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Índice
Información general
Leucemias mieloides en niños
Clasificación de los cánceres mieloides pediátricos
Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil
Sistema de clasificación de la OMS
Evaluación histoquímica
Evaluación inmunofenotípica
Evaluación citogenética y anomalías moleculares
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños
Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil
Información sobre los estadios
Recientemente diagnosticado
Remisión
Aspectos generales del tratamiento para la leucemia mieloide aguda
Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada
Quimioterapia de inducción
Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda
Sarcoma granulocítico/cloroma
Terapia posremisión para la leucemia mieloide aguda
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Leucemia promielocítica aguda
Niños con síndrome de Down
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Síndromes mielodisplásicos
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Leucemia mielomonocítica juvenil
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Leucemia mielógena crónica
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Leucemia mieloide aguda infantil recurrente
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Supervivencia y secuela adversa tardía
Modificaciones a este sumario (11/20/2006)
Información adicional
Información general
Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer, provee un compendio que abarca tanto el
pronóstico y diagnóstico como la clasificación y tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA)
y otras malignidades mieloides de la infancia.
El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica
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del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base
científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son periódicamente
actualizados conforme a los más recientes descubrimientos publicados en la literatura especializada por un
Consejo editorial 1 conformado por especialistas en oncología y pediatría. La información contenida en
este enlace está en inglés.
El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser
referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en
cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la
adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera,
subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en
rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse
de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad
de vida y supervivencia óptima. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo
para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo
2
.)
Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con
cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[ 1] En estos centros oncológicos
pediátricos, se llevan acabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y
adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos
ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo
que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte
del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a
través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de
Internet del NCI 3. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) Cuando
el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como
base para determinar si se otorgan reembolsos.
La LMA está definida como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula
madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitor, la cual demuestra una disminución en la
tasa de autodestrucción y también en la diferenciación aberrante. Estos acontecimientos conllevan un
aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas.
Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe de incluir más de 20% blastocitos leucémicos, con
algunas excepciones según se observó en las siguientes secciones.
La LMC representa el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez pero aún solo
comprende cerca de un 5% de la leucemia mieloide en la niñez. A pesar de que la LMC se ha
diagnosticado en niños más jóvenes, la mayoría de los pacientes tienen 6 años de edad o más. La LMC se
considera una panmielopatía clonal la cual incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas.
Aunque el recuento de glóbulos blancos puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no
muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC está
casi siempre caracterizada por la presencia del cromosoma Filadelfia, una desplazamiento entre los
cromosomas 9 y 22, como t(9;22). Otros síndromes mieloproliferativos crónicos como la policitemia vera y
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La LMMJ es ocasionada por la transformación maligna de una célula madre hematopoyética primitiva o
progenitora y representa el síndrome mieloproliferativo más común observado en niños menores. La
LMMJ se caracteriza clínicamente al presentarse principalmente en niños de 2 años de edad o menores,
quienes generalmente presentan hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea junto a un
recuento elevado de glóbulos blancos y un número elevado de monocitos en el torrente sanguíneo.
Además, a menudo los pacientes tienen una concentración de hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de
las células leucémicas al factor estimulador de colonias de granulocitos y monosomía 7.
El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se ha
observado en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que
pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Lo más importante a notar es que el TMT retrocede de
manera espontánea en la mayoría de los casos dentro de los tres primeros meses de vida. Los blastocitos
del TMT son generalmente megacarioblásticos y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen
GATA1.[2,3] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético
en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías
citogenéticas a parte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales podría implicar
un aumento en el riesgo de desarrollar LMA más tarde.[ 4] Aproximadamente un 20% de los lactantes con
el síndrome de Down y TMT, eventualmente desarrollan LMA, con la mayoría de casos diagnosticados
dentro de los 3 primeros meses de vida.[ 3,4] En 10% a 20% de los niños afectados se presenta muerte
temprana debido a complicaciones relacionadas con TMT.[ 4,5] Los lactantes con organomegalia
progresiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva
están particularmente en alto riesgo de mortalidad temprana.[ 4]
Existen factores genéticos de riesgo relacionados con el desarrollo de la LMA. Existe una tasa de
concordancia alta de LMA en los gemelos idénticos, que se cree que se debe en gran medida al hecho de
compartir la circulación y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro
gemelo.[6-8] Existe un riesgo 2 a 4 veces más alto de que ambos gemelos fraternos padezcan leucemia,
hasta los 6 años de edad. Después de esa edad, el riesgo no es significativamente mayor que el de la
población en general.[9,10] El desarrollo de la LMA también se ha relacionado con una variedad de
síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, defectos en
la reparación del DNA, alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías
de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas. (Ver la siguiente lista de síndromes
genéticos heredados o adquiridos relacionados con los cánceres mieloides malignos.)
Lista de síndromes genéticos heredados o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides
malignas
Síndromes heredados
Desajustes cromosómicos:
Síndrome de Down
Síndrome de monosomía familiar 7
Síndromes de inestabilidad cromosómica:
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congénita
Síndrome de Bloom
Síndrome de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente el desarrollo de LMMJ)
Síndrome de Noonans (particularmente el desarrollo de LMMJ)
Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann)
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Anemia de Diamond-Blackfan
Trastorno plaquetario familiar con propensión a desarrollar LMA (FPD/LMA)
Trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT)
Síndromes adquiridos
Anemia plástica grave
Hemoglobinuria nocturna paroxística
Trombocitopenia amegacariocítica (AAMT)
Monosomía adquirida 7
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M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[ 6,7] [Nota: La LMA M0, también conocida
como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico
ligero, pero podría mostrar gránulos característicos mediante una microscopía electrónica. La LMA
M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el
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M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se
detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. [ Nota: La identificación de este subtipo
es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la
inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente que para otros subtipos de LMA. ] (Para
mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este
sumario sobre la Leucemia promielocítica aguda 5.)
M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una microgranularidad fina, y
núcleos a menudo plegados. Las mismas implicaciones clínicas, citogenéticas y terapéuticas como
FAB M3.
M4Eo: AMML con eosinofilia (eosinofilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA). [Nota: El diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin
el uso de citometría de flujo porque los blastos se confunden morfológicamente con linfoblastos.
Habitualmente los blastos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se
dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de
reticulina.]
Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia
basofílica aguda.
Entre 50% y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor
de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo
M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es
relativamente similar. El subtipo M3 del FAB, es una excepción dado que en aproximadamente 70% a 80%
de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido transretinoico más quimioterapia.
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b. Leucemia aguda bilineal (más de un linaje celular que muestra transformación leucémica).
c. Leucemia aguda bifenotípica (una población única de blastos leucémicos tiene expresión
simultánea de marcadores de expresión proteínica de linajes celulares hematopoyéticos
diferentes).
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Evaluación histoquímica
El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la
LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda. Las tinciones histoquímicas
especiales en especimenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el
diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS, negro de Sudán
(Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas
permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque esta siendo
reemplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.
Mieloperoxidasa - + + - - - -
Esterasas no específicas
Cloroacetato - + + ± - - -
Negro de Sudán - + + - - - -
PAS - - ± ± + - +
Evaluación inmunofenotípica
El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la
LMA, ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de llevarse acabo el diagnóstico inicial
de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan
los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los
linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bileneal (según se ha
definido anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas, llamadas designaciones de
agrupamientos (CD) considerados como relativamente específicos al linaje para la LMA comprenden
CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y
antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24
están presentes en 10% a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de
superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos
linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de los casos de
LMA.[11-13] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados a las células de LMA es
relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[ 11,12]
La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La
determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se
expresa en 75% a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se ha observado que los
casos de LPA en los cuales está presente el PML/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón
heterogéneo de expresión de CD13.[ 14] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína
IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia
megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[ 15]
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clonales en los blastos de cerca del 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos
con características particulares (por ejemplo, t(8;21) con M2, t(15;17) con M3, inv(16) con M4 Eo,
anomalías 11q23 con M4 y M5, t(1;22) con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e
inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor
de trascripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es interrumpido
por cada una de estas anomalías.
Con las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in
situ [FISH, por sus siglas en inglés]) se pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante
los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[ 19] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento
óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los
cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética
habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia en los niños con LMA muy probablemente representa una
leucemia mielógena crónica (LMC) que se ha transformado en una LMA y en lugar de una LMA de novo.
LMA con t(8;21): En leucemias con t(8;21), el gen de la LMA 1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma
21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el
subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[ 20,21] Los adultos con t(8;21) tienen un
pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[ 16,22] La mayoría de los estudios
recientes describen un mejor resultado para los niños con LMA con t(8;21) que el resultado medio para
todos los niños con LMA.[16,23-25]
LMA con inv(16): En las leucemias con inv(16), el gen de la CBFb en la banda del cromosoma 16q22
se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se
relaciona con el subtipo M4E0 de FAB.[ 26] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los
adultos como para los niños con LMA.[ 16,23-25]
LMA con t(15;17): La LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente
de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del
ácido transretinoico. El desplazamiento t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que
incluye el receptor alfa del ácido retinoico y la LPM.[ 27] Otros desplazamientos mucho menos
comunes del receptor alfa del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t(11;17) con
el gen PLZF.[28] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad
disminuida al ácido transretinoico.[ 27,28]
LMA con reordenamientos del gen MLL: Los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23
con el gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[ 29] se
relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB) y en general tienen un pronóstico
desfavorable.[30,31] Una excepción al significado del pronóstico precario de los desplazamientos en la
banda cromosómica 11q23 es en el caso de niños con t(9;11) en quienes el gen MLL está fusionado
con el gen AF9. En algunos informes, el resultado ha sido favorable para los niños cuyas células
leucémicas tienen t(9;11),[25,31,32] si bien no se ha observado desenlace favorable en otras series.[ 24]
Se ha informado que el desplazamiento t(10;11) define un grupo de grupo de riesgo especialmente alto
a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[ 33] Algunos casos con el
desplazamiento t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10 (MLLT10) en el cromosoma
10, y la mayoría de estos casos tienen el subtipo M5 de FAB.[ 34] La LMA con t(10;11) también puede
presentar fusión del gen CALM en el cromosoma 11 con el gen AF10.[35] Sobre la base del número
limitado de casos notificados, el pronóstico es precario para los casos con t(10;11) independientemente
de la fusión de genes.[36]
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pronóstico precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomia 7
y del(7q)), cromosoma 5 (monosomia 5 y del(5q)) y el brazo largo del cromosoma 3 (inv(3)(q21q26))
o t(3;3)(q21q26)).[16,22] Estos subgrupos citogenéticos tienen también pronóstico precario en niños
con LMA, si bien las anomalías del brazo extenso del cromosoma 3q y 5q son sumamente inusuales en
niños con LMA.[22,37,38]
LMA con mutaciones de FLT3: La presencia de la mutación con duplicación en tándem interna
(DET) de FLT3 parece relacionarse con pronóstico precario en adultos con LMA,[ 45] en especial
cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta.[ 46,47] Las
mutaciones DET de FLT3 se presentan también en casos de LMA pediátrica,[ 48-51] y como en los
adultos, las mutaciones DET del FLT3 aparentemente, tienen pronóstico precario en niños con
LMA.[48-51] La frecuencia de las mutaciones DET de FLT3 en niños parece ser inferior a la
observada en adultos, especialmente para los niños menores de 10 años de edad, en quienes 5% al 10%
de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[ 50,51]
Se han identificado también las mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en
niños con LMA,[46,50,52] si bien no se ha definido claramente la importancia clínica de estas
mutaciones. El perfil de la expresión del gen de la LMA pediátrica ha mostrado que dentro de los casos
de FLT3-mutante, la expresión relativa de los genes RUNX3 y ATRX puede definir grupos pronósticos
de riesgos altos, intermedios y bajos.[53] Las mutaciones DEL de FLT3 y mutaciones puntuales se
manifiestan en 30% a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[ 49,54-56] La presencia de la
mutación DEL de FLT3 se relaciona claramente con la variante microgranular (M3v) del APL y con la
hiperleucocitosis.[49,56] Aún no se ha establecido si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico
más precario en pacientes con LPA tratados con terapia moderna que incluye ácido transretinoico
total.[54,55]
Mutaciones ras y receptores de la cinasa de tirosina: Aún cuando las mutaciones en ras se ha
identificado en aproximadamente 25% de los pacientes con LMA, el significado pronóstico no se ha
mostrado claramente.[57,58] Las mutaciones en c-KIT se presentan en menos del 5% de la LMA, pero
en hasta un 10% a 40% de la LMA con anomalías en el factor de unión central.[ 50,59,60] La presencia
de mutaciones activantes c-KIT en este subgrupo de LMA, parece estar relacionada con un pronóstico
precario.[60,61] Cuando se considera a los pacientes con mutaciones ras, c-KIT o FLT3-ITD como un
grupo único, tienen un resultado mucho peor que los pacientes sin estas mutaciones y podrían
beneficiarse, por lo menos en términos de supervivencia sin enfermedad, de un trasplante alogénico de
células madre hematopoyéticas.[50,62]
Mutaciones del GATA1: Las mutaciones del GATA1 ocurren en la mayoría, sino en todos, los niños
con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) o LMCA.[ 63-66] Las
mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA y
tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[ 65,66] GATA1 es un factor de
trascripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos,
eosinófilos y mastocitos.[67] Las mutaciones GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la
citarabina al desrregular la expresión de citidina deaminasa, posiblemente proporcionando una
explicación para el resultado superior de niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan
con regímenes que contienen citarabina.[ 68]
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La OMS ha desarrollado un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos
mieloproliferativos. Los principales cambios de la OMS incluyen:
Los casos con 20% a 29% de blastos deberían llamarse LMA, eliminando así la anemia refractaria con
exceso de blastos en la transformación (AREB-T).
RAEB se divide ahora en RAEB-1 (5%-9% médula ósea de blastos) y RAEB-2 (10%-19% de blastos
de la médula ósea).
La displasia multilineal se destacará bajo anemia refractaria con sideroblastos anillados (ARS) o
anemia refractaria (AR).
Monocitosis (menos de 13,000 monocitos) se incorporará bajo los otros subtipos en lugar de una
categoría separada.
Anemia + + ± ± ± ± ± +
Granulocitopenia ± ± + + +
Trombocitopenia ± ± + + +
Displasia medular
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eritroide + + ± ±
megacariocítica ± ± ±
Blastos periféricos Inusuales o ninguno Inusuales o Inusuales o <5% 5-19% Inusuales o <5%
ninguno ninguno ninguno ninguno
Blastos de la médula <5% <5% <5% <5% 5-9% 10-19% <5% <5%
ósea
Monocitosis No No No No
periférica (>1 x
109/L)
La ARSA es poco frecuente en niños mientras que la AR y la AREB son más comunes. El nuevo esquema
de clasificación de la OMS, incorpora un subgrupo inédito que incluye la LMMJ, (antes conocida como
leucemia mieloide crónica juvenil), LMMC, y la LMC negativa al cromosoma Filadelfia (Ph). Las
características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características
mielodisplásticas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [ 80-82] pero se
trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años con
mielodisplasia al momento del diagnóstico tenían monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su
enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El Sistema internacional de puntaje del
pronóstico (IPSS) se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes
adultos con MDS. Cuando este sistema fue aplicado a niños con MDA o JMML, solo un recuento de
blastos menos de 5% y recuento plaquetario más de 100 x 10 9/L estuvieron relacionados con una mejor
supervivencia en MDS, y un recuento plaquetario de más de 40 x 10 9/L predijo un mejor resultado en los
casos de JMML.[83] Estos resultados indican que la MDS y JMML en niños podrían ser trastornos
significativamente diferentes que los MDS de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía
7 y MDS de alto grado se comportan más como adultos con MDS y se clasifican mejor de esta manera y
deben ser tratados con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.[ 84,85] El grupo de riesgo o
grado de MDS se define acorde a las pautas del IPSS.[ 86] Un enfoque pediátrico hacia la clasificación de
la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, la
utilidad de esta clasificación tiene aún que ser evaluada en la práctica clínica.[ 10] Una comparación
retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenéticas y una
adaptación pediátrica de la OMS para MDS/MPD, ha mostrado que los últimos 2 sistemas son mejores al
clasificar de manera eficaz la MDS en la niñez que el sistema más general de la OMS.[ 87] Se debe llevar
acabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para SMD/EMP
en la niñez.[10]
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los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas
comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez
(64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[ 88] En niños que presentan los signos y síntomas clínicos
sugestivos de LMMJ se requiere lo siguiente para el diagnóstico definitivo:[ 89]
Criterios mínimos de laboratorio (Los tres tienen 1. Cromosoma F negativo, ni reordenamiento de BCR l
que cumplirse)
2. Recuento de monocitos en sangre periférica >1 x 109/L
Criterios para el diagnóstico definitivo (al menos se 1. Hemoglobina F aumentada para la edad
deben cumplir dos)
2. Precursores mieloides en frotis de sangre periférica
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Recientemente diagnosticado
La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastos en la médula ósea. Los blastos tienen
las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos del Grupo
franco-americano-británico (FAB) de LMA. También se diagnostica con una biopsia de un cloroma. Para
los efectos del tratamiento, se debe considerar que los niños que tienen una t (8;21) y menos de 20% de
blastos en la médula padecen LMA, en lugar de síndrome mielodisplásico (SMD).[ 2]
Remisión
La remisión se define en los Estados Unidos de la siguiente manera: recuento de sangre periférica
(recuento de leucocitos, diferencial y recuento de plaquetas) que se elevan a un índice normal, médula ósea
de celularidad levemente disminuida a normal con menos de 5% de blastos sin signos o síntomas clínicos
de la enfermedad, como en el sistema nervioso central u otros sitios extramedulares. Lograr una médula
hipoplásica suele ser el primer paso en la obtención de la remisión de LMA, excepción hecha de la M3
(leucemia promielocítica aguda o [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de
lograr la remisión en la LPA. Adicionalmente, la recuperación precoz de la médula en cualquiera de los
subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la
correlación con los recuentos sanguíneos, cuadro clínico y análisis citogenético/molecular para poder
emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en LMA.[ 3] Si
los hallazgos están en duda, deberá repetirse el aspirado de médula ósea en aproximadamente una
semana.[1]
Bibliografía
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Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión)
y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede
constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y trasplante alógeno de células madre
hematopoyética (HSC, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, los ensayos clínicos en curso del Children’s
Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de
quimioterapia similares que consisten de 2 cursos de quimioterapia de inducción seguido de cursos
adicionales de quimioterapia de intensificación de 2 MRC o 3 COG.[ 3]
El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA
excepto para la APL; las excepciones son los protocolos del grupo de Berlín, Francfort y Munster (BFM).
El tratamiento de la LMA suele asociarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada junto a otras
complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos
(factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF], factor estimulante de colonias de
granulocitos [G-CSF]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielosupresión grave pero no
repercute en el resultado último.[ 4] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de
factores de crecimiento hematopoyéticos (GM-CSF, G-CSF) han demostrado una reducción significativa
del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[ 5-8] pero con grados variables de
reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[ 4]
A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para LMA, es necesario que los niños con esta
enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros
oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por
ejemplo, productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; proveer cuidado
pediátrico intensivo y para proporcionar un apoyo adecuado en sentido emocional y del desarrollo).
Aproximadamente una mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad
resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA
12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de un 4% de inducción en la tasa de
mortalidad.[3] En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados se ha
afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de
los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de
la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva.
Además, la irradiación corporal total que precede al HSCT incrementa el riesgo de falla del crecimiento,
disfunción gonadal y tiroidea y formación de cataratas.[ 9]
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Características del paciente (edad): La edad no ha resultado ser un factor pronóstico sistemático en
los pacientes pediátricos tratados con regímenes poliquimioterapéuticos intensivos.[ 10]
Características del paciente (raza): Los caucásicos tienen mejores resultados que los
afroamericanos.[11-13]
Características de las células leucémicas: Incluye el diagnóstico del recuento de los glóbulos blancos
(WBC, por sus siglas en inglés), clasificación morfológica French-American-British (FAB, por sus
siglas en inglés), citogenética y anomalías moleculares específicas. El WBC al momento del
diagnóstico ha mostrado consistentemente estar relacionado de forma inversa a la
supervivencia.[14,15] Las asociaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables
Estudios recientes han mostrado de manera sistemática un resultado relativamente bueno para M3
(LPA).[16-18] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia
megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down,[ 19,20] aunque las publicaciones más
recientes recomiendan un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes.[ 3,21]
Respuesta a la terapia: La respuesta a la terapia, definida ya sea por el examen morfológico estándar
de la médula ósea o por técnicas más sofisticadas para determinar enfermedad residual mínima, ha
surgido como un indicador pronóstico de mucha fuerza.[ 13,14,22,23]
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Quimioterapia de inducción
Debido a la intensidad de la terapia que se utiliza para tratar a los niños con LMA, los pacientes deben
tener un cuidado que sea coordinado por especialistas en oncología pediátrica y se deben tratar en centros
oncológicos u hospitales con los servicios necesarios de cuidados médicos de apoyo (por ejemplo,
administrar productos sanguíneos especializados; manejo de complicaciones infecciosas; proveer cuidado
intensivo pediátrico; y proveer apoyo emocional y de desarrollo).
Los protocolos pediátricos contemporáneos eficaces para la LMA logran tasas de remisión completa de
75% a 90%.[1-3] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia
resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento.
A fin de alcanzar una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula
ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una
mielosupresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia
durante el periodo de inducción pueden ser significativas.
Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la
citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más
frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como
etopósido o tioguanina.[1-3] Por ejemplo, los regímenes con dexametasona, citarabina, tioguanina,
etopósido, y rubidomicina (DCTER, por sus siglas en inglés) e idarrubicina (IDA)-DCTER intensamente
regulados del Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG) utilizaron citarabina, daunorrubicina o
idarrubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina administrada como dos tratamientos de cuatro días
cada uno separados por un intervalo de seis días.[ 3,4] El grupo alemán de Berlín, Francfort y Munster
(BFM) ha estudiado estudió citarabina y junto con etopósido ya sea con daunorrubicina o idarrubicina más
etopósido (ADE o AIE) administrados en 8 días.[ 2,5,6] El ensayo del Consejo médico de investigación del
Reino Unido (MRC) 10 comparó la inducción con ADE frente a citarabina y daunorrubicina administradas
con tioguanina (DAT); los resultados no mostraron diferencia alguna entre los grupos con tioguanina y
etopósido en la tasa de remisión y la supervivencia sin enfermedad.[ 7] El MRC también estudió la
citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE).[ 1,7,8]
La daunorrubicina es la antraciclina más empleada en los regímenes de inducción en niños con LMA es la
daunorrubicina,[1-3] aunque también se han empleado idarrubicina y la antracenediona, mitoxantrona.[ 5]
En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico reciente de LMA en el cual se comparó la daunorrubicina
con la idarrubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia en favor de
la idarrubicina, pero el pequeño beneficio de ésta en términos de la tasa de remisión y la supervivencia sin
complicaciones (EFS) no fue estadísticamente significativo.[ 5] De manera similar, estudios en los cuales se
han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado datos probatorios
claros de que la idarrubicina sea más eficaz que la daunorrubicina.[ 2] En un estudio piloto CCG, se
informó sobre la toxicidad excesiva de IDA-DCTER comparada con los datos importantes sobre el
DCTER.[4] Los resultados preliminares de la comparación aleatoria de daunorrubicina o mitoxantrona
combinados con citarabina y etopósido mostraron muertes de inducción y porcentajes de enfermedad
resistente similares.[8] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina o mitoxantrona produce
resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la
daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños
con LMA en los Estados Unidos.
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Sarcoma granulocítico/cloroma
El sarcoma granulocítico (SG) (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas.
Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una
revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo Grupo de Estudio del Cáncer Infantil, <1% de
los pacientes presentaban SG aislado y 11% padecían SG y enfermedad de la médula ósea al momento del
diagnóstico.[14] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la
médula ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con SG
aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento con terapia para LMA. Para los pacientes que
padecen SG además de compromiso de la médula ósea, el desenlace cuando la enfermedad se limita a la
piel es peor que cuando no se tiene SG. Los pacientes con LMA que compromete sitios además de la piel
(por ejemplo, la órbita, la cabeza y el cuello) tienen un pronóstico similar al de los pacientes con leucemia
medular solamente. Muchos de estos pacientes tienen t(8;21) con mieloblastomas orbitales. El uso de
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radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con GS que han tenido una respuesta completa a la
quimioterapia, pero podría resultar necesaria si el sitio(s) de GS no muestran una respuesta total a la
quimioterapia.[14]
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El uso de HSCT en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde el final de los años setenta.
Recientes ensayos de trasplante en niños con LMA indican que 60% a 70% de los niños con donantes
emparejados disponibles sometidos a HSCT alogénico durante su primera remisión presentan remisiones a
largo plazo.[6,7] Ensayos alogénicos de HSCT comparados con quimioterapia o HSCT autólogo, han
mostrado un resultado superior para pacientes que fueron asignados al trasplante alogénico basado en la
disponibilidad de una familia con un donante emparejado al HLA 6/6 o 5/6.[ 6-11] En los ensayos del
Consejo médico de investigación del Reino Unido (MRC), la diferencia (70% vs. 60%) no alcanzó una
importancia estadística pero el número de pacientes inscritos no dio al estudio la fuerza para demostrar esta
diferencia.[7] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han
encontrado ningún beneficio del HSCT autólogo sobre la quimioterapia intensiva.[ 6-8,10]
En la actualidad, se recomienda que los pacientes con características pronósticas favorables reciban un
HSCT de un pariente donante compatible recién después de la primera recaída y el logro de una segunda
remisión completa (CR).[12] El Grupo Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) utiliza una combinación de
respuesta medular en el día-15 (<5% blastos) y los subtipos M1 y M2 con Auer Rods, M3, o M4Eo del
Franco Americobritánico (FAB) para definir un grupo con buen riesgo.[ 13] De manera similar, el MRC ha
identificado un grupo de pacientes con buen riesgo con una supervivencia de siete años después de la RC
de 78% y una supervivencia sin enfermedad de 59%. Los pacientes en este grupo están principalmente son
aquellos con t(8;21), t(15;17), FAB M3 e inv(16).[ 7] Un análisis retrospectivo de 1.464 niños con AML
tratados en ensayos del Children Cancer Group (CCG) indica que el HSCT alogénico mejora la
supervivencia general y sin enfermedad en los pacientes con recuento de glóbulos blancos bajos o altos en
todos los subtipos, excepto en aquellos con inv(16);[ 14] sin embargo, la capacidad de los pacientes con
t(8;21) tratados con quimioterapia de ser curados con éxito después de lograr una segunda CR y un HSCT
de un donante familiar compatible ha llevado al Grupo de Oncología Infantil a no recomendar el trasplante
en la primera CR en los pacientes con t(8;21) e inv(16). Un importante análisis de intento de tratamiento de
472 jóvenes adultos en los estudios de Bordeaux-Grenoble-Marsella-Toulouse (BGMT) no mostró
beneficio del HSCT alogénico en los pacientes de riesgo alto o bajo, pero sí mostró beneficio en los
pacientes con riesgo intermedio.[ 15] Se necesitarán ulteriores análisis de la subpoblación de pacientes
tratados con HSCT en los ensayos clínicos actuales y futuros. Según un estudio retrospectivo publicado, de
95 niños que recibieron trasplante de sangre del cordón umbilical no relacionado (UCB, por sus siglas en
inglés) para la LMA, el grupo Eurocord está recomendando el trasplante UCB para niños que tienen un
pronóstico de LMA muy precario y que no tienen un hermano con HLA idéntico. La LMA de riesgo
elevado fue definida como aquella que tuvo citogenéticas con cualquier de las siguientes anomalías:
monosomia 7 y 5, 5q-, anomalías 11q23 a parte de t(9;11), 3q anormal, t(y:9), o cariotipos complejos)
LMA.[16]
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El COG está llevando acabo un estudio piloto (AAML03P1) [ 18] que analiza la viabilidad y toxicidad
de un régimen intensivo que utiliza una terapia basada en MRC junto con gentuzumab de ozogamicina
(GMTZ) como estrategia tanto para la remisión de inducción como para la consolidación para niños
con LMA recién diagnosticada excluyendo a pacientes con LPA y aquellos con el síndrome de Down.
Otro ensayo en fase III que está siendo llevado acabo por un consorcio de instituciones en los Estados
Unidos dirigido por el Hospital de investigación infantil de St. Jude, también está analizando GMTZ
para pacientes en posremisión con persistencia de enfermedad residual mínima.
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Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar
presente al momento del diagnóstico.[ 2] La mortalidad durante la inducción a causa de complicaciones
hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Américo-Británico
(FAB). Debido a la extrema baja incidencia de las enfermedades del sistema nervioso central en pacientes
con LPA, no se requiere de una punción lumbar al momento del diagnóstico y no se administra
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quimioterapia intratecal profiláctica. Los estudios han mostrado que la falta de la expresión de trascripción
quimérica PML/RARA RNA al final de la terapia, según se detectó mediante el monitoreo de la
transcripción inversa–reacción en cadena de polimerasa, predice un riesgo bajo de recaída.[ 3-5]
Generalmente se cree que algunas de las variantes moleculares son resistentes al tratamiento con el ácido
trans retinoico total-(ATRA). Dicha variante, caracterizada por t(11;17), representa acerca del 0,8% de
LPA, expresa CD56 en la superficie y contiene gránulos muy finos comparados a la LPA t(15;17).[ 6-8] La
variante t(11;17) ha sido asociada con un pronóstico precario. A pesar de que generalmente se utilizan
regímenes de quimioterapia multifármaco intensiva, se necesitan nuevos enfoques a la terapia para este
subgrupo de pacientes poco comunes pero con pronóstico precario. Es importante resaltar que, a pesar que
se cree que son resistentes al tratamiento con ATRA, se han alcanzado las remisiones en estos pacientes
que utilizan ATRA junto con factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos o ATRA junto
con quimioterapia.[9]
Las células leucémicas de pacientes con LPA son especialmente sensitivas a los efectos inducidos por la
diferenciación de ATRA. Las bases de la eficacia dramática de ATRA contra la LPA es la capacidad de las
dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la señalización ocasionada por la proteína de
fusión PML/RARA en concentraciones fisiológicas ATRA. La reconstitución de la señalización conlleva a
la diferenciación de las células LPA y después a apoptosis posmaduración.[ 10] La mayoría de los pacientes
con LPA alcanzan una remisión total (CR, por sus siglas en inglés) cuando son tratados con ATRA, aunque
el ATRA con fármaco único generalmente no resulta curativo.[ 11,12] Una serie de ensayos clínicos
aleatorios ha definido el beneficio al combinar ATRA con quimioterapia durante la terapia de inducción y
también el servicio que presta al usar ATRA como terapia de mantenimiento.[ 13-15] En los niños con
LPA, ahora se pueden alcanzar tasas de supervivencia que exceden 80% .[ 16-18]
La LPA en niños, por lo general es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia de
hiperleucocitosis más alta (la cual se define como un recuento de glóbulos blancos [WBC, por sus siglas en
inglés] mayor de 10 x 10 9/L) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[ 16-19]
Igual que los adultos, los niños con un recuento de glóbulos blancos menor de 10 x 10 9/L al momento del
diagnóstico, tienen significativamente, un mejor resultado que los pacientes con recuento de glóbulos
blancos más altos.[17,18,20] El enfoque utilizado en América del Norte para tratar niños con LPA, utiliza
la terapia de inducción con ATRA, y una dosis estándar de citarabina y daunorrubicina, seguida por una
terapia de consolidación con ATRA y daunorrubicina.[ 21] La terapia de mantenimiento, especialmente
para aquellos pacientes de alto riesgo, incluye ATRA junto con mercaptopurina-6 y metotrexato; esta
combinación mostró una ventaja sobre ATRA sola en ensayos clínicos con adultos.[ 13,22] Los grupos
europeos de ensayos clínicos (GIMEMA-AIEOP [Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'
Adulto–Associazione Italiana Ematologia ed Ocologia Pediatrica] y PETHEMA [Programa de Estudio y
Tratamiento de las Hemopatias Malignas]) han utilizado la idarrubicina y ATRA sin citarabina para la
inducción de remisión para los niños con LPA.[ 17,18] Las terapias subsiguientes para estos grupos
incluyen cursos de tratamiento con una antraciclina (idarrubicina y mitoxantrona) junto con ATRA
(PETHEMA) o cursos de tratamiento con una antraciclina, ATRA, y otros fármacos (GIMEMA-AIEOP),
en la que ambos grupos utilizan terapia de mantenimiento según se describió anteriormente.[ 17,18] Debido
a los resultados positivos sobre el uso de la quimioterapia más ATRA, no se recomienda HSCT en la
primera CR pero solo después de una recaída y un logro de una segunda CR.
El trióxido de arsénico también ha sido identificado como un fármaco activo en pacientes con LPA, con
aproximadamente un 85% de los pacientes alcanzando una remisión seguida del tratamiento con este
fármaco durante una recaída.[ 23-26] Los datos son limitados sobre el uso del trióxido de arsénico en niños,
aunque informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de
arsénico similar a la de los adultos.[ 23,25,27,28] Un estudio reciente llevado acabo en China asignó al azar
a adultos y niños mayores (14 años de edad o más) con LPA recién diagnosticada, a inducción con ATRA
sola, trióxido de arsénico solo, o una combinación de los dos, seguida por consolidación y mantenimiento.
Mientras que la tasa de CR era alta (>90%) en los 3 grupos, el grupo de combinación mostró una reducción
mayor de trascripción de PML/RARA en CR y mejor supervivencia sin enfermedad (100% de 20
pacientes) con un seguimiento medio de 18 meses.[ 26] Aunque estos resultados preliminares están basados
relativamente en un número pequeño de pacientes, los mismos son intrigantes y podrían servir como base
para una investigación en el futuro con combinaciones de arsénico y ATRA en ensayos para pacientes con
LPA recién diagnosticada.[29] Debido a que el trióxido de arsénico ocasiona una prolongación en el
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intervalo Q-T la cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular
en entorchado),[30] es esencial monitorear de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de
arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a mitad de los márgenes normales.[ 31]
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Además del aumento en el riesgo para desarrollar LMA durante los tres primeros años de vida, los
neonatos con el síndrome de Down podrían también desarrollar un trastorno mieloproliferativo transitorio
(TMT) (también conocido como leucemia transitoria). Este trastorno imita la LMA congénita, pero
normalmente mejora de forma espontánea dentro de los primeros 3 meses de vida, aunque la TMT puede
presentarse hasta 20 meses después.[ 9] A pesar que el TMT es una afección generalmente autocurable, esta
podría estar algunas veces relacionada con una morbilidad significativa y podría resultar mortal en 10% a
20% de los lactantes afectados.[ 9,10] Los lactantes con organomegalia, efusiones viscerales y pruebas de
laboratorio que muestran una disfunción hepática evolutiva, están particularmente en alto riesgo de una
mortalidad temprana.[10] Se recomienda una intervención terapéutica en aquellos pacientes en los que
hidropesía grave o insuficiencia orgánica es evidente. Se ha utilizado varios enfoques de tratamiento,
inclusive transfusión de intercambio, leucoferesis y bajas dosis de citarabina.[ 11]
La mediana de tiempo para el desarrollo de la LMA en el 10% a 30% de los niños que tienen una remisión
espontánea de la TMT, pero que después desarrollan LMA, se ha informado que es de 16 meses con un
margen de 1 a 30 meses.[9,12] Por tanto, la mayoría de los lactantes con el síndrome de Down y TMT que
desarrollan LMA más tarde, lo harán dentro de los 3 primeros años de vida. Mientras que el TMT
generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas a parte de la trisomía 21, la presencia de
hallazgos citogenéticos adicionales podría implicar un aumento en el riesgo de desarrollar LMA más
tarde.[10]
El resultado es favorable para aquellos niños con síndrome de Down que desarrollan LMA.[ 13] El
pronóstico es particularmente bueno (supervivencia sin complicaciones [EFS, por sus siglas en inglés] que
excede 80%) en niños de cuatro años de edad o menos al momento del diagnóstico, lo cual es la edad de la
gran mayoría de pacientes con síndrome de Down que presentan LMA.[ 14] La terapia apropiada para estos
niños es menos intensiva que la terapia actual para LMA, y no se indica trasplante de células madre
hematopoyéticas durante la primera remisión.[ 3,12,14-17]
El Children’s Oncology Group ha terminado un estudio sobre el tratamiento de niños con el síndrome
de Down (A2971) y se encuentra en la etapa de planeamiento de otro estudio (AAML0431). Estos
estudios están evaluando la eficacia de la quimioterapia de dosis reducida para pacientes con el
síndrome de Down diagnosticados con LMA o MDA. La meta principal es mantener los excelentes
resultados actuales, con menos efectos secundarios. La segunda meta es aumentar la comprensión de
los antecedentes del TMT y facilitar investigaciones epidemiológicas de la leucemia en el síndrome de
Down. El estudio planeado no incluirá al reducido número (5% a 10%) de pacientes con el síndrome
de Down de 4 años de edad o más al momento del diagnóstico, ya que estos pacientes tuvieron un
resultado inferior (EFS = a 6 años de 28%) en CCG-2891.[ 16] La recomendación es incluir a estos
niños mayores en ensayos de LMA venideros.
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Síndromes mielodisplásicos
En algunos estudios se ha intentado clasificar y analizar de forma retrospectiva los resultados obtenidos en
niños con SMD [1,2] pero se trata de un tema que sigue siendo problemático. La clasificación FAB del
SMD en adultos ayuda solo parcialmente a la categorización de los niños con SMD. Presentan los subtipos
(FAB) de anemia refractaris (AR), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y anemia refractaria
con exceso de blastos en transformación (AREB-T). La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) y la
monosomía 7 serán examinados más adelante. El tratamiento óptimo de los SMD en la infancia es objeto
de debate. El ensayo CCG 2891, al cual se incorporaron pacientes desde 1989 hasta 1995, incluyó niños
con SMD.[3] Se inscribieron 77 pacientes con AR (2), AREB (33), AREB-T (26) o LMA con SMD previo
(16) se asignaron de forma aleatoria para recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente
regulado; más adelante se incluyeron en el programa de trasplante alógeno de células madre
hematopoyéticas (HSCT) si tenían un donante emparentado apropiado, o bien se asignaron al azar para
recibir HSCT autólogo o quimioterapia. Los pacientes con AR/AREB tuvieron una tasa de remisión baja
de (45%), en tanto que en los pacientes con AREB-T (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%)
fueron similares a las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a seis años fue baja en los pacientes
con AR/AREB (28%) y AREB-T (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un
resultado similar a los pacientes con LMA de novo (50% de supervivencia frente a 45%). El trasplante
alógeno de médula ósea pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia ( P = 0,08).
Al partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyen que a los niños con antecedente de
SMD que padecen una LMA (excepto aquellos con monosomía -7) y muchos de los niños con AREB-T
tienen un desenlace con terapia para LMA en el momento del diagnóstico comparable al de los pacientes
con LMA. En el caso de los pacientes que alcanzan la remisión y no tienen un donante emparentado
compatible, no queda claro si el tratamiento óptimo es la continuación de la quimioterapia radical o el
trasplante de células madre de un donante alternativo.[ 3] Los niños con AR/ AREB no responden al
tratamiento de inducción de la LMA igual de bien que los pacientes con LMA. Dado que las tasas de
fracaso después del trasplante de médula ósea son más bajas en este grupo cuando se trata en el momento
del diagnóstico, hay que considerar seriamente este tratamiento, en especial cuando no hay un donante
emparentado compatible con 5/6 o 6/6 pareado disponible. Se desconoce el tratamiento óptimo para los
pacientes con AR/AREB sin donantes emparentados compatibles. Algunos de estos pacientes no necesitan
tratamiento durante años y el curso de su enfermedad es indolente. Sin embargo, se pueden considerar las
formas alternativas de trasplante de médula ósea en las cuales se usan donantes no emparentados
compatibles o quizás sangre de cordón umbilical a manera de exploración cuando se requiere el
tratamiento, casi siempre cuando se desarrolla una citopenia grave. Un análisis de 37 niños con SMD
tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML-BFM confirmó la respuesta de inducción de 74% para los
pacientes con AREB-T y concluyó que el trasplante era beneficioso.[ 4]
En el presente se está estudiando, tanto en adultos jóvenes como mayores con MDS, el uso de una
variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona al igual
que otras terapias diseñadas para inducir diferenciación.[ 5-7]
El Children's Oncology Group tiene un ensayo en curso que analiza el uso de amifostina para mejorar
la hematopoyesis normal en niños con MDS.
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Haematol 17 (4): 595-611, 2004. [PUBMED Abstract]
Históricamente, más de 90% de los pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil fallecían pese al uso
de la quimioterapia.[9] Los pacientes parecían seguir tres cursos clínicos diferentes: (1) enfermedad
rápidamente evolutiva con fallecimiento en corto tiempo; (2) enfermedad transitoriamente estable seguida
de avance y muerte y (3) mejoría clínica que duraba hasta nueve años antes del avance de la enfermedad o,
en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Una revisión retrospectiva más reciente hecha en el Reino
Unido describió 31 niños (19 LMMJ; 12 monosomía 7) a quienes se administró quimioterapia (no
intensiva e intensiva) y tratamiento de ablación medular con reconstitución de la médula de un hermano o
un donante no pariente, con HLA compatible. La tasa de supervivencia proyectada a cinco años fue de 5%
en pacientes con LMMJ y de 40% en pacientes con Monosomía 7.[ 10]
El HSCT ofrece la mejor probabilidad de cura para la LMMJ.[ 2,12-14] El siguiente es un resumen de los
resultados de 91 pacientes con LMMJ tratados con HSCT en 16 informes diferentes: 38 pacientes (41%)
aún estaban vivos al momento del informe, incluyendo 30 (50%) de los 60 pacientes que recibieron injertos
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de donantes familiares con HLA emparejado o con un antígeno no emparejado, 2 de 12 (17%) con
donantes no emparejados, y 6 de 19 (32%) con donantes no pariente emparejados.[ 1] Un informe del
European Working Group on Childhood MDS, notó una supervivencia sin acontecimiento de 55% a 49%
en 5 años para un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron trasplante de donantes familiares con
HLA idénticos emparejados o donantes no parientes, respectivamente.[ 15] Se debe hacer notar que el
trasplante se llevó a cabo sin ninguna terapia citoreductiva anterior excepto de la que se administró como
parte del régimen preparativo mieloablativo, el cual incluyó busulfán, ciclofosfamida y melfalán.
El ensayo del Grupo Oncológico Infantil AAML0122 probó el desempeño del inhibidor de la
transferasa farnesil R115777 (Zarnestra, Tipifarnib). Este estudio ya fue completado pero no se han
notificado sus resultados.
Bibliografía
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with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood
105 (1): 410-9, 2005. [PUBMED Abstract]
La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastos. La fase crónica, que dura por
aproximadamente 3 años, generalmente se presenta con efectos adversos secundarios a la hiperleucocitosis
como debilidad, fiebre, sudaciones nocturnas, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del
cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos
visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un
porcentaje alto de blastos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas
además del cromosoma (Ph). La crisis de blastos se observa para la médula ósea, mostrando más de 30%
de blastos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios
de la crisis de blastos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis
de blastos morirán en un período de pocos meses.[ 1] El único tratamiento curativo de la LMC es el
trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). Cuando se utiliza un donante familiar de HLA
emparejado en el tratamiento de pacientes en la fase crónica temprana, se puede esperar una supervivencia
de hasta 85%.[2] El trasplante en la crisis acelerada o de blastos así como también como una segunda fase
crónica reduce de manera significativa la supervivencia por debajo del 50%.[ 2] El trasplante de donantes
emparejados no parientes es también casi una terapia tan eficaz como el trasplante de donante familiar
emparejado en pacientes de 30 años o menos.[ 2] La utilización del agotamiento de linfocitos T para evitar
la enfermedad de injerto contra huésped resulta en una tasa de recaída más alta y una supervivencia general
más baja.[3] A pesar que se ha utilizado el trasplante autólogo de células madre, particularmente en
pacientes adultos en la fase crónica, esencialmente existe un 100% de recaída.[ 3]
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curso. La información sobre ensayos clínicos está disponible en el portal de Internet del NCI 11. (Nota: La
información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)
En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios adversos del HSCT mieloablativo, los
investigadores están analizando el HSCT no ablativo o mini HSCT.[ 6]
También se están analizando las combinaciones con mesilato de imatibib con interferón alfa o con
quimioterapia.
Existen pruebas significativas que muestran que el logro de una reducción de por lo menos 3-log en el
cociente de BCR-ABL/ABL implica una supervivencia superior.[ 7,8] Sin embargo, el enfoque óptimo al
monitoreo molecular está todavía bajo investigación en ensayos prospectivos.
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las de los niños cuya primera remisión dura más de un año (50% a 60% vs. 70% a 90%,
respectivamente).[2-4] La supervivencia en los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es
sustancialmente más baja (de alrededor de 10%) que la de los niños cuya primera remisión sobrepasa el
año (cerca de 40%).[2-4]
Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción de remisión en niños con LMA recurrente por lo
general han incluido dosis altas de citarabina administrada en combinación con otros fármacos, incluidas
como mitoxantrona,[2] fludarabina más idarrubicina [ 5,6] y L-asparaginasa.[7] Los regímenes con dosis
estándar de citarabina que se han empleado en el estudio diez de la LMA realizado por Consejo de
Investigación Médica del Reino Unido en niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina más
daunorrubicina más etopósido o tioguanina), cuando se utiliza en el entorno en que se presentó la recaída,
produjeron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina.[ 4]
En el caso de los niños con leucemia promielocítica aguda recurrente (LPA), debe considerarse el uso de
trióxido de arsénico o regímenes con ácido transretinoico, dependiendo del tratamiento que se haya
administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un fármaco activo en pacientes que
tienen LPA recurrente, cuales alcanzan la remisión en el orden de aproximadamente 85% al cabo del
tratamiento con este fármaco.[8-11] La información existente sobre el uso de trióxido de arsénico en niños
es limitada, aunque los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una
respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[ 8,10,12] Dado que el trióxido de arsénico
prolonga el intervalo Q-T lo cual podría producir arritmias potencialmente mortales,[ 13] es esencial vigilar
atentamente los electrolitos en los pacientes que reciben este fármaco y mantener los valores de potasio y
de magnesio en valores medios del rango normal.[ 14] En un análisis retrospectivo con 11 pacientes con
APL que habían recaído, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas
en inglés) con un donante de HLA bien emparejado, resultó en una supervivencia general (OS, por sus
siglas en inglés) de 5 años en 7 de 11 de los pacientes.[ 15] Si no se puede identificar un donante alogénico
razonablemente bien emparejado y se puede alcanzar una remisión (por ejemplo, ausencia de transcritos
t[15;17]), entonces un HSCT autólogo resulta exitoso con una OS de aproximadamente 60% a 75% según
se informó.[16,17]
La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento
anterior así como de consideraciones individuales. El tratamiento de elección es la quimioterapia de
consolidación seguida de HSCT, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre su contribución a la
curación a largo plazo en los niños con LMA recurrente.[ 1] Existen algunas pruebas de supervivencia
substancial a partir de un segundo trasplante de células madre seguido de una recaída después del primer
trasplante.[18] Se deben considerar los estudios clínicos con nuevos fármacos quimioterapéuticos o
biológicos y programas novedosos para el trasplante de médula ósea (autólogo, con donante no pariente
compatible o no compatible, de sangre del cordón umbilical).[ 16,17] Para mayor información sobre
ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI 3. (Nota: La información contenida en este
enlace solo está disponible en inglés.)
En un estudio de LMA recién diagnosticada, 4,8% de los pacientes que entraban en remisión presentaron
una recaída aislada en el sistema nervioso central (SNC). Entre los factores de riesgo para una recaída del
SNC están tener menos de 2 años, leucemia M5, anomalías del cromosoma 11 y organomegalia. El
tratamiento después de una recaída fue variable y ningún tratamiento probó ser significativamente más
eficaz en este entorno. La OS a los 8 años para el cohorte completo fue 26% (±16%). El resultado de la
recaída aislada en el SNC es similar a la recaída de médula ósea y se requiere de un tratamiento más eficaz
para mejorar la supervivencia.[19]
En un esfuerzo por añadir un tratamiento antileucémico sin añadir toxicidad adicional, se está
estudiando el uso del inmunoconjugado como objetivo, antiCD33 caliqueamicina (gemtuzomab
ozogamicina), en combinación con ya sea mitoxantrona y citarabina de alta dosis o citarabina de alta
dosis y L-asparaginasa (régimen Capizzi II) en el ensayo del Children's Oncology Group (COG)
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En una resumen de una sola institución, la frecuencia más alta de secuela adversa a largo plazo, en niños
tratados por leucemia mieloide aguda (LMA) incluyó anomalías de crecimiento (51% de incidencia),
anomalías neurocognitivas (30% de incidencia), hepatitis adquirida por transfusión (28% de incidencia),
infertilidad (25%), endocrinopatías (16%), enfermedad pulmonar restrictiva y enfermedad de injerto contra
huésped crónica (ambas 20%), neoplasias malignas secundarias (14%) y catarata (12%).[ 1] Debe hacerse
notar que la mayoría de estos efectos adversos se deben al trasplante de células madre hematopoyéticas
mieloablativo alogenéico. A pesar de que las anomalías cardiacas se observaron en solo 8% de los
pacientes, este es un tema que podría resultar particularmente relevante con el aumento del uso en curso de
los antraciclinas en ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada. Se necesita de nuevos
enfoques terapéuticos para reducir la secuela de efectos adversos a largo plazo, pero sin reducir la eficacia
antileucémica del tratamiento ya que la leucemia recidivante aún es la causa principal de muerte en
pacientes con LMA.
Bibliografía
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Información adicional
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7 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Table2
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Section_27
10 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Page2
11 http://www.cancer.gov/clinicaltrials
12 http://cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= healt
hprofessional &cdrid=330133
13 http://cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= healt
hprofessional &cdrid=67126
14 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Page4
15 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Page4#
Section_179
16 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Page7#
Section_194
17 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Page11
18 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional/Page11
#Section_208
19 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cancerdatabase
20 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos
21 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientopediatrico
22 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidadosdeapoyo
23 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/screening
24 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/prevention
25 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/genetics
26 http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cam
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