlico, los cules no estn siempre presentes. El resultado del perfil de acil carnitina en plasma confirma los hallazgos en gotas de sangre seca. La prueba definitiva es efectuada por una prueba enzimtica directa en fibroblastos, leucocitos, hgado biopsia de msculo. Tratamiento La deficiencia de CPT II vara con el tipo clnico. Los pacientes con comienzo en la etapa adulta con la forma muscular de la enfermedad, deben modificar su estilo de vida y abstenerse de un ejercicio riguroso. Probablemente es prudente evitar el ayuno prolongado. El aceite con triglicridos de cadena media puede beneficiar a todos los pacientes, por que evita la necesidad de la actividad de la CPT tipo II. El tratamiento agresivo de un nio agudamente enfermo es crtico, con glucosa intravenosa y soporte cardiaco. Debe instituirse la suplementacin con L- Carnitina. Cualquier infeccin intercurrente enfermedad podra amenazar la vida de los pacientes afectados con la forma que inicia en la infancia.

13

Debido a que el diagnstico y tratamiento de la deficiencia de CPT II son complejos, el pediatra debe ser asesorado en el manejo y trabajar en colaboracin estrecha con el especialista en enfermedades metablicas. Se recomienda que los padres viajen con una carta que contenga las guas de tratamiento proporcionadas por su mdico. Herencia Este desorden se hereda de forma autosmica recesiva. Los pacientes afectados con desordenes recesivos a menudo tienen dos copias de una enfermedad gentica ( mutacin) para mostrar los sntomas. Las personas con una sola copia de la enfermedad gentica (llamados portadores) generalmente no muestran sntomas de la condicin, pero pueden transmitir la enfermedad gentica a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores de una enfermedad gentica para determinado desorden, hay un 25% de posibilidad de que con cada embarazo ellos puedan tener un hijo afectado con este desorden.

14

DEFICIENCIA DE ACIL-CoA DESHIDROGENASA DE CADENA CORTA (SCAD)

Antecedentes La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa (SCAD) es un desorden de la beta-oxidacin de los cidos grasos. El defecto involucra a la acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta, una de las cuatro acil-CoA deshidrogenasas mitocondriales, que llevan a cabo el paso inicial de la deshidrogenacin en el ciclo de la beta-oxidacin. La deficiencia de SCAD afecta la oxidacin de los cidos grasos de cadena corta (4 carbonos). Manifestaciones clnicas La deficiencia de SCAD tiene un inicio clnico entre el segundo mes y el segundo ao de vida, aunque se han reportado presentaciones tan tempranas como en los dos primeros das de vida y tardas como en la adultez. La presentacin clnica es sumamente variable teniendo pacientes con sntomas constantes manifestados por deterioro episdico. Los pacientes tienen hipotona, debilidad muscular progresiva, retardo en el desarrollo y posiblemente convulsiones. Pueden verse tambin retraso en el crecimiento, vmitos e hipoglucemia. Los sntomas pueden empeorar por una enfermedad aparentemente inocua (un resfriado una otitis media) que est asociada con ayuno prolongado, el cul puede conducir a letargia, coma, apnea, paro cardiopulmonar muerte sbita inexplicable. El examen fsico de un nio agudamente enfermo puede revelar hepatomegalia moderada. Los sntomas a menudo preceden el comienzo de la hipoglucemia, la cul ocurre por una incapacidad para conocer los requerimientos gluconeognicos durante el ayuno, a pesar de la activacin de la va alterna para la produccin de sustrato-protelisis. En la autopsia se puede observar edema cerebral e hgado graso, a menudo conduciendo al diagnstico equivoco de sndrome de Reye muerte sbita del lactante (SIDS). La deficiencia de SCAD ocurre en cerca de uno de cada cien muertes por sndrome de muerte sbita del lactante. Los pacientes mayores quienes se presentan principalmente con compromiso muscular progresivo responden a la suplementacin con riboflavina (vitamina B2), y tienen una deficiencia generalizada mltiple de acil-CoA deshidrogenasa. La enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta es la ms vulnerable a los niveles bajos de riboflavina. Laboratorio El tamiz metablico usando espectrometra de masa Tandem realizado en gotas de sangre seca, identifica niveles elevados de butirilcarnitina (C4 acilcarnitina), usualmente con un radio elevado C4/C2. Estos resultados pueden ser vistos con otro defecto metablico gentico (deficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa) y por lo tanto requiere pruebas adicionales. El examen de laboratorio en sangre puede revelar hipoglucemia, acidosis metablica leve, acidosis lctica leve, hiperamonemia, BUN elevado y niveles altos de cido rico. Las pruebas de funcionamiento heptico a menudo son anormales. El examen de orina puede mostrar cetonas y los cidos orgnicos urinarios casi siempre tienen elevacin del cido etilmalnico. La carnitina plasmtica puede estar normal baja. El anlisis de los fibroblastos para la actividad de SCAD identifica a los individuos afectados, mientras que los portadores heterocigotos para el defecto usualmente tienen niveles intermedios de actividad, pero son al contrario clnica y bioqumicamente no afectados. La deteccin de mutaciones en el gen de la SCAD en el cromosoma 12 en los individuos afectados permite la confirmacin de la prueba bioqumica y la deteccin de portadores asintomticos en otros miembros de la familia. En adicin a las mutaciones que causan enfermedad, el gen tiene polimorfismos comunes, los cules pueden interactuar para causar una disminucin en la actividad de la SCAD y complicar el anlisis gentico. El anlisis de DNA en tejido post-mortem es posible a partir de amniocitos cultivados usando un ensayo enzimtico directo. El anlisis de DNA en amniocitos corion puede ser til tambin en el diagnstico de fetos afectados en embarazos de alto riesgo cuando ambos padres son portadores de una mutacin conocida. Tratamiento Lo fundamental en el manejo mdico de la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa es evitar el ayuno, particularmente durante los periodos de alto estrs metablico como durante una enfermedad. El ayuno por la noche debe ser manejado ofreciendo alimentos

15

con horario y dar el ltimo lo ms tarde posible. La adicin de maicena mezclada en lquido a la hora de ir a la cama ha ayudado a disminuir la frecuencia de episodios de hipoglucemia matutina en varias personas. La ingesta alta de carbohidratos debe ser fomentada durante la enfermedad, y se debe iniciar suplementacin de glucosa intravenosa si no se tiene xito con la hidratacin oral o cuando el nio no sea capaz de tomar lquidos de forma adecuada. La eficacia de una dieta preventiva baja en grasas en lugar de una dieta normal en grasas es incierta, pero la ingesta alta de cidos grasos de cadena media debe ser evitada. Durante la enfermedad aguda se debe indicar suplementacin con L-Carnitina por va oral. Para los individuos con deficiencia de SCAD, es imperativo que el paciente letrgico reciba dextrosa por va endovenosa para evitar la hipoglucemia durante la evaluacin. Debido a que el diagnstico y tratamiento de la deficiencia de SCAD son complejos, el pediatra debe ser asesorado en el manejo y trabajar en colaboracin estrecha con el especialista en enfermedades metablicas. Se recomienda que los padres viajen con una carta que contenga las guas de tratamiento proporcionadas por su mdico. Herencia Este desorden la mayora de las veces sigue un patrn de herencia autonmico recesivo. Los pacientes afectados con desordenes recesivos a menudo tienen dos copias de una enfermedad gentica ( mutacin) para mostrar los sntomas. Las personas con una sola copia de la enfermedad gentica (llamados portadores) generalmente no muestran sntomas de la condicin, pero pueden transmitir la enfermedad gentica a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores de una enfermedad gentica para determinado desorden, hay un 25% de posibilidad de que con cada embarazo ellos puedan tener un hijo afectado con este desorden.

16

DEFICIENCIA DE HIDROXI ACIL-CoA DESHIDROGENASA DE CADENA CORTA (SCHAD)

Antecedentes La deficiencia de 3 hidroxi acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD) es un desorden en la beta oxidacin mitocondrial de cidos grasos. SCHAD es una de las dos enzimas que realiza el tercer paso (de cuatro) en la beta oxidacin de los cidos grasos la otra enzima es la hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD), la cual acta sobre los sustratos de cadena larga. La deficiencia de SCHAD altera la oxidacin de los cidos grasos de cadena corta (4 carbonos o menos). El gen para SCHAD ha sido clonado y se han identificado mutaciones en varios pacientes. Manifestaciones clnicas La deficiencia de SCHAD se ha reportado solo en muy pocos pacientes y el verdadero espectro de la enfermedad queda por definir. Muchos de los pacientes tienen hipoglicemia como su principal sntoma con crisis convulsivas, secuelas neurolgicas o incluso la muerte como resultado de esto. Algunos pacientes manifiestan la enfermedad en los primeros das o los primeros meses de vida con crisis convulsivas hipoglicmicas secundarias a hiperinsulinismo. Otros pacientes manifiestan la enfermedad despus del ao de vida con un inicio agudo de vmitos, letargia y crisis convulsivas hiponatrmicas. Uno de los pacientes manifest la enfermedad a los 16 aos con episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetcica, mioglobinuria, encefalopata y cardiomiopata. Laboratorio El tamiz metablico neonatal para la deficiencia de SCHAD usando espectrometra de masa Tandem en gotas de sangre seca identifica elevaciones de hidroxibutiril- carnitina (C4-OH). El anlisis de cidos orgnicos urinarios puede revelar la presencia del cido 3 hidroxiglutrico en algunos pacientes. La medicin de insulina plasmtica debe obtenerse al mismo tiempo que el nio presenta la hipoglicemia para descartar hiperinsulinismo. La medicin de la actividad de SCHAD en fibroblastos permite el diagnostico de los individuos afectados. La identificacin de mutaciones en el gen de SCHAD incrementa las posibilidades de un diagnostico prenatal. Tratamiento Aunque no se ha establecido el tratamiento ms efectivo para la deficiencia de SCHAD, la prevencin de la hipoglicemia con alimentos frecuentes parace ser lo apropiado. Se debe evitar los ayunos prolongados, particularmente cuando se curse con una enfermedad. Debe considerarse suplementar con maicena despus del ao o los dos aos de vida, debido a que permite periodos largos de normoglicemia. Los pacientes con hiperinsulinismo documentado han respondido al tratamiento con diazxido. La ingesta alta de carbohidratos debe indicarse sobre todo durante los periodos de enfermedad, y si la hidratacin oral no es posible o no es exitosa en el nio enfermo debe iniciarse glucosa intravenosa. Se recomienda que los padres tengan en todo momento las instrucciones escritas del mdico tratante de su hijo y lo presenten al personal mdico de emergencias en caso de que su hijo tenga sintomatologa y requiera una revisin. El diagnostico y tratamiento de la deficiencia de SCHAD son complejos, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

17

DEFICIENCIA DE PROTEINA TRIFUNCIONAL

Antecedentes La deficiencia de protena trifuncional mitocondrial (TFP) es un defecto en la -oxidacin de cido graso mitocondrial. Las tres actividades enzimticas que actan secuencialmente en la oxidacin de cidos grasos se presentan juntas en el complejo enzimtico TFP, el cual se localiza en la membrana interna mitocondrial. Estas enzimas son la 2-Enoil-CoA Hidratasa de cadena larga, la Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) y la Tiolasa -KetoAcil-CoA. El complejo TFP est compuesto de dos subunidades proteicas diferentes codificadas por dos genes. El complejo TFP es especfico para cidos grasos de diez carbonos (C10) o mayores. Manifestaciones clnicas Se han reportado diversas presentaciones clnicas en pacientes con deficiencia del TFP. Lo ms comn es que se presente en la infancia, despus de un perodo de ayuno asociado a una enfermedad menor. Los pacientes desarrollan hipoglicemia no cetognica, hipotona y acidosis lctica. A la exploracin fsica es frecuente encontrar arreflexia y cardiomiopata y se puede presentar muerte sbita. Los pacientes pueden tener niveles elevados de CK e incluso rabdomilisis y unos pocos han tenido hiperamonemia. Se han encontrado niveles bajos de carnitina en suero y msculo. En la biopsia se observa esteatosis heptica. Muchos de estos pacientes fallecen debido a hipotona muscular severa con falla respiratoria. Laboratorio El tamiz neonatal en sangre usando espectrometra de masa tandem detecta elevaciones de varias hidroxi acilcarnitinas y de cadena larga (ej. C16-OH, C16:1-OH, C16, C18-OH, C18:1-OH y C18). Estos hallazgos son caractersticos pero no definitivos de Deficiencia de TFP porque en la deficiencia aislada de LCHAD podemos encontrar resultados similares. La determinacin cuantitativa de cido orgnico en orina generalmente no es de ayuda, ya que la elevacin de los cidos dicarboxlicos C6 al C14 y el 3-hidroxi-dicarboxlico pueden o no estar presentes. El perfil plasmtico de acilcarnitina puede demostrar elevaciones de las acilcarnitinas arriba mencionadas en una muestra de gotas de sangre seca. La prueba definitiva se realiza por prueba enzimtica directa usando leucocitos o fibroblastos o probando fibroblastos cultivados para las actividades del TFP usando un sustrato de cido graso marcado. La Deficiencia de TFP puede ser causada por mutacin ya sea en la subunidad o la subunidad de los genes TFP. No se ha reportado una mutacin comn pero el diagnstico prenatal es en teora posible si se conocen ambas mutaciones. Tratamiento El tratamiento de soporte para el nio en la fase aguda de la enfermedad incluye tratar la hipoglicemia, la acidosis lctica y la hiperamonemia con lquidos intravenosos que contengan glucosa y bicarbonato. Se debe considerar la administracin de L-Carnitina. La prevencin de perodos prolongados de ayuno es importante para evitar los episodios sintomticos. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos. Tambin es recomendable para los padres que en caso de viaje, lo hagan con una carta de su mdico acerca del tratamiento. Herencia Este desorden se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se les conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

18

DEFICIENCIA DE ACIL-CoA DESHIDROGENASA DE CADENA MUY LARGA (VLCAD)

Antecedentes La VLCAD es una alteracin de la -oxidacin de los cidos grasos. La deficiencia enzimtica es una de las cuatro deshidrogenasas mitocondriales acil-CoA que llevan a cabo la deshidrogenizacin inicial en la -oxidacin de los cidos grasos. La VLCAD impide la oxidacin de los cidos grasos de la dieta y los endgenos de cadena larga (16 carbonos o mayores). El aumento de los productos intermedios de cidos grasos de cadena larga acil-CoA resulta en efectos txicos para el metabolismo normal. El gen est localizado en el cromosoma 17 y codifica para una protena que acta en la membrana mitocondrial interna. Manifestaciones clnicas Se han reportado dos presentaciones generales, aunque ambas pueden variar considerablemente. Los nios se pueden presentar con sntomas severos parecidos a sepsis, semejante al sndrome de Reye, el cual casi siempre es mortal. El paciente puede estar hipoglicmico con el ayuno y tener acidosis metablica, aumento de enzimas hepticas con hepatomegalia (debido a esteatosis), colestasis, cardiomiopata hipertrfica, proteinuria y hematuria. Una segunda presentacin puede tener un inicio ms tardo con letargia y coma con el ayuno. Estos pacientes tienen hipoglicemia hipocetcica, hepatomegalia e infecciones recurrentes, fatiga fcil que resulta en dolor muscular recurrente. Algunos presentan rabdomilisis inducida por el ejercicio. Laboratorio El tamiz neonatal usando espectrometra de masa Tandem detecta niveles aumentados de acilcarnitinas C14:1, C16 y C12, indicando un probable caso de VLCAD. Al examen clnico puede haber hipoglicemia con elevaciones de lactato, piruvato, amonio y CK. La elevacin de cidos dicarboxlicos, saturado e insaturado, se observan frecuentemente en el anlisis urinario de cidos orgnicos cuando el paciente est enfermo. Tambin de pueden realizar estudios enzimticos en fibroblastos cultivados para detectar indirectamente la actividad de VLCA usando un marcador para -oxidacin. Tratamiento Estos pacientes se tratan con suplementos de carnitina y con evitar estrictamente el ayuno prolongado. El mantener la homeostasis de la glucosa se logra mediante comidas frecuentes, restringir grasa de la dieta y aumentar carbohidratos, usando suplemento de aceite de triglicridos de cadena media (MCT oil) y posiblemente si es necesario jarabe de maz para prevenir la hipoglicemia. En el abordaje de un paciente con VLCAD se tiene que descartar una deficiencia de Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) o una Aciduria glutrica tipo II (GA-II) porque el suplemento con MCT oil est contraindicado para estas enfermedades. En pacientes con VLCAD que presenten letargia, es imperativo que reciban glucosa parenteral para evitar hipoglicemia. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos, as tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Este desorden se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

19

DEFICIENCIA DE LIASA 3-HIDROXI 3-METILGLUTARIL-CoA HMG...............................21 ACIDEMIA GLUTARICA TIPO 1 GA-I.................22 ISOBUTIRIL-CoA DESHIDROGENASA IBG.......................24 ACIDEMIA ISOVALERICA IVA.....................25 2-METILBUTIRIL-CoA DESHIDROGENASA 2MGB........................26 3-METILCROTONIL-CoA CARBOXILASA 3-MCC.......................27 DEFICIENCIA DE 3-METILGLUTACONIL-CoA HIDRATASA 3MGA......................28 ACIDEMIA METILMALONICA (METILMALONICA-CoA MUTASA) MUT..29 CBL-C,D CBL-A,B DEFICIENCIA DE TIOLASA ACETOACIL-CoA MITOCONDRIAL BKT.....30 ACIDEMIA PROPIONICA (PA) PROP.......31 ACIDURIA MALONICA MA....32 CARBOXILASA MULTIPLE MCD..33

20

DEFICIENCIA DE LIASA 3-HIDROXI-3-METILGLUTARIL-CoA (HMG)

Antecedentes La (HMG-CoA) Liasa tiene una doble funcin en el desdoblamiento de Leucina y en la regulacin en la produccin de cuerpos cetnicos. Est localizada principalmente en la mitocondria pero tambin la podemos encontrar en los peroxisomas. En el ltimo paso del metabolismo de la Leucina, separa la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, produciendo acetil-CoA y acetoacetato, uno de los cuerpos cetnicos. La deficiencia de Liasa HMGCoA se describi por primera vez en 1971 y desde entonces se han diagnosticado ms de 60 pacientes. Manifestaciones clnicas Esta deficiencia se presenta tpicamente en la primera semana de vida aunque algunos pacientes tienen un inicio tardo hasta el ao de edad. La aparicin de sntomas se puede dar despus de ayuno, alguna infeccin, dieta rica en protenas o simplemente el estrs del nacimiento. El cuadro clnico progresa de vmitos, letargia, taquipnea y deshidratacin hasta coma y posiblemente la muerte. Tambin se pueden encontrar anormalidades neurolgicas y hepatomegalia. Los estudios de laboratorio muestran hipoglicemia no cetcica, acidosis metablica, hiperamonemia y elevacin de enzimas hepticas. Tambin estn presentes cidos orgnicos urinarios as como elevaciones en plasma de especies de acilcarnitinas. Laboratorio Se puede detectar mediante el tamiz neonatal con espectrometra de masa Tandem en una muestra de gotas de sangre seca. El hallazgo de elevaciones de la acilcarnitina dicarboxlica C6-DC y la C5-hidroxi acilcarnitina (C5-OH) sugieren este problema metablico. Para hacer el diagnstico se requieren ms estudios. El anlisis urinario de cidos orgnicos de pacientes con Deficiencia de Liasa HMG-CoA muestra elevacin de los cidos 3-hidroxi-3-metilglutarico, del 3-metilglutacnico y del 3-hidroxiisovalrico. El diagnstico debe confirmarse con la medicin de la actividad de la enzima Liasa HMGCoA en fibroblastos leucocitos. El diagnstico prenatal es posible midiendo el cido 3- hidroxi-3-metilglutrico en lquido amnitico y corroborando la actividad de la enzima Liasa HMG-CoA en amniocitos cultivados y clulas corinicas. Se han identificado mutaciones en el gen Liasa HMG-CoA en el cromosoma 1 en pacientes con diagnstico prenatal. Tratamiento Los sntomas agudos deben tratarse con glucosa intravenosa, bicarbonato para la acidosis metablica y restricciones de protena (Leucina). Durante el episodio agudo, los pacientes pueden requerir ventilacin asistida. Para el tratamiento a largo plazo, los pacientes deben evitar los perodos de ayuno prolongado y restringir protenas en la dieta. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos, as tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Este desorden metablico se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

21

ACIDEMIA GLUTARICA TIPO 1 (GA-I)

Antecedentes La GA-I se describi por primera vez en 1975. Esta enfermedad es causada por la deficiencia gentica de la enzima Deshidrogenasa Glutaril-CoA (GCD), lo cual provoca un acmulo de cido Glutmico en los tejidos y aumenta su excrecin por orina en pacientes afectados. La GCD est involucrada en el catabolismo de los aminocidos Lisina, Hidroxilisina y Triptfano. Ms de 200 casos de GA-I se han descrito en la literatura. Es una de las academias orgnicas ms comunes y su incidencia es alrededor de 1 en 50,000 nacimientos aproximadamente. Debido a la evolucin lenta de los signos y sntomas, la GA-I no se diagnostica hasta que ocurre una crisis metablica aguda. Manifestaciones clnicas Los recin nacidos con GA-I pueden aparentar ser normales o presentar macrocefalia. El desarrollo tpicamente es normal durante el primer ao de vida hasta que el nio presenta crisis aguda de encefalopata aguda desencadenada por alguna patologa. Los sntomas se caracterizan por acidosis metablica, distona, atetosis y convulsiones. Con frecuencia el paciente queda en un estado de distona permanente y pierde la funcin motora a largo plazo. La recuperacin neurolgica es rara e incompleta. Otra presentacin es que el nio afectado tiene retardo en alcanzar el desarrollo motor temprano y estn irritables, hipotnicos y tienen movimientos involuntarios. Esto puede progresar como un desorden neurolgico gradual con preservacin de las habilidades mentales. Ambas presentaciones incluyen la destruccin del ncleo caudado y el putamen que se traduce en una alteracin del movimiento, tpico de la GA-I. Los pacientes afectados tienen un riesgo muy elevado de presentar problemas neurolgicos antes de cumplir cinco aos. Laboratorio El tamiz neonatal utilizando espectrometra de masa de una muestra sangunea de taln identifica a los pacientes con GA-I por la presencia de cido glutmico unido covalentemente a la carnitina (C5-acilcarnitina dicarboxlica, C5-DC). Esto permite realizar el diagnstico en forma muy temprana y as iniciar tratamiento en pacientes asintomticos. En pacientes enfermos, se pueden detectar grandes cantidades de cido glutrico en sangre y orina por medio de anlisis de cidos orgnicos. El anlisis de orina en pacientes sospechosos puede mostrar cido glutmico, cido 3-hidroxiglutrico (que es patognomnico de GA-I) y posiblemente cido glutacnico. Estos cidos orgnicos pueden estar ausentes en pacientes que no estn en la fase aguda, en estos casos el anlisis de acilcarnitina o pruebas enzimticas son ms recomendables. La actividad de la enzima GCD se puede medir en fibroblastos cultivados, amniocitos cultivados y vellosidades corinicas (directamente o en cultivo). El diagnstico prenatal tambin se logra encontrando niveles elevados de cido glutrico en lquido amnitico. El anlisis de mutaciones del DNA para el diagnstico prenatal requiere saber primero la mutacin o mutaciones en los padres. Al momento del diagnstico, frecuentemente los niveles de carnitina libre estn bajos y los de acilcarnitina estn altos. Los aminocidos plasmticos son normales y adems no son tiles para el diagnstico. Se han encontrado diferentes mutaciones genticas que pueden causar GA-I. No hay correlacin entre la mutacin del DNA y la severidad de los sntomas. Tratamiento El tratamiento temprano y agresivo antes del inicio de los sntomas puede prevenir el desarrollo de dao neurolgico. Al momento que se presente cualquier enfermedad o descompensacin metablica, deber iniciarse en forma pronta y agresiva, lquidos IV que incluyan glucosa y carnitina, con administracin de insulina bajo monitoreo. La restriccin de protenas como la Lisina y Triptfano, no ha tenido un claro beneficio clnico. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos, as tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento.

22

Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen (portadores), generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

23

DEFICIENCIA DE ISOBUTIRIL-CoA DESHIDROGENASA

Antecedentes La Isobutiril-CoA deshidrogenasa (IBDH) es una enzima que participa en el metabolismo de la Valina, un aminocido ramificado. La deficiencia de IBDH tiene poco tiempo que se describi y muy pocos pacientes se han identificado. El gen para IBDH (ACAD8), esta localizado en el cromosoma 9, ha sido clonado y se han identificado varias mutaciones en varios pacientes. Manifestaciones clnicas Est pobremente definido y su presentacin es muy variable. El primer paciente que se describi con sta enfermedad tena falla de medro y desarroll cardiomiopata dilatada asociada a anemia a los 11 meses de vida. Los niveles plasmticos de carnitina estaban profundamente disminuidos. Algunos otros pacientes se han identificado gracias al tamiz metablico neonatal y son asintomticos.. El seguimiento a largo plazo es muy pobre y el real espectro clnico de la enfermedad todava no est determinado. Laboratorio Los recin nacidos con deficiencia de IBDH pueden identificarse por medio del tamiz neonatal utilizando la espectrometra de masa Tandem en una muestra de sangre seca. El hallazgo de la elevacin de al acilcarnitina C4 indica, ya sea deficiencia de IBDH o una Deficiencia de Deshidrogenasa Mltiple Acil-CoA (MADD), pero esta ltima generalmente se acompaa de otros metabolitos de acilcarnitina. Para diferenciar y hacer el diagnstico de deficiencia de IBDH se requieren de exmenes de cidos orgnicos en orina. En la orina de pacientes con sospecha, podemos encontrar niveles normales o elevados de isobutirilglicina, mientras que pacientes con deficiencia de Deshidrogenada de cadena corta acil-CoA (SCAD) excretan cido etilmalnico. Los niveles plasmticos de carnitina libre pueden estar bajos. La identificacin de mutaciones en el gen ACAD8 sirve para dar consejo gentico y diagnstico prenatal. Tratamiento No se ha establecido el tratamiento ptimo debido al amplio fenotipo clnico y falta de seguimiento a largo plazo. Los pacientes asintomticos quiz no requieran tratamiento especfico, mientras que aquellos que tienen sntomas y tienen niveles plasmticos bajos de carnitina, se pueden beneficiar con suplementos de sta ltima. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos, as tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

24

ACIDEMIA ISOVALERICA (IVA)

Antecedentes La Acidemia Isovalrica resulta de un defecto en el metabolismo del aminocido Leucina. El primer paciente con esta enfermedad se describi en 1966 y la deficiencia de la actividad de la Isovaleril-CoA deshidrogenasa se encontr aos ms tarde. Esta enzima funciona en la matriz mitocondrial interna. El gen est localizado en el cromosoma 15. Manifestaciones clnicas Esta deficiencia tiene dos presentaciones. La primera ocurre dentro de los primeros das o semanas de vida como una enfermedad aguda, intensa, con vmitos y cetoacidosis que progresa a letargia, coma y muerte en ms del 50% de los pacientes. Otros hallazgos de laboratorio incluyen hiperamonemia, hipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia. Un segundo grupo tiene un inicio tardo durante el primer ao de vida o despus. Estos pacientes desarrollan una enfermedad crnica, intermitente, que se desencadena por alguna infeccin o por una alta ingesta de protenas. Ambos grupos de pacientes son susceptibles a infecciones. Comnmente los pacientes tienen un olor caracterstico a pies sudorosos durante la enfermedad, esto debido al cido isovalrico voltil que se acumula. Laboratorio Se pueden detectar recin nacidos con Acidemia Isovalrica mediante el tamiz neonatal usando espectrometra de masa Tandem en una muestra de sangre seca. El hallazgo de encontrar elevaciones de acilcarnitina C5 indica ya sea, Deficiencia de Isovaleril-CoA deshidrogenasa o deficiencia de Deshidrogenasa 2-MetilButiril-CoA. Se requieren ms estudios para diferenciar estas dos patologas. El anlisis urinario de cidos orgnicos en pacientes con Acidemia Isovalrica muestra elevacin de isovalerilglicina con menos aumento de cido 3-hidroxiisovalrico. El Isovalerato aromtico se encuentra en muestras de orina slo en la etapa aguda de enfermedad cuando los niveles son significativos. Dada su volatilidad (la razn del olor), se pierde algo antes y durante la preparacin del espcimen para la determinacin de cidos orgnicos en orina. En contraste, pacientes con Deficiencia de Deshidrogenasa 2-Metilbutirilglicina-CoA tienen 2-metilbutirato y 2 metilbutirilglicina en la orina. El diagnstico prenatal se hace si se mide la isovalerilglicina en lquido amnitico y midiendo la actividad de la enzima Isovaleril-CoA deshidrogenasa en vellosidades corinicas o en cultivos de amniocitos. Tambin se puede medir la actividad en fibroblastos y leucocitos. Tratamiento El tratamiento implica la reduccin en la ingesta de protenas, principalmente el aminocido ramificado Leucina. Durante un evento agudo, es necesario el uso agresivo de glucosa y electrolitos. El suplemento con Glicina ha demostrado ser benfico porque este aminocido se conjuga a Isovalerato, formando la menos daina isovalerilglicina. El tratamiento con Carnitina es igualmente efectivo. El control diettico estricto y un tratamiento agresivo resulta en un desarrollo normal en algunos pacientes. Sin embargo, muchos pacientes con Acidemia Isovalrica quedan con dao neurolgico en el evento agudo. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos y con nutrilogos. As tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

25

DEFICIENCIA DE 2-METILBUTIRIL-CoA DESHIDROGENASA

Antecedentes La deficiencia de 2-Metilbutiril-CoA deshidrogenasa (tambin llamada Deshidrogenada acil-CoA de cadena corta ramificada o SBCAD) resulta de un defecto en el metabolismo del aminocido ramificado Isoleucina. Esta patologa se describi por primera vez en el ao 2000 y solamente se han identificado muy pocos pacientes. El gen (SBCAD), localizado en el cromosoma 10, ha sido clonado y se han identificado mutaciones en varios pacientes. Manifestaciones clnicas La deficiencia de SBCAD puede tener mltiples presentaciones clnicas, desde debilidad para alimentarse, letargia, hipoglicemia y acidosis metablica en los primeros das de vida hasta individuos asintomticos. Aquellos pacientes con sntomas tienen la tendencia a presentar retraso en el desarrollo, convulsiones o debilidad muscular progresiva en la infancia o etapa escolar. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo es muy pobre y el real espectro clnico de la enfermedad no se conoce del todo. Es posible que algunos pacientes no hayan experimentado los sntomas debido a que no han estado expuestos a estrs metablico. Laboratorio Mediante el tamiz metablico en recin nacidos utilizando la espectrometra de masa Tandem se pueden detectar estos pacientes. La elevacin de la acilcarnitina 5 (C5) indica ya sea, deficiencia de SBCAD o Deficiencia de Isovaleril-CoA deshidrogenasa. Para diferenciar y hacer el diagnstico se requieren ms estudios. El anlisis urinario de cidos orgnicos de un paciente con sospecha de deficiencia de SBCAD muestra niveles elevados de 2-metilbutirilglicina con incrementos menores de 2-metilbutirilcarnitina y cido 2-metilbutrico. Los niveles plasmticos de carnitina libre son normales o bajos. La identificacin de mutaciones en el gen SBCAD permite el diagnstico prenatal. Tratamiento El tratamiento incluye dieta baja en protenas, particularmente de Isoleucina y suplementos de Carnitina. Durante un episodio agudo, se requiere de glucosa y electrolitos en forma agresiva. La Carnitina est indicada en los episodios agudos y en algunos pacientes en forma crnica. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos. As tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen (portadores), generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

26

DEFICIENCIA DE CARBOXILASA 3-METILCROTONIL-CoA (DEFICIENCIA 3-MCC)

Antecedentes La deficiencia 3-MCC se reconoci desde 1984. Es un defecto en la degradacin del aminocido Leucina. Como enzima carboxilasa, la 3-MCC requiere biotina para su actividad. En total hay cuatro carboxilasas en el hombre que utilizan biotina y puede haber deficiencia de una sola o de varias al mismo tiempo. Si el metabolismo de la biotina es defectuoso, las actividades de las carboxilasas estarn disminuidas, resultando en Deficiencia Mltiple de Carboxilasa. Algunos de los hallazgos bioqumicos encontrados en la deficiencia 3-MCC se sobreponen a aquellos vistos en la Deficiencia Mltiple de Carboxilasa por lo que es muy importante los estudios a realizar para distinguir entre estas dos entidades. Manifestaciones clnicas La presentacin clnica va desde lo benigno hasta lo severo. La edad de inicio es habitualmente los primeros aos de la vida pero se han reportado inicios tardos en nios mayores e incluso adultos asintomticos. Los sntomas coinciden con alguna infeccin, alguna enfermedad o ayuno prolongado. Los pacientes con Deficiencia de 3-MCC pueden caer en estado catablico conduciendo a vmitos, letargia, apnea, hipotona, hiperreflexia y convulsiones. Pueden tener hipoglicemias severas, acidosis metablica leve, hiperamonemia, elevacin de transaminasas y cetonuria. Los niveles plasmticos de carnitina libre pueden estar muy disminuidos. Otros pacientes pueden abrir con falla de medro en la etapa neonatal o retraso en el desarrollo. Algunos pacientes permanecen asintomticos. Las mujeres asintomticas con esta deficiencia pueden pasar el metabolito 3-MCC a sus bebs por va placentaria, quienes tienen niveles elevados de 3-MCC en el tamiz metablico neonatal con espectrometra de masa Tandem, pero que no tienen la enfermedad. Laboratorio El tamiz metablico neonatal con espectrometra de masa en una muestra de sangre seca demuestra una elevacin en la 5-hidroxiacilcarnitina. Sin embargo el diagnstico de Deficiencia de 3-MCC requiere ms estudios. El estudio de cidos orgnicos en orina muestra elevacin del cido 3-hidroxiisovalrico y casi siempre de 3-metilcrotonilglicina. Despus de la suplementacin con carnitina, la 3-hidroxiisovalerilcarnitina se eleva en el perfil de acilcarnitina usando espectrometra tandem. Si la acilcarnitina C3 est elevada, entonces se trata de una deficiencia mltiple de carboxilasas. Para confirmar el diagnstico de deficiencia 3-MCC, se tiene que medir la actividad enzimtica en fibroblastos o leucocitos junto con al menos otra carboxilasa que tenga actividad normal. La actividad de 3-MCC tambin se puede medir en muestras de vellosidades corinicas. Todas las madres de los bebs que resulten con la 3-MCC elevada en el tamiz neonatal, deben ser examinadas para determinar si ellas tienen deficiencia 3-MCC en lugar del beb. Tambin deben examinarse otros miembros de la familia. Tratamiento Incluye la reduccin diettica de Leucina, utilizando frmulas especiales sin este aminocido o introducir una dieta con restriccin de protenas. Con el inicio de la enfermedad, se necesita glucosa IV y corregir la acidosis metablica. El suplemento con carnitina y glicina tiene beneficio potencial. Los pacientes deben someterse a un ensayo con suplemento de biotina con la posibilidad de que el defecto sea con el metabolismo de biotina y no solamente 3-MCC; se debe descontinuar la biotina si no hay respuesta. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos. As tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

27

DEFICIENCIA DE 3-METIGLUTACONIL-CoA HIDRATASA

Antecedentes La 3-Metilglutaconil-CoA Hidratasa es una enzima que est involucrada en el metabolismo de Leucina. Est localizada en la mitocondria junto con otras enzimas asociadas al catabolismo de la Leucina. La deficiencia de esta enzima deriva en una falla en el desdoblamiento de la leucina y una excrecin masiva de cido de 3 metilglutaconico. En pacientes afectados ya se han identificado algunas mutaciones y el gen ha sido clonado. Manifestaciones clnicas Se han descrito pocos pacientes con esta enfermedad pero al parecer tiene un espectro muy amplio de severidad clnica. Algunos pacientes desarrollan sntomas cardiopulmonares que ponen en peligro la vida poco despus de nacer, mientras que otros tienen una evolucin ms lenta con retardo psicomotor, hipotona, falla de medro, microcefalia, convulsiones y espasticidad. Algunos pacientes tienen eventos agudos de vmitos, acidosis metablica y letargia que progresa a coma. Los niveles de carnitina son bajos. La acidosis recurrente se ve frecuentemente con periodos prolongados de ayuno y/o enfermedades. El retardo en el lenguaje fue una manifestacin aislada en una familia. Laboratorio La enfermedad se puede detectar mediante el tamiz metablico neonatal usando espectrometra de masa en una muestra de gotas de sangre seca. Los nios con esta patologa tienen elevada la C5-hidroxiacilcarnitina (C5-OH). Este hallazgo, sin embargo, no es especfico para la Deficiencia de 3-Metil Glutaconil-CoA Hidratasa y el diagnstico requiere ms estudios. El anlisis urinario de cidos orgnicos muestra elevaciones de 3 metilglutaconato y de 3-hidroxiisovalerato. El diagnstico se confirma con la medicin de la actividad enzimtica de la hidratasa en linfocitos o fibroblastos. La medicin de metabolitos en lquido amnitico o ensayo enzimtico de amniocitos puede ser til para el diagnstico prenatal. El conocimiento de mutaciones en una familia ofrece el potencial de un diagnstico prenatal confiable. Tratamiento Incluye restriccin de ingesta de protenas, particularmente del aminocido ramificado Leucina. Puede estar indicado el suplemento con carnitina. Se deben evitar los periodos prolongados de ayuno ya que puede exacerbar los hallazgos bioqumicos anormales. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos. As tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

28

ACIDEMIAS METILMALONICAS
Antecedentes La acidemia metilmalnica (MMA) puede ser el resultado de varios defectos genticos, incluyendo la deficiencia de mutasa Metilmalnica-CoA y defectos enzimticos en el metabolismo de la cobalamina (Vitamina B12). La MMA es uno de los problemas metablicos ms estudiados, siendo el primer caso reportado en 1967. La incidencia se estima que es de 1 en 48,000 nacimientos pero probablemente sea mayor ya que muchas veces no se reconoce y por lo tanto no se diagnostica. Se han identificado mltiples mutaciones de DNA para MMA. Manifestaciones clnicas Debido a la dependencia de la actividad de la Metilmalonil-CoA Mutasa en el metabolismo y funcin de la cobalamina, los diferentes defectos que producen MMA tienen una presentacin clnica similar. El cuadro de la MMA como vmitos recurrentes, deshidratacin, dificultad respiratoria, hipotona y letargia que puede progresar a coma y muerte, frecuentemente se ve en la primera semana de vida. La acidosis metablica es muy marcada. Tambin podemos encontrar cetoacidosis, hiperglicemia, hipoglicemia, hiperamonemia, leucopenia, trombocitopenia y anemia. Este mismo escenario se puede presentar durante el primer mes de vida, iniciando como falla de medro y retardo mental. Todos los pacientes que se reportan, son susceptibles a infeccin. Una complicacin a largo plazo de la MMA es la insuficiencia renal. Laboratorio Se pueden identificar pacientes con MMA por medio del tamiz metablico utilizando espectrometra de masa Tandem en una muestra se sangre seca tomada del taln. El hallazgo de encontrar una elevacin de 3-acilcarnitina (C3) indica un probable defecto metablico, ya sea MMA o Acidemia Propinica. En la MMA, tambin podemos encontrar la acilcarnitina C4-dicarboxlica. Sin embargo, para hacer el diagnstico se requiere de ms estudios. El anlisis de cidos orgnicos en orina en pacientes con MMA muestra una elevacin masiva de cido Metilmalnico junto con los metabolitos precursores hidroxipropionato y metilcitrato. Estos y otros metabolitos inhiben la funcin mitocondrial. La funcin de la Metilmalonil-CoA Mutasa y el metabolismo de la cobalamina se pueden estudiar en diferentes tejidos. Un curso de terapia con vitamina B12 tiene importancia diagnstica para identificar pacientes que tienen defectos en el metabolismo de la cobalamina. Se puede hacer el diagnstico prenatal midiendo el cido metilmalnico en lquido amnitico o en orina materna y por estudios de actividad enzimtica en amniocitos cultivados. Tratamiento El tratamiento incluye la reduccin en la ingesta de protenas, particularmente los aminocidos ramificados Valina e Isoleucina asi como Metionina y Treonina. Hay frmulas especiales disponibles para este fin. Todos los pacientes debern someterse a un curso de suplemento con cobalamina para evaluar la respuesta ya que el manejo de pacientes que responden a la vitamina B12 es mucho ms sencillo y tienen mejor pronstico. Tambin se han beneficiado con suplementos con carnitina. Los antibiticos orales ayudan para controlar las infecciones e hipotticamente reducen la flora bacteriana intestinal, la cual produce cido Propinico que se puede absorber en el ntestino y contribuir a la produccin de cido Metilmalnico. Es crucial un estricto control durante la infancia. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos. As tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

29

DEFICIENCIA DE TIOLASA ACETOACIL-CoA MITOCONDRIAL

Antecedentes La Tiolasa Acetoacil-CoA Mitocondrial (comnmente llamada -Cetotiolasa) es una enzima con una doble funcin en el metabolismo. Participa en el desdoblamiento de la Acetoacil CoA que resulta de la oxidacin de los cidos grasos y regula la produccin de cuerpos cetnicos. Tambin cataliza el ltimo paso del desdoblamiento del aminocido Isoleucina. Esta deficiencia se describi por primera vez en 1971 y se han reportado ms de 40 casos. Manifestaciones clnicas Tiene una presentacin muy variable. La mayora de los pacientes afectados entre 5 y 24 meses de edad tienen sntomas de cetoacidosis severa. Los sntomas se pueden desencadenar por una ingesta de protenas, una infeccin o por fiebre. Evoluciona de vmitos y deshidratacin hasta cetoacidosis. Podemos encontrar neutropenia y trombocitopenia, as como hiperamonemia moderada. La glucosa sangunea habitualmente es normal pero puede aumentar o disminuir en los eventos agudos. Puede presentarse retardo mental, incluso antes del primer episodio agudo; se ha visto necrosis en ganglios basales en la RNM de cerebro. Algunos pacientes desarrollan cardiomiopata. Una respuesta cetognica exagerada al ayuno prolongado o a alguna enfermedad, debe levantar la sospecha de esta patologa. Laboratorio Se pueden detectar pacientes mediante el tamiz metablico neonatal, usando espectrometra de masa en una muestra de sangre seca. La elevacin de la 5acilcarnitina sugiere este defecto metablico. Sin embargo, para hacer el diagnstico se requieren de ms estudios. En el anlisis de cidos orgnicos en orina encontramos elevaciones del cido 2-metil-3-hidroxibutrico, cido tglico y tigliglicina. Se debe confirmar el diagnstico midiendo la actividad enzimtica en fibroblastos o leucocitos. Se puede hacer diagnstico prenatal si se mide la actividad enzimtica en amniocitos cultivados o en clulas de vellosidades corinicas. Se han identificado varias mutaciones en pacientes con esta deficiencia, sin embargo no hay mutaciones comunes, sin embargo, eso debera permitir un tamizaje de forma rpida. El potencial para un diagnstico prenatal existe si se conocen las mutaciones en la familia. Tratamiento La acidosis aguda de la deficiencia de B-Cetotiolasa debe tratarse en forma agresiva con bicarbonato de sodio, teniendo en cuenta la posibilidad de hipernatremia iatrognica. Se deben normalizar los niveles plasmticos de glucosa, electrolitos y amonio. El suplemento con carnitina puede ser til. Para el tratamiento a largo plazo, se debe evitar el ayuno prolongado comiendo en forma frecuente y con restriccin de ingesta de protenas. Se puede usar glucosa intravenosa cuando el paciente est vomitando y con fiebre. Si hay una buena teraputica y vigilancia, hay buen pronstico para un desarrollo normal. Debido a que el diagnstico y tratamiento son complejos, se recomienda que el pediatra se asesore con un especialista en problemas metablicos. As tambin es recomendable que los padres viajen con carta de su mdico explicando el tratamiento. Herencia Esta enfermedad se hereda con un patrn autosmico recesivo. En los padecimientos recesivos, los pacientes que muestran sntomas son aquellos que tienen dos copias del gen enfermo. Las personas con slo una copia del gen se conocen como portadores, generalmente no tienen sntomas pero pueden pasar el gen enfermo a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores hay un 25% de probabilidad de que en cada embarazo tengan un nio afectado.

30

ACIDEMIA PROPIONICA (PA)

Antecedentes La Acidemia Propinica se caracteriza por la acumulacin de cido propinico debido a la deficiencia de la enzima Propionil CoA carboxilasa, un enzima dependiente de biotina involucrada en el catabolismo de aminocidos. El cido propinico tambin puede acumularse en la Deficiencia Mltiple de Carboxilasas y en la Acidemia Metilmalnica. Se han identificado mltiples mutaciones para la Acidemia Propinica. Manifestaciones clnicas Los pacientes con Acidemia Propinica tpicamente presentan en los primeros das de vida deshidratacin, letargia, hipotona, vmitos, cetoacidosis e hiperamonemia. Pueden estar presentes crisis convulsivas, neutropenia, trombocitopenia y hepatomegalia. Los pacientes no tratados pueden progresar a coma y morir. Muchos de los pacientes que sobreviven al periodo neonatal tienen episodios de acidosis metablica precipitados por infeccin, ayuno o por una alta ingesta de protenas. En algunos casos los episodios de hiperamonemia parecen ser predominantes sobre los de acidosis metablica. El retardo psicomotor es una complicacin a largo plazo. Algunos pacientes tienen un inicio tardo en la infancia con encefalopata y cetoacidosis asociada o retraso en el desarrollo. Laboratorio Se puede tamizar a los neonatos para esta enfermedad, usando espectrometra de masa Tandem en una muestra de sangre seca tomada de taln. El hallazgo de encontrar elevada la acilcarnitina de 3 carbonos (C3) indica un posible defecto metablico, ya sea la Acidemia Propinica, una Acidemia Metilmalnica o menos probable un defecto en el metabolismo de la biotina. En la Acidemia Metilmalnica, tambin puede encontrarse acilcarnitina C4 dicarboxlica, lo que ayuda a distinguir esta enfermedad de la Academia Propinica. Para hacer el diagnostico se requiere ms estudios. El anlisis de cidos orgnicos en orina de un paciente con Acidemia Propinica mostrar elevaciones masivas de cido propinico y compuestos relacionados como metilcitrato, propionilglicina, Bhidroxipropionato y cido tglico. Tratamiento El tratamiento de la Acidemia Propinica implica reducir la ingesta de protenas, particularmente de los aminocidos Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina que alimentan la va defectuosa. Esto implica administrar al beb una frmula metablica especial que no contenga estos aminocidos. Hasta que el diagnostico de Academia Propinica se establezca claramente, a todos los pacientes se les debe dar cobalamina y biotina para evaluar la respuesta. La suplementacin con carnitina ha probado beneficios. Los antibiticos orales ayudan al control de infecciones e hipotticamente reducen las bacterias intestinales, las cuales producen cido propinico que puede ser absorbido por el intestino y contribuir a un estrs metablico. Es importante prevenir el estreimiento. Durante la infancia es crucial un estricto control. El diagnostico y tratamiento de la Acidemia Propinica es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

31

ACIDURIA MALONICA
Antecedentes La Aciduria Malnica es una rara enfermedad causada por la deficiencia de la enzima Malonil-CoA descarboxilasa. Esta enzima cataliza la degradacin de Malonil-CoA. La Malonil-CoA es un sustrato para la sntesis de cidos grasos y tambin regula la oxidacin de cidos grasos controlando su captacin en la mitocondria. La Malonil-CoA descarboxilasa puede por lo tanto regular la sntesis de cidos grasos y la oxidacin, afectando los niveles de Malonil-CoA, pero su funcin no se conoce completamente. El gen para la Malonil-CoA descarboxilasa esta localizado en el cromosoma 16, ha sido clonado y se han identificado mutaciones en los pacientes con deficiencia de sta enzima. Manifestaciones clnicas La presentacin para la Aciduria Malnica debido a la deficiencia de Malonil-CoA descarboxilasa es variable, desde tener un inicio agudo en el periodo neonatal hasta iniciar tardamente en la infancia. Los pacientes tienen sntomas como retraso en el desarrollo, crisis convulsivas, hipotona, diarrea, vmitos, acidosis metablica, hipoglicemia y cetosis. Tambin se puede ver cardiomiopata hipertrfica. Laboratorio El tamiz metablico usando espectrometra de masa Tandem en una muestra de gotas de sangre seca revela la elevacin de la malonil carnitina, la cual es caracterstica de esta enfermedad. Los estudios confirmatorios incluyen la toma de cidos orgnicos urinarios, los cuales muestran elevaciones en el cido masnico, el cido metilmalnico y posiblemente en otros cidos orgnicos. Los estudios en cultivo de fibroblastos confirman una disminucin en la actividad de Malonil-CoA descarboxilasa. La identificacin de las mutaciones en el gen de esta enzima puede ser til para dar consejo gentico. Tratamiento Hay una experiencia muy limitada en el manejo de esta rara enfermedad. La modificacin de la dieta incrementado las caloras a expensas de los carbohidratos en relacin a las grasas ha sido efectiva en mejorar las anormalidades metablicas. Se debe evitar el ayuno prolongado. Los suplementos con carnitina han sido benficos en algunos pacientes. El diagnostico y tratamiento de la Aciduria Malnica es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener dos copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

32

DEFICIENCIA MULTIPLE-CoA CARBOXILASA

Antecedentes Hay cuatro enzimas carboxilasas en el hombre que requieren biotina para su actividad. Estas enzimas son la propionil-CoA carboxilasa, la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa, la piruvato carboxilasa y la acetil-CoA carboxilasa. Si hay un defecto en el metabolismo de la biotina, las cuatro carboxilasas pueden estar deficientes. La biotina se une covalentemente a un residuo de lisina en cada carboxilasa por la accin de la holocarboxilasa sintetasa. Cuando las protenas carboxilasas se degradan la biotinoil lisina es subsecuentemente desdoblada liberando biotina libre que puede ser reutilizada. Los dos defectos en el metabolismo de biotina asociados con la deficiencia mltiple de carboxilasas son causados por la actividad deficiente de la holocarboxilasa sintetasa y la biotinidasa. Los desrdenes tienden a presentarse clnicamente a diferentes edades, la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se conoce como la deficiencia mltiple de carboxilasas de inicio temprano (neonatal), y la deficiencia de biotinidasa se refiere como la deficiencia mltiple de carboxilasas de inicio tardo. Ambas responden al suplemento de biotina. Manifestaciones clnicas Los pacientes afectados con la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa generalmente presentan en los primeros das o semanas de vida sntomas como debilidad para alimentarse, letargia, hipotona y crisis convulsivas, algunas veces progresan a coma. Pueden estar presentes un rash generalizado y alopecia. Los pacientes afectados tienen acidosis metablica e hiperamonemia de leve a moderada. En contraste, la deficiencia de Biotinidasa, la cual constituye la mayora de los pacientes con deficiencia mltiple, tpicamente presenta despus de varios meses de vida sntomas neurocutneos, retraso en el desarrollo, hipotona, crisis convulsivas, ataxia, prdida de la audicin, alopecia y rash en la piel. En algunos pacientes la enfermedad puede poner en peligro la vida. Laboratorio La deficiencia de Biotinidasa se detecta rpidamente midiendo la actividad de la enzima en gotas de sangre seca tomadas de una puncin en el taln. El tamiz neonatal usando espectrometra de masa Tandem puede revelar una elevacin de C5-hidroxi acilcarnitina de la sangre seca de un paciente afectado con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa. Para hacer el diagnostico de deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se requieren ms estudios. El anlisis de cidos orgnicos urinarios revela elevaciones del cido B hidroxiisovalrico, B- metilcrotonilglicina y tigliglicina. La orina tambin puede contener metabolitos vistos en la deficiencia de la Propionil CoA carboxilasa y la deficiencia de la BMetilcrotonil CoA carboxilasa. Es importante diagnosticar estas enfermedades para poder iniciar un tratamiento adecuado. Tratamiento El tratamiento de los pacientes con Deficiencia Mltiple de carboxilasas incluye la administracin de altas dosis de biotina. Una respuesta excelente y rpida a la biotina es caracterstica de ambos defectos enzimticos asociados con la deficiencia mltiple de carboxilasas. Estos puntos clave son importantes para un diagnostico exacto y oportuno de los pacientes afectados. El diagnostico y tratamiento de la Deficiencia Mltiple de Carboxilasas es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

33

ARGINEMIA ARG................................................................................................................35 ACIDURIA ARGININOSUCCINICA ASA..36 DEFICIENCIA DE SINTETASA CARBAMOYLFOSFATO (CPS DEF.) 2 CPS..38 HOMOCISTINURIA HIPERMETIONINEMIA HCY...40 HIPERAMONEMIA, HIPERORNITINEMIA, HOMOCITRULINEMIA HHH....42 HIPERORNITINEMIA CON ATROFIA GIRATA HGA....43 ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE MSUD...44 5-OXOPROLINURIA (ACIDURIA PIROGLUTAMICA) 5OXO..46 FENILCETONURIA PKU...48 TIROSINEMIA TYR...50

34

ARGININEMIA
Antecedentes La argininemia es un raro defecto del ciclo de la urea causado por la deficiencia de la Arginasa en el hgado y los eritrocitos. La Arginasa es la enzima final en el ciclo de la urea que cataliza la conversin de arginina a ornitina y urea, la cual es el mayor metabolito portador del nitrgeno destinado para la excrecin urinaria. Los pacientes con deficiencia de Arginasa tienen elevados los niveles de Arginina en sangre. El gen para esta enfermedad esta localizado en el cromosoma seis. Manifestaciones Clnicas Los pacientes con Argininemia pueden presentar sntomas desde los dos meses de vida a los cuatro aos de edad y consisten en parapleja espstica progresiva, falta de crecimiento, retraso mental, hiperactividad e irritabilidad, vmitos episdicos, hiperamonemia y crisis convulsivas. El retardo mental es el resultado de atrofia cerebral la cual deriva en microcefalia. La hepatomegalia puede estar presente. Laboratorio La Argininemia puede ser detectada por el Tamiz Neonatal usando espectrometra de masa Tandem en una gota de sangre seca. Los pacientes afectados tienen elevaciones de la arginina en rangos de 5 a 10 mayores, mientras otros aminocidos estn usualmente en los rangos normales. Tambin de una gota de sangre seca se puede medir la actividad enzimtica de la arginina. La hiperamonemia es moderadamente severa. La orina del paciente con Argininemia contiene niveles elevados de cido ertico y niveles aumentados de los diamino cidos: arginina, lisina, cistina y ornitina. La deficiencia de la actividad de la enzima Arginina es especfica para cada tejido, es decir ya sea para el hgado o los eritrocitos. Los individuos portadores heterocigotos tienen reducida la capacidad enzimtica de la arginina parcialmente, pero no estn afectados clnicamente. Se han reportado varias mutaciones en el gen y la identificacin de las mutaciones permite hacer un diagnostico prenatal y tambin sirve para realizar pruebas genticas en otros miembros de la familia. Tratamiento La Argininemia es una enfermedad rara y pocos pacientes han sido tratados de forma temprana antes de que comiencen los sntomas o de que haya causado alguna incapacidad. El tratamiento bsico es la restriccin de la protena en la dieta, con una terapia de soporte para prevenir y controlar la hiperamonemia. El diagnostico y tratamiento de la Arginemia es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

35

ACIDURIA ARGININOSUCCINICA (ASA LIASA)/ CITRULINEMIA (ASA SINTETASA)

Antecedentes El encontrar elevada la Citrulina en un tamiz neonatal en una gota de sangre seca sugiere ya sea una deficiencia de cido arginosuccnico sintetasa una deficiencia de la argininosuccinato liasa. Ambos son desrdenes del ciclo de la urea y estn asociados con hiperamonemia severa y episdica. La deficiencia del cido argininosuccnico sintetasa que comnmente se conoce como Citrulinemia ocurre en 1 en 57,000 nacimientos y causa una elevacin dramtica de la citrulina plasmtica. La deficiencia de la argininosuccinato liasa en cambio causa un incremento menos dramtico de la citrulina plasmtica, sin embargo no es menos devastadora clnicamente y se encuentra en 1 en 70,000 nacimientos. Manifestaciones Clnicas Ambas formas de Citrulinemia tienen una presentacin clnica similar. En la presentacin de inicio temprano, el recin nacido se ve normal durante su primer da de vida, pero conforme empeora la hiperamonemia se van desarrollando los sntomas y para las 72 horas de vida, el beb tiene dificultad para alimentarse, vomita y se ve letrgico, ms tarde desarrolla hipotermia, alcalosis respiratoria y casi siempre requiere ventilacin. Si el paciente no es tratado, una vez que las crisis convulsivas aparecen evoluciona a coma y muerte. El examen fsico revela datos de encefalopata, lo cual es debido al edema cerebral y la inflamacin de los astrocitos por la acumulacin de glutamina y la resultante retencin de agua. Cuando el paciente tiene deficiencia de la argininosuccinato liasa tambin pueden tener hepatomegalia. Frecuentemente estos pacientes se les mal diagnostica y trata como si tuvieran sepsis. El nitrgeno de la urea sanguneo bajo es un dato de laboratorio clave que sugiere un defecto en el ciclo de la urea y debera encaminar al mdico tratante a medir el amonio. Si el paciente sobrevive al periodo neonatal puede presentar dao neurolgico. En los pacientes con inicio en la etapa neonatal hay episodios recurrentes de hiperamonemia asociada a infecciones virales o con incrementos en la ingesta de protenas en la dieta. Algunos pacientes con este desorden tienen un inicio ms tardo y el curso de la enfermedad es menos severo, sin embargo el diagnstico sigue siendo difcil. Laboratorio El tamiz neonatal por espectrometra de masa usando una gota de sangre seca puede detectar los niveles elevados de citrulina. En la deficiencia de la sintetasa de cido argininosuccnico los niveles de citrulina estn arriba 100 veces el lmite normal. En los pacientes con deficiencia de la argininosuccinato liasa tienen niveles medibles de cido argininosuccnico en plasma, los cuales no se detectan normalmente. La actividad de estas enzimas puede ser medida en una biopsia de hgado. Ya han sido aislados ambos genes y se han identificado sus mutaciones. Cuando se conoce la mutacin en ambos padres se pueden realizar estudios de ADN para un diagnstico prenatal. Tambin proporcionan informacin los estudios bioqumicos de cultivos de amniocitos y de tejido de vellosidades corinicas. La presencia de cido argininosuccnico en el lquido amnitico se usa para el diagnstico prenatal en los pacientes con deficiencia de la argininosuccinato liasa. Tratamiento Los sntomas de la Citrulinemia se originan por la hiperamonemia resultante de la acumulacin de citrulina. En la hiperamonemia aguda se puede necesitar hemodilisis, que resulta ser ms efectiva que la dilisis peritoneal o la hemofiltracin arteriovenosa para disminuir el amonio. Otro tratamiento es la administracin de benzoato sdico este se da para conjugar la glicina, un aminocido mayor que contribuye con el amonio del ciclo de la urea formando hipurato que subsecuentemente se excreta por la orina. Tambin se puede utilizar arginina intravenosa para depurar el amonio. Ambos metabolitos son excretados por la orina retirando el exceso de nitrgeno. Los pacientes que sobreviven la presentacin inicial de esta enfermedad deben de tener restriccin de las protenas. Los pacientes con cualquiera de estos defectos que tienen un inicio en el periodo neonatal se enfrentan ante pobres resultados y un riesgo significativo de dao neurolgico o muerte. El diagnostico y tratamiento de estos desrdenes metablicos es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un

36

experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

37

DEFICIENCIA DE CARBAMILFOSFATO SINTETASA

Antecedentes El metabolismo de los aminocidos genera amonio, una molcula que contiene nitrgeno altamente txico y que es eliminado del cuerpo por su incorporacin en la urea, un producto final no txico que se excreta a travs de los riones. La enzima carbamilfosfato sintetasa cataliza el primer paso en la destoxificacin del amonio a travs de la formacin de carbamilfosfato, el cual entra al ciclo de la urea y en ultima instancia contribuye su nitrgeno a urea. Cuando hay deficiencia de esta enzima ocurre hiperamonemia y sntomas que ponen en peligro la vida del paciente. La enzima carbamilfosfato sintetasa esta localizada en la matriz mitocondrial y esta presente en hgado e intestinos en grandes cantidades. Ya se ha clonado e identificado mutaciones del gen de la carbamilfosfato sintetasa. Manifestaciones clnicas Los recin nacidos con deficiencia de carbamilfosfato sintetasa se ven normales durante su primer da de vida, pero como a las 72 horas de vida inician con hipotermia, vmitos, se ponen letrgicos, hay alcalosis respiratoria y crisis convulsivas que pueden evolucionar a coma. Los pacientes frecuentemente se diagnostican y tratan como sin tuvieran sepsis, sin embargo un punto clave que sugiere una anormalidad en el ciclo de la urea es un nitrgeno de la urea sanguneo bajo y debe alertar al mdico tratante a medir el amonio. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal frecuentemente tienen episodios recurrentes de hiperamonemia asociadas a infecciones virales o con incrementos en la ingesta de protenas en la dieta. Caractersticamente en la deficiencia de carbamilfosfato sintetasa hay dao neurolgico. Algunos pacientes tienen un inicio tardo con un curso de la enfermedad menos severo que hace difcil el diagnostico. Laboratorio El tamiz neonatal por espectrometra de masa tandem usando una gota de sangre seca puede detectar niveles elevados de glutamina y glutamato, que junto a una citrulina baja sugieren una deficiencia de la enzima carbamilfosfato sintetasa. Para hacer el diagnostico correcto se necesitan hacer algunas pruebas adicionales. Los aminocidos plasmticos, cidos orgnicos urinarios y el perfil de acilcarnitina plasmtico ayuda a distinguir la deficiencia de carbamilfosfato sintetasa de otros desrdenes metablicos que se presentan como hiperamonemia neonatal. En contraste con otros defectos del ciclo de la urea, los pacientes con deficiencia de carbamilfosfato sintetasa no excretan niveles altos de cido ortico. La actividad de esta enzima se puede medir en una biopsia de hgado. Puede usarse el anlisis de la mutacin del gen de la carbamilfosfato sintetasa para hacer un diagnstico prenatal en futuros embarazos. Tratamiento El tratamiento de la hiperamonemia aguda causado por la deficiencia de carbamilfosfato sintetasa incluye hemodilisis, dilisis peritoneal o hemofiltracin arteriovenosa. Algunos medicamentos conjugan aminocidos mayores formando metabolitos que se excretan en la orina, eliminando una fuente mayor de nitrgeno. La administracin de fenilbutirato (o fenilacetato) conjuga glutamina, formando fenilacetilglutamina la cual se excreta por riones removiendo nitrgeno, de manera similar la citrulina se da para conjugar cido asprtico formando cido argininosuccnico. La administracin de benzoato de sodio resulta en conjugacin de glicina, la cual subsecuentemente se excreta en la orina. Los pacientes que sobreviven a la presentacin inicial se ponen en un tratamiento crnico con fenilbutirato, benzoato, suplementos de arginina y restriccin proteica. Los pacientes que tienen un inicio de la enfermedad en el periodo neonatal se enfrentan a pobres resultados y un riesgo significativo de dao neurolgico y muerte. El diagnostico y tratamiento de esta enfermedad metablica es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante.

38

Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

39

HOMOCISTINURIA (HIPERMETIONINEMIA)
Antecedentes El hallazgo de una metionina elevada en una gota de sangre seca de un tamiz neonatal sugiere 2 defectos metablicos: 1) Homocistinuria debido a deficiencia de la cistationina B sintetasa o 2) la deficiencia de la metionina adenosiltransferasa heptica. Muy probablemente el defecto es una deficiencia de cistationina B Sintetasa, la cual causa una enfermedad del tejido conectivo con varias manifestaciones. Desde que se report esta deficiencia en 1962, ya se han descrito varios pacientes con homocistinuria. El acmulo de metionina al inicio de la va metablica, subsecuentemente convierte este aminocido a homocistena, cistationina y cistena. El paso en la va que convierte la homocistena a cistationina es catalizada por la cistationina B Sintetasa. Aunque esta muy elevada, la homocistena no es detectada con el tamiz neonatal debido a que reacciona con muchos componentes de la sangre, incluyndose en la formacin del dmero cistina; por lo tanto lo que se usa para detectar este desorden en el tamiz neonatal es la elevacin de la metionina. La deficiencia de Cistationina B sintetasa se ve en aproximadamente 1 en 60,000 nacimientos, aunque algunos investigadores creen que esta enfermedad es ms comn. Manifestaciones clnicas A pesar de que el defecto metablico esta presente al nacimiento, los sntomas iniciales de la homocistinuria usualmente tienen un inicio tardo en la infancia y la niez. El retraso en el desarrollo puede ser el primer signo de la enfermedad y puede ser un heraldo de retraso mental, pero no es obligado. Un hallazgo temprano y distintivo es el desplazamiento del cristalino (ectopia lentis). Los pacientes tienen un riesgo alto de desarrollar tromboembolismo, que puede ocurrir a cualquier edad y que pueden derivar en un ataque de apopleja, crisis convulsivas, secuelas neurolgicas permanentes y muerte. Estos pacientes tienen un incremento en la capacidad de coagulacin, lo cual puede hacer una ciruga un riesgo. Una complicacin de la homocistinuria a largo plazo es la osteoporosis. Laboratorio El tamiz neonatal en gotas de sangre fresca utilizando espectrometra de masa Tandem revela niveles elevados de metionina lo cual alerta al mdico a tomar exmenes de aminocidos en plasma incluyendo la homocistena. La elevacin de la metionina y la homocistena en plasma indica una deficiencia de cistationina B sintetasa, mientras que un incremento aislado de metionina sugiere una deficiencia de metionina adenosiltranferasa heptica. Un hallazgo consistente en los pacientes afectados es la presencia de homocistina en la orina, especialmente despus de la infancia temprana. La actividad enzimtica de la cistationina B Sintetasa puede ser medida en muchos tejidos incluyendo fibroblastos, linfocitos, hgado, amniocitos y vellosidades corinicas (biopsia o cultivo de clulas). La actividad enzimtica deficiente puede ser seguida con el anlisis de ADN de varias mutaciones del gen de la cistationina B Sintetasa. Tratamiento El tratamiento de la deficiencia de cistationina B sintetasa usualmente comienza con la suplementacin oral de vitamina B6 (piridoxina) con mediciones diarias de aminocidos plasmticos. La cistationina B sintetasa requiere piridoxina como coenzima para su actividad enzimticoa. Alrededor de 25% de los pacientes responden a grandes dosis de piridoxina, aunque este porcentaje puede ser menor en los pacientes identificados a travs del tamiz neonatal. La respuesta a la piridoxina usualmente coincide con la presencia de alguna actividad enzimtica residual. La restriccin en la dieta de metionina en conjuncin con la suplementacin de cistina revierte las anormalidades bioqumicas hasta cierto punto y pueden reducirse los sntomas clnicos. Estn disponibles comercialmente algunas frmulas especiales, pero es difcil de mantener la dieta a largo plazo. Para reducir los niveles de homocistena, tambin se ha utilizado suplementos de cido flico y betana, reciclando este aminocido a metionina por un metabolismo alterno. La vitamina B12 puede tambin ser til.

40

El diagnostico y tratamiento de la homocistinuria es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

41

SINDROME DE HIPERAMONEMIA HIPERORNITINEMIA HOMOCITRULINURIA (HHH)

Antecedentes El sndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria se describi en 1969. La ornitina plasmtica esta dramticamente elevada en los pacientes afectados. La hiperamonemia esta presente crnicamente pero empeora postprandialmente. La etiologa es una deficiencia de una protena mitocondrial que normalmente funciona trasportando la ornitina dentro de la mitocondria como parte del ciclo de la urea; cuando el transporte es defectuoso, se acumula ornitina en el citosol y falla el ciclo de la urea, resultando hiperamonemia. El gen ORNT 1 que codifica para la protena de trasporte esta localizado en el cromosoma 13 y ya han sido identificada varias mutaciones en los pacientes afectados. Manifestaciones clnicas El sndrome de hiperonitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria puede estar presente ya sea al nacimiento, durante la infancia o incluso en la etapa adulta. Los recin nacidos que se alimentan al seno materno generalmente tienen un inicio poco relevante con hiperamonemia intermitente, en cambio los lactantes que se alimentan con frmula o alimentos altamente proteicos pueden vomitar al alimentarse, rehusarse a comer, estar letrgicos o desarrollar coma hiperamonmico. La mayora de los pacientes afectados manifiestan varios sntomas como letargia, vmito, ataxia o coreoatetosis, falla en el crecimiento o retraso en el desarrollo. Casi siempre hay crisis convulsivas. El retardo mental de leve a profundo generalmente es aparente en la infancia. A cierto plazo en la infancia, los pacientes tienen que alimentarse con una dieta baja en lcteos y carne. Laboratorio El tamiz neonatal en gotas de sangre seca usando espectrometra de masa Tandem(MS/MS) es capaz de identificar y cuantificar la ornitina. Los pacientes con sndrome de hiperonitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria tienen niveles elevados de ornitina 5 a 10 veces lo normal. Tambin puede estar elevada la alanina. La hiperamonemia ocurre postprandialmente y esta crnicamente elevada en los pacientes con dietas altamente proteicas, pero puede estar normal cuando ayunan. El anlisis de los cidos orgnicos urinarios revelara el cido ortico elevado, mientras que el anlisis de aminocidos urinarios encuentra elevados la homocitrulina, un metabolito de la ornitina. La elevacin de la ornitina plasmtica diferencia el sndrome de hiperonitinemia hiperamonemia-homocitrulinuria de otros defectos del ciclo de la urea. El desorden de Atrofia Girata de coroides y retina tambin con hiperornitinemia se diferencia por la falta de hiperamonemia. La identificacin del gen ORNT1 permite el diagnostico definitivo y la identificacin de los portadores. Es posible hacer un diagnostico cuando se ha identificado la mutacin del gen en ambos padres. Tratamiento Son muy pocos los pacientes con sndrome de hiperonitinemia-hiperamonemia homocitrulinuria que han sido tratados en etapa temprana antes del inicio de los sntomas de incapacidad. El tratamiento bsico es la restriccin proteica en la dieta, esto con una terapia de soporte para prevenir y controlar la hiperamonemia. Los suplementos de ornitina, arginina y citrulina pueden reducir el amonio plasmtico. La respuesta de los pacientes vara considerablemente. El diagnostico y tratamiento del sndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia homocitrulinuria es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

42

HIPERORNITINEMIA CON ATROFIA GIRATA

Antecedentes Probablemente fue en 1888 cuando se realiz la primera descripcin de un paciente con atrofia girata de coroides y retina, definido por el aspecto caracterstico del fondo de ojo y la historia tpica de deterioro visual. Desde entonces se han reportado muchos otros casos y se ha confirmado esta condicin como una entidad distinta. En 1973 se reconoci la hiperonitinemia y la ornitinuria como marcadores bioqumicos de este desorden. Las elevaciones de ornitina, un aminocido no proteico, se asociaron con una deficiencia ya sea parcial o completa de la actividad de la enzima ornitina aminotransferasa (OAT). Manifestaciones clnicas El problema mayor en estos pacientes es la prdida de visin lentamente progresiva que conduce a ceguera generalmente en la 5 dcada de la vida. Los sntomas iniciales son la miopa y la disminucin de la visin nocturna que generalmente se ven por la primera o segunda dcada. Tpicamente se encuentra presente una reduccin de la visin perifrica en la segunda dcada y en ltima instancia casi todos los pacientes desarrollan cataratas. La combinacin de las cataratas y la disminucin del los campos visuales resultan en una perdida visual progresiva, la cual en muchos pacientes queda bien establecida para la tercera dcada de la vida; sin embargo la visin vara significativamente y pocos pacientes pueden tener una funcin visual buena en su sexta a sptima dcada. Los pacientes jvenes casi siempre buscan la revisin del oftalmlogo al final de la infancia o ya en la pubertad consultando por miopa o por disminucin de la visin nocturna. Fuera del deterioro visual los pacientes con atrofia girata estn prcticamente asintomticos. Algunos pacientes tienen debilidad muscular leve y anormalidades en la biopsia de msculo y en el electromiograma, aunque la actividad de la creatinina fosfoquinasa es normal. Los pacientes afectados tienen un desarrollo mental normal. Laboratorio El tamiz neonatal en gotas de sangre seca usando espectrometra de masa Tandem (MS/MS) es capaz de identificar y cuantificar la ornitina. La evaluacin diagnstica puede mostrar niveles anormales de la ornitina en plasma, lquido cefalorraqudeo y en orina. Un metil ster de ornitina se encuentra en la orina de los pacientes con atrofia girata y otras condiciones asociadas con hiperornitinemia. La deficiencia de OAT se ha documentado en cultivo de fibroblastos de piel, linfocitos, msculo esqueltico, y biopsia de hgado. La actividad de esta enzima esta ausente o marcadamente disminuida y puede explicar la heterogeneidad clnica de la enfermedad. Se han encontrado numerosas mutaciones en el gen de la OAT en pacientes alrededor del mundo. Tratamiento Unos pocos pacientes respondern a dosis farmacolgicas de vitamina B6 (piridoxina) con incremento en la actividad enzimtica residual, reduccin parcial de la ornitina plasmtica y con estabilizacin de su visin. La evaluacin de cualquier terapia es difcil, esto debido a que la progresin de los cambios degenerativos de la visin es lenta y es difcil medir los pequeos cambios en la funcin visual. Otras terapias pueden ser eficaces, incluyendo una dieta reducida en ornitina y la administracin de creatina. El diagnostico y tratamiento de la Hiperonitinemia con atrofia girata es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe trabajar en estrecha colaboracin con un especialista en enfermedades metablicas peditricas. Herencia La hiperornitinemia con atrofia girata es heredada como rasgo autosmico recesivo. Ambos padres son portadores de un gen normal y un gen anormal para hiperornitinemia. Un nio nace con este desorden cuando ambos padres pasan el gen de la hiperonitinemia en la concepcin, resultando en que cada clula del cuerpo tenga 2 genes anormales. El riesgo para los padres portadores de tener un embarazo afectado es una ocasin en 4 con cada concepcin. Si a los hermanos anteriores no se les realiz el tamiz metablico al nacimiento, deben estudiarse para descartarles hiperornitinemia. Esta enfermedad se ha encontrado en muchos grupos tnicos alrededor del mundo, en particular la incidencia ms alta se encuentra en Finlandia.

43

ENFERMEDAD DE ORINA DEL JARABE DE ARCE

Antecedentes La enfermedad de orina del jarabe de arce se describi por primer vez en 1954, en una familia con 4 recin nacidos afectados sucesivamente; cada uno falleci en las primeras semanas de vida padeciendo una enfermedad neurolgica progresiva. La enfermedad de orina del jarabe de arce es causada por una deficiencia en la habilidad de descarboxilar aminocidos de cadena ramificada. La actividad enzimtica reside en el complejo de la deshidrogenasa cetocida de cadena ramificada en la membrana mitocondrial. Manifestaciones clnicas La forma ms comn de la Enfermedad de orina del jarabe de arce se presenta con sntomas muy patentes durante los primeros das de vida. El nio se ve normal al nacimiento, pero posteriormente tiene dificultades para comer, vomita y evoluciona a letargia y coma. El nio puede tener un llanto agudo y sus paales tienen un olor a jarabe de arce. Tpicamente hay acidosis metablica y un incremento en el anion-gap y se ven aminocidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina) en plasma. Tambin puede ocurrir hipoglicemia. El deterioro neurolgico es rpido y progresivo. El edema cerebral da lugar a encefalopata que se manifiesta por una alternancia de hipertona e hipotona, piernas en tijera, opisttonos, respiracin anormal, coma y muerte. Si el paciente sobrevive a este periodo, cualquier infeccin o alteracin metablica puede poner en peligro su vida. Se han reportado otro tipo de presentaciones de la enfermedad, que son menos agudas, entre ellas una forma intermitente asociada con episodios de ataxia y acidosis y una ms forma ms suave que es la forma crnica intermitente con acidosis menos severa. Los sntomas neurolgicos son tpicamente evidentes alrededor de los 2 aos de edad en todas las formas de sta enfermedad. En un paciente dado puede haber fenotipos variables de diferentes mutaciones del complejo de la deshidrogenada cetocida de cadena ramificada y capacidad metablica residual. Laboratorio El tamiz metablico neonatal realizado en gotas de sangre seca usando espectrometra de masa tandem mide la valina y la suma de leucina, isoleucina y aloisoleucina, los aminocidos de cadena ramificada. La leucina, isoleucina y la valina son aminocidos nutricionalmente requeridos. En la enfermedad de orina de jarabe de arce, estos aminocidos no se metabolizan (descarboxilan) y se acumulan en niveles muy altos, el ms alto de todos es la leucina. La descarboxilacin oxidativa es el segundo paso en la va metablica de degradacin, sta esta bloqueada en esta enfermedad y da lugar a la acumulacin de 3 cidos orgnicos: el cido 2 oxoisocaproico de la leucina, el cido 2 oxo 3 metilvalrico de la isoleucina y el cido 2 oxoisovalrico de la valina, los cuales se detectan en la orina de los pacientes afectados en grandes cantidades. Durante una crisis, los pacientes estn acidticos porque el lactato y los cidos orgnicos estn elevados y tpicamente estn cetcicos. El diagnstico de esta enfermedad se basa en la elevacin en plasma de los aminocidos de cadena ramificada junto con aloisoleucina, y los cidos orgnicos urinarios anormales. La deficiencia de la actividad del complejo enzimtico de la deshidrogenasa cetocida de cadena ramificada puede medirse en cultivo de fibroblastos. El diagnostico prenatal se puede realizar midiendo la actividad enzimtica en clulas de vellosidades corinicas o en cultivo de amniocitos. Tratamiento El tratamiento casi siempre comienza con una intervencin agresiva en una crisis metablica aguda. Si se dispone de hemodilisis, sta puede disminuir los niveles de aminocidos de cadena ramificada y de los cidos orgnicos en plasma. La administracin abundante de lquidos intravenosos ayuda a eliminar los cidos orgnicos a travs de prdidas renales. La glucosa intravenosa es una fuente de energa alterna que reduce el catabolismo proteico, el cual es la fuente ms importante de aminocidos de cadena ramificada en los nios con enfermedad aguda. La restriccin de la ingesta de protenas se tiene que continuar a largo plazo y ya estn disponibles frmulas comerciales que depletan los aminocidos de cadena ramificada. El suplementar con carnitina es til para remover los cidos orgnicos y llenar el almacn de carnitina. Algunos pacientes responden a los suplementos de tiamina en dosis altas, la tiamina es un cofactor del

44

complejo enzimtico, y todos los pacientes recin diagnosticados deben ser tratados con esta vitamina. Para reducir la morbilidad y la mortalidad, los pacientes que sobreviven al periodo neonatal o aquellos que tienen una presentacin deben ser monitoreados muy estrechamente. El diagnostico y tratamiento de la enfermedad de la orina de jarabe de arce es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

45

5 OXOPROLINURIA (ACIDURIA PIROGLUTAMICA) 5 OXOPROLINEMIA- DEFICIENCIA DE GLUTATION SINTETASA DEFICIENCIA DE GLUTAMILCISTEINA SINTETASA DEFICIENCIA DE 5-OXOPROLINASA Antecedentes La 5 oxoprolinemia es una rara condicin clnica causada por la deficiencia de una de las 3 enzimas en el ciclo del Glutamil. El ciclo provee antioxidantes para el cuerpo en forma de glutatin. Son 3 las enzimas implicadas en el proceso secuencial de la 5 oxoprolina para formar glutatin. Una deficiencia de cualquiera de las enzimas causa 5 oxoprolinemia y 2 defectos derivan en niveles bajos de glutatin. Se han descrito pacientes con 5 oxoprolinemia en varios grupos tnicos alrededor del mundo. Manifestaciones clnicas La presentacin clnica de estas deficiencias es variable, pude ser una presentacin muy leve o severa. El defecto ms frecuente es la deficiencia de la glutatin sintetasa, la cual ha sido reportada en ms de 40 casos alrededor del mundo. Habitualmente se presenta en el periodo neonatal con una acidosis metablica marcada, anemia hemoltica, desequilibrio electroltico e ictericia. Los pacientes que sobreviven a la forma inicial de presentacin pueden posteriormente presentar episodios de descompensacin metablica cuando tienen alguna enfermedad. Los pacientes casi siempre desarrollan sntomas progresivos que involucran al sistema nervioso central. La 5 oxoprolina puede alcanzar niveles muy altos durante la enfermedad. La deficiencia de la glutamilcistena sintetasa es menos severa que la deficiencia de la glutatin sintetasa, careciendo de acidosis metablica y con niveles ms bajos de 5 oxoprolina en plasma y en orina. El hallazgo ms constante es que el paciente tenga una anemia hemoltica levemente compensada. Son pocos los pacientes reportados con deficiencia de 5 oxoprolinasa; sus sntomas varan enormemente y pueden no ser debidos al defecto metablico. Tienen niveles normales de glutatin en los eritrocitos y sin evidencia de anemia hemoltica. Laboratorio El tamiz metablico neonatal en gotas de sangre seca usando espectrometra de masa Tandem identifica la 5- oxiprolina. Unos niveles elevados de sta deben alertar al mdico para realizar ms pruebas diagnsticas. La actividad de las enzimas glutatin sintetasa y de la glutamilcistena sintetasa se puede medir en eritrocitos, leucocitos y fibroblastos. La 5 oxoprolinasa no esta presente en los eritrocitos, pero si lo esta en los leucocitos y los fibroblastos. La deficiencia de glutatin sintetasa se ha diagnosticado prenatalmente mediante un anlisis enzimtico de amniocitos o clulas de vellosidades corinicas o por el hallazgo de encontrar elevada la 5 oxiprolina en el lquido amnitico. El gen de la enfermedad esta en el cromosoma nmero 20 y en los pacientes afectados se han encontrado mutaciones, aumentando la posibilidad de un diagnstico prenatal basado en el DNA. La glutamilcistena sintetasa esta compuesta por 2 protenas diferentes y en uno de los genes se han encontrado mutaciones. Tratamiento Para los episodios de acidosis aguda, los pacientes con deficiencia de glutatin sintetasa requieren la administracin de bicarbonato de sodio intravenosa; para los episodios de acidosis crnica se administran lcalis orales. La anemia severa se corrige con transfusiones de sangre. Los pacientes con deficiencia de glutatin sintetasa o de glutamilcistena sintetasa pueden beneficiarse si se les da suplementos de vitamina E y de vitamina C por sus efectos antioxidantes. El diagnostico y tratamiento de la 5- oxiprolinemia es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante.

46

Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

47

FENILCETONURIA (PKU)
Antecedentes Fenilcetonuria (PKU) es un desorden del metabolismo de los aminocidos que se reconoci como un defecto gentico desde 1930. La fenilalanina es un aminocido esencial que se convierte en tirosina por la accin de la enzima fenilalanina hidoxilasa. Cuando se bloquea esta reaccin debido a una actividad enzimtica deficiente de la fenilalanina hidroxilasa se produce la Fenilcetonuria que ocasiona sntomas severos que involucran al sistema nervioso central. La fenilalanina hidroxilasa requiere tetrahidrobiopterin como cofactor y su deficiencia causada por un defecto enzimtico en la sntesis o reciclado de la tetrahidrobiopterin, pueden tambin resultar en Fenilcetonuria. En caucsicos la incidencia de la fenilcetonuria es de aproximadamente uno en 12,000 personas. El Dr. Robert Guthrine desarrollo una prueba para detectar elevaciones de fenilalanina en el tamiz metablico original en gotas de sangre seca. Manifestaciones clnicas Los nios con fenilceturia se ven normales al nacimiento y durante el periodo neonatal. Posteriormente empiezan con manifestaciones como irritabilidad, tienen aumentados los reflejos tendinosos profundos, huelen a ratn, tienen posturas inusuales y vomitan. Su cabello y piel van desarrollando una pigmentacin plida, y pueden tener crisis convulsivas. La fenilalanina se va acumulando durante los primeros das de vida y los niveles de tirosina tienen a estar bajos. Aunque estn presentes varios metabolitos de la fenilalanina, por si misma la fenilalanina parece ser una molcula txica en la Fenilcetonuria. Los niveles altos de fenilalanina previenen el transporte de otros aminocidos a travs de la barrera hematoenceflica, inhibiendo la sntesis de neurotransmisores e interrumpiendo la sntesis proteica en el cerebro. Esto produce un retardo mental severo y enfermedad de la materia blanca. Las mujeres con Fenilcetonuria no tratada que llegan a embarazarse corren un gran riesgo de dar a luz bebs con dao neurolgico. Esto se debe a que la fenilalanina en niveles altos atraviesa la placenta durante el embarazo y sta es txica para el feto en desarrollo de una mujer con Fenilcetonuria. Las mujeres con Fenilcetonuria tienen que estar en una dieta especial antes de embarazarse para evitar los efectos txicos de la fenilalanina en su beb. Laboratorio El tamiz neonatal para Fenilcetonuria comenz con un bioanlisis bacterial y ha progresado al uso de espectrometra de masa Tandem. Esta sensible tecnologa permite medir tanto fenilalanina como tirosina, mostrando niveles elevados de fenilalanina aunado a un incremento en el radio de fenilalanina a tirosina lo cual es indicativo de Fenilcetonuria. Esta metodologa hace el tamiz para Fenilcetonuria efectivo, confiable y eficiente. Varios cientos de mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa pueden causar Fenilcetonuria (98%), el otro 2% es debido a mutaciones en otros genes necesarios para la produccin de tetrahidrobiopterin. Todos los recin nacidos con Fenilcetonuria deben ser estudiados para defectos del tetrahidrobiopterin. En pacientes sin Fenilcetonuria, la hiperalimentacin con suplementos de aminocidos parenterales producen niveles elevados de fenilalanina, pero el radio de fenilalanina a tirosina no esta elevado. Algunos nios tienen mutaciones en la fenilalanina hidroxilasa que provocan una hiperfenilalaninemia leve sin enfermedad neurolgica seria. Tratamiento Para mantenerse normales, los pacientes con Fenilcetonuria tienen que tener unos niveles fisiolgicos de fenilalanina y tirosina de por vida. Los estudios han mostrado que los periodos donde la fenilalanina esta elevada afectan el desarrollo y la funcin cerebral. Los bebs recin nacidos que se diagnostican con Fenilcetonuria deben comenzar con un tratamiento diettico lo antes posible. Ya estn disponibles varias frmulas comerciales y alimentos para pacientes con Fenilcetonuria. La fenilalanina (y la tirosina) deben medirse regularmente para el seguimiento de la dieta.

48

El diagnostico y tratamiento de la Fenilcetonuria es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas y un nutrilogo. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

49

TIROSINEMIA
Antecedentes Los niveles elevados de tirosina en sangre se ven en 3 desrdenes heredados del metabolismo de la tirosina. La tirosinemia tipo I se describi en 1957 y es causada por la deficiencia de la fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH). La enfermedad es ms frecuente en personas descendientes de escandinavos y de canadienses franceses, pero se ha diagnosticado en otros grupos tnicos. La tirosinemia tipo II, se conoce tambin como tirosinemia oculocutnea, afecta caractersticamente la crnea y la piel y es provocada por la deficiencia de la tirosina aminotransferasa, la cual acta en el primer paso del catabolismo de la tirosina. Se describi en 1973 y los pacientes son predominantemente italianos, aunque tambin se presenta en otros grupos tnicos. La tirosinemia tipo III es un raro desorden causado por la deficiencia de la 4 hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (4HPPD). Se han descrito solo unos pocos pacientes. Adems de estos 3 desrdenes hereditarios, la tirosinemia transitoria del recin nacido, es la principal causa de encontrar niveles elevados de tirosina en un tamiz metablico neonatal. Manifestaciones clnicas La tirosinemia tipo I usualmente se presenta en los primeros meses de vida con sntomas hepatorenales progresivos. Los lactantes cursan con falla en el crecimiento, hepatomegalia, falla heptica junto con acidosis metablica y alteraciones electrolticas debidas a disfuncin tubular renal (Sndrome renal de Fanconi). La funcin biosinttica disminuida del hgado, da lugar a una disminucin de los factores de coagulacin y ditesis hemorrgica, frecuentemente precedidas de grandes elevaciones en las transaminasas sricas. En los pacientes que no tienen diagnstico la enfermedad del hgado progresa a cirrosis, falla heptica y muerte. En cualquier momento los pacientes pueden desarrollar una crisis heptica aguda con ascitis, ictericia y sangrado gastrointestinal. Tambin pueden ocurrir episodios neurolgicos con parestesias dolorosas, debilidad, parlisis e insuficiencia respiratoria. Estos pacientes tienen un riesgo alto para desarrollar ndulos hepticos y carcinoma hepatocelular. La mayora de los pacientes no tratados mueren en la lactancia o primera infancia. Los pacientes con el tipo I de la enfermedad no tienen retardo mental. La tirosinemia oculocutnea (tipo II) est asociada con lceras corneales y placas hiperqueratsicas dolorosas en palmas y plantas. Solo en una minora de los pacientes se presenta retardo mental. Se piensa que los sntomas son debidos a la acumulacin de tirosina que se cristaliza en las clulas y tejidos. Los pacientes con tirosinemia tipo III desarrollan problemas neurolgicos, retardo mental y ataxia. La tirosinemia transitoria del recin nacido es principalmente una condicin metablica autolimitada que casi siempre se encuentra en los prematuros. El desorden es debido a la inmadurez de la actividad enzimtica de la 4HPPD en el hgado. Usualmente se resuelve espontneamente alrededor de los dos meses de vida. Laboratorio La tirosina se mide fcilmente en un tamiz metablico neonatal en gotas de sangre seca usando espectrometra de masa Tandem. Las elevaciones leves a moderadas de tirosina que disminuyen y llegan a niveles normales en los siguientes exmenes de laboratorio son compatibles con la tirosinemia transitoria del recin nacido. Esta elevacin transitoria es un patrn asociado con disfuncin o inmadurez del hgado. Los niveles muy altos de tirosina en el primer tamiz o niveles altos en una segunda muestra pueden sealar un defecto metablico heredado. A estos pacientes se les debe medir aminocidos en plasma y buscar succinilacetona en un anlisis de cidos orgnicos urinarios. En la tirosinemia tipo I se ven elevaciones de tirosina en el plasma, frecuentemente con metionina y quizs con aminoacidemia generalizada. El hallazgo de succinilacetona en orina es patognomnico de la tirosinemia tipo I. En los pacientes con el tipo I de la enfermedad la actividad de la FAH es deficiente en los linfocitos, eritrocitos y en el tejido heptico. Se puede hacer el diagnstico prenatal de la tirosinemia tipo I detectando

50

succinilacetona en el lquido amnitico y encontrando una actividad deficiente de la FAH en las clulas de vellosidades corinicas o en cultivo de aminiocitos. Los pacientes con tirosinemia tipo II usualmente solo tienen una elevacin aislada de la tirosina. En el tipo II, la actividad de la tirosina aminotransferasa puede medirse en hgado y rin. Los pacientes con el tipo III de la enfermedad tienen los cidos 4 hidroxifenilpirvico y 4 hidroxifenillctico en su orina, los cuales pueden ser detectados mediante un anlisis de cidos orgnicos. La actividad enzimtica de la 4HPPD se mide en hgado. Se han identificado ya las mutaciones y han sido clonados los genes tanto para la tirosinemia tipo I como para la tipo II. El anlisis de mutaciones puede ser informativo para un asesoramiento familiar y para pruebas prenatales. Tratamiento Los pacientes con tirosinemia transitoria se benefician de la reduccin de los niveles de protenas en la frmula y toleran bien la leche materna. Cuando se suplementa con vitamina C se acelera la normalizacin de los niveles de tirosina. En la tirosinemia tipo I, los pacientes deben ser tratados agresivamente con restriccin de tirosina y de fenilalanina de su dieta, y administrar 2 (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (NTBC). Esta droga inhibe a la 4HPPD y disminuye los metabolitos de tirosina que son responsables por mucho de la morbilidad en el tipo I de la enfermedad. El transplante de hgado es la cura para los pacientes con el tipo I de la enfermedad, ya que provee una actividad normal de la FAH. Los pacientes con tirosinemia tipo II tambin requieren restriccin tirosina y fenilalanina de la dieta, suplementos de vitamina A para las lesiones en piel y tambin se les debe dar fosfato de piridoxina. Los pacientes con el tipo III de la enfermedad se benefician de restriccin en la dieta de tirosina y fenilalanina. El diagnostico y tratamiento de la Tirosinemia es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

51

BIOTINIDASA BIO...................................................................................................................53 FIBROSIS QUISTICA FQ...........................................................................................................54 DEFICIENCIA DE GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA G6PD....................................55 HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA HAC............................................................................57 HIPOTIROIDISMO CONGENITO HC........................................................................................59 ENFERMEDAD DE CELULAS FALCIFORMES HB S/S...................................................................61 HB S/AS-BETA TALASEMIA HB S/C-ENFERMEDAD C CELULAS Y OTRAS HEMOGLOBINOPATIAS HB S GALACTOSEMIA GAL............................................................................................................63

52

DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA
Antecedentes La Biotina es parte del complejo de la vitamina B que funciona en el hombre como cofactor para 4 enzimas carboxilasas. Cuando la biotina se liga covalentemente a un residuo de lisina en las carboxilasas, se activan las enzimas. Se produce biotinil-lisina cuando las enzimas carboxilasas se degradan. La biotinidasa subsecuentemente hidroliza la biotinil lisina para liberar biotina permitiendo que sea reciclada y la hace disponible para activar nueva sntesis de enzimas carboxilasas. En ausencia de una actividad normal de biotinidasa, el paciente desarrolla una deficiencia funcional de biotina y presenta sntomas clnicos. La deficiencia de biotinidasa tambin es conocida como deficiencia de carboxilasa mltiple de inicio tardo, diferente a la forma temprana que es causada por la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa. Manifestaciones clnicas Los recin nacidos con deficiencia de biotinidasa se ven normales al nacimiento. Con el tiempo la deficiencia de biotina provoca sntomas clnicos en los pacientes al cabo de pocas semanas o incluso cuando el nio ya tiene varios aos de vida. Si no se trata la enfermedad, los pacientes desarrollarn cetoacidosis metablica y aciduria orgnica. Los sntomas incluyen ataxia, hipotona, retraso en el desarrollo, conjuntivitis, rash, alopecia, crisis convulsivas, prdida auditiva, problemas para respirar y atrofia ptica. La expresin variable de los sntomas se relaciona probablemente a la ingesta de biotina en la dieta y al grado de actividad enzimtica residual de la biotinidasa. La deficiencia parcial de biotinidasa aparece como una enfermedad ms leve donde los pacientes manifiestan principalmente sntomas cutneos particularmente cuando se encuentran bajo estrs metablico. Laboratorio El tamiz metablico neonatal realizado en gotas de sangre seca, detecta la actividad de la biotinidasa y puede identificar a pacientes afectados con esta enfermedad tan pronto como inmediatamente despus del nacimiento. Pueden detectarse tanto la deficiencia parcial como la completa. El diagnstico se confirma midiendo la actividad de la biotinidasa en suero o analizando el DNA para detectar los genotipos ms comunes. En los casos sintomticos clnicamente, el anlisis urinario por cromatografa de gas y espectrometra de masa identifica la elevacin del beta hidroxiisovalerato, lactato, beta metilcrotonilglicina, beta hidroxipropionato y metil citrato. Estas se acumulan debido a la inactividad de la biotina que las 4 enzimas requieren. Tratamiento La deficiencia de biotinidasa es tratada con suplementos orales de biotina, la cual previene el desarrollo de los sntomas clnicos. El diagnostico y tratamiento de los trastornos metablicos es complejo, es por ello que el pediatra a cargo del paciente debe ser asesorado y trabajar en colaboracin con un experto en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajan, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

53

FIBROSIS QUISTICA
Antecedentes La fibrosis qustica (FQ) se reconoci por primera vez como entidad clnica en 1938. En 1946 se describi su naturaleza gentica y su patrn de herencia autosmica recesiva. En 1948 se observ que los pacientes con fibrosis qustica tenan una prdida excesiva de sal en su sudor lo cual llev a desarrollar una prueba de cloro en sudor (una prueba diagnstica an en uso). En las siguientes 3 dcadas se fueron documentando las manifestaciones clnicas de la enfermedad (insuficiencia pancretica e infecciones endobronquiales bacterianas) que llevan a diagnstico temprano. En los ochentas la fibrosis qustica se lig con problemas en el trasporte de cloro epitelial. A finales de los ochentas se asoci la enfermedad con la elevacin del tripsingeno inmunoreactivo pancretico (IRT) en la sangre del recin nacido. Finalmente en 1989 las mutaciones en el DNA asociadas con la fibrosis qustica se identificaron en el cromosoma 7. El producto gentico se llam Regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qustica (CFTR). Durante los 90 se profundiz ms en la funcin del CFTR y en la patofisiologa de la fibrosis qustica. Y se han logrado grandes avances en el diagnstico y tratamiento. Manifestaciones clnicas Se han identificado ms de 1,600 mutaciones dentro del gen CFTR, y mientras algunas mutaciones se asocian frecuentemente con secuelas graves, el curso clnico de la enfermedad difiere dramticamente an en hermanos con mutaciones idnticas. La fibrosis qustica puede afectar los pulmones y el tracto respiratorio superior, el tracto gastrointestinal, el pncreas, hgado, glndulas sudorparas y tracto genitourinario. El crecimiento y desarrollo de los pacientes puede afectarse debido a las anormalidades nutriciones secundarias a la insuficiencia pancretica. La disfuncin de los rganos puede ocurrir en un rango amplio de edades y la progresin de la enfermedad es muy variable. Aunque la fibrosis qustica es una enfermedad que involucra mltiples sistemas, en ltima instancia el involucro pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad. Laboratorio El tamiz neonatal inicial en gotas de sangre mide el tripsingeno inmunoreactivo pancretico. Este producto pancretico excrino esta elevado en forma significativa en ms del 90% de los recin nacidos afectados con la enfermedad. Una elevacin del tripsingeno inmunoreactivo pancretico debe alertar al mdico para realizar evaluaciones genticas adicionales o hacer la prueba de sudor para confirmar el diagnstico. Si el paciente que se est estudiando tuvo un leo meconial u otro tipo de obstruccin intestinal, el tamizaje del tripsingeno inmunoreactivo pancretico no es confiable y se debe realizar otras pruebas diagnsticas adicionales. Tratamiento El diagnstico temprano realizado por el tamiz neonatal permite que se inicie una terapia combinada de medicamentos antiinflamatorios y antibiticos para combatir las infecciones respiratorias superiores y empezar con los suplementos nutricionales para evitar dficit de stos. Ha habido un progreso dramtico en mejorar la calidad de vida de estos recin nacidos. El diagnstico y tratamiento de la fibrosis qustica es complejo, es por ello que el pediatra debe trabajar en estrecha colaboracin con un neumlogo pediatra. Adems cuando los pacientes viajen, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener dos copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

54

DEFICIENCIA DE GLUCOSA 6-FOSTATO DESHIDROGENASA

Antecedentes La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) funciona a travs del cuerpo, pero los efectos de su deficiencia se ven predominantemente en los glbulos rojos. La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se encarga de la produccin de HADPH y glutatin para proteger al cuerpo de los insultos oxidativos. Los eritrocitos son especialmente sensibles al dao oxidativo. La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa puede ocasionar ictericia neonatal u ocasionar una reaccin que ponga en peligro la vida, si el paciente se expone a algunos medicamentos, alimentos o tiene ciertas infecciones. La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa afecta a unas 400 millones de personas alrededor del mundo y es la deficiencia enzimtica gentica ms comn en el hombre. La informacin epidemiolgica y de poblacin apunta a que las personas con esta enfermedad tienen alguna resistencia contra la malaria. Manifestaciones clnicas Los bebs con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se ven normales al nacimiento. Pueden presentar ictericia neonatal y hemlisis que puede ser tan seria como para ocasionar dao neurolgico o incluso la muerte. Fuera de estas complicaciones severas en el periodo neonatal, los nios con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa generalmente crecen y se desarrollan normalmente. La exposicin a ciertos medicamentos como los que se usan contra la malaria y sulfonamidas, el estrs de una infeccin (como las infecciones respiratorias superiores o las gastrointestinales), la exposicin a agentes ambientales (por ejemplo las bolitas antipolilla) y comer ciertos alimentos (como las habas) pueden tener un impacto en la habilidad del paciente para manejar las reacciones oxidativas, y pueden causar una anemia hemoltica aguda. Contrario a esto, pruebas uniformes de varios aos llevadas por el servicio militar de los Estados Unidos de Norteamrica no han encontrado efectos adversos significativos en pacientes masculinos afectados con la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en cuanto a su salud o su desempeo militar bajo cuidados adecuados y evitacin. Laboratorio El tamiz neonatal para la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se puede realizar por anlisis enzimtico o por anlisis de ADN. El anlisis de ADN de las 4 mutaciones ms frecuentes en la poblacin de Estados Unidos de Norteamrica, identifica aproximadamente el 90% de los individuos con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Para confirmar el diagnstico de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se debe practicar una prueba confirmatoria mediante un anlisis cuantitativo. Tratamiento Los nios con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa puede estar en alto riesgo de padecer una ictericia neonatal patolgica, por lo que se les debe monitorizar debido a las complicaciones asociadas al periodo neonatal. El tratamiento de la deficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa consiste en evitar los detonantes. En los nios esto significa evitar algunos de los medicamentos que rutinariamente se prescriben para algunas enfermedades e infecciones. Se debe estar muy atento a los ingredientes de alimentos preparados y comidas de restaurant ya que las habas frecuentemente se adicionan a algunos productos alimenticios preparados. Los pacientes no deben exponerse a bolitas antipolilla que contengan naftalina. Los efectos adversos de una infeccin en los pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa pueden ser agudos y poner en peligro su vida. Un sobre esfuerzo en el ejercicio o el trabajo puede llevar a deshidratacin e hipoglicemia que pueden precipitar sntomas clnicos. Como se mencion anteriormente, los pacientes atentos a estas limitaciones pueden llevar una vida normal de ejercicio y elegir una vocacin. El diagnstico y tratamiento de este desorden es complejo, es por ello que el pediatra a cargo debe trabajar en estrecha colaboracin con un hematlogo pediatra. Adems cuando los pacientes viajen, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante.

55

Herencia La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se hereda como un defecto ligado al cromosoma X. Los hombres que tienen la mutacin para la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa estn afectados. Las mujeres con una mutacin para la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa son portadoras con un 50% de riesgo de pasar el cromosoma X con la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa a su hijos varones. Como un desorden ligado a X, la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa debera generalmente afectar solamente a los varones. Sin embargo si la mujer tiene la mutacin para la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en sus 2 cromosomas X tambin podra tener sntomas clnicos. Se han reportado sntomas en algunas mujeres portadoras. Por lo tanto, todos los miembros de una familia identificada con la enfermedad deben hacerse estudios y recibir consejo gentico. El riesgo de tener un embarazo de un varoncito afectado es de una oportunidad en dos por una paciente portadora. La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se encuentra en poblaciones de reas del mundo donde la malaria es prevalerte.

56

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA

Antecedentes La deficiencia de una de las 5 enzimas que requiere la va esteroidognica para la biosntesis del cortisol (hidrocortisona) resulta en un grupo de enfermedades conocidas colectivamente como Hiperplasia adrenal congnita. Las enfermedades se heredan de forma autosmica recesiva. Como resultado del deterioro en la sntesis de cortisol por la corteza adrenal, la pituitaria secreta excesivamente hormona adrenocorticotrpica (ACTH) o corticotropin, la cual estimula a la corteza adrenal para sintetizar y secretar ms cortisol. La estimulacin de ACTH causa una hiperplasia difusa de la glndula adrenal y la enfermedad se reconoce en la infancia. Ms del 90% de los casos de hiperplasia adrenal congnita son causados por la reduccin o la ausencia de actividad de la enzima esteroidea 21 hidroxilasa, conocida como CY21, hiperplasia adrenal congnita clsica. Esta forma de hiperplasia adrenal congnita se presenta en la infancia temprana, en la niez temprana o en la adolescencia, dependiendo de la magnitud de la deficiencia de la actividad enzimtica. En casos severos, una actividad muy baja de CY21 causa disminucin en la secrecin de aldosterona, prdida de sal e hipovolemia. Si no se reconoce la enfermedad y se trata adecuadamente la combinacin de hipotensin e hipoglicemia por la deficiencia de cortisol puede llevar a un nio a la muerte durante el primer mes de vida. La va que sintetiza los andrgenos no requiere de la actividad de la CYP21, por lo que el exceso de secrecin de andrgenos, viriliza a los fetos femeninos causando varios grados de ambigedad sexual al nacimiento. Manifestaciones clnicas Los varones recin nacidos con hiperplasia adrenal congnita son normales al nacer. En los casos severos, la prdida de sal se hace evidente dentro de los primeros 7 a 10 das. Alrededor de las 2 a 3 semanas los nios empiezan con falla en el crecimiento, vmitos inexplicables, se alimentan poco, hay hipovolemia y pueden desarrollar choque. La misma secuencia de sntomas se desarrolla en las recin nacidas no tratadas con hiperplasia adrenal congnita, solo que la ambigedad sexual que presentan al nacimiento puede alertar para hacer un diagnstico temprano de la enfermedad y dar un tratamiento adecuado en muchas pacientes. Sin embargo puede presentarse al nacimiento una completa virilizacin de una nia con un fenotipo clnico de un varn con criptorqudia bilateral. En este tipo de presentacin el diagnstico de hiperplasia adrenal congnita puede pasar desapercibido y asignarle un sexo incorrecto al recin nacido. Aproximadamente el 75% de los nios con hiperplasia adrenal congnita clsica tienen la hiperplasia adrenal congnita perdedora de sal. Las formas leves de la hiperplasia adrenal congnita, llamada hiperplasia adrenal congnita de virilizacin simple, tienen una secrecin normal de aldosterona y se presentan con virilizacin en las nias en la etapa de la infancia, pero el diagnstico en los nios puede no ser evidente sino hasta la niez cuando el exceso de andrgeno causa precocidad sexual sin agrandamiento de los testculos. Un diagnstico tardo se asocia inicialmente con una maduracin esqueltica marcadamente avanzada y un crecimiento lineal acelerado, pero despus con una pubertad temprana y finalmente una estatura corta. En la forma ms leve de hiperplasia adrenal congnita (atenuada, o deficiencia de 21 hidroxilasa de inicio tardo), tanto el cortisol como la secrecin de aldosterona son normales, pero a expensas de una produccin excesiva de hormonas andrognicas crnica, de leve a moderada. Estos nios presentan en la infancia o adolescencia vello sexual de inicio temprano (pubertad prematura) y/o hirsutismo, las mujeres tienen oligomenorrea y acn y la infertilidad puede estar presente en ambos sexos. Laboratorio La 17 hidroxiprogesterona (17-OHP) es el precursor esteroideo inmediato en la hiperplasia adrenal congnita y el sustrato para la CYP21. La medicin de 17 hidroxiprogesterona en gotas de sangre del recin nacido puede discriminar a los nios con la hiperplasia adrenal congnita o con simple virilizacin de los nios no afectados. El tamiz neonatal usualmente no detecta la forma atenuada o los pacientes con hiperplasia adrenal congnita no clsica de inicio tardo. Cuando los valores exceden el rango normal, se debe repetir el anlisis de la 17 hidroxiprogesterona usando extraccin orgnica para remover las sustancias que pueden interferir. Los valores normales de 17 hidroxiprogesterona varan con

57

el peso al nacimiento y la edad gestacional, por lo que se deben ajustar de acuerdo a esto. La prueba confirmatoria en suero incluye repetir el valor de la 17 hidroxiprogesterona, buscar otros precursores esteroideos para asegurarse de que una elevacin leve de la 17 hidroxiprogesterona no sea causada por otra forma de hiperplasia adrenal congnita (por ejemplo la deficiencia de 11 hidroxilasa), y hacer pruebas relacionadas a la prdida de sal como el sodio y potasio sricos y la actividad de la renina. Tambin est disponible la prueba confirmatoria de ADN. Tratamiento El tratamiento de eleccin para la hiperplasia adrenal congnita es el reemplazo oral con hidrocortisona a dosis fisiolgicas. Los glucocorticoides ms potentes estn contraindicados en el nio en crecimiento y el adolescente debido a lo difcil que es determinar la dosis fisiolgica de la dosis farmacolgica. En los nios con hiperplasia adrenal congnita perdedora de sal, la 9 fluorohidrocortisona debe mantenerse normal en un balance electroltico sin excesivos efectos natriurticos o glucocorticoides. El monitoreo de los niveles plasmticos de 17 hidroxiprogesterona y de androstenediona, de la velocidad de crecimiento y de la toma ocasional de una edad sea ofrecen las herramientas bsicas para un tratamiento adecuado y efectivo. Debido a que las pruebas a seleccionar e interpretar a la hora del diagnostico inicial ydurante el tratamiento son a menudo complejas, el pediatra a cargo de un paciente con hiperplasia adrenal congnita debe trabajar en estrecha colaboracin con un endocrinlogo pediatra. Cuando los pacientes viajen, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante, adems estos nios deben llevar puesto una pulsera o un collar por si ocurre una emergencia puedan ser identificados como pacientes con deficiencia de cortisol. Herencia Cada una de las formas de hiperplasia adrenal congnita se heredan de forma autosmica recesiva. Est ya disponible la prueba de portador de ADN para hacerlo en los familiares y para hacer un diagnstico prenatal. Es importante la identificacin temprana de los fetos afectados para evitar la virilizacin de los fetos femeninos. En las familias en riesgo de un beb afectado, la dexametasona oral se comienza tan pronto como se diagnostica el embarazo. Si se comienza antes de las 6 semanas de vida fetal se previene la virilizacin o se limita considerablemente. Una vez que se determina el sexo del feto, se descontina la terapia materna si el feto es varn; y una vez que la prueba de ADN se conoce en el feto femenino, se puede descontinuar la terapia materna si la bebita no est afectada.

58

HIPOTIROIDISMO CONGENITO
Antecedentes La deficiencia de hormonas tiroideas en el recin nacido se conoce desde la antigedad. Muchos de los casos anteriores al siglo 20 eran causados por deficiencia de yodo. Aunque an es una enfermedad alimenticia prevalente alrededor del mundo, la deficiencia de yodo rara vez causa hipotiroidismo congnito en pases occidentales. Si el hipotiroidismo congnito no se reconoce y se trata adecuadamente dentro de los primeros 2 a 3 meses de vida puede dejar un dficit permanente en el neurodesarrollo. Desde el advenimiento del tamiz neonatal para hipotiroidismo congnito en 1973, el retardo mental como consecuencia de esta enfermedad se ha erradicado prcticamente entre los nios afectados cuando se detecto por tamiz dentro de las primeras 2 a 3 semanas de vida. En poblaciones yodo suficientes la incidencia es aproximadamente 1:4,000. En el 70 a 80% de los casos no familiares la etiologa es desconocida. El hipotiroidismo materno puede afectar adversamente al feto pero rara vez causar datos de hipotiroidismo congnito puede estar asociado con una disminucin leve del coeficiente intelectual cuando el hipotiroidismo materno ocurre durante la primera mitad del embarazo a pesar de una funcin tiroidea fetal o neonatal normal. Manifestaciones clnicas En ms del 95% de los recin nacidos con hipotiroidismo congnito, no hay sntomas o signos de hipotiroidismo congnito cuando se sospecha el diagnostico por el tamiz neonatal. Durante los primeros 2 a 6 meses de vida, un beb con hipotiroidismo moderado a severo que no es tratado, puede presentar hiperbilirrubinemia persistente, edema, hernia umbilical, fontanelas agrandadas con una glndula tiroides ausente, hipoplsica, normal o agrandada: despus gradualmente desarrolla letargia, se alimenta poco, hay macroglosia, hipotermia, constipacin, piel seca y cetrina, llanto ronco, palidez circumoral y abigarramiento de la piel. Laboratorio Hay 2 pruebas de tamiz neonatal realizadas en sangre para detectar hipotiroidismo: la determinacin de hormona estimulante de tiroides (TSH) y la tiroxina (T4). Cuando hay un defecto en la glndula tiroides se conoce como hipotiroidismo congnito primario, aqu los valores de TSH estn elevados y la T4 generalmente esta baja, aunque pueden encontrarse valores de T4 dentro de rangos normales en el hipotiroidismo congnito leve. El hipotiroidismo congnito primario cuenta ms del 95% de los casos de esta enfermedad. Cuando hay un defecto en la regulacin hipotalmica o pituitaria de la glndula tiroides se conoce como hipotiroidismo congnito central, aqu los valores de T4 estn bajos y la TSH puede estar baja, normal levemente elevada. Las pruebas confirmatorias se limitan generalmente a 2: la TSH y tiroxina libre la FT4 (la fraccin pequea de T4 que no se limita a las protenas sricas y representa la medida biolgica ms relevante). Una elevacin de la TSH srica es diagnstica de hipotiroidismo congnito primario, la forma ms comn de hipotiroidismo congnito. Una FT4 srica baja con una TSH normal baja es diagnstica de hipotiroidismocongnito central. A los nios con hipotiroidismo congnito central deben de realizarles otras pruebas para evaluarles la funcin hipotalmica-pituitaria desde ACTH/cortisol, hormona de crecimiento y/o gonadotropinas, deficiencias que estn asociadas con hipoglicemias (tpicamente dentro de las primeras horas despus de nacer), y en recin nacidos varones, hipogonadismo (micropene, testculos pequeos y cripotorqudea). La imagen de la glndula tiroides se obtiene casi siempre mediante un ultrasonido tiroideo y/o un gamagrama tiroideo con radionclidos. Estos estudios pueden determinar si la glndula esta agrandada (bocio), ausente (atirosis), pequea (hipoplasia), malformada localizada en un sitio diferente a la localizacin normal en el cuello (ectopia). En estas situaciones, el nio casi siempre tiene una forma permanente de hipotiroidismo primario. En especial en los casos de hipotiroidismo congnito familiar y en el hipotiroidismo congnito transitorio, la glndula tiroides se ve en el ultrasonido de tamao normal y en su localizacin normal en el cuello (eutpica).

59

Tratamiento El tratamiento del hipotiroidismo congnito no es complicado. Tan pronto como las pruebas confirmen el diagnstico de hipotiroidismo congnito, se debe comenzar con levotiroxina (L-tiroxina). El hipotiroidismo congnito central puede requerir manejo adicional basado en algunos hallazgos asociados. La evaluacin y el monitoreo debe realizarse en conjunto con un endocrinlogo pediatra. Herencia Aproximadamente el 15 a 20% de los nios afectados con hipotiroidismo congnito tiene una o varias formas heredadas de hipotiroidismo congnito conocidas colectivamente como dishormonognesis tiroidea familiar. Estas enfermedades estn causadas por mutaciones en las enzimas que se requieren para la sntesis, metabolismo y sensibilidad final de los rganos para la hormona tiroidea y se heredan de forma autosmica recesiva. Las mutaciones en los genes de la sntesis de hormonas hipotalmicas-pituitarias y sus receptores se heredan tambin de forma autonmica recesiva e infrecuentemente causan hipotiroidismo congnito. Hay mutaciones muy raras en los genes que regulan la embriognesis de la glndula pituitaria y tiroidea. La forma de herencia se desconoce. La deficiencia de la globulina fijadora de tiroxina TBG, que no es causa de hipotiroidismo congnito, es causada por mutaciones en el gen que se requiere para la sntesis de la protena fijadora mayor plasmtica de T4. El modo de herencia generalmente es ligado a X, aunque se han reportado algunas formas de deficiencia de TBG heredadas de forma autosmica recesiva.

60

ENFERMEDAD DE CELULAS FALCIFORMES Y OTRAS HEMOGLOBINOPATIAS

Antecedentes La enfermedad de clulas falciformes fue la primera hemoglobinopata en ser ligada a un defecto estructural heredado en el gen de la globina beta y la primera en la cual la mutacin se identific y caracteriz. El alcance del tamiz neonatal para la enfermedad de clulas falciformes, que comenz hace ms de 30 aos, se ha desarrollado para incluir otras hemoglobinopatas. Hoy en da, la evaluacin de hemoglobinopatas en los recin nacidos, abarca la deteccin de mutaciones las cuales derivan en defectos estructurales en las cadenas de globina alfa o beta (hemoglobinopatas) como la enfermedad de clulas falciformes y la deteccin de defectos en la tasa de produccin de las cadenas alfa o beta globina (talasemias). Tomndolas juntas, los desrdenes hereditarios de la hemoglobina son los desrdenes genticos ms comunes en el mundo. Dado a los diferentes desrdenes de la hemoglobina coexisten en alta frecuencia en muchas poblaciones y debido a que los individuos pueden heredar ms de un tipo, los desrdenes de la hemoglobina presenta una serie compleja de fenotipos clnicos. Manifestaciones clnicas En el periodo neonatal, ocurre una transicin de la produccin de hemoglobina fetal (HbF) a la hemoglobina del adulto (HbA). Esta transicin temporal enmascara los sntomas de la enfermedad. Como resultado las enfermedades asociadas con hemates falciformes en la sangre (Hb S, C, S/C, S/O y enfermedades S/D) generalmente se presentan durante el primero o segundo ao de vida, aunque los casos leves pueden presentarse mucho ms tarde. Las caractersticas que usualmente se ven son: falla en el crecimiento, infecciones de repeticin en la infancia, dactilitis dolorosa y palidez. En esta etapa estn bien establecidos los hallazgos hematolgicos tpicos. Los pacientes heterocigotos (ej. rasgo de clulas falciformes) son portadores sin sntomas clnicos. Las talasemias se presentan con una diversidad clnica amplia dependiendo del grado en el que se sintetizan las cadenas alfa o beta. En la beta talasemia mayor ausencia completa de la produccin de la cadena beta, los recin nacidos son asintomticos. Pero como la HbF declina, los nios afectados se presentan con una anemia severa, generalmente dentro de los primeros 2 aos de vida. La beta talasemia menor (sntesis parcial) tiene un curso clnico variable. En la alfa talasemia, la ausencia de la cadena alfa es uniformemente fatal para los recin nacidos dentro de los primeros das despus del nacimiento, mientras que la produccin parcial como en la enfermedad de la hemoglobina H, puede producir sntomas clnicos variables. Laboratorio El tamiz primario para hemoglobinopatas se realiza por medio del mtodo de focalizacin isoelctrica (IEF) de sangre enjuagada de un punto de sangre seca. El IEF separa la hemoglobina e identifica las variantes ms comunes por movilidad de banda. El ADN identifica especficamente HbS, HbC, HbE, HbO Arab y HbD que se usan para confirmar los hallazgos anormales detectados por IEF. La HbA reducida y un segundo ttulo de muestra de ADN para las mutaciones comunes de la beta talasemia ayudan a identificar las beta talasemias. La presencia de Hb Barts y/o Hb H en el patrn de IEF detecta las alfa talasemias. Tratamiento Aparte del transplante de mdula sea, no hay otro tratamiento curativo para las hemoglobinopatas. El manejo de los recin nacidos afectados con enfermedades con hemates falciformes tpicamente involucra dar medicamentos como la penicilina oral que se administra diariamente y se mantiene a travs de la infancia, tambin la vacunacin contra neumococo, meningococo y Hemofilus influenza. Dado a que el diagnostico y tratamiento de este desorden es complejo, los pediatras deben manejar a su paciente en estrecha colaboracin con un hematlogo pediatra.

61

Herencia Las hemoglobinas estructuralmente anormales siguen un patrn de herencia autonmico recesivo. Muchas de las hemoglobinas anormales no causan manifestaciones clnicas o si las causan son muy pocas en las personas heterocigotas (o sea que solo tienen una copia de la mutacin), incluyendo la Hb S, C, D, E, y la O Arab. Debido a que la produccin de las cadenas alfa esta controlada por 4 genes loci (2 en cada par de cromosomas), cada gen controla solo cerca de un 25% del total de la produccin total de la cadena alfa, y las hemoglobinopatas debido a anormalidades en la cadena alfa son muy poco frecuentes en comparacin con las debidas a las anormalidades en la cadena beta.

62

GALACTOSEMIA
Antecedentes Los individuos que eran intolerantes a la ingesta de galactosa se describieron desde 1908, pero no fue hasta 1935 en que la eliminacin de la galactosa de la dieta mostr que reverta el sndrome de toxicidad aguda asociada con la galactosemia. La va de Leloir, la principal va del metabolismo de la galactosa se aclar a principios de los aos cincuentas. En 1955 se demostr la acumulacin de galactosa 1 fosfato en los eritrocitos de los nios con alteracin en el metabolismo de la galactosa. Posteriormente se fueron desarrollando mtodos para medir la galactosa 1 fosfato uridil transferasa (GALT) y la galactosa 1 fosfato en una muestra de sangre seca del recin nacido. Ms del 95% de las galactosemias son debidas a la deficiencia de galactosa 1 fosfato uridil transferasa. Aunque se han documentado muchas mutaciones en el gen de la galactosa 1 fosfato uridil transferasa, la mayora de los casos de deficiencia de esta enzima son debidas a unas pocas mutaciones de alta frecuencia. En el 5% de los casos de galactosemia, el defecto metablico esta en la galactoquinasa (GALK), y muy rara vez, el defecto se encuentra en la uridil difosfato galactosa epimerasa (GALE). Manifestaciones clnicas La deficiencia de galactosa 1 fosfato uridil transferasa casi siempre se presenta como una enfermedad que amenaza la vida del beb dentro de las primeras 2 semanas de vida. Los sntomas iniciales son pobre ingesta de alimento, poca ganancia de peso, vmitos, diarrea, letargia e hipotona. A la exploracin fsica los nios se ven ictricos con hepatomegalia, pueden tener una fontanela llena y tener sangrado prolongado despus de que se les toma una muestra de sangre venosa o arterial. Casi siempre los nios tienen cataratas. Los exmenes de laboratorio revelan enfermedad heptica, disfuncin tubular renal y anormalidades hematolgicas. Puede haber anemia hemoltica y septicemia. Las complicaciones a largo plazo incluyen alteraciones en el desarrollo neuropsicolgico y complicaciones neurolgicas tardas. En las mujeres algo comn es la falla ovrica debido a los efectos txicos prenatales de la galactosemia y esto no es reversible. En la deficiencia de galactoquinasa (GALK) el nico hallazgo clnico consistente son las cataratas. En la deficiencia de la uridil difosfato galactosa epimerasa (GALE) son asintomticos salvo muy raras excepciones y crecen y se desarrollan normalmente. Laboratorio El tamiz para galactosemia incluye la prueba para la galactosa total (galactosa ms galactosa 1 fosfato) y la medicin de la actividad enzimtica de la galactosa 1 fosfato uridil transferasa. El encontrar la galactosa total elevada y/o reducida la actividad de la galactosa 1 fosfato uridil transferasa debe alertar para evaluar adicionalmente a este paciente. El nivel de galactosa puede ser fraccionado en galactosa libre y galactosa 1 fosfato, y el anlisis de DNA para las mutaciones ms comunes asociadas con la deficiencia de galactosa 1 fosfato uridil transferasa se pueden realizar en las gotas de sangre de la muestra inicial. El hacer esta combinacin de estudios hace que de una sola gota de sangre seca rpidamente se pueda demostrar si la galactosemia se debe a una deficiencia de galactosa 1 fosfato uridil transferasa, a una deficiencia de galactoquinasa o a una de uridil difosfato galactosa epimerasa. La prueba confirmatoria generalmente incluye estudios en sangre de galactosa y la actividad enzimtica asociada para caracterizar el fenotipo del paciente. Tratamiento Ante la sospecha de galactosemia, rpidamente se debe excluir la galactosa de la dieta del beb (ya sea la leche materna o la leche de vaca). Se recomienda usar frmulas de soya a menos que el beb tenga enfermedad heptica significativa. Cuando los bebs al momento del diagnostico se encuentran seriamente enfermos, se puede agregar un tratamiento con vitamina K y plasma fresco congelado para corregir las anormalidades de la coagulacin. Adems se debe asumir que el paciente cursa con sepsis por gram negativos y se deben empezar a dar los antibiticos apropiados por va intravenosa.

63

El diagnostico y tratamiento de esta enfermedad es complejo, es por ello que el pediatra debe trabajar en estrecha colaboracin con un especialista en enfermedades metablicas peditricas. Adems cuando los pacientes viajen, se recomienda que sus padres lleven una gua de tratamiento escrita de su mdico tratante. Herencia Esta enfermedad se hereda de forma autosmica recesiva. Para que una persona afectada con una enfermedad autosmica recesiva manifieste sntomas tiene que tener 2 copias del gen de la enfermedad, cuando la persona solo tiene una copia del gen de la enfermedad se le conoce como portador y generalmente no muestra sntomas, sin embargo pasa el gen de la enfermedad a sus hijos. Cuando ambos padres son portadores del gen de la enfermedad tienen un 25% de oportunidad con cada embarazo de tener un hijo afectado con la enfermedad.

64

REFERENCIAS Argininemia Brusilow, S. and Horwich, A. Urea Cycle Enzymes. In, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 85, pg. 1909-1963. Bernar, J., Hanson, R. A., Kern, R., et al. Arginase deficiency in a 12 year old boy with mild impairment of intellectual function. J Pediatrics 108:432, 1986. Qureshi, I.A., Letarte, J., Ouellet, R., et al. Treatment of hyperargininemia with sodium benzoate and arginine restriction diet. J Pediatrics 104:473, 1984. Aciduria Argininosuccnica (ASA LIASA)/Citrulinemia (ASA SINTETASA) Brusilow, S. W. and Horwich, A. Urea Cycle Enzymes. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 85,pg. 1909-1963. Maestri, N.E., Hauser, E.R., Bartholomew, D., et al. Prospective treatment of urea cycle disorders. J Pediatrics 119: 923, 1992. Maestri, N.E., Clissold, D. B., Brusilow, S.W. Long-term survival of patients with Argininosuccinate Synthetase deficiency. J Pediatrics 127:929, 1995. Rutledge, S.L., Havens, P.L., Haymond, M. W., et al. Neonatal hemodialysis: Effective therapy for the encephalopathy in inborn errors of metabolism. J Pediatrics 116:125, 1990.

Deficiencia de Biotinidasa Wolf, B. Disorders of Biotin Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. Mc Graw-Hill. Chapter 156, pg. 3935-3962. Wolf, B., Grier, R.E., Allen, R.J., et al. Phenotypic variation in biotinidase deficiency. J Pediatrics 103:233, 1983. Burton, B., Roach, E.s., Wolf, B. And Weissbecker, K. A. Sudden death associated with Biotinidase Deficiency. Pediatrics 79:482, 1987. Lara, E. B., Sansaricq, C., Wolf, B., and Snyderman, S.E. Biotinidase Deficiency in black children. J Pediatrics 116:750, 1990.

Deficiencia de Carbamoilfosfato Sintetasa Brusilow, S. and Horwich, A. Urea Cycle Enzymes. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 85, pg. 1909-1963.

65

Caldovic L, Morizono H, Panglao MG, et al. Null mutations in the N-acetylglutamate synthase gene associated with acute neonatal disease and hyperammonemia. Hum Genet 112:364-8,2003. Funghini S, Donati MA, Pasquini E, et al. Structural organization of the human carbamylphosphate synthetase 1 gene (CPS1) and identification of two novel genetic lesions. Hum Mutat 22:340-341, 2003. Maestri, N.E., Hauser, E.R., Bartholomew, D., et al. Prospective treatment of urea cycle disorders. J Pediatrics 119: 923, 1992. Rutledge, S.L., Havens, P.L., Haymond, M. W., et al. Neonatal hemodialysis: Effective therapy for the encephalopathy in inborn errors of metabolism. J Pediatrics 116:125, 1990. Deficiencia de carnitina/Acilcarnitina Translocasa Chalmers, R.A., Stanley, C.A., English, N. And Wigglesworth, J.S. Mitochondrial carnitine acylcarnitine translocase deficiency presenting as sudden neonatal death. J Pediatrics 131:220, 1997. Morris, A.A.M., Olpin, S.E., Brivet, M., et al. A patient with carnitine-acylcarnitine translocase deficiency with a mild phenotype. J Pediatrics 132:514, 1998. Ogler de Baulney, H., Slama, A., Touati, G., et al. Neonatal hyperammonemia caused by a defect of carnitine-acylcarnitine translocase. J Pediatrics 127:723, 1995. Roe, C.R and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Deficiencia de Carnitina Palmitoil Transferasa tipo 1 Bonnefont JP, Djouadi F, Prip-Buus C, et al. Carnitine palmitoyltransferases 1 and 2: biochemical, molecular and medical aspects. Mol Aspects Med 25: 495, 2004. Brown NF, Mullur RS, Subramaian I, et al. Molecular characterization of L-CPT 1 deficiency in six patients: insights into function of the native enzyme. J Lipid Res 42: 1134, 2001. Fingerhut R, Roschinger W, Muntau AC, et al. Hepatic carnitine palmitoyltransferase 1 deficiency: acylcarnitine profiles in blood spots are highly specific. Clin Chem 47:1763, 2001. Roe, C.R and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Hiperplasia Adrenal Congnita Donohoue PA, Parker KL, Migeon CJ. Congenital Adrenal Hyperplasia. In, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 8th edition, volume III, part 18, hormones, chapter 159, 2001:4077-4113. MacLaughlin DT, Donohue PA. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004; 350(4): 367-378.

66

Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349(8): 776 88. Speiser PW, The genetics of steroid 21-hydroxylase (error deca hydrowylase) deficiency. The Endocrinologist 2005; 15(1): 37-43. Pang S. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Pediatr Ann 2003; 32:516-523. Working Group on Neonatal Screenign of the European Society for Paediatric Endocrinology. Procedure for neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase deficiency Horm Res 2001; 55:201-5. Honour JW, Torresani T. Evaluation of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia 2. Horm Res 2001; 55: 206-11. Therrell BL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 15-30. Steigert M, Schoenle EJ, Biason-Lauber A, Torresani T. High reliability of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Switzerland. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4106-10. Join LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus Statement on 21- Hydroxylase Deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(9): 4048-53. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004; 350: 367-78. Hipotiroidismo Congnito Refetoff S, Dumont JE, Vassart G. Thyroid disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 8th edition, volume III, part 18, hormones, chapter 158, 2001; 4029-4075. AAP Committee on Genetics; AAP Section on Endocrinology; and Public Health Committee of the American Thyroidism Association. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2005 (in press) Fisher DA, Brown RS. Thyroid physiology in the perinatal period and during childhood. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbars The Thyroid. 8th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins: Part VIII, Chapter 81, 2000, pp 959-972. Foley TP, Jr. Congenital hypothyroidism. In. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbars The Thyroid. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Part VIII, Chapter 82, 2000, pp. 977-83. Fibrosis Qustica Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, and Cutting GR, "Cystic Fibrosis" in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edition, 2001. Scriver, Beaudet, et. al., McGraw-Hill, vol III, Chapter 201, p. 5121-5188. Farrel PM, Kosorok MR, et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long term growth. Pediatrics 2001; 107; 1-13.

67

Siret D, Bretaudeau G, el al. Comparing the clinical evolution of cystic fibrosis screened neonatally to that of cystic fibrosis diagnosed from clinical symptoms: A 10 year retrospective study in a French region (Brittany). Pediatric Pulmonology 2003; 35: 342349. Galactosemia Holton JB, Walter JH, and Tyfield LA. .Galactosemia. in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., McGraw-Hill, vol I, chapter 72, p. 1553-1587. Acidemia Glutrica tipo I (GA I) Goodman, S.I. and Frerman, F.E. Organic academias due to defects in Lisien oxydation: 2-ketoadipic academia and Glutaric Acidemia. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 95, pg. 2195-2204. Lipkin, P.H., Roe, C.R., et al. A case of Glutaric acidemia type 1: effect of riboflavin and carnitine. J Pediatrics 112:62, 1988. Aamir, N., Eleleg, O.N., et al. Glutaric aciduria type I: Enzymatic and neuroradiologic investigation of two kindreds. J Pediatrics 114: 983, 1989. Deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenada Eshaghpour, E., Oski, FA. And Williams, M. The relationship of erythrocyte glucosa- 6 phosphate dehydrogenase deficiency to hyperbilirrubinemia in Negro premature infants. J Pediatrics 70:595, 1967. Kaplan, M., Rubaltelli, F.F., Hammerman, C., et al. Conjugated bilirrubin in neonates with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. J Pediatrics 128:695, 1996. Luzzatto, L., Mehta, A. And Vulliamy. T. Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 179,pg. 4517-4553. Seidman, D.S., Shiloh, M., Stevenson, D.K., et al. Role of hemolysis in neonatal jaundice associated with glucosa-6-phosphate dehydrogenase deficiency. J Pediatr 127: 804, 1995. Valaes, T., Dokiadis, S. and Fessas, P.H. Acute hemolysis due to naphthalene inhalation. J Pediatrics 63:904, 1963. Homocistinuria (Hipermetioninemia) Applegarth, D.A., Hardwick, D.F., et al. Excretion of S-adenosylmethionine and Sadenosylhomocysteine in Homocystinuria. New England. J. Med. 285: 1265, 1971. Mudd, S.H., Levy, H.K., and Kraus, J.P. Disorders of Trans-sulferation. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 88, pg. 2007-2046.

68

Wong. P.W.K., Justice, P., et al. Folic acid non-responsive homocystinuria due to methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. J Pediatrics 58:749-756, 1977. Sndrome de Hiperamonemia Hiperonitinemia Homocitrulinuria (HHH) Camacho JA, Obie C, Biery B, et al. Hyperornithinemia-hyperammonemia. homocitrullinuria syndrome is caused by mutation in a gene encoding a mitochondrial ornithine transporter. Nat Genet. 22:151, 1999. Lemay, J., Lambert, M., Mitchell, G., et al. HHH Syndrome: Neurologic, ophthalmologic and psychological evaluation of six patients. J Pediatrics 121: 725, 1992. Valle, D. And Simell, O. The Hyperornithinemias. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 83, pg. 1857-1895.

Hiperornitinemia con atrofia girata Valle, D. And Simell, O. The Hyperornithinemias. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 83, pg. 1857-1895. Deficiencia de Isobutiril-CoA deshidrogenasa Koeberl DD, Young SP, Gregersen NS, et al. Rare disorders of metabolism with elevated butyryl- and isobutyryl-carnitine detected by tandem mass spectrometry newborn screening. J Pediatrics Res 54: 219-23, 2003. Nguyen TV, Andresen BS Corydon TJ, et al. Identification of isobutyryl-CoA dehydrogenase and its deficiency in humans. Mol Genet Metab 77:68-79, 2002. Roe CR, Cederbaum SD, Roe SD, et al. Isolated isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: an unrecognized defect in human valine metabolism. Mol Genet Metab 65:264-271, 1998. Sass JO, Sander S, Zchocke J. Isobutyryl- CoA dehydrogenase deficiency: isobuyrylglycinuria and ACAD8 gene mutations in two infants. J Inherit Metab Dis 27: 741-745, 2004.

Acidemia Isovalrica (IVA) Fries, M.H., Rinaldo, P., Schmidt-Sommerfeld, E., et al. Isovaleric acidemia: Response to a Leucine load after three weeks of supplementation with Glycine, L-carnitine and combined glycine-carnitine therapy. J Pediatrics 129: 449, 1998. Millington, D.S., Roe, C.R., Maltby, D.A., et al. Endogenuous catabolism is the major source of toxic metabolites in isovaleric acidemia. J Pediatrics 110: 56, 1987. Roe, C.R., Millington, D.S., Maltby, D.A., et al. L- Carnitine therapy in isovaleric acidemia. J Clinical Investigation 74:2290, 1984. Sweetman, L. And Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In, The Metabolic and Molecular Bases Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. Chapter 93, pgs. 2125-2163.

69

Aciduria Malnica FitzPatrick DR, Hill A, Tolmie JL, et al. The molecular basis of malonyl-CoA decarboxylase deficiency. Am J Hum Genet 65: 318-326, 1999. MacPhee, et al.; Malonyl coenzyme A decarboxylase deficiency. Arch. Dis. Chile. 69: 433-436, 1993. Santer R, Fingerhut R, Lassker U, et al. Tandem mass spectrometric determination of malonylcarnitine: diagnosis and neonatal screenig of malonyl-CoA decarboxylase deficiency. Clin Chem 49: 660-662, 2003. Sweetman, L. Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. pgs. 2155-2157, 2001. Enfermedad de orina del jarabe de arce (MSUD) Chuang, D.T. and Shih, V.E. Maple Syrup Urine Disease (Branched-Chain Ketoaciduria). In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 87, pg. 1971-2005. Riviello, J.J., Rezvani, I., Degeorge, A.M., and Foley, C.M. Cerebral edema causing death in children with maple syrup urine disease. J Pediatrics 119: 42, 1991. Deficiencia de la cadena media de Acil-CoA Deshidrogenada Coates, P.M., Hale, D.E., Stanley C.A., et al. Genetic deficiency of mdium Can AcylCoA dehydrogenase. Studies in cultured skin fibroblasts and peripheral mononuclear leukocytes. Pediatric Research 19:672, 1985. Roe, C.R., Millington, D.S., Maltby D.A., et al. Recognition of Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency in asymptomatic siblings of children dying of Sudden Infant Death or Reye like syndromes. J Pediatrics 108: 13, 1986. Ding, J-H, Roe, C.R. Iafolla, A.K., et al. Diagnosis of Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency in children dying suddenly without explanation by mutation analysis in post-mortem fixed tissue. New England J of Medicine 325:61, 1991. Roe, C.R. and Ding, J.H. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Nada, M.A., Chace, D.H., Spracher, H., et al. Investigation of beta oxidation intermediates in normal and MCAD- deficient fbroblasts using tandem mass spectrometry. Biochem Molec Med 54:59, 1995. Nada, M.A, Vianey-Saban, C., Roe, C.R., et al. Prenatal diagnosis of mitochondrial fatty acid oxidation defects. Prenatal Diag 16:117, 1996.

70

Acidemias Metilmalnicas Fenton, W.A., Gravel, R.A. and Rosenblatt, D.S. Disorders of Propionate and Methylmalonate Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. Mc Graw-Hill. Chapter 94, pg. 21652193. Kahler, S.G., Millington, D.S., Cederbaum, S.D., et al. Parenteral nutrition in propionic and methylmalonic acidemia. J Pediatrics 115: 235-241, 1989. Koletzko, B., Bachmann, C. and Wendel, U. Antibiotic therapy for improvement of metabolic control in methylmalonic aciduria. J Pediatric 117:99, 1990. Roe, C.R., Hoppel, C.L., Stacey, T.E., et al. Metabolic response to carnitine in methylmalonic aciduria. Arch Diseases of Childhood 58: 916, 1983. Sniderman, L.C., Lambert, M., Giguere, R., et al. Outcome of individuals with low moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. J Pediatrics 134:680, 1999. Deficiencia de Acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial Henry, C.G., Strauss, A.W., Keating, J.P., and Hillman, R.E. Congestive cardiomyopathy associated with beta-ketothiolase deficiency. J Pediatrics 99: 754, 1981. Mitchell, G. And Fukao, T. Inborn Errors of Ketone Body Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. Chapter 102: 2327-2356. Sweetman, L. and Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. Chapter 93: 2125-2163. Deficiencia mltiple de Acil-CoA deshidrogenada Frerman, F.E. and Goodman,S.I. Defects of Electrn Transfer Flavoprotein and Electron Transfer Flavoprotein-Ubiquinone Oxidoreductase. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 103, pg. 2357.2365. Goodman, S.I., Reale, M. and Berlow, S. Glutaric acidemia type II: A form with deleterious intrauterine effects. J Pediatrics 102: 411, 1983. Goodman, S.I., Stene, D.O., McCabe, E.R.B, et al. Glutaric aciduria type II: Clinical, biochemical and morphologic consideration. J Pediatrics 100: 946, 1982. Harpey, J.P., Charpentier, C., Goodman, S.I., et al. Multiple acy-CoA dehydrogenase deficiency occurring in pregnancy and caused by a defect in riboflavin metabolism in the mother. J Pediatrics 103: 394, 1983. Mitchell, G., Saudubray, J.M., Gubler, M.C., et al. Congenital anomalies in Glutaric aciduria type 2. J Pediatrics 104: 961, 1984. Stockler, S., Radner, H., Felizitas, K., et al. Symmetric hypoplasia of the temporal cerebral lobes in an infant with Glutaric aciduria type II (multiple acyl-CoA

71

dehydrogenase deficiency) J Pediatrics 124: 601, 1994. Sweetman, L., Nyhan, W.L., Trauner, D.A., et al. Glutaric aciduria type II. J Pediatrics 96: 1020, 1980. Deficiencia mltiple de CoA carboxilasa Sweetman, L. and Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. Wolf, B. Disorders of Biotin Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Deficiencia de Palmitoil transferasa carnitina neonatal tipo II (CPT-II) Demaugre, F., Bonnefont, J-P., Colonna, M., et al. Infantile form of Carnitine palmitoyltransferase II deficiency with hepatomuscular symptoms and sudden death. Physiopathological approach to Carnitine palmitoyltransferase II. J Clin Invest 87: 859, 1991. Hug, G., Bove, K.E. and Soukup, S. Lethal neonatal multiorgan deficiency of Carnitine palmitoyltransferase II. N Engl J Med 325: 1862, 1991. Roe, C.R. and Ding, J.H. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Zinn, A.B., Zurcher, V.L., Kraus, F., et al. Carnitine palmitoyltransferase B (CPT B) deficiency: a heritable cause of neonatal cardiomyopathy and dysgenesis of the kidney. Pediatr Res 29: 73A, 1991.

Acidemia Propinica (PA) Fenton, W.A., Gravel, R.A. and Rosenblatt, D.S. Disorders of Propionate and Methylmalonate Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Fenicetonuria (PKU) Armstrong, M.D and Tyler, F.H. Studies on phenylketonuria: I. Restriction phenylalanine intake in phenylketonuria. J Clin Invest 34: 565, 1955. Cockburn, F., Barwell, B.E., Brenton, D.P., et al. Recommendations on the dietary management of phenylketonuria. Arch Dis Child 68: 426, 1993. Koch, R., Moats, R., Guttler, F., Guldberg, P. and Nelson, M. Blood-brain phenylalanine relationships in persons with phenylketonuria. Pediatrics 106: 1093- 1096, 2000. Scriver, C.R. and Kaufman, S. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 77, pg. 1667-1724.

72

Deficiencia de la cadena corta de Acil-CoA Deshidrogenasa (SCAD) Amendt, B.A. Greene, C., Sweetman, L., et al. Short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: Clinical and biochemical studies in two patients. J Clinical Investigation 79:1303, 1987. Coates, P.M., Hale, D.E., Finocchiaro, G., et al. Genetic deficiency of short-chain acylcoenzyme A dehydrogenase in cultured fibroblasts from a patient with muscle carnitine deficiency and severe skeletal muscle weakness. J Clinical Investigation 81:171, 1988. Corydon, M.J., Vockley, J., Rinaldo, P., et al. Role of common gene varitions in the molecular pathogenesis of short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 49: 18, 2001. Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Deficiencia de la cadena corta de la Hidroxi Acil-CoA deshidrogenasa (SCHAD) Clayton, P.T., Eaton, S., Aynsley-Green, A., et al. Hyperinsulinism in short-chain L- 3 hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of Boxydation in insulin secretion. J Clin Invest 108: 457, 2001. Molven, A., Matre, G.E., Duran, M., et al Familial hyperinsulinemic hypoglycemia caused by a defect in the SCHAD enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation. Diabetes 53:221, 2004. Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acide Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill, Chapter 101, pg. 2297-2326. Anemia de Clulas Falciformes y otras Hemoglobinopatas Weatherall DJ, Clegg JB, Higgs DR and Wood WG. "The Hemoglobinopathies" in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill, Vol III, Chapter 181, p 4571-4626. Deficiencia Trifuncional de Protena Dionisi-Vici, C., Garavaglia, B., Burlina, A.B., et al. Hypoparathyroidism in mitochondrial Trifunctional protein deficiency. J Pediatrics 129; 159, 1996. Ibdah, J.A., Tein, I., Dionisi-Vici, C., et al. Mild Trifunctional protein deficiency is associated with progressive neuropathy and myopathy and suggests a novel genotype-phenotype correlation. J Clinical Investigation 102: 1193, 1998. Jackson, S., Singh Kler, R., Bartlett, K., et al. Combined enzyme defect of mitochondrial fatty acid oxidation. J Clinical Investigation 90: 1219, 1992.

73

Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet et al. McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Ushikubo, S., Aoyama, T., Kamijo. T., et al. Molecular characterization of mitochondrial Trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha-and beta subunits. Amer J Human Genetics 58:979-988, 1996. Wanders, R.J.A., Ijlst, L., Poggi, F., et al. Human Trifunctional protein deficiency: A new disorder of mitochondrial fatty acid B- oxidation. Biochem Biohys Res Communications 188: 1139, 1992. Tirosinemia Cerone, R., Holme, E., Schiaffino, M.C., et al. Tyrosinemia type III: Diagnosis and ten-year follow-up. Acta Paediat 86: 1013, 1997. Kvittingen, E.A., Rootwelt, H., Brandtzaeg, P., et al. Hereditay Tyrosinemia type I. J Clinical Investigation 91: 1816, 1993. Mitchell, G.A., Larochelle, J., Lambert, M., et al. Neurologic crises in hereditary Tyrosinemia. New England J Medicine 322: 432, 1990. Mitchell, G.A., Grompe, M., Lambert, M., Tanguay, R.M. Hypertyrosinemia. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 79, pg. 1777-1805. Sassa, S., Fujita, H. and Kappas, A. Succinylacetone and delta-aminolevulinic acid dehydratase in hereditay Tirosinemia: Immunchemical study of the enzyme. J Pediatrics 86: 84, 1990. Shoemaker, L.R., Strife, C.F., Balistreri, W.F., and Ryckman, F.C. Rapid improvement in the renal tubular dysfunction associated with Tyrosinemia following hepatic replacement. J Pediatrics 89: 251, 1992. Deficiencia de la cadena muy larga de Acil-CoA deshidrogenasa (VLCAD) Cox, G.F., Sauri, M., Aoyama, T., et al. Reversal of severe hypertrophic cardiomyopathy and excellent neuropsychologic outcome in a very-long-chain acylcoenzyme A dehydrogenase deficiency. J Pediatrics 133: 247, 1998. Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Yamaguchi, S., Indo, Y., Coates, P.M., et al. Identification of very-long-chain acylcoenzyme A dehydrogenase deficiency in three patients previosly diagnosed with long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatric Reseach 34:111-113, 1993.

Deficiencia de 2,4 dienoil-CoA reductasa Roe, C.R., Millington,D.S., Norwood, D.L., et al. 2,4-Dienoyl-CoA Reductase Deficiency: A posible new disorder of fatty acid oxidation. J Clinical Investigation 85: 1703, 1990.

74

Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Deficiencia de la cadena larga 3 hidroxi acil-CoA deshidrogenasa (LCHAD) Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Disorders. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326. Tyni, T., Palotie, A., Viinikka, L., et al. Long-chain 3 hydroxyacyl- coenzyme A dehydrogenase deficiency with the G1528C mutation: Clinical presentation of thirteen patients. J Pediatrics 130: 67, 1997. Deficiencia de 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG) Liasa Duran, M., Schutgens, R.B.H., Ketel, A., et al. 3-Hydroxy-3-MethylGlutayl-CoA Lyase deficiency: Postnatal management following prenatal diagnosis by analysis of maternal urine. J Pediatrics 95: 1004, 1979. Mitchell, G. and Fukao, T. Inborn Errors of Ketone Body Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001, Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. Capter 102: 2327-2356. Schutgens, R.B.H., Heymans, H., Ketel, A., et al. Lethal hypoglycemia in a child with a deficiency of 3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-CoA Lyase. J Pediatrics 94: 89, 1979. Sweetman, L. and Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. Chapter 93: 2125-2163.

Deficiencia de 2 Metilbutiril-CoA deshidrogenasa Andresesn, B.S., Christensen, E., Corydon, T.J., et al. Isolated 2methylbutyrylglycinuria caused by short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: Identification of a new enzyme defect, resolution of its molecular basis, and evidence for distinct acyl-CoA dehydrogenases in isoleucine and valine metabolism. Am J Hum Genet 67: 1095, 2000. Gibson, K.M., Burlingame, T., Hogema, B., et al. 2-MethylButyryl-CoA dehydrogenase deficiency: a new inborn error of L-isoleucine metabolism. Pediatr Res 47:830, 2000. Matern, D., He, M., Berry, S.A., et al. Prospective diagnosis of 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency in the Hmong population by newborn screening using tandem mass spectrometry. J Pediatrics 112:74, 2003. Deficiencia de 3 Metilcrotonil-CoA carboxilasa (Deficiencia de 3MCC) Elpeleg, O.N., Havkin, S., Barash, V., et al. Familial hypotonia of childhood caused by isolated 3-MethylCrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency. J Pediatrics 121: 407, 1992.

75

Gibson, K.M., Bennett, M.J., Naylor, E.W., et al. 3-MethylCrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency in Amish/Mennonite adults identified by detection of increased acylcarnitines in blood spots of their children. J Pediatrics 132: 519, 1998. Koeberl, D.D., Millington, D.S., Smith, W.E., et al. Evaluation of 3-Methylcrotonyl- CoA Carboxylase Deficiency Detected by Tandem Mass Spectrometry Newborn Screening. J Inherit Metab Dis 26: 25, 2003. Sweetman, L. and Williams, J.C Branched Chain Organic Acidurias. In, The Mebaolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 93, pg. 2125-2163. Tsai, M.Y., Johnson, D.D., Sweetman, L., et al. Two siblings with biotin-resistant 3 MethylCrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency. J Pediatrics 115: 110, 1989. Tuchman, M., Berry. S.A., Thuy, L.P., et al. Partial MethylCrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency in an infant with failure to thrive, gastrointestinal dysfunction and hypertonia. Pediatrics 91: 664, 1993. Deficiencia de 3 Metilglutaconil-CoA hidratasa Ijlst L, Loupatty FJ, Ruiter JP, et al. 3-Methylglutaconic aciduria type I is caused by mutation in AUH. Am J Hum Genet. 71: 1463, 2002. Ly TB, Peters V, Gibson KM, et al. Mutations in the AUH gene cause 3-methylglutaconic aciduria type I. Hum Mutat. 21: 401, 2003. Sweetman, L. and Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed., McGraw-Hill. 5 Oxoprolinuria (Aciduria Piroglutmica) Beautler E, Gelbart T, Kondo T, et al. The Molecular basis of a case gammaglutamylcysteine synthetase deficiency. Blood. 94: 2890-4, 1999. Konrad, P.N., Richards II, F., Valentine, W.N., et al. ?-Glutamylcysteine Sinthetase deficiency. A cause of hereditary hemolytic anemia. New England J Medicine 286: 557, 1972. Larson, A. and Anderson, M.E. Glutathione Synthetase Deficiency and Other disorders of the ?-Glutamyl Cycle. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 96, pg. 2205-2216. Mayatepek, E., Hoffman, G.F., Carlsson, B., et al. Impaired synthesis of lipoxygenase products in glutathione synthetase deficiency. Pediatric Research 35: 307, 1994.

76