LAS ANGIOPOYETINAS Y SU ROL EN LA PREECLAMPSIA

Autora: Karina Yaez Chavez 5 Medicina Universidad de Concepcion Docente: Dr. Heriberto Araneda Cartes, PhD 26 agosto de 2011

OBJETIVOS El siguiente escrito tiene por objetivos: 1. Conocer la estructura y funcin de las angiopoyetina 1 y 2. 2. Describir el rol de las angiopoyetinas en la angiognesis durante el embarazo normal y en la preeclampsia. 3. Valorar el posible papel de la identificacin de la angiopoyetina 2 para el diagnostico de la preeclampsia.

la perfusin placentaria. Se cree que la isquemia placentaria conduce a activacin del endotelio vascular materno, lo que finalmente producen las manifestaciones clnicas de la enfermedad (2). A continuacin se analizar la angiognesis placentaria normal y sus defectos en la preeclampsia, para luego centrarnos en el rol de la angiopoyetina 1 y 2 en sta patologa.

DESARROLLO VASCULAR PLACENTARIO La placentacin normal comprende dos etapas. La invasin trofoblstica requiere un proceso de vascularizacin para establecer la red vascular fetomaterna y, finalmente, completar la remodelacin de las arterias espirales, a fin de formar la circulacin uteroplacentaria. Los primeros vasos de las vellosidades corinicas constituyen una red vascular primitiva que surge a travs de procesos primarios denominados vasculognesis. Posteriormente, tiene lugar el segundo estadio de la angiognesis, formando nuevos vasos en una forma no ramificada. 1

INTRODUCCION La preeclampsia (PE) es una enfermedad multisistmica, de causa desconocida, que afecta aproximadamente al 3-5% de las mujeres embarazadas y es la principal causa de muerte materna y una de las principales causas de morbi-mortalidad perinatal en Chile (1). La etiologa y lo mecanismos responsables de la patognesis de la preeclampsia an no se conocen con exactitud. Se sabe que la placenta juega un importante papel, existiendo una placentacin anormal y una disminucin de

Durante el proceso de invasin trofoblstica y remodelacin, un subgrupo de clulas trofoblsticas, el trofoblasto extravelloso, se transforma en clulas fenotpicamente endoteliales, expresando marcadores endoteliales tpicos. La falla en esta transformacin ocasionara con mucha probabilidad un abastecimiento sanguneo insuficiente para la placenta en crecimiento, hipoxia y un cambio en la secrecin de factores angiognicos.

La preeclampsia ha sido descrita recientemente como un estado de desbalance entre los factores angiognicos y antiangiognicos. Los principales factores que promueven la angiognesis en la placenta pertenecen a la familia VEGF. Adems de los miembros de la familia VEGF, en la placenta normal son expresadas abundantemente las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) y sus receptores Tie-2, que actan en las etapas finales de la angiognesis((3).

Figura1: Placentacin normal y anormal. Durante la placentacin normal (panel superior), las arterias espirales maternas en el miometrio cambian de vasos de pequeo calibre a vasos de mayor calibre y mayor capacitancia, favoreciendo el mayor suministro de sangre materna y nutriente al feto. Durante el proceso de invasin vascular, el citotrofoblasto se transforma de un fenotipo epitelial a un fenotipo endotelial (seudovasculognesis). En la preeclampsia (panel inferior), las arterias espirales conservan un calibre disminuido y mayor resistencia al flujo sanguneo, con sus paredes musculares bajo control del sistema nervioso autnomo. Esto favorece la isquemia placentaria y la enfermedad vascular del embarazo.

LAS ANGIOPOYETINAS

Las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) son protenas con un papel importante en el desarrollo vascular y la angiognesis. Son codificadas por los genes ANGPT1 y

ANGPT2 respectivamente. Ambas son ligandos del receptor Tie-2 (un receptor tirosina quinasa, que se expresa en las clulas endoteliales y hematopoyticas). Las angiopoyetinas estn involucradas en la estabilizacin y remodelacin del plexo capilar primario y son responsables de la supervivencia de las clulas endoteliales. La Ang-1 se expresa en el cito y sinciciotrofoblasto, mientras que la Ang-2 y Tie-2 se expresan predominantemente en el citotrofoblasto(4). Ang-1 regula dos vas que intervienen en la motilidad celular, la primera es a travs de la activacin de la PI3K

(fosfatidilinositol-3Kinase) y la segunda va Ras a travs de la participacin fosfotirosina dependiente de DOKR (protena de acoplamiento), Nck y la activacin de PAK (p21 cinasa activada) en la membrana celular. Ang-1 interviene en la estabilizacin del desarrollo de los vasos sanguneos mediante la contratacin y la interaccin con las clulas peri endotelial. Ang-1 por s no estimula la proliferacin in vitro de las clulas endoteliales, a pesar de Ang-1 ha sido descrita como estimular la migracin de las clulas endoteliales. En presencia de VEGF, Ang-1 potencia y sostiene el crecimiento capilar en un sistema in vitro. En contraste con Ang1, Ang2 no conduce a la activacin del receptor TIE2 pero es un antagonista natural del receptor TIE2. Ang2 logra la desestabilizacin de los vasos maduros mediante el bloqueo de los efectos de Ang1 (5). ANGIOPOYETINA-2: un indicador prometedor para la aparicin de preeclampsia severa. La conexin conocida entre la hipoxia placentaria y el desarrollo de la preeclampsia sugiere que los factores angiognicos en la placenta se puede cambiar y afectar los niveles del plasma materno y/o umbilical en pacientes con preeclampsia. REFERENCIAS

Un estudio publicado el ao 2010 cuyo objetivo fue determinar las concentraciones plasmticas en la madre y cordn umbilical del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2 entre las mujeres con preeclampsia grave y embarazos normales y su correlacin de la expresin del ARNm de la placenta. Concluyeron que la expresin de mRNA de angiopoyetina-2 placentaria se increment y se correlacion con la concentracin de angiopoyetina-2 en plasma materno en las mujeres con preeclampsia severa. Esto sugiere que el nivel de la protena angiopoyetina-2 puede ser un marcador candidato para la preeclampsia severa. CONCLUSION La evidencia actual sugiere que la fisiopatologa de la preeclampsia est ntimamente relacionada con el desequilibrio entre las protenas angiognicas y antiangiognicas que se presenta desde el inicio del embarazo y que es medible, con fines de tamizaje. Es indudable que hacen falta ms estudios que nos permitan dilucidar el intrincado camino que conduce a la mujer gestante a la preeclampsia, pues en la medida que conozcamos su fisiopatologa podremos emprender acciones especficas para su tamizaje, prevencin y tratamiento.

(1) PARRA C, Mauro et al. ESPECTRO CLNICO DE LA PREECLAMPSIA: ESTUDIO COMPARATIVO DE SUS DIVERSOS GRADOS DE SEVERIDAD. Rev. chil. obstet. ginecol. 2007, vol.72, n.3, pp. 169-175. (2) Luis Cabero Roura,D. Saldivar Rodrguez. OBSTETRICIA Y MEDICINA MATERNO-FETAL. Editorial Mdica Panamericana 2007. Cap 83, pag 657-663. (3) Percy Pacora-Portella. EL ORIGEN DE LA PREECLAMPSIA Y LA ECLAMPSIA: LA PLACENTACIN. Rev Per Ginecol Obstet. 2006, vol.52, n 4, pp. 202-212. (4) Eduardo Reyna-Villasmil, Carlos Briceo-Prez, Duly Torres-Cepeda. VASCULOGNESIS Y ANGIOGNESIS DURANTE EL EMBARAZO NORMAL Y EN LA PREECLAMPSIA. Rev Obstet Ginecol Venez 2010, vol. 70, n 4, p.p. 265-279. (5) GENEGLOBE SEARCH CENTER, Angiopoietin-TIE2 Signaling https://www.qiagen.com/geneglobe/pathwayview.aspx?pathwayID=32