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Existen, en el genoma humano, grupos de genes que participan simultneamente en la expresin de caracteres cuantitativos y que por lo tanto, estn sujetos o son ms susceptibles, a modificaciones determinadas por factores ambientales. Expresan rasgos continuos o cuantitativos, pero sus anormalidades se nos presentan de forma abrupta en defectos congnitos aislados, o como enfermedades complejas sin aparentes defectos clnicos neonatales. La herencia multifactorial se considera aun pobremente comprendida. Como su nombre indica, se encuentran involucrados tanto factores genticos como ambientales, es un reto inmediato de las investigaciones que enfoca el PROYECTO GENOMA HUMANO, ya que involucra a un considerable nmero de enfermedades del adulto que causan baja calidad de vida o mortalidad precoz. Con el conocimiento de la funcin de los genes que tienen participacin en estas enfermedades genticas, o al menos la posibilidad de encontrar genes candidatos de susceptibilidad gentica por encontrarse asociados a estas, se busca la posibilidad de su prevencin, tanto preconcepcional como postnatal y hacia la comprensin y bsqueda de su patognesis, y alternativas en farmacoterapia ms individuales y efectivas.
GENOMA
INTERACCION
AMBIENTE
En este captulo abordaremos el anlisis de la interaccin de poligenes, cuyo efecto aditivo en la expresin de un carcter, explica la aparicin de rasgos cuantitativos y al propio tiempo, la participacin que el ambiente puede tener en la modificacin fenotpica de la expresin de estos tipos de rasgos.
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Para comprender la herencia multifactorial es necesario analizar la distribucin de genotipos de acuerdo con el nmero de loci involucrados y la expresin de sus correspondientes fenotipos. Cuando analizamos un carcter monognico determinado por un solo locus con sus respectivos alelos A y a, los heterocigticos son los ms frecuentes de los tres genotipos que se presentan, sin embargo, el fenotipo determinado por rasgos discontinuos solo distingue dos posibilidades dominante o recesivo, como se observa en la figura 16.1.
G en otip o Aa
G en otip o Aa
G am etos
aA 2
aa 1
3 N o. aA Aa 2 2 AA 1 aa 1
G en otip os
D om in an tes
R ecesivos
F en otip os
Figura 16.1. Distribucin en la poblacin de genotipos y fenotipos para dos alelos A y a, con relacin de dominancia completa.
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Por otra parte, al analizar cmo se distribuyen en la poblacin las 16 combinaciones entre gametos que segregan dos caracteres independientes, estos se agrupan en la poblacin de modo tal que las combinaciones doble heterocigticas son los genotipos ms frecuentes y el resto se distribuyen a ambos lados de la frecuencia mayor, siguiendo una distribucin estadstica normal, no sucede as con la distribucin de fenotipos, que como se observa en el grafico de la figura 16.2, las barras son mayores para los fenotipos dominantes.
Aa Bb
Aa Bb
Gametos
AB
Ab
aB
ab
Gametos
AABB AABb AaBB AaBb AB
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
Ab
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
aB
AaBb
Aabb
4
aaBb
aabb
ab
9 8
Fenotipos
AyB recesivos
Figura 16.2. Distribucin en la poblacin de dos loci independientes y con relacion de dominancia completa entre sus alelos.
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xxyyzz
78 pulg
.
Gametos
60 pulg
.
xyz
XYZ
F1
XxYyZz 69 pulg.
Figura 16.3 Cruzamiento entre lneas puras para tres loci con efecto aditivo en la talla de la planta
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Figura 16.4. Distribucin de fenotipos y genotipos para tres loci con dos alelos cada uno, con efecto aditivo en su expresin.
En este ejemplo, el carcter talla determinado por la accin aditiva de los loci X, Y y Z es el resultado de la accin de los alelos correspondientes a estos loci y que forman poligenes cuya segregacin determina una herencia polignica. A este tipo de herencia tambin se le conoce como herencia cuantitativa, porque estudia la expresin de rasgos que se miden y que tienen una expresin continua. 212
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Las mutaciones que ocurren en alguno de los genes involucrados en un rasgo especfico, dan lugar a genotipos ms predispuestos a modificaciones condicionadas por situaciones ambientales de ah que tambin se conozca a este fenmeno como herencia multifactorial. Entre los caracteres genticos con herencia multifactorial se encuentran: . Rasgos cuantitativos como el coeficiente de inteligencia, la talla, la circunferencia ceflica, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, el ndice de refraccin de los medios transparentes del ojo, los valores de tensin arterial, entre los ms conocidos. En el histograma de la figura16.5 las barras representan el nmero de individuos con un coeficiente de inteligencia determinado y en su interior aparecen los genotipos que expresan coeficiente de inteligencia especfico.
100%
110
100
90
80
70
Figura 16.5. Distribucin del coeficiente de inteligencia y de los genotipos posibles. Observe que en los extremos de la curva estn los muy inteligentes con coeficientes de 120 y 130 y los menos inteligentes con coeficientes entre 80 y 70.
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. Un segundo grupo est representado por defectos congnitos con un umbral relacionado con un genotipo subyacente. Aqu a la predisposicin gentica, se le suma, una accin ambiental desfavorable que precipita el nacimiento de un nio con alguna de las malformaciones genticas con este tipo de herencia como: los defectos de cierre del tubo neural, el labio leporino y paladar hendido, los defectos congnitos del corazn etc. . Un tercer grupo de defectos con este tipo de herencia, se encuentra formado por las denominadas enfermedades comunes del adulto, como son: la hipertensin arterial, las enfermedades coronarias, la diabetes mellitus, el asma bronquial, las depresiones o enfermedades bipolares, la esquizofrenia, el cncer. El fenotipo expresado por la accin aditiva de los genes involucrados en la herencia multifactorial, presentan una distribucin normal. Los extremos de esta curva representan a la poblacin cuyos genotipos son ms resistentes o ms predispuestos a la accin desfavorable del ambiente.
HEREDABILIDAD
Con el objetivo de separar los roles relativos a los genes y al ambiente, se ha desarrollado el concepto de heredabilidad y al propio tiempo se han diseado mtodos matemticos para su estimacin. El trmino heredabilidad se refiere en sentido general, a conocer si el papel gentico en determinado fenotipo, es mayor o menor, se expresa como h2. A diferencia del anlisis que podemos realizar a partir del fenotipo expresado por una simple mutacin, por la segregacin de sus alelos en una familia, en el caso de la herencia multifactorial el componente gentico ha de investigarse por la expresin del defecto en poblaciones especficas, y cada poblacin tendr su propia heredabilidad, es por esta razn que se trabaja con desviacin estndar y varianzas. El fenotipo (F) de un rasgo multifactorial est dado por la suma de tres valores:
1. g, contribucin de un factor gentico aditivo. Este valor se caracteriza por una varianza G. 2. b, contribucin del ambiente dentro de la familia en estudio. Su varianza es B. 3. e, la contribucin azarosa de los factores ambientales. Su varianza es E.
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Entonces: F= G+B+E Y la heredabilidad : h2= G / G+B+E = G / V O sea, la relacin entre la varianza gentica (G) y la varianza fenotpica que se encuentra sometida a la accin gentica y ambiental (V). Otro mtodo para el clculo de la heredabilidad es el que se realiza a travs de gemelos, comparando los datos relacionados con la concordancia que existe entre los gemelos con relacin a un rasgo o defecto especfico y que se estima se deba a variaciones en poligenes. Los gemelos monocigticos (MZ) comparten el 100% de sus genes y siendo as cabe esperar que ambos gemelos presenten el rasgo o enfermedad, mientras en el caso de los dicigticos (DZ) desde el punto de vista gentico se comportan como dos hermanos que comparten la mitad de sus genes. El calculo de la heredabilidad en estos casos se determina teniendo en cuenta la de la concordancia en gemelos DZ restando la varianza de concordancia entre gemelos MZ y dividiendo estos resultados entre la varianza de concordancia en DZ. h2 = (Varianza en DZ - Varianza en MZ) / Varianza en DZ Si el rasgo est determinado fundamentalmente por el ambiente esta razn se aproxima a cero, por otro lado si la determinacin tiene una base gentica principal la varianza de concordancia debe ser muy alta en MZ y la razn se aproxima a 1. Los estudios entre gemelares tienen una importancia particular para determinar heredabilidad, porque los gemelos monocigticos tienen igual genoma y comparten el mismo ambiente intrauterino y los dicigticos porque con genomas diferentes, comparten el mismo ambiente intrauterino.
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50
%
25%
Incidencia familiar
Incidencia poblacional.
AABBC C
AaBBC C
AabBC C
Figura 16.6. Modelo de carga gentica y de umbral. Observe que los individuos emparentados con los individuos afectados comparten genotipos similares.
Al realizar la investigacin de la incidencia del defecto entre los familiares de primer grado de los individuos afectados en la poblacin, la predisposicin gentica aumenta cuando hay mayor agregacin familiar y por tanto, la incidencia ser mucho mayor en este grupo de familiares que la observada en la poblacin general, o sea la carga gentica es mayor y el umbral de incidencia tambin lo es, como se aprecia en la curva en rojo de la figura 16.6.
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Si la incidencia poblacional y familiar son parecidas, la agregacin familiar es de baja frecuencia y entonces la heredabilidad ser baja, y el papel preponderante lo tiene el ambiente. Si ocurre lo contrario, significa que debe haber un componente gentico importante y se puede suponer que el genotipo determinado por poligenes tiene mayor similitud con el genotipo del afectado, en sus familiares de primer grado, es decir hay una elevada predisposicin gentica a factores ambientales especficos. El estudio de la heredabilidad en gemelos es el mtodo preferible para conocer con mayor precisin la participacin gentica del carcter en estudio. Se basa como ya se ha referido, en determinar el grado de concordancia entre gemelos monocigticos y dicigticos. La concordancia entre gemelos monocigticos, ha de ser alta si la participacin gentica es alta y baja si la participacin en la ocurrencia del defecto, es predominantemente ambiental.
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personas con estos defectos en consecuencia, tendrn mayor probabilidad de tener otros hijos afectados mientras ms severo es el defecto en estudio como se expone en el captulo 18.
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Casi todos tienen un significativo componente familiar, sugiriendo que la distribucin de estas enfermedades no es al azar y que hay individuos con diferentes niveles de riesgo para su padecimiento. No hay una definicin apropiada ni aceptada para esta denominacin. El trmino comn se refiere a frecuencia y arbitrariamente se tiene en cuenta valores de un afectado por 1000 individuos de la poblacin. En algunos pases enfermedades determinadas por defectos genticos de la hemoglobina podran ser catalogadas como tal. Ejemplos de enfermedades comunes son: . . . . . . . . Las cardiovasculares. El cncer. El embolismo. Enfermedades obstructivas crnicas. El asma bronquial el enfisema pulmonar. La diabetes. Las enfermedades bipolares. Las demencias.
SUSCEPTIBILDAD GENTICA
La base gentica subyacente y el constante poner a prueba el genoma frente a las condiciones ambientales adversas, desencadena la expresin del defecto gentico ya sea monognico o polignico. El trmino empleado para referirnos a este fenmeno es el de susceptibilidad gentica. As existe susceptibilidad gentica incrementada para enfermedades monognicas especficas, mutaciones del ADN mitocondrial y para defectos que involucran a poligenes. El componente gentico de una enfermedad comn del adulto, est determinado por la predisposicin genotpica y la susceptibilidad gentica individual. El desarrollo o no de la enfermedad depende de la interaccin del genoma en cuestin, con factores ambientales tales como: . . . . Dieta. Actividad que realice. Exposicin al ambiente. En algn grado, a variaciones biolgicas azarosas, como ocurre en el sistema inmune.
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. Y tambin por factores ambientales que pueden operar durante el desarrollo. No existe distincin absoluta entre enfermedad comn y enfermedad monognica, pues estas ltimas tambin pueden ponerse de manifiesto solamente al exponerse a un agente ambiental especfico. El estudio gentico y molecular de estos tipos de enfermedades complejas, traen en muchas ocasiones, hallazgos de genotipos que a su vez definen el comportamiento de estos a las farmacoterapias especficas, que explican porque unos pacientes con el mismo defecto fenotpico para algunas de ellas, responden con diferentes grados de tolerancia a los efectos secundarios de las drogas empleadas. A este campo actual de investigaciones sobre le Genoma Humano se le conoce como farmacogenmica .
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enfisema pulmonar en individuos deficientes para alelos deficientes para la alfa 1 antitripsina como ya se ha expuesto. La susceptibilidad para la mayora de las enfermedades comunes es mucho ms compleja, porque involucra a un nmero mayor de genes. Aunque los genotipos polignicos, involucrados para un carcter determinado, sean deficientes en alguno de sus genes, crearan respuestas en correspondencia con su susceptibilidad diferencial y las enfermedades comunes suelen ser muy heterogneas. Puede concluirse que diferentes mecanismos, llevan al mismo final clnico. Por otra parte no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad , lo que hasta cierto punto demuestra y alienta sobre la eficiencia esperada de medidas preventivas especficas. Al propio tiempo existen fenocopias causadas por agentes ambientales especficos, sin que se encuentren involucrados defectos genticos subyacentes. Por lo hasta aqu expresado, se puede esperar que en una poblacin existan individuos tanto con una susceptibilidad gentica aumentada como con una reduccin de la susceptibilidad gentica. Tambin podra esperarse resistencia gentica, pero esta es ms difcil de identificarse ya que no es posible por simple observacin, encontrar diferencias genotpicas entre los individuos resistentes a una enfermedad especfica y un individuo susceptible no enfermo. Los ejemplos ms conocidos de resistencia son los heterocigticos para la anemia a hemates falciformes, las talasemias alfa y beta y para la deficiencia de G6PD en relacin con la malaria.
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Pero esto aun no prueba el componente gentico de una enfermedad comn. La agregacin familiar, puede resultar frecuente en miembros de una familia, por probabilidad, cuando la frecuencia de la enfermedad es alta en una poblacin con sus caractersticas socioculturales especficas. La frecuencia de una historia familiar positiva es una pregunta insegura. Una historia familiar positiva muchas veces es ambigua. Cuntos afectados?, Qu porcentaje representa? Adems el grado de parentesco no se incluye. A esto se agrega el sesgo que constituye el hecho de que el afectado conoce su enfermedad pero no identifica sntomas en los familiares, que reporta como supuestamente sanos. La agregacin familiar en parientes de primer grado del individuo afectado puede compararse con un grupo control o con la incidencia poblacional. Por ejemplo, los familiares de primer grado de individuos diabticos insulinodependientes tienen una frecuencia del 5 al 10 % muy elevada al compararla con la frecuencia poblacional de 1 en 500. Los patrones de migracin de grupos tnicos pueden sugerir que existe un factor gentico involucrado. Por ejemplo la frecuencia de diabetes insulino no dependiente en judos yemenitas es del 5 al 10 % en una generacin y disminuye en las generaciones que migran a Israel. Por qu solamente una fraccin de la poblacin, manifiesta la enfermedad?. Tambin las diferencias clnicas de la enfermedad, entre grupos tnicos son importantes, porque sugiere heterogeneidad gentica mientras que las diferencias en frecuencias y en la clnica sugieren participacin gentica, ambiental o ambas. El conocimiento del componente gentico de una enfermedad comn se apoya en: 1. El estudio de modelos en animales. Si existe una enfermedad anloga a la del humano en animales, se puede experimentar haciendo cruzamientos. Si el componente gentico es inequvoco, habr que preguntarse si ser equivalente en el humano y plantearse nuevas exploraciones. 2. La ocurrencia de sndromes genticos con implicaciones de la enfermedad en estudio, podra reflejar la existencia de factores genticos para la enfermedad, por ejemplo la poliposis del colon, el sndrome caracterizado por diabetes inspida, diabetes insulino dependiente y atrofia ptica. Incluso el gen de la poliposis del colon, se ha localizado en el cromosoma 5 y esta informacin puede utilizarse para investigar el papel gentico del cncer comn del colon. 3. Estudios en gemelos permiten conocer la tasa de concordancia de enfermedades en uno o en ambos miembros de gemelos mono o dicigticos. Una alta concordan-
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cia entre MZ en relacin con DZ indica factor gentico, igual tasa de concordancia indica mayor efecto ambiental. Algunas veces es difcil distinguir herencia o ambiente entre MZ ya que su idntico genotipo los hace seleccionar idnticos ambientes, un ejemplo de ello se relaciona con enfermedades como la cardiopata isqumica, la lcera pptica, enfermedad celiaca, diabetes, esquizofrenia. En estas enfermedades, la tasa de concordancia es ms alta en gemelos MZ que en DZ. Raramente la tasa de concordancia entre MZ es del 100% y esto evidencia componente ambiental de la enfermedad. En estos casos el anlisis de incidencia entre diversos grupos tnicos sirven para inferir el componente gentico y ambiental. 4. El control entre esposos permite investigar el componente ambiental en el adulto pero no en la infancia. Es importante la comparacin entre los esposos y los familiares de primer grado de estos. 5. Estudios de adopcin. En este caso el adoptado no comparte el genoma de la familia pero si el ambiente. Hay que tener en cuenta que las adopciones muchas veces se realizan por similitud fenotpica no solo entre nios de la familia sino tambin entre sus padres adoptivos. 6. Genes marcadores. Un estudio de la enfermedad en relacin con genes marcadores conocidos como ocurre con los haplotipos de HLA, grupos sanguneos, polimorfismos de ADN, pueden demostrar: Asociacin en estudios poblacionales o ligamiento en estudios familiares. En el primer caso la comparacin entre poblacin afectada y poblacin sana, en el segundo caso, se requiere la presencia de dos o ms individuos afectados en la familia. Ejemplos de asociaciones son el grupo sanguneo A y la lcera gstrica, el grupo sanguneo O y la lcera pptica; la asociacin de HLA-B27 con la espondilitis anquilosante, con un riesgo relativo del 100%. La asociacin entre bases genticas y mecanismos inmunolgicos.
Lo hasta aqu expuesto justifica que para el anlisis de una herencia multifactorial de un defecto especfico de los relacionados en este captulo, es necesario tener en cuenta en el diseo experimental, definiciones acerca de las caractersticas clnicas que han de tener los individuos afectados, por ejemplo si se quiere estudiar, la heredabilidad de la hipertensin arterial habr que hacer un exmen clnico que permita identificar solamente a los casos que presenten hipertensin arterial esencial y excluir del estudio a los individuos que presenten hipertensin arterial secundario a una hipercolesterolemia familiar. Definir el espectro de sntomas que se observan en la enfermedad y cuales de ellos se tendrn en cuenta para definir si un familiar de primer grado est o no afectado.
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RESUMEN
Los rasgos cuantitativos corresponden generalmente con la accin aditiva de varios loci en el efecto final del fenotipo, cuando se pueden medir es posible hacer hiptesis acerca de sus posibles genotipos. Para su estudio es imprescindible la realizacin de estudios poblacionales donde se midan uno a uno de los individuos estos caracteres como la talla la circunferencia ceflica o el coeficiente de inteligencia por solo mencionar a algunos de ellos. Los defectos congnitos de etiologa gentica son el resultado de un efecto umbral y se presentan abruptamente como los rasgos discontinuos, sin embargo cada da hay ms evidencias de la relacin aditiva que existe entre los genes que actan durante el desarrollo y el efecto que factores ambientales, preferentemente de tipo nutricional ejercen sobre la expresin de estos genes. Un individuo puede tener por su genotipo una mayor o menor predisposicin gentica para una malformacin especfica pero si el efecto ambiental no hace diana en el proceso de desarrollo en el cual estn involucrados esos genes, no aparecer el defecto. Una evidencia de que se trata de defectos continuos lo constituye las gradaciones de severidad que se observan en los mismos y que de forma emprica se utilizan para determinar el rango de probabilidad de repeticin del mismo en la familia. Una pareja que ha tenido un hijo con labio leporino unilateral aislado solamente a nivel de las estructuras labiales tiene menor probabilidad de tener otro hijo afectado que una pareja con un hijo que presenta como defecto mal formativo nico tambin labio leporino pero doble y que adems tiene paladar hendido. Otras enfermedades genticas estudiadas en este captulo se relacionan con las enfermedades comunes por su frecuencia unas caractersticas del adulto y cuya frecuencia se han incrementado con la prolongacin de la vida y otras comunes en nios y adolescentes como el autismo, la epilepsia y otros trastornos del sistema nervioso central. El clculo de la heredabilidad es un instrumento de utilidad para los genetistas e investigadores del tema ya que permite identificar la magnitud del papel gentico o ambiental en la expresin del carcter en cuestin y puede ser una gua valiosa para identificar prevencin o la accin de genes especficos. Poder esclarecer la gentica de la herencia multifactorial a travs del estudio poblacional de enfermedades de este tipo es uno de los objetivos actuales del proyecto Genoma Humano.
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