ANESTSICOS GENERALES Otros depresores son aquellos frmacos que se usan en la anestesia general.

Y vamos a ver que uno de los blancos para la anestesia general es justamente el receptor GABA-A, pero hay otra serie de blancos que son sitios donde actan los anestsicos generales. Por mucho tiempo la anestesia general se ha usado y no se saba en realidad cual era el mecanismo de accin de estos frmacos. Hoy da sabemos un poco ms y se define anestesia general como una accin reversible producida por frmacos con fines de impedir toda percepcin o sensacin en un proceso quirrgico. Fundamentalmente interesa la ausencia biolgica de algesia, amnesia, porque obviamente uno no puede estar despierto viendo como lo intervienen. Antes se hacan intervenciones quirrgicas con una mezcla de opioides y antisicticos, una tcnica llamada neuroleptoanalgesia. HISTORIA La anestesia general, la primera vez que oficialmente se usa anestesia fue en el ao 1846. Pero antes los cirujanos eran los barberos, ellos eran gente con cierta habilidad para la navaja. Ser cirujano era una profesin realmente poco valorada. El buen cirujano era rpido. Generalmente amputaban, en las guerras y hacan cirugas finas cuando al paciente haba que sujetarlo porque le dola. Los cirujanos se vestan de traje, terno, corbata y utilizaban a hombres fuertes para sujetar al paciente. Haba algunos antecedentes de que algunas sustancias? producan analgesia. El ter etlico, sintetizado en 1940 fue utilizado por un doctor de apellido Long y tambin por los dentistas porque posteriormente ellos estaban preocupados por el tema del dolor dental. As que Morton fue quien empez con el tema de la analgesia. Antes de 1846, y que se da el vamos al uso mundial de la anestesia, no se conoca el concepto de asepsia, ni la prevencin de las infecciones, la ciruga era un procedimiento de emergencia, se uso alcohol y otras sustancias como el opio y los mtodos fsicos que tambin son importantes como el uso de hielo, producir isquemia con torniquetes, darle un golpe en la cabeza y tambin la estrangulacin controlada. Para ubicarnos en aquel tiempo, se quemaban en 1840 brujas en Salem, que estaba ubicado a 20 millas del lugar donde se hace la primera demostracin de anestesia con ter (Boston). Otro antecedente era que se haba descubierto el xido nitroso (N 2O) y su inhalacin en general produce euforia y analgesia sin perdida de conciencia (en la diapo sale que es con inconsciencia). Tambin llamado gas de la risa, gas hilarante. [Antes como no haba diversiones, haba circos que iban detrs de este gas, mostraban estos cambios e conducta de personas que eran caballeros o damas. Estos sujetos perdan el control.] Los dentistas, como decamos, fueron los pioneros del tema de la anestesia. Orase Walls, utiliz exitosamente este gas en 1844. Y este hombre inhal este gas para probarlo y resulto bien, pero cuando quiso hacer una demostracin, fall, y le gritaron: FRAUDE !!!, FRAUDE !!!!! El pblico no crea que pudiera existir un fenmeno como la anestesia. Este hombre termin muy mal, al final se suicid porque las cosas no le salieron bien. Entonces el problema del xido nitroso es que requiere una concentracin aproximada del 100% para alcanzar un nivel de analgesia relativamente eficiente. Es uno de los anestsico se baja potencia.

El Dr. William Morton, compaero del Dr. Wells, fue el primero en utilizar ter etlico, que es un lquido a temperatura ambiente y entonces haba que vaporizarlo. As que Morton construy un maquinita, empapaba una esponja en un globo de vidrio y haca respirar al paciente a travs de este sistema. Y as es como en octubre de 1846 se realiza la primera demostracin de este fenmeno en el que nadie crea. Anestesista: William t. g. morton dentista y estudiante de medicina, Cirujano: Dr. Warren, Paciente: gilbert abbot Ciruga: extraccin de un tumor localizado en el cuello y mandbula. Estaban los hombres fuertes ah, estaba el paciente, no llegaba el anestesista porque se atras (para variar) y finalmente le aplican la anestesia al paciente y queda con la respiracin agitante, sin dolor. La gente que estaba no poda creer lo que estaba pasando, el paciente no gritaba y los sujetadores estaban sin hacer nada y el cirujano pudo hacer su operacin sin mayores problemas. Entonces en cirujano exclam que no era fraude, haciendo referencia a la demostracin anterior que haba sido un ao antes. Este es el momento en que la buena nueva se difunde en EE.UU., en Europa y cambia el tema de las cirugas. Y esto es todo de historia [Por fin!!!] Y los anestsicos son voltiles, son lquidos que se vaporizan, entonces tenemos anestesia general administrada por inhalacin y tambin tenemos medicamentos que se solubilizan. EFECTOS DE LA ANESTESIA GENERAL: Inconsciencia Amnesia Analgesia Inmovilidad Atenuacin de las respuestas autonmicas Ahora, inicialmente con el uso del ter etlico se observan varias ETAPAS 1.- ETAPA DE ANALGESIA (sin perdida de conciencia) 2.- ESTAPA DE DELIRIO (aqu el paciente se pone muy inquieto adems de usar un lenguaje soez, y esto se evita usando un depresor de efecto rpido como el tiopental) 3.- ETAPA DE ANESTESIA QUIRURGICA 4.- ETAPA DE DEPRESION MEDULAR (que incluye un paro respiratorio)

Esta anestesia general hizo desarrollar toda esta ciencia que se define por distintas etapas y como se van perdiendo los reflejos, como cambia la respiracin, el tamao de la pupila, reflejo corneal, en fin

El tema es que actualmente estas etapas pueden variar dependiendo del anestsico utilizado. Y si adems se utiliza un bloqueador de la sinapsis neuromuscular esqueltica los reflejos de la musculatura esqueltica van a estar ausentes, entonces van a haber algunos reflejos autonmicos, de modo que hay otros indicadores de la anestesia en este caso por ejemplo ver como vara la presin arterial.

OXIDO NITROSO El xido nitroso por ejemplo, decamos que es un gas que tiene baja potencia, osea se requiere una concentracin alta para lograr anestesia. Estos anestsicos de administran por inhalacin y la CAM (concentracin alveolar mnima) es de un 105% osea que para llegar a ese valor habra que aumentar la presin, imposible llegar a 105% a 1 atm. Este oxido nitroso no se puede utilizar puro, por ejemplo en un parto la madre lo que hace es realizar una par de inspiradas de N2O, pero en ningn momento se puede dar anestesia completa porque se requiere de su cooperacin, as que al usar el N 2O si se quiere usar hay que reducir su concentracin o combinarlo oxgeno y seguramente agregar un anestsico endovenoso para completar el efecto anestsico.

HALOTANO Ya pasamos a estos lquidos como el halotano que se vaporizan fcilmente. Fue sintetizado en 1956, es un anestsico bastante potente con un 0.75% de CAM. Tiene algunos problemas pero el halotano ha sido bastante usado, como ven es un fluorocarbono, entonces va a daar la capa de ozono. Funciones: Reduce sensibilidad del centro respiratorio al CO2 Deprime el miocardio y reduce velocidad de conduccin Produce vasodilatacin leve Reduce la presin arterial Puede producir hepatitis En algunos casos puede producir hipertermia maligna Alza de temperatura asociada a contractura de musculatura rabdomiolisis

esqueltica,

El concepto de CAM como decamos, es la concentracin alveolar mnima que produce anestesia de grado quirrgico en el 50% de la poblacin. Como hemos visto la poblacin muestra distinta sensibilidad, entonces se define como esta dosis que produce anestesia en el 50% de la poblacin. Vemos algunos anestsicos, en esta lista podemos comparar las potencias. ANESTSICO Metoxifluorano Halotano Enfluorano Isofluorano Oxido Nitroso MAC 0.16 % 0.75% 1.68% 1.15% 105% (en condiciones hiperbricas se alcanza 1 cam)

LIQUIDOS VOLATILES Hay una serie de lquidos voltiles que ya no se utilizan. ETER ETILICO: solamente se usa en los laboratorios. Su problema es que es muy irritante en las vas respiratorias, entonces se produce una secrecin? refleja que si no se controla con atropina simplemente se inundan las vas areas de lquido CLOROFORMO tambin se us, pero ya no se usa CLORURO DE ETILO se usaba en anestesia superficial, ya no TRICLOROETILENO ya no se usa Algunos de ellos se utilizan como desengrasantes en la industria mecnica y estos vapores producen cierto grado de euforia en las personas que estn trabajando con estos lquidos.

HALOTANO METOXIFLUORANO ENFLUORANO SEVOFLUORANO

ya no se usa

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANESTSICOS GENERALES

1.- Teora de Meyer-Oberton Esta teora relaciona el poder anestsico con la solubilidad en lpidos del frmaco, y esto es expresado a travs del coeficiente de distribucin o de particin aceite-agua por ejemplo. Entonces que observacin se hizo con este estudio?, que en los grupos seleccionados de frmacos haba una correlacin entre la solubilidad del anestsico y la potencia. A mayor solubilidad del anestsico, mayor potencia Idea actualmente descartada ya que no explica accin diferencial anestsica entre enantimeros. Y se llega a esta grfica Vemos el coeficiente de particin gasaceite (eje x) y la presin parcial del anestsico necesaria para producir efecto y vemos que la mayor solubilidad en lpido esta en este extremo. Presin baja mayor poder Menor solubilidad menor potencia Mayor solubilidad mayor potencia

Entonces queda esta idea de que probablemente los anestsicos generales se disolvan en los lpidos de las membranas y de alguna manera interrumpan la conduccin por ejemplo de potenciales de accin o la liberacin de neurotransmisores. La idea queda en blanco y est aparentemente inadmisible Se dice que ir a ciruga habiendo recibido anestesia general es como viajar en aeroplano: Usted temporalmente pone su vida en manos de quien espera que sea un profesional entrenado. Realmente esa analoga seria correcta si ni el piloto ni el mecnico, o ni siquiera el diseador de la aeronave entendieran como se mantiene el avin en el aire. En otras palabras, el uso de la anestesia general ha sido por mucho tiempo una actividad esencialmente prctica, pero que no se conoca el mecanismo por el cual estos frmacos actuaban. En el ao 2002 Scientific American Los anestsicos se han convertido en un pilar fundamental de la medicina, pero la realidad inquietante es que la anestesia nos transporta peligrosamente cerca de la muerte La dosis de anestsico que lo pone a usted a dormir no es mucho mas pequea que la dosis que puede matarlo. Es primariamente la destreza del anestesilogo la que hace a estos frmacos seguros. Era importante que los anestesistas estuvieran entrenados, pero nuevamente no saber cuales eran los mecanismos de accin. Si conociramos los mecanismos de accin y los lugares donde actan estos frmacos, existe la posibilidad de crear nuevos y mejores anestsicos generales. CONCEPTOS ACTUALES EN MECANISMOS DE ANESTESIA GENERAL 1. Anestsicos actan sobre sitios receptores, osea no es que sea una accin inespecfica, la verdad es que la teora de Meyer-Oberton deca que cualquier sustancia

liposoluble eran anestsicos generales, y eso no es as y nos da para descartar y lo otro era que haban molculas que eran ismeros de otras con las mismas posibilidades e solubilizar en lpidos, unos eran anestsicos y otros no 2. Anestesia general puede ser producida por diferentes mecanismos. Los Anestsicos pueden actuar sobre: o protenas G o canales inicos operados por ligando o canales inicos voltaje-dependientes o transportadores de neurotransmisores o enzimas Uno de los primeros experimentos en ese sentido, la bsqueda del mecanismo de accin, fue buscar una posible relacin entre los anestsicos generales y las protenas, ya sean protenas G, canales inicos, en fin es importante establecer que estas sustancias puedan aceptar una protena. Y una protena de fcil ensayo? En cuanto a su estructura o funcionalidad es esta enzima llamada luciferasa, la cual esta contenida en estos insectos, la lucirnaga, y emiten luz estando presente el ATP y esta enzima luciferasa. Entonces si la luciferasa emite luz, es porque esta funcionando bien. Si le agregamos un anestsico y no emite luz en presencia de ATP, diramos que esta siendo afectada entonces por el anestsico. Entonces esa es una forma fcil de probar que estos frmacos pueden afectar a protenas en ausencia de lpidos de membranas. Entonces que se encontr? Que haba correlacin entre la concentracin inhibitoria de luciferasa (esta la dosis efectiva 50%) y la concentracin para producir anestesia general (a la derecha vemos dosis efectiva 50% ). Esta correlacin nos dice que los anestsicos generales, de alguna manera su potencia, esta relacionada con la capacidad de aceptar protenas (enzimas, canales inicos, transportadores, protena G)

Ahora muestra y dice lo mismo que la tabla.

El canal inico GABA-A incrementa la accin de esta luciferasa y fjense esta aumentando la accin en el GABA y glicina y estos son dos receptores inhibidores, otros no alogenados no tiene efecto y el oxido nitroso tampoco. Otros receptores asociados a ligandos, el receptor nicotnico neuronal fuerte inhibicin, estamos hablando de un receptor de carcter excitatorio. Receptores glutmicos, NMDA y otros AMPAinhibicin por parte de estos halogenados, sin embargo canales de potasio activados por voltaje y sobre todo canales de sodio activados por voltaje son blanco de los anestsicos locales. Los anestsicos generales ustedes ven que actan en forma distinta a los anestsicos locales. Aqu se puede ver como los anestsicos generales actan sobre canales inicos operados por ligando. El verde indica potenciacin del efecto. En el GABA-A se ve potenciacin de su accin inhibitoria. Se ve un efecto menor sobre el receptor de glicina.

En rosado vemos inhibicin, entonces estas son sinapsis excitatorias, nicotnico neuronal, nicotnico muscular, receptor de serotonina efectos de aumento de la transmisin como de inhibicin. Pero miren el receptor AMPA, NMDA son glutamato dependiente tienen efectos inhibitorios y potenciadotes. As que en general, vemos que estos anestsicos van a operar sobre estos canales inicos operados por ligando. Muestra la estructura de algunos anestsicos intravenosos y otros voltiles. (Ver diapo 36)

RESUMIENDO Algunos anestsicos van a aumentar el efecto inhibitorio de estas sinapsis inhibitorias GABA-A o GABA glicinas o van a bloquear la transmisin de sinapsis excitatorias. Vemos aqu un esquema que nos muestra las corrientes, en este caso es una corriente de tipo sinapsis GABA-A, una corriente de entrada hiperpolarizante. Quien se mueve? El in cloruro. La longitud indica la magnitud de la corriente, o tambin el rea bajo la curva. Vemos que con el anestsico aumenta ms el ingreso de cloruro. Si comparamos el rea bajo la curva de GABA con y sin anestsico, la presencia del anestsico corre la curva hacia la izquierda, esta aumentando la potencia inhibitoria de GABA.

Que pasa entonces en la sinapsis exitatorias? En este caso Acetilcolina, vemos una curva que se asemeja a un antagonismo de tipo no competitivo. Y lo que estamos viendo es que hay un desplazamiento hacia la derecha en cuanto a la potencia y a la eficacia del transmisor excitatorio. Muestra una tabla (diapo 41) y dice que tiene muchos datos, que lo mas importante son los mecanismos de accin de estos frmacos no la explica. RECEPTOR GABA-A (diapo 42) El receptor GABA-A es un sitio importante de accin de los anestsicos generales no solo de ansiolticos. Ustedes ven que las benzodiazepinas, los barbitricos, el GABA son frmacos que pueden producir anestesia. Etomidato, agentes voltiles tambin.

RAMs Como todos los medicamentos, existen reacciones adversas. El enflurano reduce el umbral convulsivante y puede desencadenar crisis convulsivas durante la induccin y la recuperacin de la anestesia. El isoflurano altera los mecanismos reguladores de la infusin miocrdica pudiendo desencadenar isquemia miocrdica. El isoflurano y desflurano carecen de accin hepatotxica (les recuerdo que halotano s los puede tener), nefrotxica, carcingena y teratgena, a diferencia de otros, as que la seleccin del anestsico es importante. El halotano produce depresin miocrdica, cada de la presin arterial, sensibiliza el miocardio a arritmias inducidas por epinefrina y adems produce toxicidad heptica. Ah vemos el halotano en nios, cmo se reduce la presin arterial, a la izquierda la sistolica a la derecha la diastlica. El metoxifluorano muestra accin txica a nivel renal por liberacin de fluoruros. El sevoflurano tambin produce liberacin de fluoruros, pero el nivel de concentracin que alcanza es insuficiente para producir efectos txicos. HIPERTERMIA MALIGNA Algunos de estos agentes inhalantes pueden producir hipertermia maligna. Existe la posibilidad en algunas personas que tienen alguna condicin gentica a liberar calcio del retculo sarcoplsmico frente a estos anestsicos y producir una contractura porque esta activando los mecanismos de contraccin, gastando ATP, generando calor y produciendo tensin, as que en estas condiciones sobre todo en las fibras de tipo glicolipico se va a producir bastante acidosis. Y el desorden gentico hereditario de carcter autosomico dominante a nivel del cromosoma 19 y que afecta los canales de rianodina que maneja al calcio a nivel del retculo sarcoplsmico. As que en estos casos hay que tratar al paciente y suprimir inmediatamente la anetesia y la ciruga. Hiperveltilar al paciente por la acidosis, utilizar dantroleno que es un bloqueador de calcio que impide la salida de calcio del retculo sarcoplsmico. Administrar bicarbonato, controlar la temperatura corporal, favorecer la diuresis y controlar al paciente. Afortunadamente esta hipertermia ocurre en un bajo porcentaje, con baja frecuencia. ANESTESIA ENDOVENOSA Tiopental sodico Etomidato Ketamina Midazolam Propofol 1. Tiopental sdico: se ha utilizado bastante para fomentar la anestesia general como agente inductor, para evitar esta reaccin de delirio. 2. Etomidato: es un agonista GABA por lo tanto ustedes pueden deducir cual es su mecanismo de accin. 3. Ketamina: es un Antagonista no-competitivo sobre receptores NMDA. Bloquea la conduccin en estos receptores inducida por el glutmico. A la anestesia producida por ketamina se le denomina una anestesia disociativa. Produce efectos semejantes a aquellos que se perciben como experiencias cercanas a la muerte. Es un frmaco tambin de abuso. 4. Propofol: de rpido inicio y corta duracin. Y tiene algunos efectos (no los dice). Ah vemos la Correlacin entre concentracin plasmtica de Propofol y profundidad de la anestesia.

Concentracin de propofol a la izquierda y profundidad de la anestesia a la derecha. En azul tenemos -sedacin leve (triangulo hacia abajo) -sedacin moderada (triangulo hacia arriba) En rosado hipnosis En amarillo inmovilidad Ahora si ampliamos este concepto y vemos las zonas del sistema nervioso central que se estn viendo afectadas en esta secuencia vemos que en azul aparece la corteza frontal con lo que es sedacin moderada y leve, la hipnosis a nivel del tlamo y la formacin reticular del cerebro medio. Y la inmovilizacin van a ver como afecta a nivel medular. La secuencia de depresin del SNC parece estar de acuerdo con la idea clsica que las partes filogenticamente ms antiguas del SNC son ms resistentes a la accin del anestsico que aquellas que aparecen ms tardamente en la evolucin. Veamos que es lo que hace el propofol, aqu tenemos un experimento realizado en huevos de xenopus (diapo 61-62), se miden las corriente hiperpolarizantes en relacin a la presencia de una concentracin fija de GABA y concentracin de propofol. Al aumentar la concentracin del anestsico aumentan las corrientes hiperpolarizantes. El propofol no solo va a actuar a nivel de GABA, sino que tambin en una sinapsis colinrgica en el hipocampo y vemos la liberacin de acetilcolina frente a distintas concentraciones de propofol. A una concentracin de 10mg/Kg., 20mg/Kg. y 40mg/kg. Y vemos que hay una reduccin en la liberacin de acetilcolina en la sinapsis. El propofol tiene efectos en otras zonas: o Bloqueo de receptores NMDA o Inhibicin de protenas G o Bloqueo de receptor M1 o Bloqueo de receptor Nn o Facilitacin de neurotransmisin glicinrgica o Bloqueo de canales inicos voltaje-dependientes.

CLAUDIA

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