AMILOIDOSIS

UNIVERSIDAD RICARDO PALMA Facultad de Medicina Humana

AMILOIDOSIS

Monografa Elaborada por: BARBOZA LLANOS Mara Isabel

SALUD INTEGRAL

Santiago de Surco, 2011

Al mis padres, por su constante dedicacin, al Dr. Benito, por sus enseanzas, y a Nicholas, por ser mi fuente de inspiracin.

INDICE

INTRODUCCION MARCO TEORICO CAPITULO 1: AMILOIDOSIS 1. Historia de la Enfermedad 2. Tipos 3. Epidemiologa 4. Cuadro clnico 5. Tratamiento CAPITULO 2: AMILOIDOSIS EN EL MUNDO 1. Amiloidosis en el mbito Mundial CAPITULO 3: AMILOIDOSIS EN EL PER 1. Amiloidosis en el mbito Nacional 2. Frecuencia por departamentos DISCUSIN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFA ANEXOS

INTRODUCCION

La amiloidosis es una enfermedad de etiologa desconocida, que se caracteriza por el depsito de sustancia amorfa (amiloide), en los espacios extracelulares de diversos rganos y tejidos condicionando alteraciones funcionales y estructurales segn la localizacin e intensidad del depsito. Las manifestaciones clnicas son inespecficas, determinadas por el rgano o el sistema afectado. El diagnstico se basa en la sospecha clnica y la demostracin de la sustancia amiloide en los tejidos. La evolucin de la amiloidosis, esdifcil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisin el inicio de la misma. En este trabajo, se redacta los conceptos bsicos de amiloidosis como una enfermedad de connotacin en la Salud Pblica de nuestro pas, priorizando en los datos estadsticos y en la prevencin de dicha enfermedad.

MARCO TEORICO

1. Amiloidosis Amiloidosis es un trmino genrico, utilizado para hacer referencia a un grupo de enfermedades de etiologa diversa y pronstico y tratamiento variables, con una caracterstica comn: todas ellas estn causadas por el depsito extracelular de un material, denominado material amiloide. Este material, de naturaleza proteica, insoluble y resistente a la protelisis, fue bautizado por Virchow debido a su afinidad por colorantes yodados, similar a la del almidn.

1.

Material Amiloide El material amiloide es de origen proteico, insoluble y resistente a la protelisis.

Puede teirse con diversas tcnicas, como la hematoxilina-eosina y la tioflavina T, pero la caracterstica ms tpica del amiloide es su tincin con rojo congo, tras la cual adquiere birrefringencia verde manzana al ser expuesto a la luz polarizada. Estas caractersticas relacionadas con la tincin se deben a la estructura qumica adquirida por los precursores proteicos que forman el amiloide, independientemente de su naturaleza y es, por lo tanto, comn a todos ellos. El material amiloide est formado en un 95% por fibrillas de amiloide. Estas fibrillas de amiloide son polmeros insolubles formados por subunidades proteicas de bajo peso molecular que provienen de precursores solubles que adquieren una estructura

secundaria anormal en lmina -antiparalela. El otro 5% del material amiloide corresponde a factores que, probablemente, contribuyen a la estabilizacin de las fibrillas, de los cuales los ms importantes son el componente srico P (una molcula de la familia de las pentraxinas, muy similar a la protena C reactiva) y proteoglucanos y glicosaminglicanos, procedentes de la matriz extracelular del tejido de depsito. Se trata, por lo tanto, de un trastorno que depende de un plegamiento determinado de la secuencia de aminocidos, no
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importando cul sea esta. Cualquier protena que adquiera ese plegamiento y esas caractersticas fsico-qumicas,

independientemente de la secuencia de aminocidos, es amiloide. De esta manera, no existe una nica protena del amiloide, sino que se conocen al menos 23 protenas humanas y 8 animales capaces de ser precursoras del material amiloide. (Ver Anexo N 1)

2. Clasificacin y Nomenclatura Bsicamente, se haca una clasificacin de las amiloidosis atendiendo a sus caractersticas clnicas y, por tanto, la nomenclatura segua esta tendencia. Se hablaba de amiloidosis primarias, amiloidosis secundarias, amiloidosis familiares, etc. Esta clasificacin pronto se revel insuficiente e incmoda a la hora de manejar a los pacientes con esta enfermedad, por lo que en 1998, las normas para la clasificacin y nomenclatura de la amiloidosis fueron revisadas por el Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Desde entonces, los depsitos de material amiloide se clasifican utilizando la letra mayscula A seguida por la letra de denominacin de la protena acumulada, sin ningn espacio entre ambas. Caben varias formas de clasificacin de la amiloidosis. Hoy en da se prefiere clasificarlas atendiendo a la protena depositada, pero resulta importante no olvidar que, las amiloidosis pueden clasificarse tambin como sistmicas o limitadas, y que pueden ser hereditarias o adquiridas.

3. Pronstico La enfermedad es progresiva y aunque en gran medida relacionada con la enfermedad subyacente el pronstico es desalentador. Excepcionalmente puede conseguirse la remisin, y slo en casos de infecciones o tumores extirpables o curables, ya que lo habitual es la evolucin desfavorable. El promedio de supervivencia oscila entre 1 y 4 aos siendo las principales causas de muerte la insuficiencia renal, las infecciones y la afectacin cardiolgica por arritmias e insuficiencia cardaca.

CAPITULO 1: AMILOIDOSIS

1. Historia de la Enfermedad

La historia de la amiloidosis se remonta al siglo XIX, cuando Virchow adopt el trmino botnico amiloidosis para describir un material de depsito extracelular anormal encontrado en autopsias hepticas. Posteriormente se detect que dicho material, al teirlo con rojo Congo, adquira una coloracin rojiza a la microscopia convencional y un tono verde manzana con luz polarizada. La naturaleza fibrilar del material se evidenci a travs de la microscopia electrnica.

La amiloidosis puede clasificarse en trminos generales en: amiloidosis primaria: sin signos de enfermedad coexistente, excepto mieloma mltiple; amiloidosis secundaria, con coexistencia de enfermedades inflamatorias o supurativas crnicas. Amiloidosis
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localizada:

que

corresponde

al

compromiso de un rgano sin signos de enfermedad generalizada. Familiar o hereditaria: muy poco frecuente y asociada a una mutacin gentica de la protena transtirretina. Amiloidosis senil: que se encuentra como hallazgo localizado en autopsias aparentemente sin significado clnico. Amiloidosis de los hemodializados: en la que el depsito de amiloide est constituido por 2-microglobulina.

2.

Tipos 2.1 Amiloidosis Primaria (AL)

Es un trastorno en el cual se acumulan protenas anormales en tejidos y rganos. Las aglomeraciones de las protenas anormales se denominan depsitos amiloides.

Se vincula con el Mieloma de clulas plasmticas en un 80% de los casos y tambin con otras discrasias sanguneas. Cuando se asocia con Mieloma Mltiple existe produccin de cadenas ligeras de inmunoglobulinas con predominio de las Lambda sobre las Kappa, en una proporcin 2:1, con tendencia a formar estructuras fibrilares que adoptan una distribucin beta plegada. (Ver anexo N 2)

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2.1.1 Causas

La causa de la amiloidosis primaria se desconoce. Esta afeccin est relacionada con una produccin anormal y excesiva de anticuerpos por parte de un tipo de clulas inmunitarias llamadas clulas plasmticas. La amiloidosis primaria puede ocasionar afecciones como:

Sndrome del tnel carpiano. (Ver anexo N 3) Dao al miocardio (miocardiopata), lo cual lleva a insuficiencia cardaca congestiva.

Malabsorcin intestinal. Hepatomegalia. Insuficiencia renal. Sndrome nefrtico. Neuropata (nervios que no trabajan apropiadamente). Hipotensin ortosttica (cada anormal en la presin arterial al pararse).

Los depsitos se acumulan en los rganos afectados, provocando que se vuelvan rgidos, lo cual disminuye su capacidad de funcionamiento.

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An no se han identificado los factores de riesgo. La amiloidosis primaria es poco comn. Es similar almieloma mltiple y se trata de la misma manera. 2.1.2 Sntomas Los sntomas dependen de los rganos que se ven afectados por los depsitos. Estos rganos pueden ser la lengua, los intestinos, los msculos esquelticos y lisos, los nervios, la piel, los ligamentos, el corazn, el hgado, el bazo y los riones. Los sntomas abarcan:

Ritmo cardaco anormal. Agrandamiento de la lengua. Fatiga. Entumecimiento de manos y pies. Dificultad respiratoria. Cambios en la piel. Problemas para deglutir. Hinchazn de brazos y piernas. Debilidad para agarrar con la mano. Prdida de peso.

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Otros sntomas que pueden ocurrir con esta enfermedad son:

Disminucin del gasto urinario. Diarrea. Ronquera o cambios en la voz. Dolor articular. Debilidad.

2.1.3 Pruebas y exmenes

El

mdico

puede

descubrir

que

usted

presenta hepatomegalia o esplenomegalia. Si se sospecha el dao de un rgano, el mdico puede ordenar exmenes para confirmar la amiloidosis en dicho rgano. Por ejemplo:

Una ecografa abdominal puede mostrar hepatomegalia o esplenomegalia. (Ver anexo N 4)

Un aspirado de la almohadilla de grasa abdominal, una biopsia de la mucosa rectal o una biopsia de mdula sea pueden ayudar a confirmar el diagnstico.

Una

evaluacin

cardaca,

incluyendo ECG puede anormales o congestiva.

mostrar arritmias, sonidos signos de

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cardacos cardaca

insuficiencia

Una ecocardiografa muestra movimiento deficiente de la pared del corazn, debido a la rigidez del miocardio (miocardiopata).

Una evaluacin para sndrome del tnel carpiano puede mostrar que el agarre de la mano es dbil. Lavelocidad de conduccin del nervio muestra anomalas.

Los exmenes de la funcin renal pueden mostrar signos de insuficiencia renal o demasiada protena en la orina (sndrome nefrtico).
o o o

El nivel BUN se incrementa. La creatinina en suero est elevada. Un anlisis de orina muestra protenas, cilindros o cuerpos grasos.

Esta enfermedad tambin puede alterar los resultados de los siguientes exmenes:

Protena cuantitativa de Bence-Jones. Biopsia del tnel carpiano. Biopsia de la enca. Inmunoelectroforesis en suero. Biopsia del miocardio. Biopsia de nervio. Inmunoglobulinas cuantitativas. Biopsia de la lengua.
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Protena en orina.

2.1.4 Tratamiento

Algunos pacientes con amiloidosis primaria responden a la quimioterapia dirigida a las clulas plasmticas anormales. Se puede realizar el trasplante de clulas madre, como en el mieloma mltiple. En la amiloidosis secundaria, un tratamiento agresivo de la enfermedad que est causando el exceso de protena amiloide puede mejorar los sntomas y/o disminuir el empeoramiento de la enfermedad. Complicaciones como la insuficiencia cardaca, la insuficiencia renal y otros problemas algunas veces se pueden tratar en la medida de lo necesario. 2.1.5 Pronstico La gravedad de esta enfermedad depende de los rganos que estn afectados. Cuando hay compromiso del corazn y de los riones, esto puede conducir a una insuficiencia de estos rganos y a la muerte. El compromiso generalizado (sistmico) puede llevar a la muerte en un perodo de 1 a 3 aos.
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2.2 Amiloidosis Sistemtica Secundaria (AA)

Es un trastorno en el cual se acumulan protenas anormales en tejidos y rganos. Los montones de protenas anormales se denominan depsitos amiloides. Secundario significa que ocurre debido a otra enfermedad o situacin. Por ejemplo, esta afeccin generalmente ocurre como resultado de infeccin crnica o enfermedad inflamatoria crnica. Amiloidosis primaria significa que no hay ninguna enfermedad que est causando la afeccin. Sistmica significa en todo el cuerpo. Por ejemplo, una enfermedad sistmica afecta el cuerpo entero.

Se observa como complicacin de una enfermedad crnica de base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias - Osteomielitis - Lepra) o inflamatoria (Artritis Reumatoide - Espondiloartritis, LES, Fiebre Mediterrnea Familiar, etc. ); la amiloidosis AA est formada por la protena fibrilar AA ( protena amiloide A ) con una estructura no inmunoglobulnica compuesta por 76 aminocidos con PM de 8.500 daltons. La protena AA deriva de un precursor de sntesis heptica denominado precursor srico de la protena amiloide A (SAP), que circula en plasma unido a la lipoprotena HDL3. El SAP es un reactante de fase aguda, con incrementos marcados en caso de estmulos inflamatorios o necrosis tisular, mediada a travs de
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diversas citoquinas como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral B. Se demostr, tanto in vitro como in vivo, la transformacin del SAP en protena AA, por proteolisis enzimtica, fenmeno que tiene lugar en el macrfago.

En esta forma de amiloidosis, el tratamiento de la enfermedad de base puede enlentecer o frenar la progresin de la enfermedad.

2.2.1 Causas Se desconoce la causa exacta de la amiloidosis. Usted es ms propenso si a desarrollar una amiloidosis o sistmica infeccin

secundaria prolongada.

tiene

inflamacin

La afeccin puede ocurrir junto con:

Espondilitis anquilosante Bronquiectasias Osteomielitis crnica Fibrosis qustica Leucemia de clulas pilosas Enfermedad de Hodgkin (Ver anexo N 5) Artritis crnica juvenil Dilisis renal Mieloma mltiple
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Sndrome de Reiter Artritis reumatoidea Sndrome de Sjogren Absceso cutneo o infeccin prolongada Lupus eritematoso sistmico Tuberculosis

2.2.2 Sntomas Sangrado en la piel Fatiga Ritmo cardaco irregular Entumecimiento de manos y pies Salpullido Dificultad respiratoria Dificultades para deglutir Hinchazn de brazos y piernas Lengua hinchada Agarre dbil de la mano Prdida de peso

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2.2.3 Pruebas y exmenes

Los exmenes que se pueden llevar a cabo abarcan:

Ecografa abdominal (pueden mostrar hgado o bazo inflamado)

Biopsia o aspiracin de grasa justo bajo la piel (grasa subcutnea)

Biopsia del recto Biopsia de piel Biopsia de mdula sea Exmenes de sangre, como creatinina y BUN Ecocardiografa Electrocardiografa (ECG) Velocidad de conduccin nerviosa Anlisis de orina

2.2.4 Tratamiento Se debe tratar la afeccin que est causando la amiloidosis. Algunas personas pueden necesitar

un trasplante de mdula sea o de clulas madre. No existe un tratamiento especfico en s para la amiloidosis.

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2.2.5 Pronstico El pronstico para una persona depende de cules rganos estn afectados y si se puede controlar la enfermedad que la est causando. Si la enfermedad compromete el corazn y los riones, puede llevar a una insuficiencia orgnica y a la muerte.

2.3 Amiloidosis Hereditaria Es una afeccin en la cual se forman depsitos anormales (llamado amiloide) de una protena en casi cada tejido en el cuerpo. Estos depsitos protenicos daan los tejidos e interfieren con el funcionamiento de los rganos comprometidos. Se encuentra asociada con la presencia de una protena prealbmina que en condiciones normales cumple la funcin de transportar tiroxina y la protena fijadora de retinol que actualmente se denomina Transtiretina. Es el mayor constituyente de los depsitos de amiloides a nivel y/o de los nervios perifricos, amiloidea produciendo familiar. Las

polineuropatas

miocardiopata

polineuropatas amiloidticas familiares (PAF), son enfermedades que se heredan de manera dominante. La amiloidosis familia esr debida a mutaciones en la transtiretina. La transtiretina o prealbmina (TTR) es una protena sintetizada fundamentalmente a nivel heptico y cuyo gen se localiza en el cromosoma 18. Se han descrito hasta la fecha ms de 100
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mutaciones en poblaciones endogmicas y con una mayor recurrencia en el norte de Portugal, Suecia, Japn y en las Islas Baleares. Se hereda de manera autosmica dominante. Conocer la presencia de una mutacin en un paciente permite el diagnstico precoz de estas enfermedades en otros miembros de la familia y prevenir posibles complicaciones. En la actualidad el transplante heptico constituye una alternativa teraputica para este tipo de pacientes.

2.4 Otras formas de amiloidosis Incluyen la focalizacin del depsito de amiloide, como por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer (proteina beta amiloide depositada en el cerebro). Formas ligadas a la beta-2-microglobulina se asocian a personas que han sido dializadas por mucho tiempo.

Epidemiologa La evolucin de la amiloidosis es difcil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisin el inicio de la misma. La amiloidosis sistemtica tiene una supervivencia media de 20 meses, siendo la causa principal de muerte la insuficiencia renal y cardiaca. La amiloidosis que debuta con Mieloma o que presenta inicialmente insuficiencia cardiaca, la

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sobrevida trmino medio, es de 7 a 8 meses y en la que presenta inicialmente neuropatas o claudicacin mandibular es de alrededor de 40 meses. El 5% de los pacientes desarrollan leucemia aguda y sndromes

mielodisplsicos. Dentro de las complicaciones ms frecuentes se destacan; insuficiencia cardaca, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria; todas pueden ser mortales.

Cuadro Clnico

Los signos y sntomas son inespecficos, determinados por el rgano o el sistema afectado, y en algunos casos pueden estar enmascarados por la enfermedad subyacente o la medicacin. (Ver anexo N 6)

4.1 Manifestaciones Neurolgicas:

Sistema nervioso central: Los depsitos de amiloides generan tres tipos de lesiones: placas seniles o neurticas, ovillos de degeneracin neurofibrilar y lesiones vasculares; que podran estar relacionadas con la demencia tipo Alzheimer.

As mismo, se demostr que las mutaciones de la protena precursora del amiloide Beta (ABPP) estaran asociadas con la produccin de hemorragias cerebrales hereditarias. Sistema nervioso perifrico: Es frecuente encontrar:

mononeuropatias, mononeuropatias mltiples, polineuropata mixta a

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predominio sensitivo o motor y disautonomas. Una mencin especial merece el sndrome del tnel carpiano, que puede ser la primera manifestacin de una amiloidosis sistmica.

4.2 Manifestaciones oculares: Estn representadas por la opacidad amiloide en el cuerpo vitrio y deformidades festoneadas bilaterales en los bordes pupilares.

4.3 Manifestaciones endocrinolgicas: Son frecuentes las Tiroiditis y la Enfermedad de Addison.

4.4 Manifestaciones

cardiovasculares:

Son

frecuentes

pueden

presentarse bajo cuatro formas clnicas: Mocardiopata restrictiva, Insuficiencia cardaca congestiva, Hipotensin ortosttica y Arritmias con trastornos en la formacin y conduccin del impulso nervioso. Es necesario destacar que el 9% de los casos, se presenta con claudicacin mandibular, sntoma clnico que generalmente es atribuido a la enfermedad de Horton.

4.5 Alteraciones Respiratorias: La AL suele presentar compromiso pulmonar en un 50 a un 70% de los casos, y la AA en un 20%. El depsito de amiloide puede llevar a obstruccin de la va area y produccin de atelectasia. Los Amiloidomas, son lesiones nodulares mltiples entre 5 y 15 cm de dimetro, el 65% se localizan en forma
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bilateral y el 25% en forma unilateral, pueden cavitarse o calcificarse y crecen lentamente en el curso de los aos hasta hacerse sintomticos. El compromiso intersticial difuso es infrecuente con un patrn funcional de tipo restrictivo. La afectacin pleural se expresa generalmente como sndrome pleural.

Puede existir un trastorno del sueo de causa respiratoria, con ronquido primario o simple, sndrome de resistencia de las vas areas respiratorias y sndrome de apnea del sueo. Con la macroglosia se produce obstruccin de la faringe retropalatina y retrolingual.

4.6 Manifestaciones Drmicas: Las mculas son manifestaciones frecuentes que consisten en manchas marrones oscuras o grises de 2 a 3 mm. de dimetro, que se caracterizan por ser pruriginosas, generalmente localizadas en trax, extremidades

y cara. (Ver anexo N 7) Amiloidosis papular y liquenosa: Estas lesiones son frecuentes y muy pruriginosas, localizadas preferentemente en el cuero cabelludo, frente, tronco, lugares de extensin de las articulaciones y dorso de los pies. El sndrome ano-sacral se caracteriza por mculas hiperpigmentadas y ppulas liquenoides dispersas por la piel perianal. Puede existir excepcionalmente vitiligo.

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 Amiloidosis nodular: Es forma ms comn en mujeres y se expresa por mltiples ndulos rosa amarronados localizados en el cuero cabelludo, la cara, tronco, extremidades y zonas genitales, tienen una apariencia laxa y su superficie puede ser atrfica o ulcerada. Cuando la amiloidosis se asocia a Mieloma mltiple y a otras gammapatas monoclonales, se observan en piel y mucosa manifestaciones hemorragparas, esto ocurre principalmente en el prpado superior de los ojos y en las manos, pero pueden aparecer en regiones nasolabiales, cavidad oral, cuello, axila, ombligo y regin genital.

4.7 Alteraciones Hematolgicas: Entre las alteraciones descriptas se encuentran: disminucin de la antitrombina III, protenas C y S, disminucin de algunos factores de la coagulacin (X, XI y XII) por excrecin urinaria y aumento de otros factores (V; VII; VIII; X; XIII), hiperreactividad plaquetaria , aumento de la viscosidad sangunea, hipofibrinigenemia, hiperfibrinlisis, disfibrinogenemia, inhibicin de la conversin del fibringeno a fibrina. Cuando la amiloidosis se encuentra asociada a sndrome nefrtico, puede producir trombosis de las venas renales en un 35% de los casos siendo la mayor causa de mortalidad.

4.8 Alteraciones Msculo-esquelticas: Puede existir poliartritis que simula artritis reumatoidea. En algunos casos puede haber
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deformidades y contracturas. Se ha destacado como signo importante el edema dorsal de las manos de causa infiltrativa, con o sin artritis. La infiltracin muscular conduce a un endurecimiento y con apariencia de hipertrofia, que en el hombro da lugar al signo de la charretera (similar a la luxacin acromio-clavicular).

4.9 Manifestaciones Digestivas y de Glndulas Anexas: La amiloidosis Gastrointestinal, puede causar anomalas de la motilidad en todo el tracto digestivo, malabsorcin, hemorragias o pseudoobstruccin. La macroglosia, se caracteriza por ser no geogrfica, es frecuente en la AL, y en la relacionada con el Mieloma mltiple. La amiloidosis del hgado produce hepatomegalia, pero rara vez ictericia. Los resultados de las pruebas de funcin heptica suelen ser normales. Puede presentarse a veces hipertensin portal.Manifestaciones renales: El compromiso renal es prcticamente constante (90%). La afeccin glomerular es la ms frecuente, con desarrollo de sndrome nefrtico y deterioro de la funcin renal progresiva hasta llegar a insuficiencia renal

crnica. En casos excepcionales, los depsitos de sustancia amiloide son predominantemente tubulares, produciendo diversos sndromes.

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Tratamiento

La diversidad etiolgica y patognica de la amiloidosis sistmica impide poder generalizar pautas teraputicas comunes. El enfoque teraputico se basa en tres objetivos:

a. Reducir la sntesis de la protena precursora de las fibrillas amiloide b. Evitar el depsito y polimerizacin de la misma en las fibrillas amiloide c. Tratamiento sintomtico de los rganos afectados.

Por el momento el tratamiento estndar para los pacientes que no son candidatos al trasplante de clulas madre (que es la forma ms agresiva de tratamiento pero que est recibiendo un gran empuje) es la asociacin de Melfaln oral y Prednisona con el 65% de sobrevida al ao. La probabilidad de alcanzar una respuesta teraputica es mayor si el tipo de cadena ligera es Kappa. Para algunos especialistas, existe respuesta favorable en alrededor del 20% con Melfaln en dosis de 0,15 mg/kg/da, ms Prednisona 0,8 mg/kg/da, durante 7 das, cada 6 semanas durante 24 a 36 meses. Estos mdicos refieren que el mayor porcentaje de xitos 39%, se obtuvo en pacientes con sndrome nefrtico, funcin renal conservada y sin compromiso cardaco. La Colchicina solo parece ser eficaz en los casos de amiloidosis debida a fiebre mediterrnea familiar o para prevenir el deterioro de la funcin renal, aunque algunos pacientes refieren mejoras empricas, por lo que no debe rechazarse su utilizacin compasiva.

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Una forma de Talidomida, la Lenalidomida y el Bortezomib (inhibidor del proteasoma), han demostrado un cierto grado de efectividad en el tratamiento.

El tratamiento de las alteraciones hematolgicas es dificultoso ya que no responden a la infusin de plasma, por tener bajas concentraciones de factor X y la plasmafresis o la afresis de granulocitos tienen efectos transitorios aunque algunos autores los reclaman como esperanzadores.

Resulta imprescindible para realizar trasplante la seleccin de pacientes limitando la indicacin para aquellos con afeccin de 1 o 2 rganos y sin cardiopata complicada.

En la amiloidosis familiar que cursa con polineuropatas, el trasplante heptico ha resultado eficaz. La afectacin renal, puede requerir tratamiento dialtico y/o trasplante. En formas agresivas de AL con grave compromiso del corazn se han conseguido algunos xitos con el trasplante cardaco. Actualmente no se cuenta con un protocolo establecido de aceptacin universal para transplante con rganos en amiloidosis, esto depende de cada caso, extensin y estadio evolutivo de la enfermedad.

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CAPITULO 2: AMILOIDOSIS EN EL MUNDO

1. Amiloidosis en el mbito Mundial

La amiloidosis es una enfermedad infrecuente; alrededor del 75% de los pacientes, tienen una AL, el 5% del total de los individuos afectados padecen AA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosis familiar (AF). Las personas afectadas por AL, generalmente son mayores de 40 aos y es ms frecuente en el sexo masculino. Su incidencia aproximada es de 8 personas por cada milln de habitantes por ao. (Ver anexo N 8)

1.1 Etiopatogenia: (Ver anexo N 9) 1.1.1 Amiloidosis primaria (AL): Se vincula con el Mieloma de clulas plasmticas en un 80% de los casos y tambin con otras discrasias sanguneas. Cuando se
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vincula con Mieloma Mltiple existe produccin de cadenas livianas de inmunoglobulinas con predominio de las Lambda sobre las

Kappa, en una proporcin 2:1, con tendencia a formar estructuras fibrilares que adoptan una distribucin beta plegada.

1.1.2 Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA): Se observa como complicacin de una enfermedad crnica de base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias - Osteomielitis - Lepra) o inflamatoria (Artritis reumatoidea - Iletis granulomatosas etc.); la amiloidosis AA est formada por la protena fibrilar AA (protena amiloide A ) con una estructura no inmunoglobulnica compuesta por 76 aminocidos con PM de 8.500 daltons. La protena AA deriva de un precursor de sntesis heptica denominado precursor srico de la protena amiloide A (SAP), que circula en plasma unido a la lipoprotena HDL3.El SAP es un reactante de fase aguda, con incrementos marcados en caso de estmulos inflamatorios o necrosis tisular, mediada a travs de diversas citoquinas como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral B. Se demostr, tanto in vitro como in vivo, la transformacin del SAP en protena AA, por protelisis enzimtica, fenmeno que tiene lugar en el macrfago.

1.1.3 Amiloidosis Familiar:

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Se encuentra vinculada con la presencia de una protena prealbmina, la que en condiciones normales cumple la funcin de transportar tiroxina y protena fijadora de retinol que actualmente se denomina Trantiretina. Es el mayor constituyente de los depsitos de amiloides a nivel de los nervios p e r i f r i c o s, produciendo polineuropatas y / o miocardiopata amiloidea familiar. La polineuropata amiloidtica familiar (PAF), son enfermedades que se heredan de manera dominante.

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CAPITULO 3: AMILOIDOSIS EN EL PERU

1. Amiloidosis en el mbito Nacional

Se logr localizar y revisar las fichas de 11 pacientes con el diagnstico de amiloidosis del total de fichas revisadas en el Per. Sus caractersticas antomo-clnicas aparecen a continuacin:

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En 2 de ellos el diagnstico se realiz por necropsia. La amiloidosis puede clasificarse en generalizada o sistmica y forma localizada, que corresponde al compromiso de un rgano sin signos de enfermedad generalizada.

Siete pacientes presentaron la enfermedad en forma sistmica, mientras que cuatro fueron casos de amiloidois localizada. El promedio de edad de los casos fue de 57,5 aos (rango entre 35 y 71 aos). La distribucin por sexo revel que 7 pacientes eran de sexo femenino y 4 de sexo masculino. En la serie hubo 7 casos de amiloidosis sistmica, 6 de amiloidosis primaria y un caso secundario a tuberculosis miliar. Con respecto a los 6 casos de amiloidosis primaria, hubo 2 pacientes que presentaron mieloma mltiple asociado.

En relacin a los motivos de consulta, en los pacientes con amiloidosis generalizada, 5 que consultaron por edema y anasarca, 3 lo hicieron por baja de peso y compromiso del estado general y 2 casos se manifestaron clnicamente por sndrome diarreico crnico.

Los pacientes portadores de amiloidosis localizada consultaron por aumento de volumen amigdaliano en un caso, disfona en otro y se reportaron lesiones cutneas en 2 casos.

Con respecto al diagnstico, se debe sealar que se realiz con estudio bipsico en 9 casos y en 2 pacientes se realiz por necropsia. En algunos de los casos se tiene estudio histolgico de ms de un sitio anatmico.

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En relacin al estudio realizado durante la hospitalizacin, se encontr que 5 de 7 pacientes con amiloidosis sistmica presentaron algn grado de compromiso renal, caracterizado por sndrome nefrtico y en tres de ellos con clearance de creatinina bajo 20 ml/min, se requiri hemodilisis durante la hospitalizacin. El compromiso histolgico renal de uno de los casos se puede observar con tincin hematoxilina eosina.

Hubo 5 pacientes que presentaron compromiso cardaco, evidenciado por ecocardiografa 2D en 3 casos, que se caracteriz por hipertrofia ventricular, dilatacin de cavidades y por estudio necrpsico en los 2 casos restantes. En un paciente cuyo motivo de consulta fue dolor seo, su diagnstico definitivo fue de plasmocitoma de fmur izquierdo.

El sntoma digestivo ms frecuente en esta serie fue la diarrea crnica, llegando a provocar en 3 casos sndrome de malabsorcin y desnutricin calrico-proteica severa. Se evidenci compromiso tiroideo en 3 casos, caracterizado por bocio, hipotiroidismo e infiltracin tiroidea en estudio necrpsico. En ninguno de los casos analizados se consign en la ficha clnica la presencia de macroglosia, prpura periorbitario ni ruptura esplnica. Tampoco los pacientes tenan antecedentes familiares de amiloidosis. Como dato anexo, 2 pacientes tenan asociacin con enfermedad neoplsica, un caso de cncer de ovario operado antiguo y un paciente cuya causa de muerte fue una hemorragia digestiva masiva secundaria a cncer gstrico avanzado.

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En la Tabla 2 se exponen algunos de los hallazgos de laboratorio general en los pacientes con amiloidosis sistmica. Slo es posible presentar el estudio de inmunoelectroforesis de 3 pacientes que se detallan en la Tabla 3. No fue posible el financiamiento de la inmunohistoqumica en todos los casos vivos al momento del diagnstico.

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2. Frecuencia por Departamentos

La mayora de casos fueron registrados en Lima en el 2010, con un total de 7 casos; seguido de Arequipa, con 2 casos; y finalmente Ica y Cusco, con 1 caso cada uno.

Hombres Lima Arequipa Ica Cusco 1 2 1 0

Mujeres 6 0 0 1

Edad 35-67 aos 57-71 aos 64 aos 50 aos

Lugar de Residencia Urbano Rural Urbano Rural

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DISCUSION
La amiloidosis puede clasificarse en trminos generales en: amiloidosis primaria: sin signos de enfermedad coexistente, excepto mieloma mltiple; amiloidosis secundaria, con coexistencia de enfermedades inflamatorias o supurativas crnicas. Amiloidosis localizada: que corresponde al compromiso de un rgano sin signos de enfermedad generalizada. Familiar o hereditaria: muy poco frecuente y asociada a una mutacin gentica de la protena transtirretina. Amiloidosis senil: que se encuentra como hallazgo localizado en autopsias aparentemente sin significado clnico. Amiloidosis de los hemodializados: en la que el depsito de amiloide est constituido por 2-microglobulina.

Amiloidosis primaria o AL: corresponde a 85% de los casos de las amiloidosis sistmica en EE.UU. Sus fibrillas son cadenas monoclonales livianas (lambda o kappa). Existe un tipo hereditario causado por mutaciones en diversos genes,

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extremadamente poco frecuente y que la mayora de las veces no se incorpora como diagnstico diferencial.

Amiloidosis secundaria o AA: en EE.UU y Europa es, generalmente, secundaria a artritis reumatoidea o enfermedad inflamatoria intestinal, pero en pases subdesarrollados es ms frecuente secundaria a tuberculosis o lepra. En este tipo de amiloidosis, las fibrillas son de protena A.

Las manifestaciones clnicas de la amiloidosis son diversas, variadas y dependern de la distribucin e intensidad de los depsitos de amiloide.

La amiloidosis AL representa la variedad ms agresiva de amiloidosis sistmica, afectando tpicamente rin, aparato digestivo, hgado, suprarrenales, corazn, articulaciones y sistema nervioso central y perifrico.

La afeccin renal, en el contexto de las amiloidosis sistmicas AA y AL, es prcticamente constante (90%), siendo el compromiso glomerular el ms frecuente. Cursa con proteinuria intensa, no selectiva y desarrollo de sndrome nefrtico en fases ms evolucionadas.

El compromiso cardaco es frecuente en el contexto de la amiloidosis sistmica, especialmente en la amiloidosis AL. La infiltracin del miocardio por sustancia amiloide provoca una alteracin funcional en forma de insuficiencia cardaca congestiva, cardiomegalia, arritmias, con intensa depresin de la funcin sistlica y diastlica, definiendo un patrn tpico de cardiomiopata restrictiva. La infiltracin cardaca representa el factor pronstico ms importante en la amiloidosis
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sistmica. Estudios recientes informan que podran utilizarse troponina T e I como marcadores y predictores de sobrevida. As como la captacin miocrdica de pirofosfato.

La afeccin gastrointestinal es frecuente, la macroglosia es de las alteraciones ms caractersticas y dificulta la masticacin y deglucin. Con frecuencia se observan cuadros de malabsorcin, diarrea y hemorragia digestiva. La infiltracin heptica por sustancia amiloide es frecuente en las formas sistmicas y se traduce como un sndrome colestsico anictrico y hepatomegalia homognea.

La afeccin neurolgica se presenta especialmente en las formas hereditarias, en forma de polineuropata mixta con afeccin autonmica. Esta ltima se manifiesta por hipotensin ortosttica, incontinencia de esfnteres y alteraciones de la sudoracin. Se describen adems formas familiares poco frecuentes. El sndrome del tnel carpiano se puede observar en la amiloidosis AL y en la del paciente en hemodilisis.

La infiltracin por sustancia amiloide de glndulas endocrinas cursa en general de forma asintomtica, las glndulas tiroides y suprarrenal son las ms

frecuentemente afectadas.

Para la realizacin del diagnstico de amiloidosis se requiere un alto ndice de sospecha. El diagnstico definitivo se basa en la demostracin en el estudio histolgico del rgano afectado de los depsitos de sustancia amiloide que se identifican por sus caractersticas tintoriales especficas. El estudio debe incluir

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inmunohistoqumica con anticuerpos monoclonales que permitan realizar el diagnstico especfico de variedad de amiloidosis.

La biopsia renal o heptica es positiva sobre 90% de los casos. Sin embargo, se han publicado mtodos menos invasivos, aunque con menor sensibilidad: puncin aspirativa de grasa abdominal (60 a 80%), biopsia rectal (50 a 70%), biopsia de mdula sea (50-55%), entre otras.

No existe un tratamiento curativo para la enfermedad. Se han usado tratamientos con quimioterapia, cuyos resultados hasta ahora han sido mnimos. El tratamiento estndar actual es una combinacin de Melfaln y Prednisona, que destruira a las clulas plasmticas responsables de la produccin de cadenas livianas. Sin embargo, slo 30% de los pacientes responde. En el ltimo tiempo, se estn realizando estudios en algunos pacientes con trasplante de clulas troncales y quimioterapia, en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad, con resultados prometedores. Los casos de amiloidosis secundaria, deben recibir tratamiento para su enfermedad de base.

El diagnstico precoz de amiloidosis requiere alta sospecha clnica, debido a que es una enfermedad poco frecuente y poco considerada, esto queda de manifiesto en los casos analizados, destacando que el diagnstico definitivo fue realizado en 2 de los pacientes con estudio necrpsico.

Del anlisis de los datos, se puede concluir que de los pacientes con amiloidosis sistmica, la mayora tuvo compromiso renal, caracterizado por sndrome nefrtico, siendo el motivo de consulta ms frecuente en esta serie el edema con
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mayor o menor grado de proteinuria. Se debe mencionar que la enfermedad renal por depsitos de cadenas puede manifestarse de diversas formas, por lo que, a pesar de ser el sndrome nefrtico la manifestacin ms frecuente, se debe recordar que tambin se describen lesiones tbulo-intersticiales, vasculares y proteinuria de Bence-Jones asintomtica.

Al revisar los datos en relacin a amiloidosis localizada no se sospech el diagnstico previo al estudio histolgico y la hiptesis diagnstica, en todos los casos, fue neoplasia maligna, debido a que el hallazgo o motivo de consulta ms frecuente fue el aumento de volumen del rgano comprometido.

Al analizar y comparar con las series de casos clnicos publicados en Per, se debe mencionar el cambio en relacin al perfil de la enfermedad. Es as como en las dos series anteriormente publicadas, destaca en ellas que el diagnstico se realiz por necropsia en ms de 90% de los casos, a diferencia de nuestra serie en que el diagnstico se realiz por estudio bipsico. Otro punto a resaltar, corresponde a los tipos de amiloidosis encontrados en cada serie. En nuestra serie fueron principalmente casos de amiloidosis primaria, a diferencia de lo reportado en las otras dos series nacionales, en que la mayora de los casos correspondi a amiloidosis secundaria, principalmente tuberculosis. En relacin al motivo de consulta, en ambas series correspondi a edema y compromiso renal. Ello concuerda adems con la literatura extranjera. El compromiso gastrointestinal caracterizado por diarrea crnica y demostrada adems por estudio histolgico fue frecuente tanto en las series revisadas as como en la nuestra. Con respecto a la edad de presentacin, se puede observar que en nuestra serie tuvo promedio de
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57 aos, a diferencia de lo reportado en las series anteriores, en la edad fue menor (40 aos en promedio).

Se debe mencionar que slo en tres pacientes se practicaron estudios de inmuhistoqumica, la cadena liviana presente en todos los casos correspondi a la cadena lambda, como se observa en la Tabla 3.

En conclusin el presente trabajo describe las formas clnicas de presentacin de los casos de amiloidosis diagnosticados en Per, en el 2010. El compromiso renal fue el hallazgo ms frecuente lo que coincide con la literatura tanto nacional como extranjera.

En los casos diagnosticados en nuestro pas, predominan las formas de amiloidosis primaria y el diagnstico se realiz, la mayora de las veces, por estudio bipsico, a diferencia de lo que muestran las series publicadas anteriormente en Per, en que la mayora de los casos correspondieron a formas secundarias a tuberculosis, y en las cuales el diagnstico fue realizado por necropsia en casi la totalidad de los casos.

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CONCLUSIONES
Luego de haber concluido el presente trabajo de investigacin, se llega a la conclusin de que la amiloidosis, a pesar de no ser tan frecuente en este pas, es un problema de Salud Pblica, ya que no existe una cura para esta ni tampoco un tratamiento efectivo; ya que se ha logrado identificar que las personas que tienen esta enfermedad, sea del tipo que sea, han logrado sobrevivir como mximo 5 aos, degenerndose poco a poco su vida y no obteniendo una calidad de vida digna.

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ANEXOS
ANEXO N1

Depsitos

de

material

amiloide

alrededor

de los vasos submucosos vesicales teidos mediante la tcnica de inmunoperoxidasa. La fijacin de anticuerpos monoclonales Ab-1 (clone mc1)

a las fibrillas de amiloide y posterior tincin de las mismas por reaccin de la peroxidasa, permite tipificar estos depsitos como amiloide AA

(amiloidosis secundaria).

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ANEXO N 2

ANEXO N 3

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ANEXO N 4

ANEXO N 5

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ANEXO N 6

ANEXO N 7

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ANEXO N 8

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ANEXO N 9

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