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Adrenergico Orgo efetor Freqncia cardaca Artrias Veias Motilidade intestinal Orgos sexuais masculinos RESPOSTAS Elevao
Contrao Dilatao Reduo Ejaculao
SNA
Receptores adrenrgicos
Tipos:
a,
a1
a2
adiposas
CLASSIFICAO
I. Bloqueadores a adrenrgicos:
Imidazolines Tolazoline, Phentolamine Beta Halo Alquilaminas Fenoxi benzamina, Dibenamina Quinazolinas Prazosin, Terazosin, Doxazosin Alcaloides do Ergot Ergotamina, Ergosin, Ergocristina, Ergocriptina. Diversos Yohimbin, Metil sergida
II.
Bloqueadores b adrenrgicos:
Aril etanolaminas Isoproterenol, pronetalol, Dicloro isoproterenol Ariloxi propanolaminas Propranolol, Practalol, Metaprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol.
III. Agentes
Labetalol, Carvedilol.
dos
Receptores
Receptores adrenrgicos
Super-famlia dos receptores transmembranas de 7 hlices (7TM) acoplados protena G; Especificidade por diferentes protenas G definido pela 3 ala intracelular;
Receptores adrenrgicos
TM 3, 5 e 6 formam o stio de ligao; Asp113 interage com NH3+; Ser204 e Ser207 fazem ligao Hidrognio; Phe290 interage com o anel aromtico.
Hidroxila:
Enantimero R mais ativo que S, Motivo (?)
Amina:
Interao inica, 4>>>3>>21 (?)
Catecol:
Ligaes Hidrognio
Seletividade (REA)
Substituio no nitrognio:
HO
HO
HO
Catecol mais importante para receptor ; Substituio no carbono aumenta afinidade por receptor 2.
Agonistas adrenrgicos
Adrenalina: casos de emergncia (no tem seletividade) Agonista b3 potencialmente podem ser frmacos anti-obesidade; Agonista b1: Dobutamina;
HO H N
OH
RENAME
HO
Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso
b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado
Derivados imidazolnicos:
Anel C2
HO
imidazolina,
CH3 H N
oximetazolina
H N
nafazolina
Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso
b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado
Agonistas a2 (hipotensores)
Cl H N H N
N Cl H N
N Cl
clonidina
N H Cl
guanabenz
Cl H N NH2
Cl
NH
N
O Cl NH
NH2
Cl
guanfacina
Imidazol no essencial
(receptores imidazlicos no adrenrgicos)
Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso
b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado
Agonista b
HO
HO
OH
H N
OH
HOOC
H3COOC
H N
H2NOOC
H N
HO
HO
HO
Agonistas seletivos b2
isoprenalina
HO OH H N
H3 C O S O HO H N OH H N
HO
OH HOH2C H N
OH HO H N
HO
salbutamol RENAME
T 4-8h (P.O.)
terbutalina
OH
Agonistas seletivos b2
H3C O OH O H N HO OH H N
O HO O
bitolterol
CH3
colterol
T 5-8h
Metablito ativo
OH H N HO O
HO
salmeterol
T 12h
Ao prolongada do salmeterol
OH H N HO O
HO
HO
HO
10 aa
OH NH
Receptores Adrenrgicos
b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado
Antagonistas a1
prazosina
NH2 H3CO N O
terazosina
N N R
H3CO
O O O
doxazosina
RENAME
Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso
b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado
Antagonistas b1
HO
isoprenalina
Cl
dicloro-isoprenalina
Agonista antagonista
OH H N
pronetalol
OH
N H
OH
O OH
N H
propanolol RENAME
REA Cadeia N-alquil ramificada atividade antagonista b Anel aromtico pode ser substitudo (hetero-aromticos) A funo lcool e sua estereoqumica so essenciais Amina secundria Grupo ter participa de ligao de hidrognio
Relaes estrutura-atividade
ligao de H O OH N H bolso hidrofbico
O OH
N H
O O N N N S OH
N H
pindolol
N H
timolol RENAME
Falta de seletividade
Metabolismo heptico Vs renal
OH OH
N H H N
Bloqueadores seletivos b1
O OH N H
atenolol
NH2
O OH
N H
practolol
HN CH3
O OH
N H
Tratamento de hipertenso
Medicamentos disponveis: Diurticos Simpatolticos Reduzem os efeitos adrenrgicos Vasodilatadores Bloqueadores de canal de Ca+ Inibidores da ECA Antagonistas do receptor de angiotensina
Tratamento de hipertenso
Medicamentos disponveis: Diurticos Simpatolticos Reduzem os efeitos adrenrgicos Vasodilatadores Bloqueadores de canal de Ca+ Inibidores da ECA Antagonistas do receptor de angiotensina
Simpatolticos de ao perifrica
Bloqueadores b-adrenrgicos
O
Seletivos b1
N H
N H OH
O OH
N H
pindolol
NH2
atenolol
No seletivos
Casos de hipertenso simples Efeitos adversos: extremidades frias, impotncia, cansao, etc (menor incidncia com b1-seletivos )
Estudo de caso
(2)
1) O Metoprolol (1) e o Atenolol (2) so b-bloqueadores anti-hipertensivos que possuem pKa prximos (pKa1=9,7e pKa=9,6) e Log de P completamente distintos (Log P1=1,88 e Log P2=0,16). Explique a diferena. Qual dos dois contra indicado para pacientes com distrbios renais? Por que? Qual contra indicado para pacientes com distrbios no SNC? Por que?
CH3 O OH N H CH3
CH3 O OH N H CH3
O
OCH3
NH3
Simpatolticos de ao perifrica
Bloqueadores a1
H3CO
NH2
Qual o efeito de R ?
N
Mecanismo de ao:
vasodilatao perifrica
H3CO N N N R
O H2N HO
OH H N CH3
N H
O OH
N H H3CO
Simpatolticos de ao central
Cl
NH
Agonistas a2
NH2
Cl
guanabenz
H N
Mecanismo de ao:
Estimulao de receptores a2 e imidazol no-adrenrgico
Cl N N HN H3C N Cl H N
O Cl NH
NH2
guanfacina
moxonidina
Bloqueadores neuronais
Mecanismo de ao:
Ocupam o lugar da noradrenalina nas vesculas de estoque. No tem ao agonista. Frmacos de segunda escolha
Guanetidina (hipotenso postural, diarria e distrbios da ejaculao).
H N N NH NH2
O O
H N NH
NH2
guanadrel
Alcalides do Ergot
Ergotismo ?
http://www.world-of-fungi.org/Mostly_Medical/Ziad_Madlom/Ergot_alkaloids.htm
Alcalides de efedra
ansioltico+diurtico+inibidor de apetite+laxante+...
Estudo de caso