Regulacin de la Glucemia

Introduccin En una persona normal, la concentracin de glucosa en la sangre, esta regulada en limites muy estrechos, habitualmente entre 70-110mg/dl en una persona en ayunas (8hs. aprox.). Esta concentracin se eleva a 140mg/dl, una hora despus de la ingesta, pero un sistema hormonal devuelve estos valores a los normales, cerca de las dos horas despus. A la inversa, en momentos prolongados de inanicin , el hgado se encarga de mantener la glucemia mediante la glucgenolisis y la gluconeogenesis, principalmente. Esto nos lleva a pensar, cual es el fin de tan estricta regulacin. La explicacin es que la glucosa es la principal fuente de energa, y la nica en algunos tejidos como la retina, el epitelio germinativo gonadal y los eritrocitos, a estos tejidos se los conoce como glucodependientes. Por otra parte, tambin es importante por sus funciones de estructurales y de reserva. Como es de suponer este fino balance es llevado a cabo por un preciso mecanismo hormonal. Entender los suceso que acontecen desde la ingesta de hidratos de carbono, hasta su regulacin en la sangre, nos permitir entender la fisiopatologa de algunas enfermedades en donde los mecanismos reguladores se encuentran alterados. La finalidad de esta gua es explicar los procesos bioqumicos de la regulacin de la glucemia, y hacer una breve exposicin de lo que sucede cuando esta no se desarrolla o se ve disminuida Fisiologa e importancia de los hidratos de carbono Importancia de la glucosa La glucosa es el carbohidrato ms importante en los mamferos, por ser su principal fuente de energa y, la nica en el feto y los tejidos glucodependientes (retina, eritrocitos y el epitelio germinativo de las gonadas). Adems de esta vital funcin tiene otra de gran importancia, por ejemplo: puede almacenarse como glucogeno, se puede transformar en lpidos, origina la ribosa para los cidos nucleicos y puede formar complejos con protenas como en el glucocliz. Formas de Consumo A la glucosa tambin se la conoce como azcar sangunea, porque el 95% de los hidratos de carbonos consumidos son transformados por el hgado en glucosa. Los carbohidratos son la principal fuente de caloras en las mayoras de las personas. En una dieta normal los principales almidones consumidos son: la amilopectina, la amilosa y el glucogeno, que vara segn las culturas y los individuos por ser de origen animal. As tambin en los bisacaridos principales encontramos: sacarosa y lactosa y por ltimo en los monosacridos: glucosa y fructosa.
Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Ctedra de Bioqumica

Regulacin de la Glucemia
Dra. N. Brandan Dr. Alberto Luponio Dra. Fernanda Aguirre Ojea Aquino Esperanza Jos A. Fortuny Lisandro

Digestin: En el acto de la masticacin, los hidratos de carbono se mezclan con la saliva, en la que se encuentra una enzima denominada Ptialina, que es una -amilasa secretada por la glndula partida. Esta enzima hidroliza al almidn en maltosa, maltotriosa y dextrina lmite (porque es incapaz de hidrolizar los enlaces ramificados a -1-6).(fig.1) Normalmente puede realizarse una muy buena digestin de los hidratos de carbono en la boca sin embargo estos permanecen poco tiempo antes de ser deglutidos y llevados al estmago.

La Ptialina es inactivada por el pH cido del estmago no obstante antes que esto suceda 30% a 40% de los almidones han sido degradados. El resto de los almidones y las molculas de maltosa, maltotriosa y dextrina lmite , son degradadas por otras -amilasa secretas por el pncreas llamada Amilasa pancretica, que es ms potente que la salival. Aproximadamente entre los 10 a 20 minutos despus del vaciamiento gstrico la totalidad de los almidones han sido digeridos a pequeos polmeros de glucosa y maltosa. El ltimo paso de la digestin de estos disacridos se lleva a cabo por enzimas ubicadas en la membrana de los enterocitos. Las principales son: lactasa, maltasa, sacarasa y -dextrinasa o isomaltasa. De esta manera el producto final de los carbohidratos despus de la digestin son todos monosacridos que son absorbidos por las clulas intestinales y transportados a la sangre.

Origen Glndula Parotida Pncreas

Enzima Ptialina

Sustrato Almidones

Membrana del Enterocito

Amilasa Pancretica Maltosa, Maltotriosa, Dextrina limite, Almidones Sacarasa Sacarosa Maltasa Maltosa Dextrinasa Dextrina limite Lactasa Lactosa

Producto Maltosa, Maltotriosa, Dextrina limite Polmeros de glucosa, Maltosa

Glucosa, Fructosa Glucosa, Glucosa Pequeos polmeros de Glucosa Glucosa, Galactosa

Absorcin y transporte a la sangre

El duodeno y el yeyuno proximal poseen la mayor capacidad para absorber los azcares. La glucosa y galactosa compiten entre s por un mecanismo de co-transporte acompaados con Na + , denominado SGTL1, mientras que la fructosa tiene un transportados especfico el GLUT5, que es un miembro de la familia de transportadores GLUT. Una vez dentro de las clulas estos tres monosacridos son transportados al intestino por un transportador comn el GLUT2, ubicado en la membrana plasmtica basal, luego difunden a los capilares sanguneos. (Fig. 2)

Toda la sangre que contiene los nutrientes absorbidos en el tubo digestivo drena en una gran vena denominada vena porta que los transporta al hgado. Gran parte de la fructosa y casi toda la galactosa son convertidas rpidamente en glucosa por el hgado, de este modo la glucosa es el principal hidrato de carbono en la sangre.

Rol de la Insulina en la regulacin de la glucemia

Origen y estructura El pncreas es una glndula de secrecin mixta, compuesta por dos tipos principales de tejidos: 1) los acinos, que secretan jugos digestivos y 2) los islotes de Langerhans que secretan Insulina, Glucagn y Somatostatina directamente a la sangre. Este rgano en el ser humano tiene de uno a dos millones de islotes de Langerhans, compuestos por tres tipos principales de clulas, , y . Las clulas constituyen el 60 % y son las que producen y secretan Insulina. La Insulina es un polipptido constituido por dos cadenas: A y B, la primera formada por 21 aminocidos, y en tanto que la segunda por 30. stas se encuentran conectadas por tres puentes disulfuros de ubicacin invariable. (Fig. 3) Entre las especies existen diferencias menores en la composicin de aminocidos de la molcula, la insulina porcina difiere en un solo aminocido, en tanto la bovina en tres; stas fueron usadas en la teraputica de la Diabetes Mellitus durante mucho tiempo (ver aplicacin clnica)

Biosntesis , Secrecin y Regulacin El gen que codifica la Insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. sta se sintetiza en el retculo endoplsmico de las clulas como preprohormona. La preproinsulina contiene un pptido seal constituido por 23 aminocidos, el cual es retirado al ingresar al retculo endoplsmico; enseguida la molcula se pliega y se producen los enlaces bisulfuro para formar la proinsulina; sta es transportada al aparato de Golgi donde tiene lugar la proteolisis y el empaquetamiento en grnulos secretores. El pptido conector ( pptido C ) es el que une las cadenas, facilita el plegamiento y es retirado una vez dentro del grnulo. El estimulador aislado ms importante de la secrecin de Insulina es la glucosa. Los mecanismos que intervienen en la exocitosis de los grnulos son: (Fig.4)

Un transportador especfico de glucosa y no dependiente de insulina ( GLUT 2 ) facilita la entrada del carbohidrato a la clula b creando una concentracin intracelular de glucosa similar a la del intersticio. Los productos del metabolismo de la glucosa (ATP, NAD + , NADH) aumentan, cerrando los canales de K + sensibles al ATP . Como producto de la despolarizacin se abren canales de Ca ++ regulados por voltaje. La elevacin de Ca ++ intracelular desencadena la exocitosis granular. Otros moduladores como el Glucagn y GLP-1 ( pptido similar al Glucagn ) va AMPc estimulan la liberacin de los grnulos. Tambin la Colesistoquinina (CCC) y acetilcolina va IP3- DAG estimulan la exocitosis.

La insulina circula prcticamente en su totalidad en forma libre por esto tiene un vida media corta, de 6 a 8 minutos. Excepto la porcin de insulina que se une al receptor, el resto se degrada por las enzimas glutatuion-insulina-transhidrogenasa y la insulinasa, presente en el hgado. Regulacin de la Insulina La regulacin de la secrecin de la Insulina est controlada principalmente por una relacin de retroalimentacin con el aporte de nutrientes. Cuando el aporte de los mismos es abundante se segrega Insulina en respuesta a su llegada; y esto tiene como fin la utilizacin de los mismos, conservando los ndogenos. La molcula reguladora fundamental es la glucosa , ( glucemia normal: 70-110mg/dl ), con concentraciones plasmticas de 50 mg/dl no se segrega nada de Insulina , mientras que con una concentracin de 250 mg/dl la degranulacin es mxima. La secrecin de Insulina es pulstil y bifsica. Ante una breve exposicin de las Clulas a la glucosa se produce una liberacin rpida pero pasajera , sin

embargo si la exposicin es continua se produce una liberacin de los grnulos prefabricados y posteriormente una sntesis de novo . Otros reguladores menos importantes son los aminocidos, parte de los cuales actan sinergicamente con la glucosa; los lpidos, que apenas contribuyen. Y algunas hormonas.

Mecanismo de Accin El primer paso de todas las acciones de la Insulina es su unin al receptor. ste es una glucoprotena formada por dos unidades simtricas unidas por un puente bisulfuro. Cada unidad est constituida por una subunidad a que se extiende hacia el espacio extracelular y una subunidad transmembrana que termina por un segmento intracelular con capacidad intrnseca de Tirosinquinasa. La Insulina se une a la subunidad a y activa al receptor; es la activacin de ste el que produce los efectos y no la Insulina. Tras la unin al receptor tienen lugar los siguientes sucesos: (Fig. 5) La estimulacin de la actividad tirosinquinasa intrnseca del receptor resulta en el aumento de la fosforilacin de la tirosina, tanto del propio receptor como de molculas de sealizacin. Este aumento en la fosfotirosina estimula la actividad de muchas molculas intracelulares tales como: GTPasa, Proteinquinasa y Lipidoquinasa, las cuales tienen la funcin de desempear ciertas acciones metablicas de la insulina. Existen dos vas de sealizacin actualmente descriptas. La activacin de la Lipidoquinasa y la IP 3quinasa generan nuevos lpidos de inositol que actan como segundos mensajeros. La activacin de la GTPasa y la protena RAS , estimula una cascada de proteinaquinasa que activan isoformas de la MAPquinasa (protena importante en la regulacin de la proliferacin y la diferenciacin celular).

Efectos de la Insulina sobre los Hidratos de Carbono

Despus de una comida rica en carbohidratos, se provoca una rpida secrecin de Insulina, que causa captacin, utilizacin y almacenamiento de glucosa por casi todos los tejidos del cuerpo, en especial el hgado, y el msculo. (Fig.6) Efecto de la Insulina en el msculo El msculo en condiciones de reposo no depende de glucosa para obtener energa, sino de los cidos grasos. Sin embargo existen dos situaciones en las cuales el msculo utiliza grandes cantidades de glucosa. Una de ellas es el ejercicio moderado o intenso, en donde las fibras musculares se hacen naturalmente permeables a la glucosa incluso en ausencia de Insulina, la segunda es a las pocas horas de una gran ingesta de hidratos de carbono, donde la concentracin de Insulina es suficientemente elevada para producir un rpido ingreso de glucosa al miocito. Si el msculo no se est ejercitando y este se encuentra bajo la accin de la Insulina , sta produce el almacenamiento de glucosa como glucogeno que es especialmente til para perodos cortos de gran consumo de energa. En sntesis podemos decir que, los efectos de la Insulina sobre el msculo son la captacin de glucosa en altas concentraciones y su almacenamiento como glucogeno. Efectos de la Insulina en el hgado Uno de los principales efectos a nivel heptico de la Insulina es promover la captacin de glucosa y el almacenamiento en forma de glucogeno. Esto comprende varias etapas simultaneas: La insulina inactiva a la fosforilasa heptica, principal enzima que degrada glucogeno a glucosa. Facilita la entrada de glucosa a los hepatocitos por aumento de la actividad de la Glucokinasa. Promueve la sntesis de glucogeno por induccin de la Glucogeno sintetasa Inhibicin de la Glucosa-6 -fosfatasa.

Una vez que ha concluido la comida y el nivel de glucosa comienza a descender se producen varios acontecimientos.

La disminucin de Insulina , junto con el aumento de Glucagn producen: Activacin de la fosforilasa heptica Activacin de la Glucosa-6 -fosfatasa Inhibicin de la Glucogeno Sintetasa

Por lo tanto, el hgado capta la glucosa cuando se encuentra en grandes cantidades en la sangre por efecto de la Insulina y la devuelve cuando las concentraciones son muy bajas. Habitualmente el 60% de la glucosa se almacena en este rgano como glucogeno, constituyendo el mismo el principal reservorio de este carbohidrato en el organismo (100gr.aprox.). Podemos generalizar que: La Insulina es una hormona hipoglucemiante Promueve la captacin de la glucosa en todas las clulas del organismo, excepto: las c lulas del encfalo que son normalmente permeables a la glucosa y son capaces de utilizarla en ausencia de la insulina. Induce el almacenamiento de glucosa en forma de glucogeno en las fibras musculares y en el hepatocito. Estimula un externalizacin de un sistema especifico de transporte de glucosa hacia la membrana plasmtica de las clulas dianas, el GLUT4, que facilita la difusin de glucosa al citosol de los adipositos y miocitos.

Otros efectos de la Insulina Mas all de que la principal funcin de la Insulina es regular la glucemia, es pertinente mencionar otros efectos: Estimula el almacenamiento de las grasas. (accin lipogenica), facilitando su transferencia a los adipositos, al inducir la accin de la Lipoproteinlipasa (LPL-1) Inhibe la liplisis de los triglicridos almacenados al actuar sobre la Lipasa hormona sensible. Potente accin anti-cetogenica al disminuir la b -oxidacin de cidos grasos Promueve el anabolismo proteico, inhibiendo el catabolismo. Regulacin plasmtica de cationes y aniones ( K + , fosfato, Mg ++ ) Promueve el crecimiento, por su efecto anablico a nivel proteico y actuando en forma sinrgica con la hormona de crecimiento (Gh).

Rol del Glucagn en la regulacin de la glucemia El Glucagn, hormona secretada por las clulas a de los islotes de Langerhans, es un pptido de cadena nica. El gen de este pptido dirige la sntesis de una preprohormona la cual es procesado a una prohormona, que se convierte posteriormente en Glucagn. En ciertas clulas del tracto gastrointestinal (Clulas L), la preprohormona se procesa a glicentina y polipptidos similar a Glucagn 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2), estos por si solos no tiene funcin conocida, pero el retiro de algunos aminocidos, del GLP-1, lo transforma en un potente estimulador de la liberacin de insulina. Se comprob que el GLP-1 y GLP-2, tambin se producen en el encfalo, aunque en este no se tiene la certeza de su funcin. Sntesis, secrecin y regulacin El Glucagn sintetizado en su mayor parte por la clulas a de los islotes pancreticos, es un polipptido de cadena sencilla, formado por 29 aminocidos. Se sintetiza como un precursor pro-glucagn mucho mas grande. En contraposicin a la Insulina , la sntesis y secrecin del Glucagn es estimulada por las bajas concentraciones de glucosa e inhibida cuando esta se encuentra elevada. La insulina, a diferencia de la

hipoglucemia, acta a nivel parcrino como un potente inhibidor de la liberacin de esta hormona. El Glucagn circula en el plasma en forma libre, puesto que no se une a protenas por esto su vida media es muy corta, 5 minutos. Por ultimo, los cidos grasos libres, son supresores de la segregacin del Glucagn, mientras que un descenso brusco de sus valores plasmticos la estimulan. Mecanismo de accin El hgado es el principal rgano blanco del Glucagn. Su unin a receptores especficos en la membrana del hepatocito activa a la Adenilciclasa mediante protena Gs. El AMPc generado estimula a la fosforilasa, la cual intensifica la velocidad de la degradacin del Glucogeno, en tanto que inhibe a la Glucogenosintetasa y por tanto la formacin de Glucogeno. La concentracin alta de AMPc estimula la conversin de aminocidos a glucosa al inducir enzimas que participan en la va gluconeogenica. La principal es la PEPCK. El Glucagn a travs del AMPc incrementa la velocidad de trascripcin del ARNm del gen para la PEPCK y de este modo se aumenta la sntesis de la misma. Efectos del Glucagn sobre el metabolismo de los Hidratos de Carbono En casi todos sus aspectos, las acciones del Glucagn son opuestas a la de la insulina. (Fig.7) Favorece la movilizacin de la glucosa ms que su almacenamiento Ejerce un efecto glucogenoltico inmediato e intenso a travs de la activacin de la glucogenofosforilasa heptica . Impide la sntesis de novo de Glucgeno a partir de molculas fosforiladas de glucosa, al inhibir la Glucogeno-Sintetasa. Estimula la Gluconeogeneis al aumentar la tasa de captacin de aminocidos por los hepatocitos. Incrementa las actividades de la PEPCK , Fructosa 1-6 bifosfatasa y la Piruvato carboxilasa.

Otras acciones del Glucagn La mayora de los restantes efectos del Glucagn, aparecen solo cuando su concentracin se eleva muy por encima del mximo que normalmente se encuentra en la sangre, entre los mas importantes se ubican: Activacin de la lipasa del adiposito, de este modo se eleva la cantidad de cidos grasos en sangre Inhibe el almacenamiento de triglicridos en el hgado Aumenta la fuerza de contraccin del corazn Favorece la secrecin biliar

Inhibe la secrecin gstrica

Resumen
En una persona normal la concentracin plasmtica de glucosa se mantiene en limites muy estrechos (70-110mg/dl), gracias a un complejo mecanismo de interaccin entre hormonas. Luego de la ingesta de alimentos y una buena absorcin intestinal, la sangre que llega al hgado es muy rica en glucosa, fructosa y galactosa . En este rgano la mayora de estos monosacridos son convertidos en glucosa y devueltos a la circulacin. Como es de suponerse, la sangre que abandona el hgado, en un primer momento contiene altas concentraciones de dicho monosacrido, al pasar por el corazn es distribuida a la circulacin sistmica. Cuando llega al pncreas, ms precisamente a las clulas b de los islotes de Langerhans, stas censan la elevada concentracin de glucosa y comienza la liberacin de Insulina. La principal funcin de esta hormona es inducir la captacin de glucosa por todos los tejidos, su almacenamiento en forma de glucogeno en el msculo y en el hgado, y en caso de excesos su transformacin en cidos grasos. A la inversa, una disminucin de la glucemia estimula la secrecin del Glucagn, con su correspondiente efecto hiperglucemiante. Este es el mecanismo bsico de regulacin de la glucemia en condiciones donde la ingesta de carbohidratos se ve conservada. Durante estados de hipoglucemia, este mecanismo compensatorio es insuficiente, por ende se ponen en juego mecanismos contrarreguladores , donde Intervienen la Adrenalina , liberada por la medula suprarrenal ejerciendo su concomitante efecto hiperglucemiante. En casos que la hipoglucemia grave, intervienen tanto la hormona de crecimiento (Gh) como el cortisol, ambas promueven una disminucin de la tasa de utilizacin de glucosa por la mayor parte de la clulas del organismo, aumentando la utilizacin de las grasas. Estos mecanismos son de vital importancia para conservar los niveles de glucemia a los rganos glucodependientes dado el riesgo potencial que estas situaciones implican.

Aplicacin Clnica: Diabetes Mellitus La Diabetes Mellitus es una enfermedad crnica, de etiologa aun no claramente conocida: generalmente hereditaria , caracterizada por una predisposicin gentica recesiva, y que consiste en una alteracin global del metabolismo, especialmente demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado , debido primariamente a una deficiencia absoluta o relativa de Insulina. Se caracteriza bsicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria , y en su evolucin provoca tambin importantes alteraciones del metabolismo de las protenas, lpidos y electrlitos. La clasificacin de Diabetes propuesta por la ADA en 1997 ( Sociedad Americana de Diabetes ) consiste en subdividirla en Diabetes Mellitus tipo I y Diabetes Mellitus tipo II. Diabetes Mellitus tipo I Es una forma grave de Diabetes caracterizada por la falta absoluta de Insulina, debido a la destruccin inmunolgica de las clulas b de los islotes pancreticos. Aparece ms frecuentemente durante la infancia y la adolescencia . Los pacientes presentan hiperglucemia extrema, cetosis y sintomatologa alarmante ( poliuria: aumento del volumen miccional, polifagia llamativa porque se acompaa de prdida de peso e ingesta de gran cantidad de bebidas azucaradas, prdida de pelos, etc). stos sntomas suelen acompaarse de astenia; si se trata de nios, pierden las ganas de jugar y se quedan mucho ms quietos que de costumbre.

Diabetes Mellitus tipo II Tambin conocida como Diabetes tarda o Diabetes estable del adulto, incluye la forma no asociada a procesos autoinmunes. Raramente evoluciona hacia la cetosis , a menudo se acompaa de obesidad. Los dos factores que caracterizan a esta entidad son la resistencia a la insulina perifrica y secrecin anmala de la misma. Diversos factores ambientales influyen en la Diabetes Mellitus tipo II: Obesidad ( porque en un 80 % de los casos se observa resistencia a la Insulina en pacientes con esta condicin). Sedentarismo ( porque el ejercicio incrementa las concentraciones de GLUT 4 facilitando la entrada y la utilizacin de la glucosa). Mal nutricin fetal ( porque lleva a la reduccin de la masa de las clulas beta pancreticas )

Otros tipos de Diabetes menos frecuentes: Diabetes asociada a mutacin del gen de Insulina Diabetes asociada mutaciones del gen del receptor de Insulina Diabetes gestacional: se produce un aumento del requerimiento de la Insulina durante el tercer trimestre de gestacin. Alrededor del 2-4% de las mujeres embarazadas presentan un cuadro de Diabetes que ceden despus del parto.

http://www.slideshare.net/ralfonsos/regulacin-hormonal-presentation