FRMACOS ADRENRGICOS PhD.

SAMUEL SILVA PITA

Faculdade de Farmcia - UFBA

Diviso do sistema nervoso autnomo

Parasimptico (acetilcolina) colinrgico Simptico (noradrenalina) adrenrgico

Adrenergico Orgo efetor Freqncia cardaca Artrias Veias Motilidade intestinal Orgos sexuais masculinos RESPOSTAS Elevao
Contrao Dilatao Reduo Ejaculao

Colinergico RESPOSTAS Reduo

Dilatao Contrao Elevao Ereo

SNA

Receptores adrenrgicos

Mecanismo efetor (protena G)

b-adrenoceptores ativao da adenil ciclase (Gs) a2-adrenoceptores inibio da adenilciclase (Gi)

a1-adrenoceptores ativao da fosfolipase C (Gq)

1,2-diacilglicerol ativao da protena kinase C (contrao do msculo liso) Inositol-1,4,5-trifosfato liberao de Ca++ (contrao do msculo liso)

No tem estrutura tridimensional definida

Tipo e distribuio dos receptores adrenrgicos

Tipos:
a,
a1

a2

Msculo liso, artria e veias

Tipo e distribuio dos receptores adrenrgicos

Tipos:
a, b,
b1; corao b2; brnquios, fgado e vasos
b3; clulas

adiposas

Principais efeitos da ativao dos Receptores Adrenrgicos

a1 - VC, relaxa mm liso TGI a2 - Inibe liberao de NA e ACh

b1 - Crono e inotropismo +

b2 - Broncodilatao, VD, relaxa tero b3 - Liplise

ANTAGONISTAS ADRENERGICOS, SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENRGICOS

Antagonistas adrenrgicos: so drogas que reduzem o aporte de

catecolaminas para os receptores pelo bloqueio da sntese, estocagem ou liberao. Impedem a resposta dos nervos simpticos ao estmulo. Antagonizam competitivamente o efeito das catecolaminas nos receptores a e b adrenrgicos.

ANTAGONISTAS ADRENERGICOS, SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENRGICOS

CLASSIFICAO

I. Bloqueadores a adrenrgicos:

Imidazolines Tolazoline, Phentolamine Beta Halo Alquilaminas Fenoxi benzamina, Dibenamina Quinazolinas Prazosin, Terazosin, Doxazosin Alcaloides do Ergot Ergotamina, Ergosin, Ergocristina, Ergocriptina. Diversos Yohimbin, Metil sergida

II.

Bloqueadores b adrenrgicos:

Aril etanolaminas Isoproterenol, pronetalol, Dicloro isoproterenol Ariloxi propanolaminas Propranolol, Practalol, Metaprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol.

III. Agentes

que atuam nos receptores a e b

Labetalol, Carvedilol.

Uso Clnico Adrenrgicos

dos

Receptores

Sntese e metabolismo da noradrenalina

Receptores adrenrgicos

Super-famlia dos receptores transmembranas de 7 hlices (7TM) acoplados protena G; Especificidade por diferentes protenas G definido pela 3 ala intracelular;

Receptores adrenrgicos
TM 3, 5 e 6 formam o stio de ligao; Asp113 interage com NH3+; Ser204 e Ser207 fazem ligao Hidrognio; Phe290 interage com o anel aromtico.

Relaes estrutura atividade

Hidroxila:
Enantimero R mais ativo que S, Motivo (?)

Amina:
Interao inica, 4>>>3>>21 (?)

Catecol:

Ligaes Hidrognio

Enantimero R mais ativo que S

Seletividade (REA)

Substituio no nitrognio:

Grupos volumosos tem maior afinidade por receptores -adrenrgicos

OH OH NH2 HO H N CH3

HO

HO

HO

Catecol mais importante para receptor ; Substituio no carbono aumenta afinidade por receptor 2.

Agonistas adrenrgicos

Adrenalina: casos de emergncia (no tem seletividade) Agonista b3 potencialmente podem ser frmacos anti-obesidade; Agonista b1: Dobutamina;
HO H N

OH

RENAME
HO

Agonistas a1 so pouco utilizados por elevarem a presso arterial

Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso

Pilomotor, Fgado, Corao.

a2: Terminaes Adrenrgicas / Colinrgicas (PrSinptico), Vasos, Clulas Adiposas

b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado

b3: Clulas Adiposas

Agonistas a1(descongestionantes nasais)

Derivados imidazolnicos:
Anel C2
HO

imidazolina,
CH3 H N

H3C CH3 H3C CH3

oximetazolina
H N

nafazolina

Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso

Pilomotor, Fgado, Corao.

a2: Terminaes Adrenrgicas / Colinrgicas (PrSinptico), Vasos, Clulas Adiposas

b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado

b3: Clulas Adiposas

Agonistas a2 (hipotensores)
Cl H N H N
N Cl H N

N Cl

clonidina

N H Cl

guanabenz
Cl H N NH2

Cl

NH

N
O Cl NH

NH2

Cl

guanfacina

Imidazol no essencial
(receptores imidazlicos no adrenrgicos)

Agonistas a2 adrenrgicos imidazlicos

Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso

Pilomotor, Fgado, Corao.

a2: Terminaes Adrenrgicas / Colinrgicas (PrSinptico), Vasos, Clulas Adiposas

b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado

b3: Clulas Adiposas

Agonista b

Agonistas b1: tratamento do choque cardiognico; Tratamento de asma (agonista b2)

isoprenalina
OH H N

HO

HO

Estabilidade metablica COMT

OH

OH
H N

OH

HOOC

H3COOC

H N

H2NOOC

H N

HO

HO

HO

Agonistas seletivos b2
isoprenalina
HO OH H N
H3 C O S O HO H N OH H N

HO

OH HOH2C H N

OH HO H N

HO

salbutamol RENAME
T 4-8h (P.O.)

terbutalina
OH

Agonistas seletivos b2
H3C O OH O H N HO OH H N

O HO O

bitolterol
CH3

colterol

T 5-8h

Metablito ativo

OH H N HO O

HO

salmeterol

T 12h

Ao prolongada do salmeterol
OH H N HO O

HO

HO

HO

10 aa

OH NH

Receptores Adrenrgicos

a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso

Pilomotor, Fgado, Corao.

a2: Terminaes Adrenrgicas / Colinrgicas (PrSinptico), Vasos, Clulas Adiposas

b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado

b3: Clulas Adiposas

Antagonistas a1

Tratamento da hipertenso: vasodilatao perifrica. da

resistncia vascular perifrica.

Bloqueio de a1 no msculo liso do colo vesical (aumento da mico).

O

prazosina
NH2 H3CO N O

terazosina
N N R

H3CO

Alterao na T : prazosina 2-3h terazosina 12h doxazosina 22h

O O O

doxazosina
RENAME

Receptores Adrenrgicos
a1: Vasos, Msculo Dilatador da Pupila, Msculo Liso

Pilomotor, Fgado, Corao.

a2: Terminaes Adrenrgicas / Colinrgicas (PrSinptico), Vasos, Clulas Adiposas

b1: Corao
b2: Msculo Liso Respiratrio, Uterino, Vascular, Fgado

b3: Clulas Adiposas

Antagonistas b1

Reduo da fora de contrao e freqncia cardaca >> anti-hipertensivo

OH HO H N
Cl OH H N

HO

isoprenalina

Cl

dicloro-isoprenalina

Agonista antagonista
OH H N

pronetalol
OH

N H

A sorte privilegia os preparados...

OH O N H OH

OH

O OH

N H

propanolol RENAME

REA Cadeia N-alquil ramificada atividade antagonista b Anel aromtico pode ser substitudo (hetero-aromticos) A funo lcool e sua estereoqumica so essenciais Amina secundria Grupo ter participa de ligao de hidrognio

Relaes estrutura-atividade
ligao de H O OH N H bolso hidrofbico

ligao de H anel hetero-aromtico

O OH

N H

O O N N N S OH

N H

pindolol
N H

timolol RENAME

Efeitos colaterais (broncoconstrio, hipoglicemia em diabticos) Pindolol efeitos centrais ( log P)

Falta de seletividade
Metabolismo heptico Vs renal

Por que ariloxietanolaminas funcionam ?

S
O OH N H OH H N

OH OH

N H H N

Hidroxilas ocupam posies semelhantes no espao

Bloqueadores seletivos b1
O OH N H

atenolol
NH2

O OH

N H

practolol
HN CH3

O OH

N H

acebutolol Geralmente tem logP reduzido

HN O

Tratamento de hipertenso

Medicamentos disponveis: Diurticos Simpatolticos Reduzem os efeitos adrenrgicos Vasodilatadores Bloqueadores de canal de Ca+ Inibidores da ECA Antagonistas do receptor de angiotensina

Qual escolher ?!??!?

Tratamento de hipertenso

Medicamentos disponveis: Diurticos Simpatolticos Reduzem os efeitos adrenrgicos Vasodilatadores Bloqueadores de canal de Ca+ Inibidores da ECA Antagonistas do receptor de angiotensina

Qual escolher ?!??!?

Simpatolticos de ao perifrica

Bloqueadores b-adrenrgicos
O

Seletivos b1
N H

N H OH

O OH

N H

pindolol
NH2

atenolol

No seletivos

Casos de hipertenso simples Efeitos adversos: extremidades frias, impotncia, cansao, etc (menor incidncia com b1-seletivos )

Estudo de caso
(2)

1) O Metoprolol (1) e o Atenolol (2) so b-bloqueadores anti-hipertensivos que possuem pKa prximos (pKa1=9,7e pKa=9,6) e Log de P completamente distintos (Log P1=1,88 e Log P2=0,16). Explique a diferena. Qual dos dois contra indicado para pacientes com distrbios renais? Por que? Qual contra indicado para pacientes com distrbios no SNC? Por que?
CH3 O OH N H CH3

CH3 O OH N H CH3

O
OCH3

NH3

Simpatolticos de ao perifrica

Bloqueadores a1
H3CO

NH2

Qual o efeito de R ?
N

Mecanismo de ao:
vasodilatao perifrica
H3CO N N N R

Bloqueadores mistos a/b

O

O H2N HO

OH H N CH3
N H

O OH

N H H3CO

Mecanismo de ao: vasodilatao perifrica (sem taquicardia reflexa)

Simpatolticos de ao central
Cl

NH

Agonistas a2

NH2

Metildopa metilnoradrenalina (CH3 no Ca seletividade a2)

Cl

Cl

guanabenz
H N

Mecanismo de ao:
Estimulao de receptores a2 e imidazol no-adrenrgico
Cl N N HN H3C N Cl H N
O Cl NH

NH2

guanfacina

moxonidina

Bloqueadores neuronais

Mecanismo de ao:

Ocupam o lugar da noradrenalina nas vesculas de estoque. No tem ao agonista. Frmacos de segunda escolha
Guanetidina (hipotenso postural, diarria e distrbios da ejaculao).
H N N NH NH2

O O

H N NH

NH2

guanadrel

Locais de ao dos antihipertensivos

Alcalides do Ergot

Ergotismo ?

Alcalides do Ergot (Clavisseps purprea)

Contrai musculatura lisa dos vasos sangneos e tero. Uso quase confinado obstetrcia. Tb. usados no manejo da enxaqueca Atuam nos receptores adrenrgicos ?

http://www.world-of-fungi.org/Mostly_Medical/Ziad_Madlom/Ergot_alkaloids.htm

Albert Hofmann (Sua, 11/01/1906 - Sua, 29/04/2008)

Alcalides de efedra

ansioltico+diurtico+inibidor de apetite+laxante+...

Estudo de caso