Biologa de Sistemas

Informe de Vigilancia Tecnolgica

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Informe de Vigilancia Tecnolgica

Biologa de Sistemas

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BIOLOGA DE SISTEMAS

El presente informe de Vigilancia Tecnolgica ha sido realizado en el marco del convenio de colaboracin conjunta entre Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid (FUAM).

Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid (FUAM) agradecen la colaboracin ofrecida a:

Dr. Federico Morn (Universidad Complutense de Madrid) Dr. Manuel Cnovas (Universidad de Murcia) Red Espaola de Biologa de Sistemas

La reproduccin parcial de este informe est autorizada bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando: Biologa de Sistemas. GENOMA ESPAA/FUAM.

Genoma Espaa no se hace responsable del uso que se realice de la informacin contenida en esta publicacin. Las opiniones que aparecen en este informe corresponden a los expertos consultados y a los autores del mismo.

Copyright: Fundacin Espaola para el Desarrollo de la Investigacin en Genmica y Protemica/Fundacin General de la Universidad Autnoma de Madrid.

Autores: Marta Lpez (FUAM) Gema Ruiz Romero (FUAM) Miguel Vega (Genoma Espaa)

Edicin: Cintia Refojo (Genoma Espaa) Referencia: GEN-ES07003 Fecha: Septiembre 2007 Depsito Legal: M-43785-2007 ISBN: 84-609-9762-6 Diseo y realizacin: Spainfo, S.A.

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ndice de contenido

RESUMEN EJECUTIVO

1. INTRODUCCIN A LA BIOLOGA DE SISTEMAS

2. ESTRATEGIAS EMPLEADAS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

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3. TECNOLOGAS CLAVE EN BIOLOGA DE SISTEMAS 3.1. Tcnicas experimentales 3.2. Tcnicas computacionales

15 16 17

4. PRINCIPALES APLICACIONES DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS 4.1. Ingeniera metablica 4.1.1. Aminocidos de origen industrial 4.1.2. Medio ambiente 4.2. Aplicaciones biosanitarias 4.2.1. Industria farmacutica 4.2.2. Biodefensa

22 22 25 29 31 31 36

5. SITUACIN ACTUAL DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS 5.1. 5.2. 5.3. 5.4. Modelo de negocio de empresas relacionadas con la Biologa de Sistemas Situacin actual de la investigacin en Biologa de Sistemas Impacto de la Biologa de Sistemas Retos, limitaciones y perspectivas de desarrollo de la Biologa de Sistemas

37 37 39 44 45

6. CONCLUSIONES

54

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ANEXOS ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO ANEXO I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. Principales patentes y solicitudes de patente en Biologa de Sistemas Proyectos espaoles relacionados con la Biologa de Sistemas Ejemplos de modelos humanos en Biologa de Sistemas Estndares empleados en Ciencias de la Vida Principales programas educativos en Biologa de Sistemas Software relacionado con la interaccin de protenas Bases de datos relacionadas con la interaccin de protenas Compaas con proyectos de investigacin en Biologa de Sistemas Compaas espaolas con proyectos o lneas de Investigacin en Biologa de Sistemas Fichas tcnicas correspondientes a grupos de investigacin cuya actividad se desarrolla en el mbito de la Biologa de Sistemas

56 56 62 76 86 89 92 95 100 105 108

ANEXO X.

REFERENCIAS

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GLOSARIO

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Resumen ejecutivo
La maduracin de la Biologa Molecular, las nuevas tcnicas que han dado lugar al acceso a miles de datos, el mayor poder computacional, los nuevos algoritmos, han cambiado la actitud de muchos cientficos sobre cmo solucionar algunos de sus problemas, y ha propiciado el nacimiento de una nueva disciplina denominada Biologa de Sistemas capaz de integrar en su seno a expertos procedentes de reas como la Biologa, la Informtica, la Fsica o las Matemticas. La Biologa de Sistemas representa una estrategia analtica que permite relacionar los elementos de un sistema, con el objeto de comprender sus propiedades emergentes. Hablando de forma general, un sistema puede estar compuesto por tan solo unas cuantas molculas de protenas que realizan una serie de actividades conjuntamente (por ejemplo, la sntesis de cidos grasos), forman parte de una maquinaria molecular ms compleja (como el complejo de transcripcin), o un grupo de clulas que ejecutan una funcin concreta (como es el caso de la respuesta inmune). Por tanto, el anlisis de sistemas puede aplicarse a molculas, clulas, rganos, individuos o incluso ecosistemas. En cada uno de estos casos, se pretende describir todos los elementos que componen el sistema, definir las redes biolgicas que interrelacionan los elementos del sistema y caracterizar el flujo de informacin que determina la puesta en marcha de un proceso biolgico. La Biologa de Sistemas consiste por tanto en el estudio de un organismo o sistema biolgico, visto como un sistema integrado e interrelacionado de genes, protenas y reacciones bioqumicas que dan lugar a procesos biolgicos. En lugar de analizar los componentes individuales de un organismo, los bilogos de sistemas se centran en todos los componentes y sus interacciones como parte de un nico sistema, que sern las responsables de la biologa del organismo. La elaboracin del presente Informe tiene por objeto realizar un estudio de la situacin en Espaa de la Biologa de Sistemas. Para ello se parte de una aproximacin terica a la Biologa de Sistemas, una descripcin de las principales tcnicas y aplicaciones, una revisin de los diferentes modelos de negocio as como de la situacin de la investigacin cientfica. Para finalizar se realiza un anlisis de los retos a los que se enfrenta la investigacin en Biologa de Sistemas, as como de las perspectivas de desarrollo de esta disciplina emergente.

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1. Introduccin a la Biologa de Sistemas

La Biologa Molecular de las ltimas dcadas se ha basado en la teora que asume el camino directo existente entre genes, protenas y funcin biolgica, as como la presencia de respuestas predeterminadas del sistema a perturbaciones externas. Aunque este tipo de investigacin ha dado lugar a gran cantidad de conocimiento, no proporciona informacin acerca de cmo integran las clulas estos datos de forma que se genere un tipo de respuesta u otro. A pesar de que la Biologa de Sistemas se considera una nueva disciplina, el abordaje del estudio de los procesos biolgicos como sistemas se trat por Wiener en 1948 en lo que se llam en aquel momento la ciberntica. La Biologa de Sistemas ha sido descrita por investigadores como Leroy Hood con detalle, aunque el trmino ya se emple por primera vez en 1968 por tericos como Mersarovic1.

Genmica

Protemica

Biologa de Sistemas

1990

1995

2000

2005

2010

2015

2020

Fig. 1. Evolucin de la Biologa de Sistemas. Fuente: Microbiology 343 - Topics in Microbial Laboratory Techniques. Systems Biology. Departments of Computing Science and Biological Sciences, University of Alberta (http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/343).

La biologa tradicional se ha centrado en la identificacin de genes individuales, protenas y clulas, as como el estudio de sus funciones. Este tipo de estrategia proporciona informacin limitada acerca del funcionamiento de los sistemas vivos o de enfermedades complejas como son el cncer, SIDA y diabetes. A medida que han ido surgiendo en los ltimos aos avances cientficos en biologa molecular, bioinformtica, ingeniera y fsica entre otras disciplinas, ha sido posible acceder a

informacin mucho ms compleja. El objetivo de la Biologa de Sistemas radica en integrar esta informacin de forma que se consiga un mayor entendimiento de las interacciones entre los componentes de los sistemas vivos, y por consiguiente, de sus procesos biolgicos. Para conseguir este objetivo se desarrollan modelos matemticos, simulaciones y tcnicas de procesamiento de datos que complementan la estrategia emprica actual de las ciencias biolgicas.

Mesarovic, M. D. (1968). Systems Theory and Biology-View of a Theoretician, in System Theory and Biology, ed. M. D. Mesarovic, pp. 59-87, Springer-Verlag.

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Principales caractersticas de la Biologa de Sistemas Estudia los sistemas biolgicos de una forma global, a nivel molecular. Contrasta con la aproximacin clsica linear (un gen, una protena). Integra el conocimiento de diferentes plataformas o disciplinas (genmica, transcriptmica, protemica, metabolmica, fisiologa, patologa, etc.). Maneja una gran coleccin de datos procedentes de estudios experimentales. Propone modelos matemticos que pueden explicar algunos de los fenmenos biolgicos estudiados. Proporciona soluciones matemticas que permiten obtener predicciones para los procesos biolgicos. Realiza estudios de comprobacin de la calidad de los modelos descritos por medio de la comparacin entre las simulaciones numricas y los datos experimentales.

En la actualidad no existe una definicin clara para el trmino Biologa de Sistemas. Esto se debe principalmente a dos factores, en primer lugar el lenguaje empleado por cientficos dedicados a la Biologa de Sistemas no se encuentra consensuado entre los expertos, y en segundo lugar la Biologa de Sistemas representa un paraguas bajo el que tienen cabida expertos procedentes de disciplinas cientficas muy diversas. Estos factores debern ser superados para evitar la confusin con otros campos afines.

Algunas razones de la inexistencia de una definicin homognea de Biologa de Sistemas El lenguaje empleado comnmente por cientficos dedicados a la Biologa de Sistemas no se encuentra consensuado entre los expertos. Algunas iniciativas como la de la Universidad de Stuttgart pretende elaborar un glosario de los trminos bsicos en Biologa de Sistemas2. Los expertos que participan en esta nueva disciplina provienen de una multitud de campos como la qumica analtica, matemtica, estadstica, biologa computacional, ingeniera qumica, biologa, e ingeniera.

Un ejemplo de sistema biolgico clsico es el ciclo de Krebs, implicado en el metabolismo de azcares y aminocidos. Pese a ser un sistema en toda regla, no ha sido descrito mediante estrategias de Biologa de Sistemas, sino mediante una ardua labor de identificacin de los genes y protenas individuales implicadas en el proceso. Sin embargo, una vez que esta informacin est englobada dentro de un modelo que permita una simulacin dinmica, se podr

hablar de Biologa de Sistemas. Otro ejemplo es el de los ritmos circadianos, como el que regula las horas de sueo en ciclos de 24 horas. La modelizacin de estos sistemas biolgicos podran emplearse en medicina personalizada para la prediccin del progreso de determinadas enfermedades y la optimizacin de la administracin de frmacos a lo largo del da, como en el caso de la diabetes3.

2 3

A Glossary for Systems Biology, Universidad de Stuttgart (http://www.sysbio.de/projects/glossary/Glossary.shtml). EU Projects Workshop Report on Systems Biology.

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Biologa Fsica Estadstica Matemticas Ingeniera Biologa de Sistemas Medicina Qumica Informtica Fig. 2. Disciplinas que componen la Biologa de Sistemas. Fuente: Munich Systems Biology Forum, MSBF (http://www.msbf.mpg.de).

La Biologa de Sistemas surge como consecuencia de la denominada era postgenmica, en la que se irn integrando los conocimientos acumulados en diversos Atlas del ser humano y de otros seres vivos, en los que se podrn interrelacionar de modo funcionalmente significativo diversos niveles de comprensin de la materia viva: gnico, genmico, regulacin, biologa celular, fisiologa, evolucin, etc4. Las estrategias de Biologa de Sistemas se pueden entender como una combinacin de las aproximaciones omic, integracin de datos, modelizacin y biologa sinttica.

Genmica

Transcriptoma

Proteoma

Interactoma

Fenoma

Localizoma

Integracin de datos

Biologa Sinttica

Modelizacin

Perturbaciones sistemticas

Fig. 3. Integracin de la informacin omic. Fuente: Ge, H. et al. (2003). Integrating omic information: a bridge between genomics and systems biology. TRENDS in Genetics, vol. 19 (1): 551-560.

Iaez, E. La era postgenmica: la prxima revolucin de la biologa. Disponible on-line http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/genoma-7.html.

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2. Estrategias empleadas en Biologa de Sistemas

Para comprender el funcionamiento de un sistema biolgico se ha de comenzar por realizar la descripcin de sus componentes, y posteriormente se debe emprender un anlisis de su comportamiento frente a distintos estmulos. Por ltimo, es esencial controlar el comportamiento del sistema como respuesta a los estmulos estudiados, para en ltima instancia ser capaz de disear el sistema en funcin de las necesidades. A continuacin se describen las principales etapas clave seguidas en la Biologa de Sistemas propuestas por Kitano, uno de los principales investigadores de esta disciplina5: a) Identificacin de la estructura del sistema Para caracterizar un sistema biolgico es necesario en primer lugar identificar la estructura del mismo. Por ejemplo, si se quiere caracterizar una red de regulacin gnica es necesario identificar todos los componentes que forman la red, la funcin de cada uno, las interacciones que se producen entre ellos y todos los parmetros que estn asociados a la red. Se trata de un trabajo complejo que no puede realizarse de forma automtica ya que los sistemas biolgicos no son sistemas estticos sino que son capaces de evolucionar en el tiempo a travs de procesos estocsticos. Para hacer frente a este problema se han planteado dos estrategias diferentes: (i) ingeniera directa (bottom-up) o modelizacin a partir de informacin conocida de los componentes del sistema biolgico, y (ii) ingeniera reversa (top-down), mediante la cual se deduce la estructura y componentes del sistema biolgico en base a su comportamiento.

Estrategia indirecta

Estrategia directa

Aplicaciones clnicas conocidas

Paciente Tejidos Clulas Protenas

Aplicaciones clnicas desconocidas

Genes conocidos

Identificacin de dianas teraputicas Fig. 4. Identificacin de la estructura de un sistema mediante el modelo de estrategias directas e inversas. Fuente: Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology, Vol. 22 (10): 1223-1227.

Las principales tecnologas empleadas en la identificacin de la estructura de un sistema son tcnicas de alto rendimiento como los microarrays de ADN y protenas, la espectrometra de masas, y otras tecnologas que permiten la monitorizacin de los procesos biolgicos.

Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.

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b) Anlisis del comportamiento del sistema En cuanto a las tcnicas empleadas para comprender el funcionamiento de un sistema, los mtodos pueden ser muy diferentes en funcin del proceso biolgico que se desee analizar. Por ejemplo, es muy comn que se pretenda analizar la sensibilidad de un sistema frente a la influencia de determinados estmulos externos que en lenguaje de la Biologa de Sistemas se denominan perturbaciones, y con qu rapidez recupera el sistema sus condiciones iniciales. Este tipo de estudios de simulacin son de especial inters en los ensayos que evalan la respuesta celular como consecuencia de la administracin de nuevos frmacos, con el objeto de maximizar sus efectos teraputicos y minimizar los posibles efectos secundarios. c) Control del sistema Una vez se ha conseguido caracterizar hasta cierto nivel de detalle un sistema y se comprende su comportamiento, lo general es buscar el control de sus procesos biolgicos y por tanto ser capaz de aprovechar los conocimientos del sistema en diversas aplicaciones. Ejemplos claros de estas aplicaciones seran la capacidad de controlar la transformacin de clulas malignas o que poseen una funcin daada en clulas sanas, la capacidad de provocar su muerte o apoptosis, y la capacidad de controlar el estado de

diferenciacin celular. El desarrollo de estas tecnologas entra dentro del campo de la biologa celular y molecular principalmente. d) Diseo del sistema Entre los ltimos objetivos de la Biologa de Sistemas se encuentra el diseo de sistemas biolgicos que posean las caractersticas necesarias que proporcionen la terapia adecuada para combatir enfermedades que actualmente no tienen cura. En un futuro, los avances en la descripcin y control de los sistemas biolgicos permitirn disear y crecer tejidos e incluso rganos a partir de tejidos del propio paciente. Estas tecnologas son horizontales y poseen aplicaciones en otros sectores como la ingeniera, por lo que sera posible el diseo de materiales biolgicos utilizados en robtica y computacin. Otro de los modelos utilizados para definir el proceso empleado en cualquier estrategia de Biologa de Sistemas es un modelo circular que se compone de cuatro etapas consecutivas que consisten en la definicin de los componentes y estructuras del sistema, la perturbacin del sistema y monitorizacin de los componentes del mismo, el refinamiento del modelo a partir de las respuestas observadas en la etapa anterior, y por ltimo la formulacin de nuevas hiptesis e identificacin de nuevos puntos clave.

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Identificacin de los componentes del sistema, caracterizacin de la estructura del sistema y de las interacciones entre componentes. 1. Definicin de los componentes y estructuras del sistema.

4. Formulacin de nuevas hiptesis e identificacin de nuevos puntos clave. Utilizacin del mejor modelo para generar una hiptesis y testarla experimentalmente. Identificar posibles elementos clave para el descubrimiento de frmacos y desarrollo de biomarcadores.

Biologa de Sistemas

2. Perturbacin del sistema y monitorizacin de los componentes del mismo.

3. Refinamiento del modelo a partir de las respuestas observadas en la etapa anterior. Actualizacin del modelo en funcin de las respuestas observadas en la etapa anterior. Este paso ha de repetirse tantas veces como sea necesario hasta conseguir un modelo estable.

Las perturbaciones son modificaciones de las condiciones experimentales del sistema, que se monitorizan y observan para construir el modelo.

Fig. 5. Diagrama del proceso de la Biologa de Sistemas. Fuente: Cho, C. R. (2006). The application of systems biology to drug discovery. Current Opinion in Chemical Biology, 10: 294-302.

La metodologa que emplea la Biologa de Sistemas utiliza generalmente tanto sistemas modelo biolgicos como aproximaciones computacionales. Los sistemas modelo que se utilizan preferentemente suelen ser organismos unicelulares tales como bacterias y levaduras, ya que poseen una complejidad menor que los mamferos y son ms sencillos de manipular.

Tipos de sistema modelo en Biologa de Sistemas Construccin de modelos a gran escala: incorporando todas los datos experimentales disponibles de una ruta metablica o sistema de sealizacin. Construccin de modelos a pequea escala: modelos de limitada complejidad que contienen un nmero reducido de variables, y que tienen como objetivo la bsqueda de preguntas especficas. Generalmente estn relacionados con fenmenos dinmicos como los ritmos celulares, sealizacin celular y dinmica del ciclo celular6.

EU Projects Workshop Report on Systems Biology. Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8): 593-605.

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PRINCIPALES SISTEMAS MODELO EMPLEADOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

Sistema modelo Organismo Estrategia Simulaciones por ordenador mediante modelos, simulaciones estocsticas. Ecuaciones diferenciales Ecuaciones diferenciales, simulaciones estocsticas. Identificacin de elementos reguladores cis e interacciones, modelizacin por ordenador de redes cis. Simulacin mediante ecuaciones diferenciales. Simulacin mediante ecuaciones diferenciales.

Fago Infeccin viral de E. coli Fago T7

Quimiostasis viral

E. coli

Erizo de mar Desarrollo embrionario Drosophila Sealizacin celular Metabolismo de hidratos de carbono Redes de protenas Metabolismo general Modelo celular Osciladores sintticos y circadianos Interruptores genticos Mamferos

S. cerevisiae

Redes de interacciones fsicas, redes bayesianas.

S. cerevisiae E. coli E. coli, neurona E. coli, Drosophila, Neurospora, ratn E. coli

Modelos basados en grafos no dirigidos. Anlisis de Balance de Flujo. Simulacin mediante ecuaciones diferenciales. Sntesis de redes multignicas in vivo mediante modelos por ordenador como patrn. Sntesis de redes multignicas in vivo mediante modelos por ordenador como patrn. Mapas de interacciones moleculares, redes bayesianas.

Ciclo celular

Mamferos, levadura

Tabla 1. Principales sistemas modelo empleados en Biologa de Sistemas. Fuente: Ideker, T. et al. (2001). A new approach to decoding life. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet, 2:343-72.

Es importante sealar la diferencia que existe entre la modelizacin de rutas metablicas y la modelizacin de rutas de sealizacin, ya que en ocasiones se confunden ambos trminos. Las rutas metablicas realizan operaciones esenciales para el funcionamiento general de las clulas y estn reguladas por genes constitutivos7. Las rutas de sealizacin por su parte, estn implicadas en el intercambio de informacin intra e intercelular, y se encuentran afectadas por el medio que las rodea. Su principal caracterstica

que las diferencia de las rutas metablicas radica en esta dependencia, lo que conlleva a que el proceso de modelizacin sea ms complejo. Por otra parte, las rutas de sealizacin no estn evolutivamente tan conservadas como las rutas metablicas, y se desconoce en gran medida la progresin de estas rutas durante el desarrollo embrionario. Estas particularidades hacen que hasta la fecha tan solo haya sido posible construir modelos de rutas de sealizacin de una nica clula8.

7 8

Genes constitutivos: genes que se expresan al mismo nivel independientemente de las condiciones ambientales. Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3 (3): 144-152.

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3. Tecnologas clave en Biologa de Sistemas

Los principales cambios tecnolgicos que han hecho posible el impulso de la Biologa de Sistemas son el desarrollo de tecnologas de alto rendimiento, as como tecnologas emergentes que permiten la generacin de datos cuantitativos de elevada precisin y resolucin. Sin embargo, lo que realmente ha supuesto un impulso de la Biologa de Sistemas ha sido el Proyecto Genoma Humano, basado en el diseo de software que permita el anlisis de genomas completos y otro tipo de conjunto de datos biolgicos. A raz del proyecto Genoma Humano se gener gran cantidad de informacin biolgica y qued evidenciado que los sistemas de informacin son esenciales en biologa. Las principales tecnologas empleadas en Biologa de Sistemas se pueden dividir en dos grandes categoras: Tcnicas experimentales y Tcnicas computacionales. Dentro de las tcnicas experimentales se engloban las tcnicas que permiten (i) el anlisis de la secuencia gentica, (ii) el anlisis de la expresin gnica, (iii) el anlisis de las interacciones ADN-protenas, (iv) el anlisis de las interacciones entre protenas y (v) el anlisis de la localizacin subcelular proteica.

Tcnicas experimentales Anlisis de la secuencia gentica Anlisis de la expresin gnica Anlisis de interacciones protena-protena

Anlisis de interacciones ADN-protenas

Anlisis de la localizacin subcelular proteica

Tcnicas computacionales

Modelos matemticos y Simulaciones de procesos biolgicos Fig. 6. Relacin entre tcnicas experimentales y computacionales en Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia.

Greenbaum, D. et al. (2001). Interrelating different types of genomic data, from proteome to secretome:'Oming in on function. Genome Research, 11: 1463-1468.

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Todas estos anlisis experimentales producen gran cantidad de datos de tipo biolgico que han de ser transformados en conocimiento, lo que se consigue mediante el empleo de diferentes tecnologas computacionales. En el presente apartado se realizar una revisin de estas tecnologas, cuyo desarrollo es clave para la evolucin de la Biologa de Sistemas. No obstante, aunque es posible realizar una separacin entre tcnicas computaciones y experimentales, en realidad no existe una separacin clara entre ellas. Los datos procedentes de experimentos a gran escala requieren de una interpretacin y evaluacin intensiva por medio de tcnicas computacionales. Por otra parte, estas ltimas emplean datos experimentales para elaborar sus predicciones e incluso necesitan en ciertos momentos de una validacin de sus modelos mediante nuevos datos experimentales.

3.1. Tcnicas experimentales

El anlisis de la expresin gnica es una de las tcnicas ms empleadas, consiguiendo su mxima eficacia mediante tecnologas de microarrays. La deteccin de concentraciones de protena es mucho ms complicada, y hasta la fecha las tcnicas ms empleadas son la electroforesis bidimensional para la etapa de aislamiento y la espectrometra de masas en la identificacin y cuantificacin. El sistema doble hbrido permite la deteccin de asociaciones protena-protena que confirman el interactoma. En cuanto a las tcnicas empleadas para determinar la funcin de las protenas, las ms prometedoras consisten en los chips de protenas, capaces de realizar un anlisis a gran escala de la actividad bioqumica de protenas.

Genotipo

Fenotipo

Informacin

Equipamiento

Secuenciador de ADN

Microarray

Gel 2D, MS/MS

GC/MS, RMN

Balance de flujo

Fig. 7. Tecnologas micas aplicadas a la investigacin. Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23 No.7 July 2005.

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Las tecnologas experimentales que proporcionan los datos necesarios para abordar los sistemas biolgicos mediante estrategias de Biologa de Sistemas se pueden agrupar en diferentes tipos de anlisis:

CLASIFICACIN DE ANLISIS Y TCNICAS EXPERIMENTALES EMPLEADAS EN BIOLOGA DE SISTEMAS

Anlisis Anlisis de la secuencia gentica: secuenciacin del genoma del organismo, descripcin de los genes que regulan o forman parte de una red de interaccin. Variacin gentica responsable de la diferente expresin de protenas (polimorfismos). Tcnicas

Secuenciacin de ADN. Genotipado. Identificaciones de deleciones genticas. Knockouts ARNi.

Anlisis de la expresin gnica: descripcin de genes regulados positiva y negativamente en respuesta a perturbaciones genticas o ambientales. Identificacin de los genes expresados en funcin del tejido y condiciones. Anlisis de interacciones ADN-protenas: descripcin de los genes regulados por determinados factores de transcripcin en condiciones definidas. Anlisis de interacciones protena-protena: descripcin de las protenas presentes en complejos enzimticos, poros nucleares, citoesqueleto. Identificacin de protenas que modifican otras protenas durante las cascadas de sealizacin.

Microarrays de ADN. Marcaje de ADN.

Inmunoprecipitacin de cromatina. Biochips (localizacin de sitios de unin, ChIP-chips).

Sistemas doble hbrido. Purificacin por afinidad. Espectrometra de masas. Protemica cuantitativa.

Anlisis de la localizacin subcelular proteica: localizacin de la sntesis de protenas y destino de las mismas dentro de la clula.

Separacin celular por cell sorting. Marcaje molecular por medio de genes trazadores o anticuerpos.

Tabla 2. Clasificacin de anlisis y tcnicas experimentales empleadas en estrategias de Biologa de Sistemas. Fuente: Institute for Systems Biology (www.systemsbiology.org).

3.2. Tcnicas computacionales

Las Tcnicas computacionales empleadas en Biologa de Sistemas se basan en el desarrollo de algoritmos10 mediante los cuales la informacin obtenida por las tcnicas experimentales es procesada y transformada en conocimiento. Gracias a estos algoritmos computacionales es posible realizar operaciones de clustering o agrupaciones de datos que poseen informacin

semejante, o inferir la estructura o funcin de una protena desconocida a partir de la secuencia e informacin estructural de protenas homlogas, utilizando para ello un algoritmo de homologa, por citar algn ejemplo. El objetivo final es realizar simulaciones de procesos biolgicos o realizar modelos matemticos, que permitan predecir el comportamiento de sistemas biolgicos complejos y en ltimo trmino, modificar o incluso disear estos sistemas en base a determinadas necesidades.

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Algoritmo: conjunto de instrucciones o pasos que sirven para ejecutar una tarea y/o resolver un problema.

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Modelizacin de sistemas

Descubrimiento de sistemas

Biologa computacional

Simulacin de sistemas

Anlisis de sistemas Fig. 8. Aplicaciones de las Tcnicas Computacionales en Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia.

Aportaciones de las Tcnicas Computacionales al estudio de sistemas biolgicos Las aproximaciones experimentales de protemica, transcriptmica, genmica, etc., proporcionan gran cantidad de informacin. Los datos procedentes tan solo de una de estas aproximaciones proporcionan informacin acerca de los genes o de las protenas nicamente, por lo que es necesaria una integracin de estos datos por medio de una aproximacin ms global. Las tcnicas computacionales proporcionan una herramienta que permite el tratamiento de toda esta informacin de manera integrada y permiten la mejora en las anotaciones acerca de las funciones de los genes y protenas y adems hacen posible la formulacin de hiptesis biolgicas.

Como ya se comentaba en el apartado II del presente informe, en la investigacin en Biologa de Sistemas una de las etapas clave es el Anlisis del comportamiento del sistema. Es fundamental comprender en qu medida afectan los cambios externos al sistema y de qu

forma responde y modifica su comportamiento el sistema para adaptarse a dichos cambios. Las dos herramientas fundamentales que permiten realizar anlisis del comportamiento de sistemas son las simulaciones computacionales y el anlisis terico.

Generacin de un modelo a partir de datos existentes Datos experimentales (de nueva generacin)

Datos experimentales procedentes de bases de datos o de la literatura cientfica

Modelos matemticos

Optimizacin del modelo utilizando nuevos datos experimentales Compresin del fenmeno biolgico

Fig. 9. Generacin de modelos matemticos en base a los datos experimentales. Fuente: Stefan Hohmann, Jens Nielsen y Hiroaki Kitano (2004). White Paper: Yeast Systems Biology Network http://www.gmm.gu.se/globalysbn/WhitePaperYSB_may2004.pdf

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a) El anlisis terico de sistemas biolgicos mediante modelos matemticos se ha utilizado ampliamente en biologa en el estudio de ecosistemas y de dinmica de poblaciones. Del mismo modo, en Biologa de Sistemas el objetivo del anlisis terico es utilizar el lenguaje matemtico para describir el comportamiento de los sistemas biolgicos. Las principales herramientas tericas utilizadas en Biologa de Sistemas son aquellas que en fsica se utilizan para estudio de los sistemas dinmicos complejos (ecuaciones diferenciales, anlisis de bifurcaciones, anlisis de balances de flujos o anlisis de control metablico, por ejemplo). Los sistemas biolgicos son sistemas complejos, es decir, sistemas que cambian en el tiempo y que estn constituidos por diferentes partes que se encuentran interconectadas entre s, y por ese motivo son susceptibles de estudio mediante el uso de estas herramientas matemticas. El objetivo ltimo es el planteamiento de un modelo matemtico que permita desarrollar predicciones sobre el comportamiento del sistema. Los modelos matemticos utilizados con mayor frecuencia en Biologa de Sistemas varan en cuanto a la complejidad de los mismos y en la manera en que afrontan el problema objeto de estudio. Los modelos estadsticos y mtodos de agrupacin son un tipo de modelo matemtico de

aplicacin en Biologa de Sistemas. Estos son de gran utilidad para realizar un anlisis de datos y para estructurar la informacin procedente de las tcnicas experimentales, pero presentan el problema de que son modelos estticos y no tienen capacidad predictiva. Otro tipo de modelos empleado comnmente en Biologa de Sistemas son la Redes Neuronales y los Modelos de Markov. A diferencia de los anteriores, este tipo de modelos s que presenta capacidad predictiva y permiten la realizacin de un anlisis de datos ms profundo que en el caso de los modelos estadsticos. Este tipo de modelos son de gran utilidad para la construccin de rutas pero no pueden ser utilizados para la realizacin de simulaciones debido a que son modelos que dependen de los datos que los constituyen. Un tercer tipo de modelo son los modelos cinticos, modelos gracias a los cuales se pueden realizar simulaciones de la respuesta dinmica de los sistemas biolgicos frente a diferentes estmulos o perturbaciones del sistema. Por ltimo, los modelos metablicos representan un marco para el anlisis integrado de datos procedentes de tecnologas de alto rendimiento. Gracias a este tipo de modelos es posible realizar anlisis de fenotipos, de datos de expresin gnica o de concentraciones de metabolitos. En el anexo III del presente informe se muestran ejemplos de modelos humanos en Biologa de Sistemas.

Modelos matemticos utilizados comnmente en Biologa de Sistemas11 Modelos estadsticos: distribucin de la informacin en grupos segn semejanzas; validacin de resultados. Modelos cinticos: realizacin de anlisis cuantitativos y simulaciones dinmicas. Redes neuronales o modelos de Markov: estudio de interacciones y desarrollo de algoritmos de prediccin. Modelos metablicos: descripcin de las funciones de clulas completas en base a las funciones de los componentes del sistema.

b) Las simulaciones computacionales juegan un papel fundamental en la investigacin en Biologa de Sistemas. Su objetivo es reproducir en el ordenador de forma fidedigna el comportamiento de un sistema biolgico. En estas simulaciones se integran datos experimentales y de anlisis terico por lo que presentan unos

requerimientos de software muy concretos: (i) una base de datos en la que se almacenen todos los datos experimentales, (ii) un simulador de clulas y tejidos, (iii) un software para la optimizacin de parmetros, (iv) un software que permita el anlisis del sistema y de sus bifurcaciones, (v) un software gracias al cual se

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Borodina, I. y Nielsen, J. (2005). From genomes to in silico cells via metabolic networks. Current Opinion in Biotechnology 16, 350-355.

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puedan formular hiptesis y (vi) un software que permita la visualizacin de los resultados en la pantalla del ordenador12. Existe un gran nmero de grupos de investigacin que dedican su actividad cientfica al desarrollo de este tipo de software, en los anexos VI y VII del presente Informe se presenta un resumen de grupos que desarrollan software, en concreto software relacionado con la interaccin de protenas. Las diferentes herramientas tericas y computacionales propias de la Biologa de Sistemas permiten el estudio de las interacciones biolgicas que se producen a un determinado nivel, es decir, de las redes biomoleculares dentro de las que encontramos

redes metablicas, redes transcripcionales, o redes de regulacin. Este rea de la investigacin permite comprender los mecanismos biolgicos ya que proporciona una forma de representar los componentes celulares y sus interrelaciones y permite la identificacin y caracterizacin de mdulos funcionales. La representacin no ha de ser esttica, sino que debe ofrecer informacin acerca de los componentes del sistema, sus interacciones, y el papel que desempean en el funcionamiento global de la red. El estudio de las redes celulares se puede realizar mediante dos estrategias bien diferenciadas, que aunque poseen la misma finalidad, se acercan al problema desde puntos de vista contrarios.

Estrategia 1 Clustering o agrupamiento de protenas en subredes o rutas metablicas Red de interacciones de protenas Subred/ruta metablica Interaccin entre dos protenas

Estrategia 2 Formacin de complejos macromoleculares Interaccin entre dos protenas Complejo macromolecular Tomograma de la clula completa

Fig. 10. Comprensin de las redes celulares desde la Biologa de Sistemas. Fuente: Aloy, P. y Russell, R. B. (2005). Structure-based systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS Letters 579. 1854-1858.

12

Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.

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La primera estrategia aborda las redes celulares directamente, para ir desgranndolas poco a poco en subredes de menor complejidad, que formaran cluster o agrupamientos de protenas. De esta forma se obtendra por ejemplo informacin acerca de nuevas rutas metablicas o de sealizacin, as como interacciones hasta ahora desconocidas entre protenas interrelacionadas entre s. La segunda estrategia se centra en estudiar interacciones en este caso conocidas con anterioridad, para ir caracterizando poco a poco la estructura tridimensional de complejos macromoleculares mediante tcnicas de alta resolucin. El objetivo de esta estrategia consiste en poder reconstruir virtualmente redes celulares e incluso la clula completa a partir de estos complejos proteicos13. Ambas estrategias se nutren de informacin que ha de estar previamente recogida en bases de datos especializadas en interacciones protena-protena, as como estructuras 3D proteicas (Protein Data Bank14). Un aspecto crtico en el desarrollo de modelos matemticos y de simulaciones de procesos biolgicos es la estandarizacin de experimentos in vitro e in vivo. En el apartado 5.4 del presente Informe se realiza un anlisis detallado de los retos y barreras a los que se enfrenta la Biologa de Sistemas. En este punto se expone en detalle la importancia de la estandarizacin en Biologa de Sistemas. c) La Minera de textos es una tecnologa emergente cuyo objeto es la bsqueda de conocimiento en grandes colecciones de documentos no estructurados. Se trata de una

tecnologa de carcter horizontal y gran importancia para el tratamiento de la informacin. Otro aspecto en el que las tecnologas de minera de textos encuentran un prometedor rea de aplicacin es el de la web semntica. Este nuevo modelo de web pretende construir toda una estructura de metadatos, informacin sobre la estructura y significado de los datos almacenados, e incluirlos en los documentos de forma que sean navegables, identificables y comprensibles por las mquinas. Los sistemas de text mining permiten el anlisis lxico de los textos y especialmente la construccin automtica de estructuras de clasificacin y categorizacin que se codifican en forma de tesauros. Las tecnologas relacionadas con la minera de textos sern esenciales para el desarrollo de la Biologa de Sistemas ya que proporcionarn herramientas adicionales para el descubrimiento de diversos tipos de relaciones entre los componentes de un sistema biolgico15. Hasta la fecha, alrededor del 90% de la literatura cientfica en el rea de biomedicina se encuentra almacenada en la base de datos PubMed16, principalmente debido a que es un recurso de libre acceso y en un formato sencillo. El problema que presenta esta base de datos es que no se puede acceder al contenido ntegro de muchas de sus referencias y para desarrollar el potencial de la minera de textos, es necesario extraer informacin a partir de referencias cruzadas, adems de figuras y tablas. Por este motivo, ya estn en marcha algunas iniciativas como DOAJ17, PubMed Central18, y Highwire Press19, bases de datos de libre acceso que contienen referencias con textos completos.

13 14 15

Aloy, P. y Russell, R. B. (2005). Structure-based systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS Letters 579. 1854-1858. The RCSB Protein Data Bank, PDB (www.rcsb.org/pdb). Jensen, L. J. et al. (2006). Literature mining for the biologist: from information retrieval to biological discovery. Nature Reviews - Genetcis, Vol. 7: 119-129. PubMed, U.S. National Library of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed). DOAJ, Directory of Open Access Journals (http://www.doaj.org). PMC, PubMed Central (http://www.pubmedcentral.nih.gov). Highwire Press (http://highwire.stanford.edu).

16 17 18 19

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4. Principales aplicaciones de la Biologa de Sistemas

En el siguiente apartado se revisan las posibles aplicaciones de la Biologa de Sistemas. En primer lugar, la Biotecnologa Industrial se presenta como una aplicacin directa de la Biologa de Sistemas, ya que las estrategias basadas en esta disciplina emergente, proporcionan nuevas herramientas para la investigacin en Ingeniera metablica. En segundo lugar, la Biologa de Sistemas permitir la comprensin de las interacciones funcionales que se producen en y entre clulas, rganos y sistemas, por lo que proporcionar informacin detallada de las diferencias existentes entre estados fisiolgicos normales y estados patolgicos. Por este motivo, la Biologa de Sistemas tambin tiene una aplicacin directa en la Industria farmacutica, ya que gracias a sus estrategias y tcnicas ser posible desarrollar frmacos ms efectivos y contribuir por tanto a la consecucin de una medicina personalizada. Por ltimo se describe en qu grado se beneficiarn los proyectos dedicados a Biodefensa de la Biologa de Sistemas.

4.1. Ingeniera metablica

La ingeniera de vas metablicas puede definirse como la modificacin y/o introduccin de reacciones bioqumicas, ya existentes o nuevas, para la mejora directa de propiedades celulares mediante tecnologas de ADN recombinante. Entre los propsitos que se persiguen se encuentran: mejorar rendimientos, extender el intervalo de sustratos metabolizables, extender el espectro de productos por complementacin de vas, obtener productos nuevos en la clula husped, dirigir o reducir el flujo hacia una ramificacin deseada, o bien mejorar productividades; esto se logra por medio de la re-estructuracin de redes metablicas, la redistribucin de flujos, o bien la amplificacin, la eliminacin o des-regulacin de genes.

Algunas definiciones de ingeniera metablica Manipulacin de los procesos metablicos mediante tecnologa recombinante con el objetivo de mejorar las propiedades de los microorganismos. Mejora dirigida de las propiedades celulares mediante ingeniera gentica para modificar o introducir nuevas reacciones bioqumicas especficas. Alteracin racional y dirigida de las rutas metablicas de un organismo para comprender mejor y utilizar las rutas celulares en transformaciones (conversiones), transduccin de energa y ensamblaje supramolecular.

La manipulacin directa de las vas metablicas en bacterias y otros microorganismos ha permitido el desarrollo y la mejora de cepas con la capacidad de sintetizar compuestos de utilidad como son algunos aminocidos, polisacridos, vitaminas, alcoholes, cidos orgnicos, etc. Estas cepas han constituido la base para el desarrollo de nuevas y mejores tecnologas biolgicas. Mediante la aplicacin de la ingeniera de vas metablicas, se espera que en un futuro prximo un nmero importante de compuestos orgnicos de uso industrial y teraputico, obtenidos actualmente a partir de derivados del petrleo, puedan ser producidos por microorganismos utilizando otros carbohidratos adems de glucosa como materia prima.

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Aplicaciones de los flujos metablicos en procesos industriales Incrementar la productividad del proceso (ej., produccin de antibiticos). Incrementar la produccin de precursores biosintticos o polmeros. Ampliar capacidades metablicas aadiendo actividades extrnsecas.

Mediante Biologa Sinttica, en la actualidad es posible elaborar catlogos de partes de los componentes del metabolismo en cepas concretas de microorganismos20, por lo que se podran disear modelos metablicos a escala genmica, y recabar informacin sobre la estructura y estequiometra de la red y de sus reacciones.

Ventajas de la aplicacin de la Ingeniera Metablica

Incrementar la produccin de precursores biosintticos o polmeros

Ampliar capacidades metablicas aadiendo actividades extrnsecas

Incrementar la productividad del proceso industrial Fig. 11. Ventajas de la aplicacin de la Ingeniera Metablica. Fuente: elaboracin propia.

El control del flujo metablico es el objetivo primario de la ingeniera metablica. El flujo metablico se define como la tasa a la que el material se convierte va reacciones y rutas metablicas. Para ello debemos comprender los factores que influyen en el flujo. Una vez que se ha entendido el flujo metablico, se ha dado un paso hacia la comprensin del metabolismo celular, con lo que el ingeniero est en posicin de alterar el genotipo de la clula con la esperanza de lograr el fenotipo deseado21.

Objetivos del control del flujo metablico Aumentar la produccin de metabolitos demasiado caros de obtener por sntesis qumica o para introducir una nueva capacidad. Obtener organismos con nuevas capacidades catablicas, de gran inters en aplicaciones ambientales o en microorganismos industriales que puedan crecer usando sustratos diferentes y ms baratos para la obtencin de vitaminas, aminocidos, antibiticos, etc. Conseguir propiedades celulares que sean beneficiosas en el proceso industrial: evitacin de productos txicos como el acetato y desvo hacia productos menos txicos (etanol, acetolactato). Escherichia coli con compuestos portadores de oxgeno, lo que le permite mejorar en condiciones de limitacin de oxgeno.

20 21

Lpez, M.; Ruiz, G.; Mallorqun, P. y Vega, M. (2006). Informe de Vigilancia Tecnolgica Biologa Sinttica. Genoma Espaa. Ingeniera metablica, Instituto de Biotecnologa de la Universidad de Granada (http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/ingmetabol.htm).

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APLICACIONES DE LAS TECNOLOGAS MICAS EN INGENIERA METABLICA

Omica Genoma: conjunto de todos los genes de un organismo. Cepa Corynebacterium glutamicum Corynebacterium glutamicum Corynebacterium glutamicum Transcriptoma: conjunto de todos los transcritos (ARNm) de un organismo. Escherichia coli Clostridium acetobutylicum Escherichia coli Proteoma: conjunto de todas las protenas de un organismo. Escherichia coli Escherichia coli Saccharomyces cerevisiae Metaboloma: conjunto de todos los metabolitos de un organismo. Corynebacterium glutamicum Bacillus subtilis Escherichia coli Escherichia coli Aspergillus terreus Corynebacterium glutamicum Metionina L-Lisina L-Lisina Protena de fusin IGF-I Acetona-Butanol-Etanol Poli (3-hidroxibutirato) Poli (3-hidroxibutirato) Leptina humana L-Lisina Riboflavina Clulas L-Treonina Lovastatina L-Treonina Producto

Transcriptoma y/o proteoma.

Transcriptoma y/o Metaboloma.

Tabla 3. Aplicaciones de las tecnologas micas en ingeniera metablica. Fuente: San Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23: 359-368.

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4.1.1. Aminocidos de origen industrial22

Los aminocidos son molculas nitrogenadas simples con cadenas hidrocarbonadas de bajo peso molecular. Todos los aminocidos, a excepcin de la glicina, tienen dos formas estructurales o estereoismeros: L y D. En las protenas animales todos los aminocidos presentes pertenecen a la serie L. Sin embargo, en ciertos casos el animal dispone de la capacidad enzimtica precisa para aprovechar la forma D, previa transformacin a la forma L correspondiente. As, por ejemplo, para la metionina ambas formas son totalmente disponibles. Para el triptfano la equivalencia est en torno al 90-100% en porcino pero solo es del 55 al 85% en aves. Los ismeros D de lisina y treonina no son biolgicamente activos por lo que no tienen valor para el animal. Lisina, metionina, treonina y triptfano son los aminocidos actualmente disponibles a precios competitivos para la fabricacin de piensos. La lisina libre o pura es altamente higroscpica23 lo que limita su uso directo en la fabricacin de piensos. La forma comercial ms frecuente es el monoclorhidrato de L-lisina, que se obtiene mediante fermentacin oxidativa utilizando una fuente de carbono (azcar, almidn, melazas, etc.) y una fuente de nitrgeno (sales amnicas, amonaco, hidrolizados proteicos, etc.) como sustrato de los microorganismos. Tambin puede obtenerse mediante procesos qumicos enzimticos a partir del a-amino-e-caprolactama. Los productos comerciales actuales tienen una pureza mnima del 98% que se corresponde con un valor en lisina del 78% y un contenido en cloro cercano al 19-20%. Recientemente, se ha iniciado la comercializacin de la lisina lquida al 50% obtenida por un proceso similar al del clorhidrato. La diferencia ms notable con respecto a la L-lisina, aparte de la presentacin y de la riqueza en el aminocido, es que no aporta cloro. La ventaja prctica ms importante es la facilidad de manejo y de almacenamiento.

La metionina se comercializa actualmente en dos formas: DL-metionina y DL-metionina hidroxianlogo (DL-2 hidroxi-4 metiltiobutanoico o HMB). La DL-metionina se obtiene por sntesis qumica a partir del propileno, metiltiol, metano y amonaco. El producto slido comercial tiene una riqueza superior al 99%, mientras que la presentacin lquida (sal sdica), menos utilizada por la industria, tiene una riqueza en metionina del 40%. Por su naturaleza qumica su contenido en Na y S es alto (6,2 y 8,6%, respectivamente). El hidroxianlogo est disponible en forma lquida, con un 88% de riqueza en el producto original, o en forma slida, como sal con un 12% de calcio. Se obtiene por sntesis qumica a partir del xido de calcio y del cido 2-hidroxi 3-metiltiobutanoico. La equivalencia en metionina del precursor ha sido objeto de profundas discusiones en los ltimos 20 aos. Valores entre el 60 y el 100% han sido publicados en la literatura, con las cifras ms bajas obtenidas normalmente con dietas semisintticas. Adems, es un producto ligeramente cido, lo que potencia en cierta medida el control de hongos por antifngicos. La L-treonina se obtiene preferentemente mediante un proceso fermentativo por microorganismos. Tambin puede obtenerse por aislamiento a partir de hidrolizados de protena para uso farmacutico. El producto comercial en fabricacin de piensos tiene una riqueza mnima del 98% y un equivalente en protena bruta en torno al 73-74%. El L-triptfano se obtiene mediante fermentacin a partir de la glucosa u otros productos carbonados como el indol. El producto comercial tiene un mnimo del 98% de riqueza y un equivalente en protena bruta del 85-86%. La sntesis qumica a partir del ster acetaminomalnico y fenilhidracina produce DL-triptfano, de menor disponibilidad en monogstricos y de escaso uso en la industria. Recientemente ha aparecido en el mercado una combinacin de triptfano y lisina sinttica excipientada en solubles de fermentacin. El producto contiene 55,3% de lisina y 15% de triptfano totalmente disponibles y su equivalente en protena es del 95%.

22

Escuela Tcnica Superior de Ingenieros Agrnomos de Madrid/Fundacin Espaola para el Desarrollo de la Nutricin Animal (http://www.etsia.upm.es/fedna/microingredientes/ltreonina.htm). Higroscopicidad: propiedad de algunas sustancias de absorver y exhalar la humedad segn el medio en que se encuentran.

23

25

Biologa de Sistemas

Las herramientas bioinformticas as como las tcnicas de ingeniera metablica pueden emplearse para reconstruir el potencial de las redes metablicas de un microorganismo a partir del genoma nicamente24. El objetivo no ser solo el desarrollo de estrategias de cultivo en

biorreactores a gran escala, sino adems la determinacin de las relaciones cinticas de dependencia entre el genoma y el medio ambiente con el fin de elaborar simulaciones de su comportamiento.

Factores presentes en el medio que influyen a la clula Antibiticos Toxinas Osmolaridad pH Temperatura Oxgeno

Luz A Gen ADN Protena B Limitaciones de nutrientes Gravitacin Seales de otros microorganismos Tensin de deformacin

Presin

Estructura molecular bsica de los procesos

Almacenamiento ADN

Mensaje ARNm

Producto Metabolito A Protena (enzima) Proteoma Metabolito B Metaboloma

Genoma

Transcriptoma

Fig. 12. Factores presentes en el medio que influyen a la clula y microorganismo y estructura molecular bsica de los procesos biolgicos. Fuente: Deckwer, W. D. Systems Biology Approaches to bioprocess Development (2006). Eng. Life Sci. 6, 455:469.

La Biologa de Sistemas permite realizar anlisis de la complejidad celular y la optimizacin de las rutas metablicas gracias a que mediante sus herramientas computacionales y tericas, posibilita la elaboracin de clculos de los componentes implicados en las rutas, la modelizacin de las relaciones que existen entre dichos componentes, el diseo de representaciones matemticas de la ruta metablica, conocer las propiedades del sistema y su comparacin con los datos experimentales del proceso celular25.

24 25

Deckwer, W. D. Systems biotechnology for strain improvement (2006). Eng. Life Sci. 6, 455:469. Sevilla, A. et al. (2006). Dynamic model for the optimization of l(-)-carnitine production by Escherichia coli. Understanding and Exploiting Systems Biology in Biomedicine and Bioprocesses. Fundacin CajaMurcia.

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Aplicaciones de la Biologa de Sistemas al desarrollo de bioprocesos Anlisis de rutas metablicas. Modelizacin de rutas metablicas. Optimizacin de seales de regulacin. Prediccin de resultados del proceso industrial.

Modelos y simulaciones computacionales

Modelo computacional

Hiptesis Refinamiento del modelo

Pertubaciones experimentales
Cambios ambientales Medio de crecimiento Temperatura y pH Fases de la Fermentacin Alteraciones genticas Mutaciones Knockout Amplificacin gnica

Predicciones in silico

Modelo computacional

Generacin de conocimiento

Comparacin

Ingeniera metablica

Cepa mejorada

Observacin experimental

Diseo de novo

Modelo experimental

Tecnologas micas

Anlisis experimental

Fig. 13. Resumen de aplicaciones de la Biologa de Sistemas a la mejora de procesos industriales. Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23, No. 7.

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Caso de xito: mejora de la produccin de aminocidos por Corynebacterium glutamicum mediante estrategias de Biologa de Sistemas La bacteria gram + Corynebacterium glutamicum se utiliza desde 1957 en la produccin de metabolitos primarios de inters industrial como son los aminocidos L-glutamato, L-lisina o L-glutamina, aminocidos cuyo mercado crece anualmente en torno a un 10%. Utilizando herramientas propias de Biologa de Sistemas tales como anlisis del proteoma, anlisis del transcriptoma, utilizando microarrays de ADN y anlisis de flujos metablicos y mediante la realizacin de modelos, se han realizado mejoras en el proceso de sntesis de estos metabolitos26. Este es el objetivo de un proyecto27 realizado conjuntamente por las Universidades alemanas de Ulm, Colonia y Bielefeld, el Centro de Investigacin Juelich y la empresa Degussa.

Transcriptmica

Anlisis de flujos

Nitrgeno (Colonia) Carbono (Ulm)

Anlisis del flujo metablico (Degussa)

Tasa de crecimiento (Bielefeld)

Fosfatos (Juelich)

ADN

ARN

Protena

C. glutamicum

Modelizacin

Protemica

Metabolmica

Cada uno de los componentes de este equipo se enfrenta al estudio de las redes de regulacin que afectan al flujo de metabolitos concretos con el objetivo de comprobar qu metabolitos afectan ms a la produccin de L-Lisina. El objetivo final del proyecto es realizar un anlisis global de las redes metablicas de Corinebacterium utilizando para ello datos genmicos obtenidos mediante tcnicas de microarrays de ADN. Este anlisis permitir la obtencin de nuevas cepas de inters industrial y la optimizacin del proceso de fermentacin. Utilizando la informacin del genoma de la bacteria ser posible comparar el proceso de produccin de aminocidos de las cepas originales de la bacteria y de las nuevas cepas bajo diferentes condiciones ambientales.

26

Wendisch, V. F. (2005). Towards improving production of fine chemicals by systems biology: Amino acid production by Corynebacterium glutamicum. Chemistry today Feb, 49-52. Proyecto Corynebacteria DNA microarray analysis of global regulatory networks in Corynebacterium glutamicum (https://www.genetik.uni-bielefeld.de/GenoMik/cluster4.html).

27

28

BIOLOGA DE SISTEMAS

4.1.2. Medio ambiente

Desde hace varias dcadas, se han dedicado grandes esfuerzos al estudio de la eliminacin de contaminantes orgnicos mediante microorganismos. La biorremediacin se basa en la capacidad natural que poseen ciertos microorganismos para reparar el medio ambiente mediante reacciones de oxidacin, unin, inmovilizacin u otros tipos de transformacin de contaminantes. Las aproximaciones mediante Biologa de Sistemas a la resolucin de problemas medioambientales se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, pero estas primeras aproximaciones se estn convirtiendo en la actualidad en herramientas de gran ayuda para predecir y cuantificar las habilidades de microorganismos concretos o grupos de microorganismos para resolver este tipo de problemas28. La Biologa de Sistemas permite el desarrollo o la mejora de modelos de metabolismo microbiano tiles para procesos de biodegradacin de contaminantes. Los datos experimentales procedentes de estudios de expresin gnica y de genmica funcional pueden ser incorporados a modelos in silico capaces de predecir la actividad de microorganismos cuya actividad es relevante en los procesos de biorremediacin as como de

las relaciones que existen entre estos microorganismos y otros presentes en el medio que pueden afectar al proceso de biorremediacin29. En la figura 14 se muestra un ejemplo de cmo afrontar el desarrollo de un modelo de biorremediacin microbiana desde el prisma de la Biologa de Sistemas mediante un proceso iterativo en el que el modelo es mejorado en base a sus propios resultados. Una aportacin clave de la Biologa de Sistemas es la reconstruccin de redes de biodegradacin en la que se encuentren implicados diferentes microorganismos. En estos modelos ya no se estudia exclusivamente a un microorganismo concreto sino que aportan una visin global del ecosistema. Los microorganismos son presentados como integrantes de una red en la que los productos fruto del metabolismo de un tipo concreto de micoorganismos pueden ser el sustrato de otros y viceversa. Estas interrelaciones entre microorganismos pueden ser estudiadas atendiendo a las entidades biolgicas implicadas en el proceso de biorremediacin, es decir las reacciones bioqumicas que tienen lugar y las protenas que aparecen como fruto de dichas reacciones. De esta forma es posible conseguir gran cantidad de informacin relacionada con la estructura, el comportamiento y la evolucin de la red de biodegradacin30.

28

Pieper D. T. et al. (2004). Genomic and mechanistic insights into the biodegradation of organic pollutants. Current Opinion in Biotechnology 15, 215-224. Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics: applying molecular biology to bioremediation. Nature Reviews Microbiology 1, 35-44. Trigo A. et al. (2006). The global biodegradation network: Who works here? Understanding and Exploiting Systems Biology in Biomedicine and Bioprocesses. Fundacin CajaMurcia.

29

30

29

Biologa de Sistemas

Ejemplo de desarrollo de modelos in silico del metabolismo microbiano

Clculo del espacio de soluciones posibles para el espacio de flujos metablicos.

1. Modelo metablico basado en anotaciones de genes y datos fisiolgicos.

Flux B

Flux A Flux C

Perfeccionamiento del modelo, mediante la incorporacin de datos de regulacin y de respuesta ambiental.

Revisiones del modelo en base a datos fisiolgicos.

Evaluacin de los mecanismos reguladores y de las respuestas medioambientales con los anlisis genticos, bioqumicos y de expresin gnica.

Comparacin de las predicciones del modelo con resultados procedentes de cultivos.

Fig. 14. Proceso iterativo para el desarrollo de modelos in silico del metabolismo microbiano. Fuente: Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics: applying molecular biology to bioremediation. Nature Reviews Microbiology 1, 35-44.

30

BIOLOGA DE SISTEMAS

4.2. Aplicaciones biosanitarias

Otro aspecto clave de la Biologa de Sistemas son sus posibles aplicaciones en relacin con la salud humana. La Biologa de Sistemas supone una nueva estrategia para el estudio de enfermedades complejas como son el SIDA, el cncer o la diabetes. Una de las principales aplicaciones de la Biologa de Sistemas radica en la comprensin de sistemas patolgicos y fisiolgicos, que permitan investigar los efectos de frmacos mediante modelos predictivos. Por este motivo la Industria farmacutica se presenta como uno de los principales beneficiarios y usuarios de las nuevas estrategias que presenta la Biologa de Sistemas.

4.2.1. Industria farmacutica

Uno de los beneficiarios de la Biologa de Sistemas es la industria farmacutica, que podra aplicar modelos virtuales de rutas metablicas o de sealizacin para realizar los anlisis toxicolgicos y eliminacin de frmacos (Ej. Ruta del citocromo P450). Los modelos in silico revelaran cambios en las cascadas de sealizacin como consecuencia de perturbaciones relacionadas con la administracin de frmacos31.

Modelizacin

Tecnologas Omicas Ensayos de sistemas celulares complejos Molculas Rutas Clulas Tejidos Humanos

Metros 10-9 Segundos 10-6

10-8

10-7 102

10-6

10-5 104

10-4

10-3 105

10-2

10-1

1 108

Fig. 15. Biologa de Sistemas en el descubrimiento de frmacos. Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8, N 10: 1253-1259.

31

Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3, n 3, 144-152.

31

Biologa de Sistemas

Las recientes aplicaciones de la Biologa de Sistemas en la industria farmacutica se deben principalmente a avances en las llamadas tecnologas micas (genmica, protemica, transcriptomica, etc.), modelizacin computacional, y el empleo de sistemas humanos complejos como mtodo de ensayo experimental

en el diseo de frmacos e identificacin de dianas teraputicas. Las tecnologas micas se corresponderan con la estrategia de ingeniera directa que mencionbamos anteriormente, mientras que la modelizacin computacional sera un tipo de ingeniera indirecta.

CARACTERSTICAS DE LA BIOLOGA DE SISTEMAS EN EL DESCUBRIMIENTO DE FRMACOS

Tecnologas micas Caracterizacin de sistemas Generacin de hiptesis Ensayos de modelos Identificacin y validacin de dianas Validacin de compuestos Optimizacin de candidatos Diseo de ensayos clnicos Rendimiento Sistemas celulares complejos + + Modelizacin computacional

+/

+/-

+/

+/-

Lento

Rpido Disponibilidad de tipos celulares. Limitacin en la modelizacin de efectos sistmicos.

Muy lento

Retos

Cuantificacin de datos. Calidad de datos. Requiere un contexto biolgico.

Falta de informacin y datos errneos. Dificultad en la validacin del modelo.

Tabla 4. Caractersticas de la Biologa de Sistemas en el descubrimiento de frmacos. Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8, N 10: 1253-1259.

32

BIOLOGA DE SISTEMAS

Aplicaciones de la Biologa de Sistemas en la Industria farmacutica a. Identificacin de dianas teraputicas La finalizacin del Proyecto Genoma Humano ha proporcionado, en principio, el acceso a las secuencias primarias de todas las protenas descritas hasta la fecha, y por tanto ha abierto nuevas oportunidades como potenciales dianas teraputicas. Sin embargo, los modelos preclnicos de los que se dispone actualmente poseen un valor predictivo muy escaso para las enfermedades humanas. Esto es debido a que existen una serie de factores complejos que interaccionan entre s como son las caractersticas genricas y los factores medioambientales32. b. Reconocimiento de efectos sencundarios La mayora de los frmacos que se encuentran en sus primeras etapas de desarrollo fracasan debido a que no poseen las propiedades farmacolgicas adecuadas, que se suelen manifestar mediante deficiencias en la absorcin o farmacocintica, o bien porque producen metabolitos con efectos secundarios indeseables. La caracterizacin y combinacin del metaboloma, o conjunto de molculas derivadas del metabolismo, y del proteoma, totalidad de las protenas codificadas por un genoma, proporcionar la informacin necesaria para identificar nuevas molculas teraputicas ms eficaces y seguras33. c. Identificacin de marcadores moleculares Uno de los campos que requiere mayor desarrollo para la industria farmacutica es la monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Un parmetro que mide la eficacia de las nuevas molculas es el denominado ndice teraputico34 que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su selectividad de accin, pero un anlisis exhaustivo del mismo es un proceso largo y caro en el que han de evaluarse gran cantidad de datos clnicos. La Biologa de Sistemas proporciona las herramientas necesarias para conseguir estos objetivos ya que permitir el anlisis multifactorial de la respuesta de los frmacos, que se ver reflejada en cambios sustanciales en las interacciones entre las protenas constituyentes de diferentes redes35. d. Terapia individualizada Los seres humanos se diferencian entre s por medio de unos 6 millones de polimorfismos, que representan modificaciones puntuales de la secuencia de ADN de una sola base nucleotdica36. Diferentes estados patolgcos se deben a variaciones que se producen en la secuencia de ADN, los anteriormente mencionados polimorfismos, como consecuencia de ciertas condiciones medioambientales. La estratificacin, es decir la distribucin en grupos homogneos en base a caractersticas comunes de los pacientes y de las enfermedades, permitira conocer la predisposicin a sufrir dichas enfermedades, as como predecir las respuestas en caso de determinadas terapias. Estas son algunas de las bases de la medicina personalizada, pero para conseguir desarrollarla es necesario realizar nuevas aproximaciones analticas que permitan manejar grandes conjuntos de datos, inluyendo los datos mdicos, conjuntos de datos que, por otra parte, llevan consigo informacin equvoca y confusa (ruido). La medicina personalizada requerir del anlisis de complejos sistemas, por lo que la Biologa de Sistemas jugar un papel clave en su desarrollo. A corto plazo, los ensayos clnicos se beneficiarn de una seleccin ms homognea de poblaciones de pacientes, mientras que a largo plazo seremos testigos de una terapia individualizada en la prctica clnica37.

32 33 34

Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217. Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217. ndice teraputico: ndice o nmero que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su selectividad de accin (dosis que produce efecto secundarios/ dosis ptima para una terapia de xito). Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217. Lpez, M. et al. (2005). Tcnicas de genotipado en salud humana. Informe de Vigilancia Tecnolgica. Genoma Espaa. Salud Humana. 2005. Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217.

35 36

37

33

Biologa de Sistemas

La biosimulacin emplea las matemticas para representar cuantitativamente la dinmica de los sistemas biolgicos y por tanto analizar el comportamiento de dichos sistemas. La biosimulacin se puede clasificar en dos categoras, los modelos a pequea escala designados para solucionar un problema especfico, y los modelos a gran escala que proporcionan informacin detallada acerca de

mecanismos reguladores de amplio espectro. Las simulaciones a pequea escala son particularmente tiles en la interpretacin de datos clnicos y desarrollo de nuevos biomarcadores. Por otra parte, las biosimulaciones a gran escala generalmente integran una gran variedad de datos y pueden proporcionar informacin sobre sistemas biolgicos complejos en procesos patolgicos y condiciones normales38.

Ventajas Modelos centrados en aplicaciones concretas. Modelos fciles de comprender y analizar.

Desventajas Modelos que solo pueden emplearse en la aplicacin para la que fueron diseados. No es posible predecir las consecuencias de modificar los mecanismos biolgicos del sistema.

Biosimulaciones a pequea escala

Ejemplos: Medicin de la sensibilidad a la insulina. Replicacin de virus VIH.

Biosimulaciones a gran escala

Modelos empleados para el estudio de numerosas aplicaciones. Puede predecirse el comportamiento del sistema de forma global.

Modelos difciles de comprender y analizar. El desarrollo de los modelos requiere de gran cantidad de datos, modelos sofisticados y herramientas de software.

Ejemplos: Electrofisiologa cardiaca. Mecanismos moleculares del asma.

Fig. 16. Caractersticas de la biosimulacin en el descubrimiento y desarrollo de frmacos. Fuente: Musante, C.J. et al. (2002). Small-and large-scale biosimulation applied to drug discovery and development. Drug Discovery Today, Vol. 7, (20): 192-196.

Debido a los crecientes costes y complejidad que supone el proceso de desarrollo de nuevos frmacos, la industria farmacutica est centrando gran parte de sus esfuerzos en evaluar mtodos alternativos que aceleren el proceso.

El proceso de validacin de dianas es uno de estos cuellos de botella, as como las etapas iniciales de las fases clnicas previas a la aprobacin comercial de los frmacos.

38

Musante, C. J. et al. (2002). Small-and large-scale biosimulation applied to drug discovery and development. Drug Discovery Today, Vol. 7 (20): 192-196.

34

BIOLOGA DE SISTEMAS

Seleccin y validacin de dianas

Priorizacin y seleccin de compuestos

Optimizacin del desarrollo clnico

Comercializacin

66 meses

2,5 meses

24 meses

12 meses

1,25

0,5

1,3 aos Fig. 17. Ventajas de la biosimulacin en el descubrimiento y desarrollo de frmacos. Fuente: McKenna, C. & Sudbeck, B. (2003). Assessing the Impact of Predictive Biosimulation on Pharma R&D. PAREXEL Pharmaceutical R&D Sourcebook.

La tasa de fracaso a lo largo del proceso de investigacin farmacutica es elevada, ms del 80% de los proyectos fracasan durante la fase de descubrimiento anterior a los ensayos clnicos, de modo que solo uno de cada cinco proyectos consigue iniciar los ensayos clnicos. Una correcta validacin de dianas teraputicas reduce por tanto el tiempo y coste necesarios para el desarrollo de un frmaco eficaz, ya que se evita continuar con los esfuerzos empleados en el desarrollo de

frmacos cuyas dianas no han sido validadas adecuadamente. De este modo, la industria farmacutica conseguira optimizar sus esfuerzos de I+D orientndolos hacia los proyectos basados en dianas validadas correctamente, con mayores posibilidades de salir adelante. Las estrategias de Biologa de Sistemas que emplean sistemas de biosimulacin seran de gran utilidad para extraer informacin valiosa como por ejemplo a partir de anlisis de expresin gnica.

Descubrimiento de dianas

Descubrimiento de frmacos

Desarrollo de frmacos

Identificacin de dianas

Validacin de dianas

Seleccin de compuestos

Optimizacin de compuestos

Fase Preclnica

Fase Clnica

Modelos in silico y biosimulaciones Fig. 18. Etapas en el proceso de identificacin y desarrollo de frmacos susceptibles de ser mejoradas mediante procesos de biosimulacin y modelizacin. Fuente: elaboracin propia.

35

Biologa de Sistemas

4.2.2. Biodenfensa
Los proyectos de investigacin dedicados a la biodefensa se centran generalmente en tres reas, la deteccin de potenciales amenazas, la prevencin en la poblacin mediante vacunas y otras medidas profilcticas, y por ltimo el tratamiento de aquellos que se han visto expuestos a agentes infecciosos que adems tiene por objeto evitar un contagio mayor (ejemplo, ntrax). El desarrollo de frmacos frente a estos agentes no solo se enfrenta a las mismas limitaciones que los medicamentos tradicionales, ya que no es posible exponer a individuos sanos a estos frmacos para satisfacer las normas establecidas en los ensayos clnicos. En mayo de

2002 la FDA modific sus normas con el propsito de permitir que algunos frmacos frente a patologas de alto riesgo pudieran ser aprobados basndose en evidencias de su eficacia nicamente en animales, en aquellos casos en los cuales la experimentacin en humanos no fuera tica o imposible de realizar39. Sin embargo, los modelos animales no ofrecen informacin acerca de la mayora de los procesos biolgicos en humanos, por lo que es esencial encontrar una alternativa en proyectos relacionados con biodefensa. Las estrategias de Biologa de Sistemas seran de gran ayuda ya que permitiran construir modelos predictivos capaces de representar los mecanismos que gobiernan la respuesta inmune en humanos40.

CARACTERSTICAS DEL MODELO PREDICTIVO IDEAL EN BIODEFENSA

Modelo del sistema inmune humano Modelos del patgeno Reconocimiento y fagocitosis del agente infeccioso por clulas dendrticas y macrfagos. Mecanismos de escape de lisosomas. Metabolismo normal celular.

Microambiente pulmonar.

Mecanismos de infeccin. Reacciones locales inflamatorias. Presentacin del antgeno y expansin de linfocitos T. Respuesta de clulas B. Diseminacin local o sistmica del agente infeccioso.

Mecanismos de replicacin y latencia.

Tabla 5. Caractersticas del modelo predictivo ideal en biodefensa. Fuente: French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A Systems Biology Approach to Drug Discovery and Development. Regulatory Affairs Focus, noviembre: 36-42.

39

FDA, New Drug and Biological Drug Products; Evidence Needed to Demostrate Effectiveness of New Drugs When Human Efficacy Studies Are Not Ethical or Feasible. Federal Register 31, May 2002. French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A Systems Biology Approach to Drug Discovery and Development. Regulatory Affairs Focus, Noviembre: 36-42.

40

36

BIOLOGA DE SISTEMAS

5. Situacin actual de la Biologa de Sistemas

En el presente apartado se realizar un anlisis de la situacin actual de la Biologa de Sistemas en aspectos clave como son los modelos de negocio de empresas relacionadas con Biologa de Sistemas, las principales iniciativas de investigacin y el impacto de esta nueva disciplina. En ltimo lugar, se realizar un anlisis de los principales retos a los que se enfrenta la investigacin en Biologa de Sistemas as como de las perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones. Algunas compaas farmacuticas potentes como es el caso de Johnson & Johnson, Eli Lilly, Novartis, o Novo Nordisk, han apostado por desarrollar sus propias tecnologas de identificacin y desarrollo de frmacos empleando tecnologas globales como las que proporciona la Biologa de Sistemas. Otras compaas se posicionan como proveedoras de herramientas que pueden ser a su vez licenciadas o vendidas a las farmacuticas anteriormente mencionadas, as como a centros de investigacin y universidades. En el anexo I del presente Informe se muestra un listado de patentes en Biologa de Sistemas pertenecientes a empresas y Universidades. Un tercer tipo de modelo de negocio correspondera a aquellas pequeas empresas que van surgiendo como distribuidoras de servicios personalizados a las grandes farmacuticas relacionados con la Biologa de Sistemas, las cuales poseen el mayor grado de incertidumbre respecto a su futuro. Por ltimo, algunas las de las empresas biotecnolgicas especializadas en genmica y protemica, han ido trasladando paulatinamente sus esfuerzos hacia la metabolmica. Dicha transformacin requiere aproximaciones que se pueden clasificar perfectamente dentro de las estrategias de la Biologa de Sistemas, aunque ellas mismas no se presenten como empresas dedicadas a estas actividades41.

5.1. Modelo de negocio de empresas relacionadas con Biologa de Sistemas

Un buen nmero de compaas farmacuticas y biotecnolgicas comienzan a emplear entre sus estrategias la Biologa de Sistemas y algunas de ellas han demostrado apostar por esta nueva disciplina como forma de publicidad de sus actividades de I+D+i. Para el propsito del presente Informe, se han identificado aquellas empresas que presentan lneas de servicios o productos ms relacionados con la Biologa de Sistemas, y que por tanto son hoy por hoy una referencia que permite analizar el modelo de negocio en este sector.

41

Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology 22, 1223-1229.

37

Biologa de Sistemas

Accelrys. GeneGo. Genpathway. IBM. Ingenuity Systems ProSanos

Compaas especializadas en herramientas de Biologa de Sistemas

Compaas farmacuticas con programas propios de I+D en Biologa de Sistemas Modelos de negocio en Biologa de Sistemas Johnson & Johnson. Eli Lilly. Novartis. Novo Nordisk. Compaas biotecnolgicas de nueva creacin especializadas en Biologa de Sistemas Beyond Genomics. BioSeek. Entelos. Gene Networks International. Gene Network Sciences. Genomatica. Genstruct. METabolic EXplorer. Optimata Era7. Information Technologies. Imagina Biotek. Integromics. Fig. 19. Modelos de negocio en Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia.

Compaas biotecnolgicas con experiencia previa en genmica y protemica

Exelixis. Icoria (Paradigm Genetics. Intervalence Biokinetics. Oryzon genomics.

Algunos autores sealan que el mercado al que se enfrentan las empresas dedicadas en su mayor parte a la Biologa de Sistemas es muy reducido, debido principalmente a que tan solo unas cuantas empresas farmacuticas son capaces de comprar y utilizar los productos que se ofrecen. Es por ello que la mayora de las compaas dedicadas a la comercializacin de herramientas de software en Biologa de Sistemas, se ven obligadas a buscar alianzas y colaboraciones que les permitan desarrollar sus propios productos. Por otra parte, las compaas biotecnolgicas del

sector tienen grandes dificultades para acceder a datos que son esenciales a la hora de elaborar los modelos matemticos y biosimuladores, ya que las compaas farmacuticas son muy reacias a proporcionar datos procedentes de sus ensayos42. En los anexos VIII y IX del presente Informe se muestra una recopilacin de empresas internacionales y de mbito nacional, respectivamente, con lneas de negocio, productos o servicios relacionados con la Biologa de Sistemas.

42

Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology 22, 1223-1229.

38

BIOLOGA DE SISTEMAS

5.2. Situacin actual de la investigacin en Biologa de Sistemas

A pesar de que la Biologa de Sistemas ha evolucionado mucho en los ltimos aos, an se encuentra en su infancia. Uno de los motivos ha sido que esta disciplina se ha desarrollado de forma muy dispersa en todo el mundo, adems de carecer de procedimientos experimentales y programas informticos estandarizados. Por otra parte, los investigadores que trabajan en este campo han sido hasta la fecha muy reticentes a la hora de compartir informacin relevante. Por esta razn es esencial el desarrollo de bases de datos actualizadas peridicamente y programas de simulacin compatibles y estandarizados. Algunos grupos ya estn elaborando este tipo de bases de datos relacionados con procesos complejos como la sealizacin celular. En concreto, la base de datos STKE (Signal Transduction Knowledge Environment)43 mantenida por Science, se encarga de la identificacin y desarrollo de herramientas para la obtencin de informacin acerca de la sealizacin celular. Otras bases de datos similares son la Alliance for Cellular Signalling44 y la Enciclopedia de Kyoto de Genes y Genomas de Japn45. El Lenguaje de Marcas de Biologa de Sistemas (SBML), es un tipo de lenguaje de programacin para representar modelos de redes de reacciones bioqumicas. El SBML se puede aplicar al diseo de redes metablicas, rutas de sealizacin celular y redes de regulacin entre otros. El consorcio BioPAX46 est actualmente desarrollando una base de datos de intercambio de datos de rutas biolgicas que se encuentra en

fase de pruebas. BIOPAX est pensado como un complemento a Systems Biology Markup Language (SBML47), una base de datos cuyo objetivo es el intercambio de modelos de redes de interacciones bioqumicas, mientras que BioPAX solo cubrir datos de rutas biolgicas. La investigacin en Biologa de Sistemas en Europa se lleva a cabo en mltiples localizaciones, es decir, est muy fragmentada, con poca coordinacin y financiacin inadecuada. Esto ltimo estara debido en parte por la extensin de las reas implicadas en la Biologa de Sistemas, y por la escasez de financiacin en comparacin con Estados Unidos y Japn48. En la actualidad la investigacin en Estados Unidos y Asia es mucho ms activa que en Europa en la modelizacin y simulacin de procesos complejos. Una prioridad clave debe ser el desarrollo de iniciativas de amplio espectro con el fin de crear e integrar bases de datos relevantes y software de anlisis, permitiendo la interpretacin de datos experimentales a nivel de sistemas. Para ello ser necesario enfocar la investigacin en la modelizacin de procesos determinados a fin de comprender el comportamiento dinmico de la clula (metabolismo, sealizacin, trfico, orgnulos, ciclo celular, expresin gnica, replicacin, citoesqueleto) en modelos animales a partir de datos experimentales (transcriptmica, protemica, genmica funcional, e interacciones con rutas celulares). Los sistemas modelo y organismos modelo son esenciales para caracterizar los sistemas biolgicos, aunque debido a que algunos de ellos han sido estudiados con ms detalle que otros, es ms probable que los primeros proporcionen mayor informacin49.

43 44 45 46 47 48

Signal Transduction Knowledge Environment, STKE (http://stke.sciencemag.org). Alliance for Cellular Signalling (http://www.signaling-gateway.org/). Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG (http://www.genome.ad.jp/keg). BIOPAX (http://www.biopax.org/index.html). Systems Biology Markup Language, SBML (http://sbml.org/index.psp). Computational systems Bilogy (CSB)- Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 de marzo de 2004. Computational systems Biology (CSB)- Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 de marzo de 2004.

49

39

Biologa de Sistemas

Principales proyectos en Biologa de Sistemas 1. Proyectos internacionales en Biologa de Sistemas: E-cell Project (Keio University, Japan). BioSpice Project (Arkin, Berkeley). Metabolic Engineering Working Group (Palsson & Church, UCSD, Harvard). Silicon Cell Project (Netherlands). Virtual Cell Project (UConn). Gene Network Sciences Inc. (Cornell). Project CyberCell (Edmonton/Calgary). 2. Proyectos europeos50: DIAMONDS (Dedicated Integration and Modelling of Novel Data and Prior Knowledge to Enable Systems Biology): Martin Kuiper, Plant Systems Biology, RUG-VIB, Gent, Blgica. COSBICS (Computational Systems Biology of Cell Signalling): Olaf Wolkenhauer, University of Rostock, Alemania. EMI-CD (European Modelling Initiative Combating Complex Diseases): Hans Lehrach, Max Planck Institute for Molecular Genetics, Berlin, Alemania. COMBIO (An integrative approach to cellular signalling and control processes: Bringing computational biology to the bench): Andrea Ciliberto, Technical University of Budapest, Hungra. QUASI (Quantifying signal transduction): Stefan Hohmann, Gteborg University, Suecia. EUSYSBIO (The Take off of European Systems Biology): Gisela Miczka, Projectmanagement Organization Jlich, Alemania. BIOSAPIENS 1 (A European Network for Integrated Genome Annotation): Ewan Birney, EMBL Outstation, European Bioinformatics Institute, Hinxton, Reino Unido. BIOSAPIENS 2 ( Reactome, A systems biology ready database): Ewan Birney, EMBL Outstation, European Bioinformatics Institute, Hinxton, Reino Unido. BIOSIM 1 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Erik Mosekilde, Technical University of Denmark, Dinamarca. BIOSIM 2 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development. Computational Systems Biology of the mammalian circadian clock: From molecular mechanism to disorders of the sleep-wake cycle): Albert Goldbeter, Unit de Chronobiologie thorique, Universit Libre de Bruxelles, Blgica. BIOSIM 3 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Morten Colding-Jrgensen, Novo Nordisk A/S, Dinamarca. BIOSIM 4 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Hans Westerhoff, Free University of Amsterdam, Holanda.

50

EU Projects Workshop Report on Systems Biology.

40

BIOLOGA DE SISTEMAS

ORGANIZACIONES QUE DESARROLLAN HERRAMIENTAS IN SILICO PARA SISTEMAS ESPECFICOS DE MODELIZACIN Y SIMULACIN
Proyecto/Organizacin Descripcin Identificacin de todas las protenas que componen diferentes sistemas de sealizacin, clculo del flujo de informacin que atraviesa el sistema en funcin del tiempo en estados normales y patolgicos, y finalmente reduccin de la cantidad de datos para la obtencin de un conjunto de modelos tericos que describan la sealizacin celular.

Alliance for Cellular Signaling http://www.cellularsignaling.org

Caltech ERATO Kitano Systems Biology project http://www.sbml.org

Este proyecto pretende desarrollar el Lenguaje de Marcas de Biologa de Sistemas (SBML) con el objetivo de realizar representaciones y modelos de los componentes de informacin de un sistema. El proyecto pretende establecer unos parmetros comunes en el lenguaje de programacin para los diferentes softwares de Biologa de Sistemas. CellMLTM es un metalenguaje basado en XML diseado para facilitar la creacin y el intercambio de modelos biolgicos. Se trata de un proyecto en el que colaboran el Instituto de Bioingeniera de la Universidad de Auckland51 y Physiome Sciences para desarrollar y mantener una familia de lenguajes entre los que se incluyen AnatMLTM y FieldMLTM capaces de describir datos anatmicos y distribuciones espaciales de propiedades biolgicas. E-CELL es un entorno para simulaciones y modelos de procesos genticos y bioqumicos. Es capaz de definir funciones de protenas, interacciones entre protenas, interacciones entre ADN y protenas, regulacin de la expresin gnica y otros aspectos del metabolismo celular.

Physiome Sciences http://www.physiome.com

E-Cell Project Keio University http://www.e-cell.org/about/index.htm

University of Connecticut Health Center http://www.nrcam.uchc.edu

El entorno Virtual Cell puede ser aplicado a clulas de mamfero y se basa en medidas precisas sobre cmo difunden las biomolculas para reaccionar con clulas diana. El entorno V-Cell es capaz de definir un modelo fisiolgico de sistema celular de inters como un conjunto de especies, estructuras y reacciones.

BioSPICE DARPA BioSPICE Berkeley BioSPICE (consorcio entre la Universidad de California-Berkeley, el Laboratorio Nacional de Lawrence Berkeley y el Instituto de Investigaciones de Stanford) http://www.biospice.lbl.gov/home.html

BioSPICE se basa en un simulador estocstico de redes biolgicas diseado originalmente para hacer modelos de regulacin gnica. Ha sido implementado con una mayor capacidad para desarrollar modelos computacionales de procesos intracelulares.

Tabla 6. Organizaciones que desarrollan herramientas in silico para sistemas especficos de modelizacin y simulacin. Fuente: Systems Biology, information, disease and drug discovery (2004). Drug Discovery World Winter, vol. 5, 23-33.

51

Instituto de Bioingeniera de la Universidad de Auckland (http://www.bioeng.auckland.ac.nz/home/home.php).

41

Biologa de Sistemas

En el ao 2005 tuvo lugar el lanzamiento de la iniciativa europea SysMO52. Se trata de una iniciativa de financiacin transnacional que pretende agrupar el potencial investigador de Alemania, Austria, Espaa, Noruega, Pases Bajos y Reino Unido en Biologa de Sistemas. SysMO est dirigida a universidades y otros organismos pblicos de investigacin y la llevan a cabo conjuntamente el Ministerio Federal de Educacin e Investigacin de Alemania, el Ministerio Federal de Educacin, Ciencia y Cultura de Austria, el Ministerio de Educacin y Ciencia de Espaa, el Consejo de Investigacin de Noruega, la Organizacin de Investigaciones Cientficas de los Pases Bajos, y el Consejo de Investigaciones Biolgicas y Biotecnolgicas del Reino Unido.

El objeto de esta iniciativa es promover la investigacin en Biologa de Sistemas mediante la financiacin de proyectos que permitan establecer una comprensin sistemtica de microorganismos clave en reas de investigacin como salud, medio ambiente y alimentacin. Estos proyectos, debern recopilar y describir los procesos que tienen lugar en microorganismos unicelulares y realizar modelos matemticos computerizados de dichos procesos. En ltimo trmino SysMO pretende apoyar la transferencia de los resultados de investigacin desde el mbito cientfico al de las aplicaciones y la explotacin comercial de los mencionados resultados de investigacin.

Proyectos aprobados dentro de la iniciativa SysMO53 BaCell-SysMO: The transition from growing to non-growing Bacillus subtilis cells - A systems biology approach. Systems Biology of Clostridium acetobutylicum - a possible answer to dwindling crude oil reserves. SUMO: Systems Understanding of Microbial Oxygen Responses. Ion and solute homeostasis in enteric bacteria: an integrated view generated from the interface of modelling and biological experimentation. Comparative Systems Biology: Lactic Acid Bacteria. Systems analysis of biotech induced stresses: towards a quantum increase in process performance in the cell factory Pseudomonas putida. Systems Biology of a genetically engineered Pseudomonas fluorescens with inducible exopolysaccharide production: analysis of the dynamics and robustness of metabolic networks. MOSES: MicroOrganism Systems Biology: Energy and Saccharomyces cerevisiae. TRANSLUCENT: Gene interaction networks and models of cation homeostasis in Saccharomyces cerevisiae. Global metabolic switching in Streptomyces coelicolor. Silicon cell model for the central carbohydrate metabolism of the archaeon Sulfolobus solfataricus under temperature variation.

52 53

SysMO (http://www.sysmo.net/). (http://www.sysmo.net/index.php?index=52).

42

BIOLOGA DE SISTEMAS

En cuanto a iniciativas a nivel nacional, en junio de 2006, se constituy la Red Espaola de Biologa de Sistemas54. El objetivo principal de la Red es mantener en contacto grupos de investigacin implicados en trabajos relacionados con la Biologa de Sistemas, as como aquellos que la pueden necesitar en un futuro para describir y comprender un sistema biolgico determinado, puesto que este consta de cientos de miles de componentes heterogneos interaccionando selectivamente entre ellos y para su comprensin requiere aproximaciones multidisciplinares. Estos grupos deben estar conectados de una forma adecuada, para que dentro de este rea, emergente a nivel internacional, puedan poseer el principio creativo necesario a nivel nacional e internacional, dada su situacin estratgica en la comunidad europea, para participar en convocatorias de proyectos de investigacin. Para comprender y representar los sistemas biolgicos son necesarios modelos precisos y completos, que pueden informar sobre los puntos de control de sus rutas metablicas, lo que permite vislumbrar un amplio campo de aplicacin a su mejora. Por ello, objetivo de la Red es, adems, el que se produzca un intercambio de informacin y experiencia sobre la investigacin desarrollada por grupos nacionales en Biologa de Sistemas, lo que permitir identificar las necesidades futuras y tratar los aspectos nuevos que estn surgiendo de este nuevo campo cientfico. Se prev que se produzca un gran intercambio de conocimientos fundamentales y de aplicacin en campos tan

dispares como la biomedicina y la ingeniera de bioprocesos, de forma que permita: (i) fomentar la colaboracin entre grupos dedicados a la investigacin bsica en el rea de la Biologa de Sistemas; (ii) cubrir objetivos cientficos concretos, referidos al anlisis de bioprocesos y biomedicina, en el contexto de las ciencias -micas en colaboracin con los grupos tanto de anlisis matemtico como experimentales que forman parte de la red y (iii) promover la enseanza de la Biologa de Sistemas, con dos objetivos distintos: la formacin de nuevos profesionales y la transmisin de los conocimientos a las empresas biotecnolgicas. Por otra parta, los proyectos espaoles Grapegen, ESP-SOL y Pleurogene55 tienen entre sus objetivos trabajar y hacer predicciones in silico a partir de los datos obtenidos fruto de la investigacin. Estos proyectos utilizan herramientas de Biologa de Sistemas para conseguir sus propios propsitos: (i) Grapegen pretende descubrir los genes y protenas asociados a los rasgos de la calidad de la uva (Baya en V. vinfera), (ii) Esp-sol cuyo objeto es identificar qu factores, genes y mecanismos estn implicados en las caractersticas organolpticas del tomate y (iii) Pleurogene cuya finalidad es desarrollar nuevas tecnologas genmicas y protemicas de alto rendimiento para analizar la expresin de genes y protenas durante la reproduccin y crianza de especies de peces planos, como son el Lenguado del Senegal y el Fletn Atlntico.

54 55

Red espaola de Biologa de Sistemas (http://www.sysbiol.net/index.cfm). Grandes proyecyos de I+D, Fundacin Genoma Espaa (http://www.gen-es.org/0_INFO/01_info.cfm?pag=0400).

43

Biologa de Sistemas

5.3. Impacto de la Biologa de Sistemas

La ingente cantidad de datos obtenidos a travs de los proyectos de secuenciacin del genoma no proporcionan suficiente informacin acerca del funcionamiento de un organismo a nivel molecular. Por esta razn, en los ltimos aos se ha producido un incremento en los esfuerzos por entender la funcin y objetivos de las diversas molculas existentes en la clula (ADN, ARN, protenas, y metabolitos). Para lograrlo es preciso

definir la estructura tridimensional de estas macromolculas, su localizacin subcelular, interacciones macromoleculares, y niveles de expresin. Un nuevo tipo de terminologa que emplea el sufijo oma se ha extendido en la comunidad cientfica en los ltimos aos, en referencia a los distintos tipos de subpoblaciones de macromolculas en la clula. Por extensin, a la disciplina o rea de investigacin que se encarga del estudio de cada una de estas subpoblaciones, se le aade el sufijo mica.

Genmica

Secuenciacin y genotipado

Transcriptmica

Anlisis de expresin gnica

Protemica

Biochips de protenas, Geles 2D, Espectrometra de masas, Doble hbrido

Localizoma

Metaboloma

Interactoma

Fenoma

Fig. 20. Biologa de Sistemas y su interrelacin entre disciplinas. Fuente: elaboracin propia.

El nmero de publicaciones es un buen indicador de la situacin de la investigacin en Biologa de Sistemas. Al realizar una bsqueda utilizando como palabra clave Biologa de Sistemas (Systems Biology) en la base de datos de publicaciones cientficas Pubmed56, se observan un total de 1.958 artculos cientficos publicados entre enero del ao 1999 y diciembre de 2005. Si se compara este nmero de artculos con los 18.488 artculos que emplean

los trminos Genmica o Genmica Funcional (Genomics) que se han publicado en el mismo perodo de tiempo, podemos hacernos una idea del estado inicial en que se encuentra la investigacin en Biologa de Sistemas. Para realizar una comparacin con otras disciplinas afines se emplearon palabas clave como protemica, metabolmica, genmica, interactmica, fenmica, biologa computacional, Biologa Sinttica y Bioinformtica.

56

Pubmed, base de datos de publicaciones cientficas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed).

44

BIOLOGA DE SISTEMAS

4.400

4.000

3.600

3.200 N de publicaciones

2.800

2.400

2.000

1.600

1.200

800

400

0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Computational Biology Phenome/Phenomics Metabolome/Metabolomics Proteome/Proteomics Bioinformatics Localizome/Localizomics

Systems Biology Interactome/Interactomics Transcriptome/Transcriptomics Genomics/Functional genomics Synthetic biology

Fig. 21. Evolucin de las publicaciones cientficas relacionadas con la Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia (datos tomados de Pubmed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed).

5.4. Retos, limitaciones y perspectivas de desarrollo de la Biologa de Sistemas

Con el objeto de realizar un anlisis detallado de los retos a los que se enfrenta la Biologa de Sistemas y de las perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones, se realiz un cuestionario que fue enviado a 27 expertos que trabajan en el rea de Biologa de Sistemas. Con la informacin recopilada, se elaboraron una serie de fichas tcnicas correspondientes a cada grupo de investigacin que se encuentran recogidas en el anexo X del presente Informe. A continuacin se expone las conclusiones obtenidas de las valoraciones realizadas por parte de dichos expertos.

a) Retos y limitaciones La Biologa de Sistemas es una disciplina que se encuentra en sus inicios, por lo que en los prximos aos la resolucin de algunos problemas y retos sern clave a la hora de conseguir los objetivos que se esperan de ella. Estos retos se pueden dividir en diferentes clases segn el mbito al que afectan: a) Retos y barreras tecnolgicas La formulacin de modelos matemticos ms robustos es esencial en el desarrollo de la Biologa de Sistemas ya que estos pueden describir el comportamiento del un sistema biolgico y permiten desarrollar predicciones sobre el comportamiento del sistema que se est estudiando. Un 81,5% de los expertos consultados consideran este punto como crtico

45

Biologa de Sistemas

para el avance de esta disciplina emergente. La modelizacin matemtica del comportamiento de sistemas biolgicos se encuentra frecuentemente con dificultades debido a los problemas para obtener los parmetros necesarios. La complejidad de los sistemas biolgicos hace necesario concentrar los esfuerzos en modelos que describen partes definidas del sistema completo. Es por tanto esencial la utilizacin de metodologas que identifiquen los elementos clave de un sistema, as como estimar los errores inevitables como consecuencia de las simplificaciones y asunciones derivadas del uso de modelos matemticos. Los sistemas a niveles superiores muestran diferentes caractersticas cuantitativas y cualitativas que los subsistemas de niveles inferiores no poseen. Por esta razn, los mtodos de modelizacin que son efectivos a un nivel deben ser revisados antes de ser aplicados a niveles de jerarqua superiores. La mayora de los sistemas biolgicos son heterogneos y evolucionan en el tiempo, por lo que la descripcin de estos sistemas mediante

redes moleculares (conjunto de genes y protenas relacionadas entre s) es insuficiente y no proporciona informacin espaciotemporal. Esta falta de datos ha de ser superada para poder comprender la progresin de un gran nmero de enfermedades tales como el cncer o el Alzheimer57. La estandarizacin de experimentos in vitro e in vivo y sus datos es a menudo inconsistente, inaccesible, incompleta, o desestructurada. Esto conlleva frecuentemente el diseo de modelos independientemente de los datos disponibles, con la esperanza de que aparezcan parmetros adecuados para el modelo, o que los parmetros puedan ajustarse razonablemente al modelo para conseguir que funcione. Por este motivo, los datos han de documentarse de forma homognea en las ocasiones en las que sea posible, teniendo en cuenta los estndares de recoleccin de datos, almacenamiento en bases de datos, y anlisis58. El 74,1% de los expertos que han formado parte de este estudio han sealado este punto como un cuello de botella para el desarrollo de la Biologa de Sistemas.

Iniciativas internacionales en estandarizacin de bases de datos, software y modelizacin59: SBML (Systems Biology Markup Language, http://sbml.org/index.psp). BioSpice (https://biospice.org). E-CELL project (https://www.e-cell.org). Virtual Cell Modelling and Simulation Framework (http://www.nrcam.uchc.edu). Proyectos europeos: EMI-CD (http://www.molgen.mpg.de/~EMI-CD), EU-COMBIO (http://www.biobase.de/pages/projects/combio.html).

La estandarizacin (ver Anexo IV) de los modelos es esencial ya que permitira que los modelos a pequea escala pudieran converger en un modelo a gran escala60. Entre los principales esfuerzos de estandarizacin en Biologa de Sistemas cabe destacar GO y MIAME (ver tabla 7), que han sido ejemplos de xito en la adopcin de metodologas comunes por los investigadores. Gran parte de estas iniciativas utilizan como lenguaje de programacin el XML por tratarse de un lenguaje abierto que permite la actualizacin directa de los contenidos de sus aplicaciones y la estandarizacin de la informacin mediante el desarrollo de jerarquas.

57

Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3, n 3, 144-152. Computational systems Biology (CSB) - Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 March 2004. Computational systems Biology (CSB) - Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 March 2004. EU Projects Workshop Report on Systems Biology.

58 59 60

46

BIOLOGA DE SISTEMAS

INICIATIVAS DE ESTANDARIZACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS

Nombre Dominio Gene function and localization Microarray Lenguaje Desarrollo University of Cambridge, EBI y otros MGED society University of Cambridge, EBI y otros MGED society MGED society CalTech, SBI, EBI y otros University of Manchester Imperial College London y otros HUPO-PSI HUPO-PSI Lanzamiento

GO

XML

Mayo 2000

MIAME

Informal

Diciembre 2001

CCPN

Metabonomics

UML

Junio 2002

MAGE MO

Microarray Microarray

UML, XML OWL, DAML

Agosto 2002 Enero 2003

SBML

Biochemical networks PEML Protein separation Metabonomics

XML

Marzo 2003

PEDRo

UML, XML

Marzo 2003

SMRS

Informal

Noviembre 2003

PSI-MI MIAPE

Molecular interactions Proteomics Functional genomics data Mathematical models Publishing or proteomics Mass spectrometry Immunohistochemistr y, fluorescence in situ hybridization Systems biology Mass spectrometry Metabonomics Biological microscopy Biochemical networks

XML Informal

Enero 2004 Enero 2004

FuGE

UML

MGED, HUPO

Mayo 2004

CellML MCP guidelines mzData

XML

University of Auckland Molecular and Cellular Proteomics Journal HUPO-PSI

Enero 2004

Informal

Junio 2004

XML

Agosto 2004

MISFISHIE

Informal

MGED

Septiembre 2004

SysBio mzXML ArMET OME MIRIAM

XML XML UML XML, RDF, OWL Informal

ISB, FHCRC Aberystwyth University NIH-NIA EBI, CalTech y otros

Septiembre 2004 Noviembre 2004 Diciembre 2004 Mayo 2005 Diciembre 2005

Tabla 7. Iniciativas de estandarizacin en Biologa de Sistemas. Fuente: Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8):593-605.

47

Biologa de Sistemas

La integracin de los modelos cuantitativos y cualitativos es uno de los principales retos de la Biologa de Sistemas. El cuello de botella ms importante recae en el enorme coste computacional que requieren las simulaciones estocsticas (al azar). A pesar de las capacidades computacionales de las que se dispone en la actualidad, no es realista desarrollar un modelo estocstico de la expresin y regulacin gentica de clula completa. Por este motivo es necesario desarrollar modelos que se basen en una simulacin determinstica61. Para conseguir alcanzar estos retos es necesario desarrollar herramientas de software ms potentes, punto que ha sido sealado por un 62,9% de los expertos consultados. Otro punto que ha sido sealado como limitante en el desarrollo de la Biologa de Sistemas por el 62,96% de los expertos consultados es el desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. En estrecha relacin con el punto anterior, el desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos que permitan la medida simultnea de mltiples parmetros ha sido considerado como relevante por el 37% de los expertos. La Biologa de Sistemas se basa en la caracterizacin de sistemas biolgicos mediante la medicin de mltiples molculas, fundamentalmente ARNm, protenas, molculas pequeas y otros componentes celulares. Estas mediciones deben identificar, cuantificar y caracterizar variaciones de estos componentes, ya sea referentes a modificaciones en su estructura, procesos de degradacin o cambios en su localizacin celular. En un futuro, las herramientas microfludicas, nanotecnolgicas y nuevas tcnicas de imagen sern las herramientas clave que permitan miniaturizar estos procesos de medicin, as como medir de forma simultnea mltiples parmetros, automatizar e integrar los procedimientos, y finalmente reducir el coste final de los ensayos.

La Biologa de Sistemas experimentar un gran avance en la medida en que sea capaz de introducir la variable temporal en el estudio de las redes celulares, lo que permitir visualizar el flujo de informacin de los procesos fisiolgicos. Algunas plataformas tecnolgicas desarrolladas en los ltimos aos van encaminadas hacia este objetivo, como es el caso de los datos obtenidos a partir de experimentos genmicos a gran escala relativos a las quinasas dependientes de ciclina como respuesta a daos en el ADN62. A corto plazo, las simulaciones por ordenador sern una alternativa que ofrecer informacin temporal de redes celulares, como ya se ha realizado con xito en el caso del ciclo celular de levaduras63. Paradjicamente la Biologa de Sistemas se enfrenta por igual a un exceso de informacin y a la carencia de datos suficientes. En el primer caso es importante conocer qu datos son relevantes y cuales son debidos a ruido procedente de la propia metodologa empleada. Para ello es necesario que las hiptesis sean cuidadosamente planteadas y la metodologa optimizada y estandarizada para evitar falsos positivos y negativos64. Dentro de este apartado dedicado a los retos tecnolgicos la valoracin realizada por parte de los expertos no consider significante el desarrollo de herramientas de hardware ms potentes (7,4% de los expertos consultados). Pero este punto s es considerado de elevada importancia en otras fuentes consultadas. Por ltimo otra barrera tecnolgica que ha sido sealada ha sido la necesidad de desarrollo de herramientas de software y hardware adecuadas para metabolmica.

61

Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE Transactions on nanobioscience, vol. 3, n 3, 144-152. Janes, K. A. et al. (2003) A high-throughput quantitative multiplex kinase assay for monitoring information ow in signaling networks: application to sepsis-apoptosis. Mol. Cell. Proteomics 2, 463-473. Elia, A.E. et al. (2003) Proteomic screen nds pSer/pThr-binding domain localizing Plk1 to mitotic substrates. Science 299, 1228-1231. Tyson, J. J.; Chen, K. and Novak, B. (2001). Network dynamics and cell physiology. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2, 908-916. Tyson, J. J.; Chen, K. C. and Novak, B. (2003). Sniffers, buzzers, toggles and blinkers: dynamics of regulatory and signalling pathways in the cell. Curr. Opin. Cell. Biol. 15, 221-231.

62

63

63

48

BIOLOGA DE SISTEMAS

b) Necesidades de difusin La Biologa de Sistemas es una disciplina emergente de reciente creacin. Por ese motivo presenta unas necesidades de difusin entre pblico especializado pero tambin entre la sociedad. Un 66,7% de los expertos que formaron parte de este estudio seal la importancia de creacin de redes y consorcios de colaboracin que facilitaran el intercambio de conocimientos entre expertos. Por otra parte, La biologa terica (matemtica) y experimental han sido durante dcadas disciplinas separadas. En el caso de la Biologa de Sistemas, estas dos disciplinas convergen en una nica rama en la cual investigadores tericos y experimentales han de colaborar ntimamente. Existe una necesidad permanente de que esta colaboracin fluya sin barreras de forma que ambas visiones permitan una comprensin de la complejidad de los sistemas biolgicos65. c) Educacin Una de las principales caractersticas de la Biologa de Sistemas es su carcter interdisciplinar. En su seno tienen cabida disciplinas como la Biologa, la Informtica, la Fsica o las Matemticas. Por este motivo es clave desarrollar programas educativos capaces de integrar todos estos conocimientos y as lo sealan el 81,5% de los expertos consultados. En el anexo V del presente Informe se presentan los principales programas educativos en Biologa de Sistemas.

d) Infraestructuras Debido al carcter multidisciplinar propio de la Biologa de Sistemas, es fundamental que se d mayor relevancia a la presencia de grupos de investigacin multidisciplinares en los cuales se d cabida no slo a bilogos, sino tambin a matemticos, informticos e ingenieros, bsicos para la consecucin de modelos tan complejos como los descritos para rutas metablicas y regulacin gentica. La formacin de grupos de investigacin multidisciplinares ha sido identificado como punto clave por un 70,4% de expertos. La creacin y consolidacin de grupos de excelencia tambin ha sido valorado por un 48,1% del total de expertos consultados como una de las posibles medidas que impulsara la investigacin en Biologa de Sistemas. e) Poltica cientfica La financiacin de proyectos multidisciplinares es visto por el 88,9% de expertos como medida necesaria para potenciar la investigacin en Biologa de Sistemas. Este ha sido el reto o necesidad ms valorada por parte de los expertos consultados. Es necesario financiar proyectos multidisciplinares debido al carcter intrnsecamente multidisciplinar de este rea de conocimiento. Por ese motivo los expertos valoran en alto grado este punto junto con la formacin de grupos de investigacin multidisciplinares como ya se coment en el punto dedicado a las necesidades relativas al desarrollo de Infraestructuras. Por otra parte, un 44,4% de los expertos que han colaborado en la elaboracin del Informe han sealado tambin la financiacin de proyectos mixtos entre Organismos Pblicos de Investigacin (OPIS) y empresas como medida a tomar dentro de las polticas cientficas.

64 65

Institute for Systems Biology (www.systemsbiology.org). EU Projects Workshop Report on Systems Biology.

49

Biologa de Sistemas

Formulacin de modelos matemticos ms robustos (81,5%)66. Estandarizacin de procedimientos y metodologas (74,1%)66. Desarrollo de herramientas de software ms potentes (62,9%)66. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real (62,9%)66. Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros (37%)66. Desarrollo de herramientas de hardware ms potentes (7,4%)66. Grado de relevancia Desarrollo de herramientas de software y hardware adecuadas para metabolmica (3,7%)66.

Tecnologa

Creacin de redes y consorcios de colaboracin (66,7%)66.

Difusin

Programas de especializacin en Biologa de Sistemas (81,5%)66.

Educacin

Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares (70,4%)66. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia (48,1%)66.

Infraestructuras

Financiacin de proyectos multidisciplinares (88,9%)66. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa (44,4%)66.

Poltica cientfica

Fig. 22. Grado de relevancia de las diferentes barreras de la Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia66.

b) Perspectivas de desarrollo de las aplicaciones de la Biologa de Sistemas En cuanto a la valoracin de las perspectivas por parte de los expertos consultados, las aplicaciones de la Biologa de Sistemas que son valoradas con un desarrollo ms cercano en el tiempo son aquellas que se derivan de la investigacin en

Ingeniera metablica. La mayora de los expertos consultados, sitan el desarrollo de estas aplicaciones a medio-corto plazo, en un perodo de tiempo comprendido entre los cinco y diez aos. Mientras que para las aplicaciones del rea de Biomedicina, todas a excepcin de la Identificacin y validacin de dianas teraputicas, se prev un desarrollo ms lejano en el tiempo, a partir de diez aos.

Corto Plazo

Medio Plazo

Largo Plazo

Ingeniera Metablica

Biomedicina

(5 aos)

(10 aos)

(15 aos)

Fig. 23. Perspectivas de desarrollo de aplicacin de Biologa de Sistemas en las reas de Ingeniera Metablica y Biomedicina. Fuente: elaboracin propia.

66

Porcentaje del total de expertos consultados (27) que valoraron esta opcin en el cuestionario que les fue enviado.

50

BIOLOGA DE SISTEMAS

a) Perspectivas de la Biologa de Sistemas a corto plazo El desarrollo de las aplicaciones de la Biologa de Sistemas que forman parte del rea de Ingeniera metablica es situado por los expertos consultados en un perodo de tiempo de cinco a diez aos. La mejora de procesos de la Industria alimentaria mediante estrategias de Biologa de Sistemas, es la aplicacin del rea de Ingeniera metablica cuyo desarrollo se prev ms cercano en el tiempo. Concretamente un 62,9% de los expertos consultados sitan este desarrollo en un perodo de tiempo comprendido entre cinco (25,9%) y diez aos (37%). Del rea de Biomedicina la Identificacin y validacin de dianas teraputicas es la aplicacin con un desarrollo previsto a ms corto plazo. El desarrollo de esta aplicacin en un perodo de cinco aos ha sido valorado por el 44,4% de los expertos consultados. Otras aplicaciones que tambin han sido valoradas por los expertos consultados dentro de este intervalo de tiempo son: (i) Evolucin de redes metablicas interaccin protena-protena, desarrollo a corto plazo; (ii) Ingeniera metablica para productos y procesos de la industria no alimentaria, desarrollo a corto-medio plazo; y (iii) Tcnicas de anlisis y minera de datos, desarrollo a corto-medio plazo. b) Perspectivas de la Biologa de Sistemas a medio plazo La mayor parte de las aplicaciones valoradas por los expertos han sido situadas en este intervalo de tiempo. Tanto las aplicaciones que forman parte del campo de la Ingeniera metablica como las de Biomedicina (con la excepcin de Medicina Personalizada y la construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos) han sido valoradas por la mayora de expertos con un tiempo de desarrollo de 10 aos con el matiz de que las aplicaciones de Ingeniera metablica son situadas de corto a medio plazo y las de Biomedicina de medio a largo plazo.

Dentro del campo de Ingeniera metablica, la aplicacin de estrategias de Biologa de Sistemas en medio ambiente es situado por un 48,1% de los expertos a medio plazo, en la produccin de bioenerga por un 48,1% y en la sntesis de piensos animales por un 48,1%. En cuanto a las aplicaciones que forman parte del rea de Biomedicina, la Identificacin y validacin de dianas teraputicas es situada en este intervalo de tiempo por un 51,8% de expertos, la Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico por un 44,4%, el reconocimiento de efectos secundarios de frmacos por un 33,3% y la Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas por un 48,1%. c) Perspectivas de la Biologa de Sistemas a largo plazo Los expertos han situado dentro de este intervalo de tiempo dos aplicaciones que recaen dentro del rea de Biomedicina. La medicina personalizada es la aplicacin que para los expertos consultados requiere de un mayor lapso de tiempo de desarrollo, concretamente, el 62,9% de investigadores consultados coincide en que sern necesarios 15 aos para que la medicina personalizada comience a mostrar los beneficios de la Biologa de Sistemas. La construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos, es valorada con un perodo de desarrollo mayor a medio-largo plazo. Tambin ha sido situado en este intervalo de tiempo por un 33,3% de los expertos consultados.

51

Biologa de Sistemas

PERSPECTIVAS DE DESARROLLO DE LAS APLICACIONES DE BIOLOGA DE SISTEMAS

Corto plazo Aplicacin Identificacin y validacin de dianas teraputicas Medicina personalizada Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos Industria alimentaria Piensos animales Medio ambiente Produccin de bioenerga Otras aplicaciones propuestas por los expertos Evolucin de redes metablicas: interaccin protena-protena Ingeniera metablica para procesos y productos de la industria no alimentaria Tcnicas de anlisis y minera de datos Medio plazo Largo plazo

44,4%

51,2%

11,1%

29,6%

662,9%

33,3%

44,4%

7,7%

25,9%

33,3%

22,2%

18,5%

48,1%

14,8%

18,5%

29,6%

33,3%

25,9% 14,8% 22,2% 24%

37% 48,1% 48,1% 48,1%

7,4% 3,7% 3,7% 7,4%

3,7%

3,7%

3,7%

3,7%

3,7%

Tabla 8. Tabla resumen de las valoraciones de las perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones de la Biologa de Sistemas realizadas por expertos del rea. Fuente: elaboracin propia.

52

BIOLOGA DE SISTEMAS

Corto Plazo Identificacin y validacin de dianas teraputicas (5 aos)

Medio Plazo Seleccin de compuestos con inters farmacolgico Reconocimiento efecto 2ario de frmacos

Largo Plazo Construccin de modelos de la R.I. en humanos

Medicina personalizada

(10 aos)

(15 aos)

Biomedicina

Ingeniera metablica

Corto Plazo

Medio Plazo

Largo Plazo

Industria alimentaria

Piensos animales

Produccin de bioenerga

Medio ambiente

(5 aos)

(10 aos)

(15 aos)

Fig. 24. Comparacin de las perspectivas de desarrollo de las aplicaciones de la Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia.

53

Biologa de Sistemas

6. Conclusiones
En los ltimos aos, se han producido grandes avances en diferentes tcnicas de biologa molecular, que han generado un aumento exponencial en la cantidad de informacin proveniente de genes, protenas, dinmica celular y respuestas de los organismos frente a mutaciones y el medio que los rodea. La Biologa de Sistemas proporciona las herramientas necesarias para poder recopilar toda esta informacin y transformarla en conocimiento. El principal objetivo de la las ciencias biolgicas es comprender la organizacin y dinmica de los componentes que forman los sistemas vivos, es decir, investigar las relaciones espaciales y temporales entre molculas, clulas, tejidos, rganos y organismos que dan lugar a causa y efecto en sistemas vivos. El objetivo fundamental de la Biologa de Sistemas es comprender la naturaleza de esta regulacin a fin de obtener un conocimiento ms profundo de los sistemas vivos y ser capaz de manipularlos. Frente a la aproximacin tradicional de la biologa al estudio de genes, protenas y clulas como entidades individuales, la Biologa de Sistemas busca la comprensin global de las interacciones que se producen a todos los niveles en los seres vivos. Este enfoque global es necesario para el estudio de enfermedades complejas como el cncer o la diabetes, en los que estn implicados un nmero elevado de genes as como de otros factores externos, que difcilmente pueden contemplarse conjuntamente con las aproximaciones clsicas. La Biologa de Sistemas es un campo emergente de las ciencias de la vida con un carcter multidisciplinar. Se trata de un rea de conocimiento novedosa en la que se integran disciplinas como la biologa, la fsica, las matemticas, la informtica o la estadstica. Debido a este carcter multidisciplinar es necesario que se produzca la interaccin entre cientficos que provengan de estas disciplinas para formar equipos multidisciplinares. Gracias a esta interaccin es posible crear un nuevo conocimiento que no podra producirse desde la perspectiva de ninguna disciplina en particular, ya que la Biologa de Sistemas no es la extensin de una disciplina concreta, sino que surge como resultado de la sinergia entre todas las disciplinas que la componen. Es necesario que se produzca una mayor cooperacin e intercambio de conocimiento entre los grupos existentes ya que en la actualidad la investigacin en Biologa de Sistemas se encuentra bastante fragmentada. En esta nueva disciplina convergen expertos procedentes de reas como la genmica, protemica, metabolmica, bioqumica y biologa molecular, bioinformtica, biofsica, fisiologa, o modelizacin computacional, por citar algunos. Fruto de esta colaboracin entre grupos podrn establecerse estndares en bases de datos, software y modelizacin. Por otra parte y debido a la multidisciplinariedad de la Biologa de Sistemas, los nuevos bilogos de Sistemas poseen unas necesidades educativas especiales. Por este motivo es necesario desarrollar programas educativos que integren en su seno las diferentes reas de conocimiento de las que es paraguas la Biologa de Sistemas.

54

BIOLOGA DE SISTEMAS

La Biologa de Sistemas revolucionar la medicina del futuro. Actualmente, la medicina est enfocada al tratamiento de sntomas mientras que en un futuro ser ms predictiva, previsiva y personalizada. Esto ocurrir gracias al apoyo que tendr de disciplinas como la Biologa de Sistemas que permitir la caracterizacin y el establecimiento de diferencias entre estados patolgicos y normales mediante el diseo de modelos predictivos de estados patolgicos. La Industria farmacutica ser uno de los mayores beneficiarios de los avances en Biologa de Sistemas. En la actualidad la validacin de dianas teraputicas supone un cuello de botella para esta industria, ya que es en esta etapa cuando fracasan la mayor parte de los procesos de desarrollo de nuevos frmacos. La Biologa de Sistemas proporcionar nuevas herramientas para el proceso de identificacin y validacin de dianas, con lo que la Industria farmacutica ver aumentada su productividad mientras que por otra parte la realizacin de modelos predictivos permitir reducir los efectos secundarios asociados a los medicamentos. Todo esto se traducir en una reduccin en costes y tiempo de desarrollo de un nuevo medicamento.

La Biotecnologa industrial tambin se beneficiar de los avances en Biologa de Sistemas. Para conseguir disear microorganismos que se adapten a las necesidades de la Industria biotecnolgica es necesario caracterizar previamente las redes de regulacin genticas y de interaccin de protenas que gobiernan a estos microorganismos. Gracias a la Biologa de Sistemas ser posible mejorar la productividad celular ya que proporciona las herramientas necesarias para dirigir los cambios que conducen a la mejora de las productividades en procesos de biotransformacin. Para llegar a materializar estos objetivos, es crtico desarrollar herramientas de software ms potentes y modelos matemticos ms robustos que permitan realizar modelos cuantitativos y cualitativos capaces de reproducir detalladamente los fenmenos biolgicos. Paralelamente tambin es necesario desarrollar nuevas tecnologas y metodologas (y abaratar las ya existentes) para miniaturizar, estandarizar y automatizar la obtencin de datos experimentales.

55

Biologa de Sistemas

Anexos
Anexo I. Principales patentes y solicitudes de patente67 en Biologa de Sistemas
N Patente Ttulo Solicitante Fecha de publicacin

US2006177827

Method computer program with program code elements and computer program product for analysing s regulatory genetic network of a cell. Method and apparatus for homology-based complex detection in a protein-protein interaction network. Multicellular metabolic models and methods. Method for the identification of proteinprotein interactions in disease related protein networks. Computational knowledge model to discover molecular causes and treatment of diabetes mellitus. Methods and models for cholesterol metabolism.

M. Dejori, M. Stetter (Alemania)

10-08-2006

US2006147999

J.H. Choi, J. M. Park, J. Y. Jung, S. Park (Korea) Genomatica Inc. (USA) Max Delbrueck Centrum (Alemania) Genstruct Inc. (USA) Entelos Inc., G. Balgi, A. Kadambi, T.S. Paterson (USA) BG Medicine Inc. (USA) Prosanos Corp. (USA) Nat. Inst. Of Advanced Ind. Scien. (Japn)

06-07-2006

US2006147899

06-07-2006

EP1677113

05-07-2006

US2006140860

29-06-2006

WO2006066051

22-06-2006

WO2006060393

Biological systems analysis. Method, system, and software for analyzing pharmacovigilance data.

08-06-2006

WO2006047491

04-05-2006

WO2006046217

Methods and systems for analyzing a network of biological functions.

04-05-2006

WO03027262

Biological discovery using gene regulatory networks generated from multipledisruption expression libraries. Gene discovery through comparisons of networks of structural and functional relationships among known genes and proteins. System and method for biological data analysis using a bayesian network combined with a support vector machine. Drug discovery methods. Method and apparatus for conducting linked simulation operations utilizing a computerbased system model.

Gene Networks Inc. (USA) A. Rzhetsky, S. Kalachikov, M.O. Krauthammer, C. Friedman, P. Kra (USA) J. Cheng, C. Yuan, B. Wachmann, C. Neubauer (USA) Ingenuity Systems Inc. (USA)

31-03-2006

US2006069512

30-03-2006

US2006047616

02-03-2006

US2006036368

16-02-2006

US2006031059

Entelos Inc. (USA)

09-02-2006

67

Las entradas de la forma WO03027262 corresponden al nmero de publicacin de solicitudes de patente presentadas en las diferentes oficinas de patentes a nivel mundial.

56

BIOLOGA DE SISTEMAS

PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

N Patente Ttulo Solicitante Fecha de publicacin

US2006031210

Computational method and system for identifying network patterns in complex biological systems data.

Icoria, Inc.

09-02-2006

US6983227

Virtual models of complex systems.

Intertech Ventures Ltd. (USA) L. Sai-Ping, W. Sun-Chong (Taiwan) L. Salwinski, D. Eisenberg (USA) Genstruct Inc., Sun, J. (USA) Agilent Technologies Inc. (USA) Agilent Technologies Inc. (USA) GNI USA (USA), GNI Ltd. (Japn) C. Jae H, P. Seon H (Korea) Genstruct Inc. (USA)

03-01-2006

US2005256652

Reconstruction of gene networks from timeseries microarray data.

17-11-2005

US2005251375

Method for simulating the dynamics of biological networks in silico. Method, system and apparatus for assembling and using biological knowledge. Methods and systems for extension, exploration, refinement, and analysis of biological networks.

10-11-2005

WO2005106764

10-11-2005

GB2412768

05-10-2005

US2005188294

Systems, tools and methods for constructing interactive biological diagrams.

25-08-2005

WO2005059707

Estimating gene networks using inferential methods and biological constraints. Method for conceptualizing protein interaction networks using gene ontology. System, method and apparatus for causal implication analysis in biological networks. Method, computer program having program code means and computer program product for analyzing a regulatory genetic network of a cell. Method of forming interaction map with the use of gene and/or protein data base and software and apparatus for the embodiment thereof. Method, system, and software for electronic data capture and data analysis system of clinical databases.

30-06-2005

US2005137808

23-06-2005

WO2005055113

16-06-2005

US2005130212

Siemens AG (Alemania)

16-06-2005

WO2005050518

Keio University, (Japn)

02-06-2005

WO2005041100

Prosanos Corp. (USA)

06-05-2005

WO2005036446

Simulating patient-specific outcomes.

Entelos Inc., A. Bangs, K.L. Bowling Kevin Lee, T.S. Paterson Thomas (USA) Entelos Inc., T.S. Paterson, L.G Wennerberg (USA)

21-04-2005

WO2005026911

Apparatus and method for identifying therapeutic targets using a computer model.

24-03-2005

57

Biologa de Sistemas

PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

N Patente Ttulo Solicitante Fecha de publicacin

WO2005026722

Identification of pharmaceutical targets.

Siemens AG, S. Bernd, S. Martin (Alemania) Beyond Genomics Inc., C. Clish (USA)

24-03-2005

WO2005020125

Methods and systems for profiling biological systems.

03-03-2005

EP1507216

Systems, tools, and methods for viewing textual documents, extracting knowledge therefrom and converting the knowledge into other forms of representation of the knowledge. Methods and systems for creating and using comprehensive and data-driven simulations of complex biological systems for pharmacological and industrial applications.

Agilent Technologies, Inc. (USA)

16-02-2005

WO2005007744

Gene Network Sciences Inc. (USA)

27-01-2005

WO2004114195

Predictive toxicology for biological systems.

Entelos Inc., S.G. Michelson, A.L. Bangs (USA) Hewlett Packard Development Co. (USA)

29-12-2004

US2004236518

Method and apparatus for comining gene predictions using bayesian networks.

25-11-2004

US2004236740

Method and system for performing information extraction and quality control for a knowledgebase.

Ingenuity Systems Inc. (USA)

25-11-2004

WO2004055636

Apparatus and method for identifying biomarkers using a computer model.

Entelos Inc., T.S. Paterson, C.M. Friedrich, L.G. Wennerberg, S.G. Michelson (USA)

01-07-2004

WO2004048532

Inferring gene regulatory networks from time-ordered gene expression data using differential equations. Interactive technique for optimizing drug development from the pre-clinical phases through phase-IV.

GNI USA (USA), GNI Ltd. (Japn)

10-06-2004

US2004107084

Optimata (USA)

03-06-2004

WO2004046998

Epistemic engine.

Genstruct Inc. (USA) GNI USA (USA), GNI Ltd. (Japn) Bioseek Inc., E. Hytopoulos (USA)

03-06-2004

WO2004047020

Nonlinear modeling of gene networks from time series gene expression data. Methods for analysis of biological dataset profiles. Methods and compositions utilizing evolutionary computation techniques and differential data sets.

03-06-2004

WO2004094992

04-11-2004

WO2004031913

Target Discovery Inc. (USA)

15-04-2004

58

BIOLOGA DE SISTEMAS

PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

N Patente Ttulo Solicitante Fecha de publicacin

WO2004021144

Systems and methods for inferring biological networks.

Gene Network Sciences Inc. (USA) Genomatica Inc., C. H. Schilling (USA) Institute for Systems Biology (USA) Interleukin Genetics Inc., Entelos Inc. (USA) Genomatica Inc., Palsson, B.O. (USA) Genomatica Inc., Park, S.M. (USA) Univ. Boston (USA) Univ. Texas I. Shmulevich, W. Zhang, E. Dougherty (USA) Institute for Systems Biology (USA) Gene Network Sciences Inc. (USA) Accelrys Inc. (USA) Fraunhofer Ges Forschung (Alemania) Gene Network Sciences Inc. (USA) Gene Network Sciences Inc. (USA) Univ. Nuevo Mxico, Instituto Santa Fe (USA)

11-03-2004

WO03106998

Systems and methods for constructing genomic-based phenotypic models.

24-12-2003

WO03102220

Methods for high throughput and quantitative proteome analysis.

11-12-2003

EP1353288

Hierarchical biological modeling system and method.

15-10-2003

WO03082214

Human metabolic models and methods.

09-10-2003

WO03081207

Compositions and methods for modeling bacillus subtilis metabolism. Systems and methods for reverse engineering models of biological networks.

02-10-2003

WO03077062

22-09-2003

WO03065244

Probabilistic boolean networks.

07-08-2003

US2003130798

Multiparameter integration methods for the analysis of biological networks.

10-07-2003

WO03054774

Language for networks.

03-07-2003

US6582233

Apparatus and method for monitoring the validity of a molecular model.

24-06-2003

EP1318472

Method for the analysis of molecular expression data and biological networks.

11-06-2003

WO03042857

Methods and systems for the identification of components of mammalian biochemical networks as targets for therapeutic agents. Methods and systems for the identification of components of mammalian biochemical networks as targets for therapeutic agents. System and method for reconstructing pathways in large genetic networks from genetic perturbations.

22-05-2003

WO03040992

15-05-2003

US20030023388

30-01-2003

59

Biologa de Sistemas

PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

N Patente Ttulo Solicitante Fecha de publicacin 09-01-2003

WO03001891

Method and apparatus for computer modeling of an adaptive immune response.

Entelos Inc. (USA)

WO02103608

Method of expanding a biological network.

Univ. Ramot (Israel)

27-12-2002

WO02099568

Information processing method for disease stratification and assessment of disease progressing. Method and appratus for computer modeling a joint.

Liebman, M.N. (USA)

12-12-2002

WO02097706

Entelos Inc. (USA)

05-12-2002

WO02095654

Methods for predicting the activities of cellular constituents.

Entelos Inc., T.S. Paterson, R.A. Fallon (USA)

28-11-2002

WO02087506

Method and apparatus for computer modeling diabetes. Models and methods for determining systemic properties of regulated reaction networks.

Entelos Inc.(USA)

07-11-2002

WO02070730

Univ. California, Genomatica Inc. (USA) Institute for Systems Biology (USA) Univ. Columbia (USA) Physiome Sciences Inc. (USA)

12-09-2002

US2002115056

Rapid and quantitative proteome analysis and related methods.

22-08-2002

WO02065119

A method for the prediction of molecular interaction networks.

22-08-2002

WO0244992

System for modeling biological pathways.

06-06-2002

WO0232458

System and methods for optimized drug delivery and progression of diseased and normal cells.

Optimata Ltd., A. Zvia (Israel)

25-04-2002

WO0210456

Multiparameter analysis for predictive medicine.

Institute for Systems Biology (USA) Univ. Washington (USA) Univ. Stanford (USA)

07-02-2002

WO0169244

Method for labelling individual cells.

20-09-2001

WO9622574

System and method for simulating operation of biochemical systems. On-line method and equipment for detecting, determining the evolution and quantifying a microbial biomass and other substances that absorb light along the spectrum during the development of biotechnological processes.

25-07-1996

ES20010001757

CSIC Univ. Politcnica de Valencia (Espaa)

16-04-2003

60

BIOLOGA DE SISTEMAS

PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

N Patente Ttulo Solicitante Fecha de publicacin

EP20020751179

On-line method and equipment for detecting, determining the evolution and quantifying a microbial biomass and other substances that absorb light along the spectrum during the development of biotechnological processes. On-line method and equipment for detecting, determining the evolution and quantifying a microbial biomass and other substances that absorb light along the spectrum during the development of biotechnological processes.

CSIC Univ. Politcnica de Valencia (Espaa)

12-05-2004

US6975403

CSIC Univ. Politcnica de Valencia (Espaa)

13-12-2005

US20040076583

Method for indentification of biologically active agents.

Baylor College of Medicine European Molecular Biology Laboratory EnVivo Pharmaceuticals Baylor College of Medicine European Molecular Biology Laboratory EnVivo Pharmaceuticals Baylor College of Medicine European Molecular Biology Laboratory EnVivo Pharmaceuticals CSIC Universidad de Barcelona (Espaa)

22-04-2004

US20040076999

Computer user interface facilitating acquiring and analyzing of biological specimen traits.

22-04-2004

US20040076318

Assaying and imaging system identifying traits of biological specimens.

22-04-2004

ES200102081

Conjugados de flavanoles y cistena.

2001

Tabla 9. Patentes recientes en Biologa de Sistemas. Fuente: European Patent Office, Esp@cenet.

61

Biologa de Sistemas

Anexo II. Proyectos espaoles relacionados con la Biologa de Sistemas

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Development of the bioinformatics infrastructure, data mining and intelligent decision support systems for functional genomics and proteomics. Gestin y Anlisis de datos en Genmica y protemica. Reconstruccin tridimensional de alta resolucin en cmaras PET de animales pequeos. EMBRACE. A european model for bioinformatics research and community educacion. Enabiling Grids for E-sciencE - II (EGEE - II). Centro Nacional de Biotecnologa-CSIC Dpto. de Estructuras de Macromolculas Plataforma de anlisis eficiente de datos en Bioinformtica y Biologa Computacional. New electron microscopy approaches for studying protein complexes and cellular supramolecular architecture. Hacia la comprensin de la riqueza estructural de las nanomquinas moleculares. Desarrollo de una base de datos de mecanismos de regulacin de rutas de biodegradacin (lnea de investigacin). Estudio de la evolucin del reguln del factor sigma54 (lnea de investigacin). Redes de transcripcin (lnea de investigacin). Caracterizacin de redes de regulacin global que controlan la expresin de rutas metablicas en Pseudomonas putida. Autorregulacin y respuesta en circuitos naturales. Hipermutacin como mecanismo adaptativo en bacterias. EUROBIOSYN (A modular platform for biosynthesis of complex molecules). PROBACTIS (Programmable Bacterial Catalysts).

2004-2007

National Research Council of Canada

2004-2007

Integromics SL

2005-2007

FIS

2005-2010

UE

UE

BSCH-UCM

2004-2009

UE

2004-2007

MEC

2006

MEC

Centro Nacional de Biotecnologa-CSIC Dpto. de Biotecnologa microbiana

UE

UE

62

BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Aplicacin de la Biodiversidad Molecular al diseo de estrategias de biorremediacin de suelos contaminados con arsnico. Centro Nacional de Biotecnologa-CSIC Dpto. de Biotecnologa microbiana (continuacin) Exploiting genomics foto engineer an environmentally friendly microorganisms for bioremediation purposes. Biosensors for in situ evaluation of bioavailability of pollutions based on transcriptional regulators a la carte. Prediccin de sitios funcionales y de unin en protenas (lnea de investigacin). Centro Nacional de Biotecnologa-CSIC Grupo de Biologa de Sistemas Computacional Prediccin de interacciones entre protenas (lnea de investigacin). Estudio funcional de redes biolgicas (lnea de investigacin). Soporte bioinformtico para grupos experimentales (lnea de investigacin). Caracterizacin gentica y bioqumica del catabolismo bacteriano aerbico del colesterol y de molculas estructuralmente relacionadas: el catabolon del colesterol. (CATACOL). Diseo y desarrollo de procesos eficaces y sostenibles para la produccin de bioplsticos y derivados especializados a partir de fuentes renovables. Estudio bioqumico, gentico y biotecnolgico de las rutas perifricas que integran el catabolon del fenilacetil-coA y de otras rutas catablicas relacionadas. Genmica funcional para la resolucin de problemas Medioambientales: desarrollo de biopesticidas. Systems biology of Pseudomonas: Phenomics and global genomics of Pseudomonas inresponse to stresses. Estacin Experimental del Zaidn-CSIC Grupo de Degradacin de Txicos Orgnicos Genmica funcional para la resolucin de problemas medioambientales: desarrollo de biopesticidas. Bacterias resistentes a tolueno: bases moleculares de la tolerancia y degradacin de tolueno.

2002

CAM

2000

UE

2002

UE

2006-2009

MEC

Centro de Investigaciones Biolgicas-CSIC Dpto. de Microbiologa Ambiental

2006-2007

MEC

2004-2006

MEC

2003-2005

MEC

UE

2003-2006

CICYT

2003-2006

CICYT

63

Biologa de Sistemas

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Estacin Experimental del Zaidn-CSIC Grupo de Degradacin de Txicos Orgnicos (continuacin) Proyecto Duracin Financiacin

Exploiting genomics to engineer an environmentally friendly microorganism for bioremediation purposes. Bases moleculares de la respuesta de los microoganismos a disolventes orgnicos. Accin Complementaria Red Espaola de Biologa Molecular de Sistemas.

2001-2003

UE

2006-2008

Junta de Andaluca

2005

BFU

Instituto de Biologa Molecular y Celular de Plantas-CSIC

Evolucin experimental de virus de plantas: Mutaciones deletras, mecanismos de robustez genmica y evolucin de la interaccin con los mecanismos de defensa de la planta. COSBICS Computational Systems Biology of Cell Signalling.

2006

BFU

FP6

UE STREP

Instituto de Investigaciones Marinas de Vigo-CSIC Grupo de Ingeniera de Procesos

BaSysBio Towards an understanding of dynamic transcriptional regulation at global scale in bacteria: a systems biology approach. SysMO-ION Ion and solute homeostasis in enteric bacteria: an integrated view generated from the interface of modelling and biological experimentation. Bioinformatics for stadistical and functional analysis of genome-wide expression data from cancer clinical samples. Identificacin por mtodos bioinformticos de la red de genes que caracterizan un clasificador predictor de hemopatas malignas a partir de datos de microarrays de expresin genmica. Estudio de redes funcionales de genes y protenas por mtodos bioinformticos a partir de datos genmicos de expresin y de interaccin: enfoque hacia nodos crticos y desregulados en cncer.

FP6

UE

fBBVA

Centro de Investigacin del Cncer - Instituto de Biologa Molecular y Celular del Cncer CSIC Universidad de Salamanca. Grupo de Bioinformtica y Genmica Funcional

Junta de Castilla y Len

ISCiii-MSyC

CNIO Programa de Biologa Estructural y Biocomputacin Unidad de Bioinformtica

Desarrollo de plataforma tecnolgica para la interoperabilidad de servicios web en Bioinformtica, construccin de protocolos de anlisis, y transferencia de conocimiento en proyectos de genmica a gran escala - INB.

64

BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Principios de diseo de las redes genticas. Propiedades computacionales de los osciladores celulares. Arquitectura modular de la toma de decisiones en clulas. Estructura y evolucin de genomas eucariotes. Dinmica de clulas madre. Anlisis del papel de la inestabilidad gentica y la senescencia celular en la progresin tumoral usando mtodos de biologa de sistemas. CNIO Programa de Biologa Estructural y Biocomputacin Grupo de Biologa Computacional Estructural

CNIO Programa de Biologa Estructural y Biocomputacin Grupo de Biologa de sistemas evolutiva

2004

PN

Extraccin de conocimiento de los microarrays de ADN usando mtodos estadsticos.

2003-2006

MEC

COMBIO (Strep). CRG Programa de Biologa de Sistemas Grupo de Diseo de Sistemas Biolgicos NETSENSOR (Nest programme). 3D-REPERTOIRE (Large IP project). Towards defining the interaction proteome (EC LSHG-CT-2003-505520). CRG Programa de Biologa de Sistemas Grupo de Ingeniera de Red Gnica Genetic interaction networks (lnea de investigacin). CRG Programa de Biologa de Sistemas Grupo de Sistemas de Metazoos Probabilistic gene networks (lnea de investigacin). Systems analysis of development (lnea de investigacin). Evolutionary systems biology (lnea de investigacin).

2004 2005 2005

UE UE UE

2003

UE

Engineering synthetic gene networks.

65

Biologa de Sistemas

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

EU-funded Molecular Imaging Project - Live Optical Projection Tomography. CRG Programa de Biologa de Sistemas Grupo de Anlisis de Sistemas de Desarrollo Computer model of limb mechanics. Computer models of spatially-patterning gene networks. Morphometric Staging of limb buds. Aproximacin de biologa de sistemas para el estudio de inestabilidad gentica y genmica en cncer humano. Instituto Cataln de Oncologa, Institut dInvestigaci Biomdica de Bellvitge (IDIBELL) Identificacin de los circuitos genticos y moleculares que definen el crecimiento celular hormono-dependiente e independiente del cncer de mama como estrategia hacia el desarrollo de nuevas terapias clnicas. Application of Modern Biology in the Development of Improved Diagnostic Tools and More Efficient Therapies for Patients with Mutated Fanconi Anemia/BRCA Genes. Grid-aided computer system for rapid anti-cancer drug design. Estrategias quimiogenmicas dirigidas a enfermedades: dolor y obesidad. Desarrollo de nuevas metodologas basadas en el conocimiento para el refinamiento de modelos de protenas diana y su aplicacin al diseo dirigido de compuestos. Perfilado farmacolgico in silico de molculas para familias de protenas de especial relevancia para la salud humana. Diseo de estrategias de ingeniera metablica y de biologa de sistemas en biotransformaciones: la produccin de l-carnitina por E. Coli. Ingeniera metablica y biologa de sistemas aplicadas a la produccin de l-carnitina por E. Coli.

UE

2005

Fundacin la Caixa

2006

Fondo de Investigacin Sanitaria -ISCIII

2006

Genoma Espaa

2007-2009

UE

2006-2009

CENIT

Instituto Municipal de Investigacin Mdica Laboratorio de Quimiogenmica

2006-2008

PN

2005-2008

ISCIII

Universidad de Murcia Dpto. Bioqumica y Biologa Molecular

2005

MEC

2005

Fundacin Sneca

Universidad de Len Instituto de Biotecnologa (INBIOTEC) Global metabolic switching in Streptomyces coelicolor. 2004-2007 MEC

66

BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

PACE (Programmable Artificial Cell Evolution). CELLCOMPUT (Computacion celular). COMPLEXDIS (Enfermedades complejas, biologa de redes). Universitat Pompeu Fabra Laboratorio de Sistemas Complejos SYNLET (Synthetic Lethality) Redes de interacciones moleculares.

2004-2008 2007

6FP FET UE

2007

UE

2007

UE

McDonnell Foundation Award (Evolucin de redes celulares).

2007

McDonnell Foundation Award

Biologa de sistemas del Cncer (lnea de investigacin). QosCosGrid (IST-5033883-STP): Quasi-Opportunistic Supercomput-ing for Complex Systems in Grid Environments. BioBridge (LSH-2005-1.1.0-3): Integrative Genomics and Chronic Dis-ease Phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians. Prediction of Protein Interactions in Human Cells. Integration of multiscale computational methods for the study of conformational changes upon formation of protein complexes: development and application to protein activated phosphate hydrolysis enzymes. A new method for simulation of RNA folding: towards understanding of RNA sequence-structure-function relationships. Simulaciones mesoscpicas de interacciones protena-protena (lnea de investigacin). Modelos matemticos de regulacin gnica en el desarrollo celular y cncer (lnea de investigacin). Data minig of virus-host systems to understand regulatory interactions. Genome-Wide Comparison of Physiological Bottlenecks in Multi-Subunit Protein Production in Prokaryotic and Eukaryotic Microbial Hosts. Sistema integrado de produccin de protenas heterlogas en la levadura metilotrfica Pichia pastoris para la obtencin de productos de inters farmacutico y veterinario.

2006-2009

UE

UE

Universitat Pompeu Fabra IMIM Dpto. Ciencias experimentales y de la Salud

fBBVA

Universitat Autnoma de Barcelona Escola Tcnica Superior dEnginyeria

2005-2008

UE

2004-2007

PN

67

Biologa de Sistemas

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Gene interaction networks and models of cation homeostasis in Saccharomyces cerevisiae (ERA-NET SysMO). Anlisis transcripcional global durante el desarrollo de encefalopatas espongiformes transmisibles. Anlisis molecular de la respuesta de S. cerevisiae a stress salino y alcalino. Creacin y distribucin de microchips de la levadura S. cerevisiae. Fosforilacin de Protenas y Sealizacin de Stress.

UE

Universitat Autnoma de Barcelona Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular

2003-2006

PN

2002-2005

PN

2002

MCyT

2002-2005

MCyT

Universitat Autnoma de Barcelona - Institut de Biotecnologia i de Biomedicina Vicent Villar i Palasi Grupo de Biologa Computacional

Simulaciones computacionales de sistemas biolgicos (lnea de investigacin).

Bioinformtica: post-procesamiento de datos experimentales y diseo de bases de datos (lnea de investigacin).

Universitat Autnoma de Barcelona - Institut de Biotecnologia i de Biomedicina Vicent Villar i Palasi Grupo de Biologa Molecular

Protemica funcional e ingeniera metablica en una clula mnima modelo. I bioinformtica e ingeniera metablica. Aplicacin de la Bioinformtica para la validacin de dianas teraputicas, vacunas y kits de diagnstico (lnea de investigacin). Establecimiento de bases cientficas para el uso de fibra diettica antioxidante y fracciones polifenlicas en la prevencin del cncer colorectal. Aplicacin de la biologa de sistemas al diseo de nuevas estrategias teraputicas basadas en combatir la adaptacin metablica tumoral. Integrative genomics and chronic disease phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians BioBridge (LSHG-CT-2006037939). Grupo de Investigacin consolidado de la Generalitat de Catalunya. Admisin en la Red Temtica de Investigacin Cooperativa de Centros de Cncer (RTICCC) (RD06/0020/0046).

2004

PN

2004

MEC

Universidad de Barcelona Dpto. de Bioqumica y Biologa molecular Grupo de Bioqumica integrativa y Terapia del Cncer

2005-2008

PN

2006

RTICCC

68

BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Universidad de Barcelona Dpto. de Bioqumica y Biologa molecular Grupo de Bioqumica integrativa y Terapia del Cncer (continuacin) Universidad Ramon Llull E.T.S. Instituto Quimico De Sarria (Ets-Iqs) Proyecto Duracin Financiacin

Explotacin de las diferencias metablicas entre la clula normal y la tumoral en la bsqueda de nuevas dianas antitumorales. A systems biology approach towards understanding signal trasnsduction regulatory networks controlling cell division and cancer. Protemica funcional e Ingeniera Metablica en una clula mnima modelo. Anlisis Metablico y Glicosiltransferasas en Biosntesis de Membrana. Investigacin de principios operacionales en biologa de sistemas: caracterizacin en el caso de la respuesta de S. cerevisiae a estrs trmico.

2003

Fundacin La Caixa

2007

fBBVA

2004

PN

2005

MEC

Universitat de Lleida Dpto. de Cincies Mdiques Bsiques. Bioestadstica i Biomatemtica

Modelizacin de sistemas complejos. Desarrollo del formalismo power-law. Principios operacionales en sistemas metablicos. Familias de distribuciones. Anlisis in silico e Ingeniera Metablica del metabolismo completo de la L-(-)-carnitina. Aplicacin a la mejora de su produccin por cultivos de E. coli en biorreactores con retencin de biomasa. Optimizacin de la produccin de L(-)-carnitina por E. coli: aproximacin desde la ingeniera metablica. Optimizacin de procesos biotecnolgicos por modelizacin matemtica y programacin lineal. Aplicacin a la produccin de cidos orgnicos lixiviantes de metales pesados por Penincilium simplicissimum. Desarrollo de herramientas de optimizacin (mono y multiobjetivo) para el diseo de estrategias in silico de mejora de biotransformaciones. Aplicacin a la produccin de l(-)-carnitina por E. coli. Genmica Computacional (lnea de investigacin). Diseo de frmacos basados en la estructura del receptor (lnea de investigacin). Bioinformtica Estructural (lnea de investigacin).

2003-2005

MCyT

Universidad de La Laguna Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular Grupo Tecnologa Bioqumica y Control Metablico

MEC

2001-2003

Gobierno de Canarias

2006-2008

MEC

Universidad Autnoma de MadridCBMSO Grupo de Bioinformtica

69

Biologa de Sistemas

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Universidad Complutense. Facultad de Biologa, Dpto. de Microbiologa. Grupo de Microbiologa industrial Universidad Complutense Facultad Medicina Dpto. de Microbiologa Proyecto Duracin Financiacin

Tratamiento y reutilizacin de aguas residuales para una gestin sostenible (TRAGUA). CONSOLIDER-INGENIO 2007-2010.

2007-2010

MEC

Recursos Bioinformticos para el Diseo de Inmunoterapias: aplicacin a Patgenos Asociados a Cncer.

2006-2009

MEC

Evolucin y tiempos de permanencia de especies en sistemas biolgicos (lnea de investigacin). Evolucin molecular (lnea de investigacin). Herramientas informticas inspiradas en la naturaleza: redes neuronales y algoritmos genticos. Systems analysys of process-induced stress: towards a quantum increase in performance of pseudomonas putida as the cell factory of choice for white biotechnology. PsysMo. Influencia del paisaje de fitness en la evolucin y seleccin de sistemas autorreplicativos. Universidad Complutense Dpto. de Arquitectura de los computadores y Automtica

Universidad Complutense Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular

2007

UE

2006-2009

MEC

Desarrollo y aplicacin de nuevas metodologas de anlisis de datos para problemas biolgicos (lnea de investigacin).

CICYT: Modelos Multivariantes para tiempos de Supervivencia consecutivos. Genetic and Environmental Factors in Bladder Cancer Etiology and Prognosis. Evoluci dels sistemes de comunicaci en el regne animal. Aproximaci des de la genmica i la protemica. Genmica comparativa: estudio de las bases genticas del lenguaje y de sus trastornos. Epidemiologa gentica y molecular: estudio de los factores genticos y ambientales en la etiologa y pronstico del cncer de vejiga.

2005-2008

MCyT

Universitat de Vic Dpto. de Biologa de Sistemas Grupo de Bioinformtica y Estadstica Mdica (BEM)

2005-2008

Fundaci La Marat de TV3

2004-2006

Universitat de Vic

2005-2009

Generalitat de Catalunya

2005-2009

Generalitat de Catalunya

70

BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Universidad de Granada E.T.S. Ingeniera Informtica Universidad de Crdoba Dpto. de Bioqumica y Biologa Molecular Proyecto Duracin Financiacin

Computacin de altas prestaciones aplicada a la biologa de sistemas.

2007-2010

Junta de Andaluca

Redes de interaccin gnica y modelos de homeostasis de cationes en Saccharomyces cerevisiae: una aproximacin funcional y protemica. Genmica funcional para la resolucin de problemas medioambientales y de salud.

UE

2002

PN

Universidad Pablo Olavide Fac. de Ciencias Experimentales Grupo de expresin gnica en bacterias de inters medioambiental

Control fisiolgico y regulacin especfica bacteriana en respuesta a tetralina y otros contaminantes orgnicos. Ingeniera de la expresin coordinada de mltiples genes y uso para la produccin y purificacin de molculas de inters industrial. Caracterizacin de rutas de biodegradacin de contaminantes orgnicos (lnea de investigacin).

2005

PN

2003

PROFIT

Universitat de Valncia

Aproximaciones Genmicas al estudio de la transcripcin en levadura. Mentrans FUN-FOOD: In vitro and in silico models for bioavailability predictions of functional food components.

2006

DGI

2005

MEC

Universitat de Valncia Facultad de Farmacia Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica

Biosim: Network of Excellence. Biosimulation A New Tool in Drug Development. Memtrans Project: Membrane transporters: in vitro models for the study of their role in drug fate STREP. Pre-Validation of Permeability studies in Caco-2 cultured cells to predict oral exposure to toxicants and chemicals. Secuenciacin genmica de endosimbiontes de insectos. Objetivos de metagenmica de comunidades microbianas humanas e inferencia de las relaciones metabicas. Compromisos que afectan a la eficacia biolgica de los virus de RNA. Inferencia metablica en genomas reducidos naturales y tericos. Secuenciacin del genoma del pulgn y anlisis de su expresin.

UE

UE

MEC CIBER de Epidemiologa y Salud Pblica MEC

Universitat de Valncia - Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biologa Evollutiva

71

Biologa de Sistemas

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Universidad Politcnica de Valencia, Instituto de Automtica e Informtica Industrial Grupo de Control de Sistemas Complejos

Diseo e implantacin de estrategias avanzadas de sensorizacin y control para la produccin industrial de protenas heterlogas en sistemas multi-substrato. Desarrollo de un sistema de prediccin glucmica y ayuda a la dosificacin de insulina para pacientes con diabetes mellitus i. Monitorizacion y control automtico de produccin de protenas heterlogas de levaduras. A-Cute-Tox: Optimization and pre-validation of an in vitro test strategy for predicting acute human toxicity. Predictomics: Short-term in vitro assays for long-term toxicity. Mejora de la prediccin traslacional de los ensayos de seguridad no clnica al Hombre (Proyecto Melius).

2005

CICYT-FEDER

2004

CICYT

Biopolis S.L.

Universidad de Valencia (UVEG) Centro de Investigacin Prncipe Felipe (CIPF) Laboratorio de Citmica (Unidad Mixta CIPF-UVEG)

2004

UE

2004

UE

2006

CENIT

Universidad de Cantabria E.T.S.I. Caminos, Canales y Puertos Dpto. de Matemtica Aplicada

EELA- E-Infrastructure shared between Europe and Latin America. Grid Computing.

2006-2008

UE

Universidad de Cantabria Dpto. de Matemticas, Estadstica y Computacin

Understanding the secretory machinery of living cells: mathematical models and computational tools.

fBBVA

Universidad de Mlaga Facultad de Ciencias Dpto. de Biologa Celular y Gentica

Herramientas bioinformticas para genmica funcional. Evolucin genmica (lnea de investigacin). Integracin de Herramientas Bioinformticas (lnea de investigacin).

Universidad de Mlaga Grupos de Bases moleculares de la proliferacin celular (Fac. de Ciencias), Arquitectura y Algoritmos parelos (E.T.S.I.) e Ingeniera del Software (E.T.S.I.)

Proyecto piloto de formacin y desarrollo de tecnologa de biologa de sistemas.

2006-2010

Junta de Andaluca

72

BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Diccionario de secuencias peptdicas con aplicaciones en biotecnologa de protenas (DiPep-BiPro). Universidad de Mlaga E.T.S. Informtica Dpto. de Arquitectura de Computadores Optimizacin y paralelizacin de software orientado a la prediccin de funcin en protenas. Data mining y descubrimiento automtico de conocimiento con datos biolgicos y biomdicos (lnea de investigacin). ACGT: Advanced Clinico-Genomic Trials on Cancer. Biologa de sistemas (lnea de investigacin). Neurociencia computacional (lnea de investigacin). Universidad de Jan Facultad de Ciencias Experimentales y de la Salud Grupo de Biologa de Sistemas y Neurodinmica Anlisis de imagen en histologa (lnea de investigacin). Biomatemticas (lnea de investigacin). Anlisis y modelizacin en biomedicina (lnea de investigacin). Dinmica de sistemas biolgicos (lnea de investigacin). Centro de Investigacin Prncipe Felipe (CIPF) Laboratorio de Estructura y Simulacin Molecular Anlisis terico y racionalizacin de las estructuras, movimientos y modos de interaccin observados experimentalmente mediante simulaciones de dinmica molecular y otros mtodos computacionales (lnea de investigacin). GNV- 3: bioinformtica y genmica funcional. Development of tools of new generation for gene expression data analysis and implementation in the improved GEPAS platform. Bioinformatic algorithms of new generation to analyse DNA microarray data. Anlisis funcional de datos genmicos, transcriptmicos y estructurales para comprender a nivel de biologa de sistemas el funcionamiento de la clula y las desregulaciones que dan origen a las enfermedades (lnea de investigacin). Desarrollo de algoritmos para el anlisis de datos de expresin gnica provenientes de microarrays de DNA (lnea de investigacin).

1999-2001

FEDER

2000

Glaxo S.A

2006-2010

EU

2004-2005

Fundacin Genoma Espaa

Centro de Investigacin Prncipe Felipe (CIPF) Laboratorio de Bioinformtica

fBBVA

73

Biologa de Sistemas

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Anotacin funcional de experimentos. Desarrollo de distintos mtodos para la anotacin funcional de experimentos o de hiptesis en biologa de sistemas (lnea de investigacin). Centro de Investigacin Prncipe Felipe (CIPF) Laboratorio de Bioinformtica (continuacin) Genmica comparativa. Anlisis comparativo de datos de distintos genomas eucariotas y procariotas para inferir propiedades funcionales de los genes y las regiones intergnicas de inters. Nuevos mtodos para la bsqueda de dianas teraputicas. Filogenmica (lnea de investigacin). Polimorfismos funcionales: Estudio del impacto funcional y prediccin de patogenicidad que distintos polimorfismos (SNPs) pueden tener mediante distintas tcnicas bioinformticas (lnea de investigacin). Design of new oligonucleotide-based antigene and antisensetherapies. Modelado molecular y Bioinformtica (lnea de investigacin). Centro Nacional de Supercomputacin Dpto. de Ciencias de la vida Genmica computacional bioinformticas (lnea de investigacin). Modelos tericos de protenas en base a informacin atmica y electrnica (lnea de investigacin). Interacciones entre protenas (lnea de investigacin). Anlisis del Genoma de Streptomyces coelicolor. Data Mining de trxG. Instituto Nacional de Bioinformtica Anlisis transcripcional de HNF1a. Identificacin de genes y molculas del tomate. Secuenciacin de la regin Eucromtica del cromosoma 9 (ESP-SOL). CIC bioGUNE Unidad de Metabolmica IRB Barcelona Grupo de Modelizacin molecular y Bioinformtica Design of new oligonucleotide-based antigene and antisensetherapies. Participacin del nodo CIC-BIOGUNE en el proyecto internacional Human Proteome Organization (HUPO).

fBBVA

2003

MEC

2007

fBBVA

2007

fBBVA

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BIOLOGA DE SISTEMAS

PROYECTOS ESPAOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Centro y departamento Proyecto Duracin Financiacin

Genmica bacteriana (lnea de investigacin). Inmunologa (lnea de investigacin). Anlisis de datos de arrays (lnea de investigacin). Bioinformatics Unit, Era7 Information Technologies (Granada, Spain). Definicin de standares XML para representacin de networks que incluyan la variable tiempo. Networks transcripcionales en procariotas. Bases de datos y herramientas de anlisis de regiones extragnicas. Deteccin de patrones repetitivos, bsqueda de sitios de unin para reguladores, anlisis de palindroma en DNA.
Tabla 10. Grupos de investigacin espaoles en Biologa de Sistemas. Fuente: elaboracin propia.

Acrnimos: PN, Plan Nacional; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; MCYT, Ministerio de Ciencia y Tecnologa; CAM, Comunidad de Madrid; DGESI, MEC, Ministerio de Educacin y Cultura; FRA, fundacin Ramn Areces; CICYT, Comisin Interministerial de Ciencia y Tecnologa; UE, Unin europea; PGI y DT; DGES, Direccin General de Enseanza Superior; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas; DGSIC, Direccin General de Servicios de Informacin y de las Comunicaciones; FEDER, Fondo Europeo de Desarrollo Regional; fBBVA Fundacin BBVA; CAB, Centro de Astrobiologa; CRG, Centro de Regulacin Genmica; CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas; CIEMAT, Centro de Investigaciones Energticas, Medioambientales y Tecnolgicas; INTA, Instituto Nacional de Tcnica Aeroespacial; IRB Barcelona, Institute for Research in Biomedicine; EMBL, Laboratorio Europeo de Biologa Molecular; IMIM, Institut Municipal d'Investigaci Mdica.

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Biologa de Sistemas

Anexo III. Ejemplos de modelos humanos en Biologa de Sistemas

Modelos de rutas de transduccin de seales Wang, and Lipsius, Beta-Adrenergic Stimulation Induces Acetylcholine to Activate ATP-Sensitive K+ Current in Atrial Myocytes, 1995. Kamp and Hell, cAMP/PKA Signalling Cascade Regulation of Cardiac L-type Calcium Channel Activity, 2000. Zhu, Endothelin-1-induced Cardiomyocyte Hypertrophy, 2000. Hefti et al. Fibroblast Growth Factor Signalling in Cardiac Myocyte Hypertrophy, 1997. Kodama, gp130-Signal Transducer and Activator of Transcription and Cardiac Hypertrophy, 2000. Ren et al. The Role of Insulin-like Growth Factor I as a Cardiac Hormone, 1999. Wang, The Mechanisms Underlying Beta-Adrenergic Enhancement of Acetylcholine-Induced ATP-Sensitive K+ Current in Atrial Myocytes, 2002. Kamp and Hell, PLC/PKC Signalling Cascade Regulation of Cardiac L-type Calcium Channel Activity, 2000. Vojtek and Der, The Complexity of the Ras Signalling Pathway, 1998. Thomsen and Neubig, A G-Protein Activation Pathway, 1989. Starbuck et al. Epidermal Growth Factor Binding and Trafficking Dynamics in Fibroblasts, 1990. Goldbeter, A Minimal Cascade Model For The Mitotic Oscillator Involving Cyclin And cdc2 Kinase, 1991. Goldbeter, A Model for Circadian PER Oscillations in Drosophila, 1995. Huang and Ferrell, Ultrasensitivity in the MAPK Cascade, 1996. Spiro et al. Bacterial Chemotaxis, 1997. Leloup et al. Limit Cycle Model for Circadian Rhythms in Drosophila and Neurospora, 1999. Bhalla and Iyengar Ras Activation Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Adenylyl Cyclase Pathways, 1999. Bhalla and Iyengar Phospholipase A2 (PLA2) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Phospholipase C (gamma) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Phospholipase C (beta) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Calmodulin Kinase II (CaMKII) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Protein Kinase A (PKA) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Protein Kinase C (PKC) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Calmodulin (CaM) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Calcineurin (CaN/PP2B) Pathway, 1999. Bhalla and Iyengar Protein Phosphatase 1 (PP1) Pathway, 1999.

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BIOLOGA DE SISTEMAS

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Kholodenko et al. Quantification of EGF Receptor Signalling, 1999. Riccobene et al. Model of Activation and Desensitisation of G-Protein Coupled Receptors, 1999. Haugh et al. Epidermal Growth Factor Signaling through the Phospholipase C Pathway, 2000. Wanant and Quon, Insulin Receptor Binding Kinetics: An Aggregate Receptor Model, 2000. Wanant and Quon, Insulin Receptor Binding Kinetics: A Divalent Receptor Model, 2000. Asthagiri and Lauffenburger, MAPK Cascade with Feedback Effects, 2001. Condorelli and George, A Kinetic Analysis of the Activation of Soluble Guanylate Cyclase by Nitric Oxide, 2001. Kuroda et al. Signal Transduction Pathways in Cerebellar Long-Term Depression, 2001. Ueda et al. Interlocked Feedback Model of Drosophila Circadian Rhythm, 2001. Vilar et al. Modelling a Genetic Oscillator, 2002. Heyd and Drew, A Mathematical Model for the Elongation of a Peptide Chain, 2003. Joseph et al. Modelling Human Gastric Acid Secretion, 2003. LeLoup and Goldbeter, A Detailed Computational Model for the Mammalian Circadian Clock, 2003. Marwan, Kinetic Model for the Sensory Control of Sporulation in Physarum polycephalum, 2003. Sarkar and Lauffenburger, A Computational Model of GCSF Endocytic Trafficking Dynamics, 2003. Maly et al. A Computational Model Analysis of the Self-Organisation of Polarised Cell Signalling via Autocrine Circuits, 2004. Modelos de rutas metablicas Beard, A Biophysical Model of the Mitochondrial Respiratory System and Oxidative Phosphorylation, 2005. Bakker et al. Modelling Glycolysis in Trypanosoma brucei, 1997. Rizzi et al. The Glycolytic Metabolic Pathway in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, 1997. Mulquiney and Kuchel, 2,3-bisphosphoglycerate Metabolism in the Human Erythrocyte, 1999. Vaseghi et al. The Pentose Phosphate Pathway in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, 1999. Bakker et al. Glycosomes Protects Trypanosomes From Glycolysis, 2000. Martinov et al. A Substrate Switch: A New Mode of Regulation in the Methionine Metabolic Pathway, 2000. Teusink et al. Understanding Yeast Glycolysis in Terms of the in vitro Kinetics of the Constituent Enzymes, 2000. Tolic et al. Modelling the Insulin-Glucose Feedback System, 2000. Topp et al. A Model of Beta-cell Mass, Insulin and Glucose Kinetics, 2000. Vendelin et al. Reaction-Diffusion Model of Energy Transfer During Mitochondrial Respiration in Heart Cells, 2000.

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Biologa de Sistemas

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Wolf et al. Modelling Yeast Glycolytic Oscillations, 2000. Wolf and Heinrich, Effect of Cellular Interaction on Glycolytic Oscillations in Yeast, 2000. Chassagnole et al. A Model of the Threonine-Synthesis Pathway in Escherichia coli, 2001. Hynne et al. Full-scale model of glycolysis in Saccharomyces cerevisiae, 2001. Keener, A Model of Diffusion Induced Oscillatory Insulin Secretion in Pancreatic Beta Cells, 2001. Kongas and van Beek, Creatine Kinase in Energy Metabolic Signalling in Muscle, 2001. Korzeniewski and Zoladz, The Oxidative Phosphorylation Pathway, 2001. Margarida Martins et al. Glyoxalase Pathway, 2001. Wolf et al. Metabolic Oscillations in Saccharomyces cerevisiae, 2001. Aon and Cortassa, Modulation of a Metabolic Network by Cytoskeletal Organisation and Dynamics, 2002. Cronwright et al. Metabolic Control Analysis of Glycerol Synthesis in Saccharomyces cerevisiae, 2002. Hoefnager et al. Metabolic Engineering of Lactococcus lactis, 2002. Lambeth and Kushmerick, Modelling Glycogenolysis in Skeletal Muscle, 2002. Salem et al. Mathematical Mechanistic Model of Myocardial Metabolism during Ischemia, 2002. Sedaghat et al. Mathematical Model of Metabolic Insulin Signalling Pathways, 2002. Cortassa et al. Modelling Mitochondrial Energy Metabolism, 2003. Curien et al. A Kinetic Model of the Branch-Point Between the Methionine and Threonine Biosynthesis Pathways in Arabidopsis thaliana, 2003. Olsen et al. Mechanism of Protection of Peroxidase Activity by Oscillatory Dynamics, 2003. Westermark and Lansner, A Model of Pancreatic Beta-Cell Glycolysis, 2003. Cortassa et al. Modelling Mitochondria As Biological Oscillators, 2004. Evans et al. Modelling The In Vitro Kinetics Of The Anti-Cancer Agent Topotecan, 2004. Reed et al. A Mathematical Model of the Methionine Cycle, 2004. Modelos de electrofisiologa cardaca Miocitos ventriculares Beeler and Reuter, Ventricular Model, 1977. Drouhard and Roberge, Sodium Current Model in Ventricular Myocardial Cells, 1987. Luo and Rudy, Ventricular Model I, 1991. Luo and Rudy, Ventricular Model II (dynamic), 1994. Updated Luo-Rudy Ventricular Model.

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BIOLOGA DE SISTEMAS

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Jafri, Rice and Winslow, Ventricular Model, 1998. Noble et al. Ventricular Cell Model, 1998. Priebe and Beuckelmann, Electrophysiological Model of the Human Ventricular Myocyte, 1998. Winslow et al. Canine Ventricular Cell Model, 1999. Michailova and McCulloch, Modelling ATP and ADP Buffering, Ca2+ and Mg2+ Transport, and Ion Pump Regulation in Ventricular Myocytes, 2001. Pandit et al. Adult Rat Left Ventricular Myocyte Model, 2001. Puglisi and Bers, Rabbit Ventricular Myocyte Model, 2001. Bernus et al. A Computationally Efficient Electrophysiological Model of Human Ventricular Cells, 2002. Matsuoka et al. Modelling the Roles of Individual Current Systems in Ventricular Cells and in the SA Node, 2003. Seemann et al. Quantitative Reconstruction of Cardiac Electromechanics in Human Myocardium, 2003. Bondarenko et al. Modelling the Action Potential of Mouse Ventricular Myocytes, 2004. Iyer et al. A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte, 2004. Shannon et al. Modelling The Integrated Ca Dynamics Of The Ventricular Myocyte, 2004. Ten Tusscher et al. A Model For Human Ventricular Tissue, 2004. Fibras de Purkinje Noble, Purkinje Fibre Model, 1962. McAllister, Noble, and Tsien, Purkinje Fibre Model, 1975. Di Francesco and Noble, Purkinje Fibre Model, 1985. Miocitos atriales Noble and Noble, Sinoatrial Node Model, 1984. Hilemann and Noble, Atrial Model, 1987. Demir et al. Sinoatrial Node Model, 1994. Dokos et al. Modelling the Ion Currents Underlying Sinoatrial Node Pacemaker Activity, 1996. Dokos et al. A Model of Sinoatrial Node Vagal Control, 1996. Courtemanche et al. Human Atrial Action Potential Model, 1998. Nygren et al. Human Atrial Cell Model, 1998. Demir et al. Sinoatrial Node Model, 1999. Ramirez et al. Canine Atrial Action Potential Model, 2000. Zhang et al. Sinoatrial Node Model, 2000.

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Biologa de Sistemas

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Boyett et al. Sinoatrial Node Model, 2001. Kneller et al. Canine Atrial Action Potential Model, 2002. Kurata et al. Improved Mathematical Model for the Primary Pacemaker Cell, 2002. Matsuoka et al. Modelling the Roles of Individual Current Systems in Ventricular Cells and in the SA Node, 2003. Lovell et al. A Gradient Model Of Cardiac Pacemaker Myocytes, 2004. Canales y mecanismos moleculares Ebihara and Johnson, Sodium Current Model in Cardiac Muscle, 1980. Rice et al. Cooperative Mechanisms in Cardiac Muscle, 1999. Stern et al. Model of Ryanodine Receptor Gating in Cardiac Muscle, 1999. Greenstein et al. Role of Ito1 in Shaping Action Potential Morphology and Duration, 2000. Rice et al. Modelling Interval-Force Relations in Cardiac Muscle, 2000. Clancy and Rudy, Markovian Model, 2001. Mazhari et al. Modelling HERG-KCNE2 Functional Interaction, 2001. Mlcek et al. Electromechanical Heart Contractile System, 2001. Saftenku et al. Markovian Models of Low and High Activity Levels of Cardiac Ryanodine Receptors, 2001. Sachse et al. Modelling the Protein Interactions Involved in Cardiac Tension Development, 2003. Saucerman et al. Modelling Beta-adrenergic Control of Cardiac Myocyte Contractility in Silico, 2003. Saucerman and McCulloch, Modelling Cell Signalling Networks: A Case Study Of Myocyte Adrenergic Regulation, 2004. Smith and Crampin, A Cardiac Sodium-Potassium Pump Model, 2004. Patologas cardacas Riemer et al. Modelling Cardiac Stretch-Induced Arrhythmogenesis, 1998. Dumaine et al. Modelling the Ionic Mechanisms Underlying Brugada Syndrome, 1999. Skouibine et al. Beeler and Reuter Defibrillation Ventricular Model, 1999. Clancy and Rudy, A Single Mutation Underlies Brugada and LQT, 2002. Yi et al. Modelling Volume Shifts and Ionic Concentration Changes during Ischemia and Hypoxia, 2003. Modelos de calcio dinmicos De Young and Keizer, IP3-Mediated Ca2+ Release Model, 1992. Li and Rinzel, IP3-Mediated Ca2+ Oscillations - A Simplified Model, 1994.

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BIOLOGA DE SISTEMAS

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Bertram et al. Modulatory Role for CRAC in Pancreatic Beta Cells, 1995. Chay et al. Intracellular Calcium Spikes in Non-Excitable Cells, 1995. Friel, [Ca2+]i Oscillations in in Sympathetic Neurons, 1995. Keizer and Levine, RyR Adaptation and Ca2+ Oscillations, 1996. Chay, Extracellular and Intracellular Calcium Effects on Pancreatic Beta Cells, 1997. Magnus and Keizer, Mitochondrial Ca2+ Handling Model, 1997. Marhl et al. Modelling the Interellations Between Calcium Oscillations and ER Membrane Potential Oscillations, 1997. McKenzie and Sneyd, Modelling the Formation and Breakup of Spiral Waves of Calcium, 1998. Wilkins and Sneyd, Modelling Intercellular Spiral Waves of Calcium, 1998. Fink et al. Intracellular IP3 and Calcium Release, 1999. Gall and Susa, Na+/Ca2+ Exchange in Models for Pancreatic Beta-Cells, 1999. LeBeau et al. Agonist-dependent Phosphorylation of the Inositol 1,4,5-Triphosphate Receptor, 1999. Magnus and Keizer, Model of Beta-Cell Mitochondrial Calcium Handling and Electrical Activity, 1999. Rice et al. Modelling the Functional Ca2+ Release Unit, 1999. Bertram et al. The Phantom Burster Model for Pancreatic Beta-Cells, 2000. Colegrove et al. Quantitative Analysis of Mitochondrial Ca2+ Uptake and Release Pathways in Sympathetic Neurons, 2000. De Vries and Sherman, Enhancement of Emergent Bursting in Pancreatic Beta-Cells, 2000. Marhl et al. Complex Calcium Oscillations and the Role of Mitochondria and Cytosolic Proteins, 2000. Nagerl et al. Ca2+ Binding Kinetics of Calbindin-D28k, 2000. Shorten et al. CRH-induced Electrical Activity and Calcium Signalling in Pituitary Corticotrophs, 2000. Shorten and Wall, A Hodgkin-Huxley Model Exhibiting Bursting Oscillations, 2000. Snyder et al. Cardiocyte Ca2+ Dynamics, 2000. Albrecht et al. CICR in Sympathetic Neurons, 2001. Bindschadler and Sneyd, A Bifurcation Analysis of Two Coupled Calcium Oscillators, 2001. Fall and Keizer, Mitochondria and Ca2+ Signaling Model, 2001. Mosekilde et al. Bifurcation Structure of a Model of Bursting Pancreatic Cells, 2001. Albrecht et al. CICR in Sympathetic Neurons, 2002. Baylor et al. Calcium Sparks in Skeletal Muscle Fibers, 2002.

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Biologa de Sistemas

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Goforth et al. Calcium-activated K+ Channels in Pancreatic Beta-Cells, 2002. Sobie et al. Mechanism of Cardiac Ca2+ Spark Termination, 2002. Sneyd and Dufour, A Dynamic Model of the Type-2 Inositol Triphosphate Receptor, 2002. Dawson et al. Kinetic Models of the Inositol Trisphosphate Receptor, 2003. Fridlyand et al. Modelling Ca2+ Flux in Pancreatic Beta-cells, 2003. Shiferaw et al. Modelling Intracellular Calcium Cycling in Ventricular Myocytes, 2003. Sneyd et al. A Model of Calcium Waves in Pancreatic and Parotid Acinar Cells, 2003. Bertram and Sherman, A Calcium-based Phantom Bursting Model for Pancreatic Islets, 2004. Bertram et al. Modelling Multiple Bursting Models in Pancreatic Islets, 2004. Sneyd et al. Modelling the Control of Calcium Oscillations by Membrane Fluxes, 2004. Modelos de Inmunologa Herz et al. Modelling Viral Dynamics In Vivo, 1996. Kirschner and Webb, A Model for Treatment Strategy in the Chemotherapy of AIDS, 1996. Nowak and Bangham, Modelling the Population Dynamics of Immune Responses to Persistent Viruses, 1996. Perelson et al. Modelling HIV-1 Dynamics In Vivo, 1996. Stilianakis et al. Modelling the Pathogenesis of AIDS, 1997. Grossman et al. Modelling the Kinetics of Plasma Virus Following the Initiation of Therapy, 1998. Kirschner and Panetta, Modelling Immunotherapy of the Tumour-Immune Interaction, 1998. Mittler et al. Influence of Delayed Viral Production on Viral Dynamics in HIV-1 Infected Patients, 1998. Neumann et al. Modelling Hepatitis C Viral Dynamics in Vivo and investigating the Antiviral Efficacy of Interferon-alpha Therapy, 1998. Kesmir and De Boer, Modelling the Kinetics of Germinal Centre Reactions, 1999. Wodarz and Nowak, Modelling the Interaction Between HIV and the Immune System, 1999. Bonhoeffer et al. Modelling the Population Dynamics of Virus Infected Cells, 2000. Fallon et al. Binding, Internalisation and Postendocytotic Sorting of Interleukin-2 and Its Receptor, 2000. Nelson et al. A Model of HIV-1 Pathogenesis, 2000. Swanson et al. A Quantitative Model for the Dynamics of Serum Prostate-Specific Antigen as a Marker for Cancerous Growth, 2001. Flynn et al. A Model-Based Approach for Assessing the Efficacy of Radioimmunotherapy, 2002. Iber and Maini, A Mathematical Model for Germinal Centre Kinetics and Affinity Maturation, 2002.

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BIOLOGA DE SISTEMAS

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Komarova and Wodarz, Modelling the Evolutionary Dynamics of Mutator Phenotypes in Cancer, 2003. Revilla and Garcia-Ramos, A Dynamic Model For HIV-1 Therapy, 2003. Wang et al. Modelling the Cellular Dynamics of the Human Herpesvirus-6 in EBV-Negative Infectious Mononucleosis, 2003. Wodarz, Modelling CTL Dynamics: Implications for Cancer Immunology, 2003. Wodarz and Jansen, Modelling the Evolution of Immunological Memory, 2003. Dixit and Perelson, Modelling the Complex Patterns of Viral Load Decay Under Antiretroviral Therapy, 2004. Moore and Li, A Mathematical Model for Chronic Myelogenous Leukemia and T Cell Interaction, 2004. Nevo et al. Modelling the Bright Side of Autoimmunity, 2004. Modelos del Ciclo celular Tyson, Modelling the cell division cycle: cdc2 and cyclin interactions, 1991. Novak and Tyson, Modelling the control of DNA replication in fission yeast, 1997. Gardner et al. Controlling Cell Cycle Dynamics Using A Reversibly Binding Inhibitor, 1998. Novak et al. Mathematical Model of the Fission Yeast Cell Cycle, 1998. Hatzimanikatis et al. Regulation of the G1-S Transition of the Mammalian Cell Cycle, 1999. Chen et al. Modelling the Budding Yeast Cell Cycle, 2000. Ciliberto and Tyson, A Mathematical Model for the Early Development of the Sea Urchin Embryo, 2000. Novak and Pataki, Mathematical Model of the Cell Division Cycle of Fission Yeast, 2001. Halloy et al. The Follicular Automaton Model for Hair Cycles, 2002. Ciliberto et al. A Kinetic Model of the Cyclin E/Cdk2 Developmental Timer in Xenopus laevis embryos, 2003. Ciliberto et al. Modelling the Morphogenesis Checkpoint in the Budding Yeast Cell Cycle, 2003. Chen et al. An Integrative Analysis of Cell Cycle Control in Budding Yeast, 2004. Modelos de electrofisiologa simplificados FitzHugh and Nagumo, Theoretical Models of Nerve Membrane, 1961. Hunter et al. Analytical Models of Propagation in Excitable Cells (The Polynomial Model), 1975. van Capelle and Durrer, Computer Simulation of Arrhythmias in a Network of Coupled Excitable Elements, 1980. Fenton and Karma, A Simplified Ventricular Myocyte Model, 1998. Otros tipos de modelos electrofisiolgicos Gstricos Weinstein, A Mathematical Model of the Gastric H-K-ATPase in Rats, 1998.

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Biologa de Sistemas

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Rin Weinstein, A Mathematical Model of the Renal H-K-ATPase in Rats, 1998. Chang and Fujita, A Kinetic Model of the Thiazide-Sensitive Na-Cl Cotransporter, 1999. Chang and Fujita, Mathematical Models of Ionic Transport in the Distal Tubule of the Rat, 2001. Clulas Chromafines Warashina and Ogura, Modelling Stimulation-Sectretion Coupling in a Chromaffin Cell, 2004. Clulas endoteliaes Schuster et al. Modelling the Electrophysiological Endothelial Cell Response to Bradykinin, 2003. Corticotropa LeBeau et al. Modelling the Interellations Between Calcium Oscillations and ER Membrane Potential Oscillations, 1997. Neuronas Plant, Parabolic Bursting in Neurons, 1981. Fohlmeister and Miller, Modelling the Impulse Encoding Mechanisms of Ganglion Cells in the Tiger Salmander Retina, 1997. Surkis et al. Modelling the Membrane Behaviour of LDT Neurons, 1998. Butera et al. Models Of Respiratory Rhythm Generation in the Pre-Botzinger Complex, in Bursting Pacemaker Neurons, 1999. Van Goor et al. Amplitude-Dependent Spike-Broadening in GnRH-Secreting Neurons, 2000. Modelos de msculo liso y esquelticos Adrian et al. Voltage Clamp Experiments in Striated Muscle Fibres, 1970. Miftakhov et al. Motility Patterns Of The Small Bowel, 1999. Mijailovich et al. Modelling Actin-Myosin Binding in Airway Smooth Muscle, 2000. Takahashi and Cannon, Mexiletine Block of Sodium Channels in Human Skeletal Muscle, 2001. Oomens et al. Finite Element Modelling of Contracting Skeletal Muscle, 2003. Yang et al. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: a smooth muscle cell model, 2003. Modelos mecnicos y leyes constitutivas The Pole-Zero Constitutive Material Law. The Mooney-Rivlin Constitutive Material Law, 1951. Demiray's Exponential Constitutive Material Law, 1981.

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BIOLOGA DE SISTEMAS

EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

The Guccione Constitutive Material Law, 1991. Hunter et al. Modelling the Mechanical Properties of Cardiac Muscle, 1998. Palecek et al. A Kinetic Model for Integrin-mediated Adhesion Release During Cell Migration, 1999. Nash and Panfilov, An Electromechanical Model of Excitable Tissue to Study Reentrant Cardiac Arrhythmias, 2004.
Tabla 11. Ejemplos de modelos humanos en Biologa de Sistemas. Fuente: Nickerson, D. P. & Lloyd, C. M. Model Repository, CellML website. (http://www.cellml.org/examples/repository).

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Biologa de Sistemas

Anexo IV. Estndares empleados en Ciencias de la Vida

Acrnimo Nombre GENERAL XML Extensible Markup Language Hypertext Transport Protocol Unified Modeling Language Resource Description Framework Web Ontology Language Standardized Generalized Markup Language Common Object Request Broker Architecture Life Sciences Identifier Open Biological Ontology http://www.w3.org/XML Enlace

HTTP UML RDF OWL SGML

http://www.w3.org/Protocols/HTTP http://www.uml.org http://www.w3.org/RDF http://www.w3.org/TR/owl-features http://www.w3.org/MarkUp/SGML

CORBA LSID OBO

http://www.omg.org/gettingstarted/corbafaq.htm http://lsid.sourceforge.net http://obo.sourceforge.net GENMICA

HUGO

Human Genome Organisation Gene Ontology Society Microarray Gene Expression Data Society Minimum Information About a Microarray Experiment MicroArray Gene Expression Markup Language MicroArray Gene Expression Object Model MGED Ontology MicroArray Gene Expression software toolkit Combines MAGEOM,MAGE-ML and MAGEstk Minimum Information Specification for in situ Hybridization and Immunohistochemistry Experiments

http://www.hugo-international.org

GO

http://www.geneontology.org

MGED

http://www.mged.org

MIAME

http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.html

MAGE-ML

http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/ mage-ml.html http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/ mage-om.html http://mged.sourceforge.net/ontologies/index.php http://www.mged.org

MAGE-OM MO MAGE-stk

MAGE

http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/mage.html

MISFISHIE

http://mged.sourceforge.net/misfishie

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BIOLOGA DE SISTEMAS

ESTNDARES EMPLEADOS EN CIENCIAS DE LA VIDA (continuacin)

Acrnimo Nombre GENMICA FUNCIONAL FuGE Functional Genomics Experiment Functional Genomics Investigation Ontology Systems Biology Object Model Open Microscopy Environment Minimum Information About a Cellular Assay Minimum Information About an RNAi Experiment http://fuge.sourceforge.net Enlace

FuGO

http://fugo.sourceforge.net

SysBio-OM

http://cebs.niehs.nih.gov/content_sysbio_om.html

OME

http://www.openmicroscopy.org

MIACA

http://miaca.sourceforge.net

MIARE

http://www.rnaiglobal.org/gti.html RUTAS

SBML CellML BioPAX

Systems Biology Markup Language Cell Markup Language Biological Pathways Exchange Minimum Information Requested In the Annotation of Biochemical Models

http://sbml.org/index.psp http://www.cellml.org http://www.biopax.org

MIRIAM

PROTEMICA HUPO Human Proteome Organisation Proteomics Standards Initiative Proteomics Standards Initiative Molecular Interaction Minimum Information About a Proteomics Experiment (Mass Spectrometry, Mass Spectrometry Informatics) Proteomics Experiment Data Repository Proteomics Experiment Markup Language Molecular and Cellular Proteomics http://www.hupo.org

PSI

http://psidev.sourceforge.net

PSI-MI

http://psidev.sourceforge.net/mi/xml/doc/user

MIAPE (MS,MSI)

http://psidev.sourceforge.net

PEDRo

PEML

MCP

http://www.mcponline.org

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Biologa de Sistemas

ESTNDARES EMPLEADOS EN CIENCIAS DE LA VIDA (continuacin)

Acrnimo Nombre METABOLMICA SMRS Standard Metabolic Reporting Structure Architecture for Metabolomics Collaborative Computing Project for the NMR Community http://www.smrsgroup.org Enlace

ArMET

http://www.armet.org

CCPN

http://www.ccpn.ac.uk

ORGANIZACIONES DE ESTANDARIZACIN ANSI American National Standards Institute Institute of Electrical and Electronics Engineers Internet Engineering Task Force Object Management Group World Wide Web Consortium http://www.ansi.org

IEEE

http://www.ieee.org

IETF

http://www.ietf.org

OMG

http://www.omg.org

W3C

http://www.w3.org

Tabla 12. Estndares empleados en Ciencias de la Vida. Fuente: Brazma A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8):593-605.

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BIOLOGA DE SISTEMAS

Anexo V: Principales programas educativos en Biologa de Sistemas

CURSOS DE GRADO Programa EUROPA Flanders and Ghent University, Department of Plant Systems Biology Max Planck Institutes, Institute of Molecular Genetics Max Planck Institutes, Institute of Dynamics of Complex Systems University of Rostock, Systems Biology & Bioinformatics Program University of Stuttgart, Systems Biology Group Humboldt University Berlin, Institute for Theoretical Biology Humboldt University Berlin, Department of Theoretical Biophysics Free University of Amsterdam, BioMolecular Integration/Systems Biology University College, London, Centre for Mathematics and Physics in the Life Sciences University of Warwick, Interdisciplinary Program in Cellular Regulation, Molecular Organization and Assembly in Cells University of Oxford, Centre for Mathematical Biology ASIA A*Star Bioinformatics Institute, Singapore University of Tokyo, Graduate School of Information Science and Technology University of Tokyo, Department of Computational Biology, Graduate School of Frontier Sciences Kyoto University and University of Tokyo, Education and Research Organization for Genome Information Science Keio University, Institute for Advanced Biosciences http://www.bii.a-star.edu.sg/ http://www.i.u-tokyo.ac.jp/index-e.htm http://www.k.u-tokyo.ac.jp/renewale/course_jyoho/senkou-e.html http://www.bic.kyoto-u.ac.jp/egis/ http://www.psb.ugent.be/ http://lectures.molgen.mpg.de/ http://www.mpi-magdeburg.mpg.de/ Enlace

http://www.sbi.uni-rostock.de http://www.sysbio.de/ http://itb.biologie.hu-berlin.de/

http://www.biologie.hu-berlin.de/~theorybp/ http://www.systembiology.net/topmaster/ topmasterbmisbam.htm http://www.ucl.ac.uk/CoMPLEX/

http://www.maths.warwick.ac.uk/ipcr/

http://www.maths.ox.ac.uk/cmb

http://www.iab.keio.ac.jp/

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Biologa de Sistemas

PRINCIPALES PROGRAMAS EDUCATIVOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

CURSOS DE GRADO Programa NORTEAMRICA Cornell, Sloan-Kettering, and Rockefeller Universities, Physiology, Biophysics & Systems Biology, Program in Comp. Biology and Medicine Massachusetts Institute of Technology, Computational and Systems Biology Initiative (CSBi), Biological Engineering Division Princeton University, Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics Stanford University, Medical Informatics (SMI) and BioX University of California Berkeley, Graduate Group in Computational and Genomic Biology University of California San Diego, Department of Bioengineering University of Toronto, Program in Proteomics and Bioinformatics University of Washington, Department of Bioengineering, Deptartment of Genome Sciences Virginia Tech, Program in Genetics, Bioinformatics and Computational Biology Washington University, Computational Biology Program http://www.cs.cornell.edu/grad/cbm, http://biomedsci.cornell.edu Enlace

http://csbi.mit.edu/

http://www.genomics.princeton.edu http://smi-web.stanford.edu/ http://cb.berkeley.edu/

http://www-bioeng.ucsd.edu/

http://www.utoronto.ca/medicalgenetics/

http://www.gs.washington.edu/

http://www.grads.vt.edu/gbcb/phd_gbcb.htm http://www.ccb.wustl.edu/

MONOGRFICOS Humboldt University, Berlin Graduate Program, Dynamics and Evolution of Cellular and Macromolecular Processes Biocentrum Amsterdam, Molecular Systems Biology Course Cold Spring Harbor Laboratory, Course in Computational Genomics Institute of Systems Biology, Introduction to Systems Biology and Proteomics Informatics courses University of Oxford, Genomics, Proteomics and Beyond http://www.biologie.hu-berlin.de/ http://www.science.uva.nl/biocentrum/ http://meetings.cshl.org/

http://www.systemsbiology.org http://www.conted.ox.ac.uk/cpd/biosciences/ courses/short_courses/Genome_Analysis.asp

90

BIOLOGA DE SISTEMAS

PRINCIPALES PROGRAMAS EDUCATIVOS EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

CURSOS DE GRADO Programa INICIATIVAS EMERGENTES German Systems Biology Research Program Harvard University, Department of Systems Biology Manchester Interdisciplinary Biocentre (MIB) University of Texas Southwestern, Program in Molecular, Computational and Systems Biology, Integrative Biology Graduate Program
Tabla 13. Principales programas educativos en Biologa de Sistemas. Fuente: Cassman, M. et al. Assessment of International Research and Development in Systems Biology (www.wtec.org/sysbio).

Enlace

http://www.systembiologie.de/ http://sysbio.med.harvard.edu/ http://www.mib.umist.ac.uk/ http://www.utsouthwestern.edu/utsw/home/ education/integrativebiology/

Principales programas educativos con contenidos en Biologa de Sistemas en Espaa

Curso Mster en Bioinformtica y Biologa Computacional Universidad Complutense de Madrid Bioinformtica y Biologa Computacional Universidad Complutense de Madrid MSc Bioinformatics for Health Sciences Universitat Pompeu Fabra Systems Biology Universitat Pompeu Fabra / Universitat de Barcelona Mathematics and Life Sciences Universidad Complutense de Madrid VII Spanish Symposium on Bioinformatics and Computational Biology Universidad de Zaragoza 1st Winter School on Systems Biology for Medical Applications Canary Islands Institute for Cancer Research (ICIC)/COSBICS project/SysBioMed project Computational Systems Biology INB Training courses Programa oficial de posgrado fundamentos celulares y moleculares de los seres vivos Mster Oficial en Biologa Celular y Molecular Especialidad de Biologa de Sistemas Enlace http://solea.quim.ucm.es/masterbioinfo/ http://www.ucm.es/info/fgu/escuelacomplutense/ cursos/g09.htm http://diana.imim.es/moodle/

http://193.146.190.8/Bioinformatics/

http://www.ucm.es/info/cv/subweb/prog/81106.php

http://ub.cbm.uam.es/jdb06/

http://goethe.informatik.uni-rostock.de/winterschool/

http://www.inab.org/training/reference/ Computational_systems_biology.pdf

http://www.uma.es/ordenac/docs/EEES/POPBioCM.pdf

Tabla 14. Principales programas educativos con contenidos en Biologa de Sistemas en Espaa. Fuente: Instituto Nacional de Bioinformtica - Nodo de formacin (http://www.inab.org/training/) y elaboracin propia.

91

Biologa de Sistemas

Anexo VI. Software relacionado con la interaccin de protenas

Software Institucin o empresa ENSAMBLAJE PROTENA-PROTENA (PPTIDO) 3D-Dock Suite Bielefeld Protein Docking BiGGER ClusPro DOT ESCHER NG HADDOCK HEX BioMolecular Modeling, Cancer Research UK Bielefeld University BioTecnol, S.A. Boston University San Diego Supercomputer Center Milan University Utrecht University Netherlands University of Aberdeen INTERACCIONES PROTENA-LIGANDO Affinity AutoDock CombiBUILD DockVision FRED FlexiDock FlexX GLIDE GOLD HINT LIGPLOT Pocket- Finder Q-SiteFinder QUANTUM SITUS VEGA Accelrys Inc. The Scripps Research Institute Sandia National Labs University of Alberta OpenEye Tripos BioSolveIT GMBH Schrdinger GmbH CCDC Virginia Commonwealth University University College of London University of Leeds University of Leeds Quantum Pharmaceuticals Scripps Research Institute Milan University

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BIOLOGA DE SISTEMAS

SOFTWARE RELACIONADO CON LA INTERACCIN DE PROTENAS (continuacin)

Software Institucin o empresa

ENSAMBLAJE PROTENA-PROTENA Y PROTENA-LIGANDO DOCK GRAMM ICM-Docking PatchDock UCSF Molecular Design Institute SUNY MolSoft LLC Tel Aviv University PROGRAMAS RELACIONADOS CON LA VISUALIZACIN Y ANLISIS BioJAKE Bioverse BIC Singapore University of Washington Institute for Systems Biology & Whitehead Institute for Biomedical Research Hippron Physiomics Informax The Scripps Research Institute University Paderborn Tel Aviv University Swiss Institute of Bioinformatics University of Washington School of Medicine Inha University, WI Lab Sanger Institute Universite de Montreal, Canada MPI University Georgia) EMBL Heidelberg UCSF, Computer Graphics Lab Samuel Lunenfeld Research Institute NCGR Ariadne Genomics Structural Bioinformatics Group (GRIB-IMIM), Universitat Pompeu Fabra

Cytoscape

Dynamic Signaling Maps GenoMax HARMONY HotDock I2I-SiteEngine iMolTalk Integrator InterViewer iPfam iVici Java 3D MolSurfer MidasPlus Osprey PathDB PathwayAssist

PIANA

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Biologa de Sistemas

SOFTWARE RELACIONADO CON LA INTERACCIN DE PROTENAS (continuacin)

Software PIMRider PI-SCOUT ProViz ROBETTA SHARP2 TEMIS Hybrigenics LION biosience EMBL-EBI Baker Lab, University of Washington University of Sussex TEMIS S.A. Institucin o empresa

PathBlazer

Informax Inc.

visANT WebInterViewer

Boston University Inha University

Tabla 15. Software relacionado con la interaccin de protenas. Fuente: The Jena Centre for Bioinformatics, JCB (http://www.fli-leibniz.de/jcb).

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BIOLOGA DE SISTEMAS

Anexo VII. Bases de datos relacionadas con la interaccin de protenas

Base de datos DATOS EXPERIMENTALES AllFuse Interactions Server ASEdb BID BIND BRITE COMBASE DIP (Database of Interacting Proteins) Drosophila Protein Interaction Map (PIM) Database EchoBASE Genomic Knowledge Database hp-DPI (Helicobacter Pylori Database of Protein Interactomes) HPID (Human Protein Intercation Database) HUGEppi European Bioinformatics Institute Harvard University A & M University Texas Ontario, Toronto, Vancouver/CA Kyoto University Rockefeller University UCLA Institucin o empresa

Wayne State University

University of York RIKEN, Institute of Physical and Chemical Research

National Health Research Institutes

Inha University Kazusa DNA Research Institute Johns Hopkins University & The Institute of Bioinformatics, India

Human Protein Reference Database

ICBiologa de Sistemas (Inter-Chain BetaSheets database) INTERACT KDBI (Kinetic Data of Bio-molecular Interactions) Mammalian Protein-Protein Interaction Database [+ FANTOM2 Viewer] MINT (Molecular INTeractions database) molmovdb.org MPPI (Mammalian Protein-Protein Interaction database) PathCalling Yeast Interaction Database PDZBase

University of California

University of Manchester National University of Singapore

RIKEN Yokohama Institute

CBM, Rome Yale University

MIPS

University of Washington, Curagen Corp. Weill Medical College of Cornell University

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Biologa de Sistemas

BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIN DE PROTENAS (continuacin)

Base de datos POINT Institucin o empresa National Health Research Institutes & National Taiwan University

PRIME (PRotein Interactions and Molecular Information databasE) ProChart ProMesh Protein Interaction Database Protein Interaction Maps-PIMs Protein-Protein Interaction Protein-Protein Interaction Panel Protein-Protein Interactions Table for Human herpesvirus 1 PSIbase Repair-FunMap SPiD SPIN-PP Server Systematic Identification of Protein Complexes in Saccaromyces cerevisiae by Mass Spectroscopy The GRID Yeast Interacting Proteins Database Yeast Protein Linkage Map Data YPD Predicciones ADAN E. coli Predicted Protein Interactions Database HPID (Human Protein Interaction Database ) ICBS (Inter-Chain Beta-Sheets )

Human Genome Center, University of Tokyo

Informax University of Queensland Protein Lounge Hybrigenics Comprehensive Yeast Genome Database (MIPS) RIKEN, Yokohama Institute

University of California

BioSystems Dept., KAIST & BiO centre Temple University MIG - INRA, Versailles Columbia University

MDS Proteomics, Inc

Samuel Lunenfeld Research Institute, Canada Kanazawa University University of Washington Incyte Genomics

EMBL Universidad Autnoma de Madrid, Spain Inha University University of California National Genome Information Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology & BiO Centre Max-Planck-Institut fr Informatik

INTERPARE

NOXclass

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BIOLOGA DE SISTEMAS

BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIN DE PROTENAS (continuacin)

Base de datos OPHID (Online Predicted Human Interaction Database) PIBASE Predictome PreSPI (PREdiction System for Protein Interaction) PRIMOS (PRotein Interaction and MOlecule Search) PRISM (PRotein Interactions by Structural Matching) PRODISTIN Web Site ProNexus Prolinks Database Institucin o empresa Ontario Cancer Institute & University of Toronto

University of California Boston University

Information and Communications University, Korea

BIOMIS, FH Hagenberg, Austria

Koc University, Turkey

LGPD/IBDM, CNRS Protein Pathways Inc. University of California

Dominios relacionados, rutas y bases de datos de redes de protenas BioCarta BioCyc CSNDB (Cell Signaling Networks DataBase) DOQCS (Database Of Quantitative Cellular Signaling) EMP (Enzymes and Metabolic Pathways) BioCarta BioCyc collection of Pathway/Genome Databases NIHS

NCBS

EMP Project Inc. Computational Biology Center, Memorial SloanKettering Cancer Center, USA & Protein Design Group, National Center of Biotechnology, Spain Kazusa DNA Research Institute, Japan Laboratories for Information Technology, Singapore Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Human Genome Center, Japan GenomeNet Japan Argonne National Lab Protein Lounge Sanger Institute

iHOP

InCeP InterDom KEGG Kinase Pathway Database LIGAND MPW Pathway Database Pfam (Protein FAMilies database of alignments)

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Biologa de Sistemas

BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIN DE PROTENAS (continuacin)

Base de datos Protein Pathways SMART SPAD (Signaling PAthway Database) SoyBase TRANSCompel TRANSPATH WIT Wnt Signaling Pathway Yeast Interactome Yeast Pathways in the Comprehensive Yeast Genome Database Herramientas en la web ADVICE (Automated Detection and Validation of Interaction by Co-Evolution) BioLayout Java eFsite (Electrostatic surface of Functional-SITE) Expression Profiler IntAct Project InterPreTS (protein INTERaction PREdiction through Tertiary Structure) InterProSurf InterWeaver iPPI IPPRED iSPOT Medusa NetAlign PathBLAST Institucin o empresa Protein Pathways Inc. EMBL Heidelberg Kyushu University Yale University BioBase BioBase Argonne National Lab Stanford University Medical Center Boston University

MIPS

Institute for Infocomm Research

EMBL Osaka University European Bioinformatics Institute European Bioinformatics Institute

EMBL

University of Texas Medical Branch Institute for InfoComm Research National Bioinformatics Center Cuba Centre de Bioinformatique de Bordeaux Universita di Roma EMBL Lab of Protein Crystallography, USTC Whitehead Institute

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BIOLOGA DE SISTEMAS

BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIN DE PROTENAS (continuacin)

Base de datos PEDANT (GSF) Institucin o empresa Protein Extraction, Description, and Analysis Tool PDBSiteScan Institute of Cytology and Genetics SBRAS Centro Nacional de Biotecnologa, CNB-CSIC, Spain Hybrigenics Tel Aviv University Protein3D Home Protein-Protein Interaction Server SCOWLP (Structural Characterization Of Water, Ligands and Proteins) SPIN-PP Server STRING (Search Tool for the Retrieval of INteracting Genes/proteins) YETI PDGcon

PIMWalkerTM

PIVOT (Protein Interactions VisualizatiOn Tool) ProFace LECB University College London

TU Dresden

Columbia University

EMBL

University Edinburgh

Tabla 16. Bases de datos relacionadas con la interaccin de protenas. Fuente: The Jena Centre for Bioinformatics, JCB (http://www.fli-leibniz.de/jcb).

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100
Objetivo Enfermedades Productos y servicios Modelo de negocio General. Prediccin del comportamiento de sistemas biolgicos mediante tcnicas computacionales (biosimulacin, modelizacin, bioinformtica, algoritmos). Forma parte integral de la compaa farmacutica Eli Lilly. Cncer y otras enfermedades. Descubrimiento y desarrollo de frmacos (validacin de dianas, seleccin de biomarcadores, y optimizacin de ensayos clnicos). Colaboracin con la compaa Entelos, Inc. que les suministra plataformas de Biologa de Sistemas. Integrante de la familia de compaas que pertenece a la farmacutica Johnson & Johnson. General. Descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante estrategias de Biologa de Sistemas. Institutos de investigacin localizados por todo el mundo y promovidos por Novartis. Diabetes, desrdenes hormonales. Descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante estrategias de Biologa de Sistemas. Colaboracin con compaas Medtronic Diabetes, Bedford Laboratories y la clnica Mayo. Sistema Nervioso Central, enfermedades metablicas, cardiovasculares, cncer. Desarrollo de frmacos (sin fases clnicas). Desarrollo de frmacos, acuerdos de colaboracin con compaas farmacuticas (AstraZeneca, GSK, Novartis, Diadexus, MicroMass, Boston University School of Medicine. TNO, Boehringer Ingelheim, Global Alliance for TB drug development).

Anexo VIII. Compaas con proyectos de Investigacin en Biologa de Sistemas

Biologa de Sistemas

Compaa

Eli Lilly Systems Biology (LSB), Singapur http://www.lsb.lilly.com.sg

Descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante tcnicas computacionales.

Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, New Brunswick, NJ, EEUU http://www.jnjpharmarnd.com

Descubrimiento y desarrollo de frmacos.

Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge, MA, EEUU http://www.nibr.novartis.com

Descubrimiento y desarrollo de frmacos

Novo Nordisk AS, Copenague, Dinamarca http://www.novonordisk-us.com

Estrategias de Biologa de Sistemas en el estudio y anlisis de la sealizacin celular.

Beyond Genomics (2000) Waltham, MA,EEUU/ Ahora BG Medicine http://www.beyondgenomics.com

Descubrimiento y desarrollo de frmacos y biomarcadores, mediante el anlisis de enfermedades y respuesta celular en sistemas de mamferos.

COMPAAS CON PROYECTOS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Compaa

Objetivo

Enfermedades

Productos y servicios

Modelo de negocio

BioSeek (2000) Burlingame, CA, EEUU http://www.bioseekinc.com

Modelos celulares de enfermedades humanas para mejorar la eficacia del proceso de descubrimiento de frmacos. Inflamacin, enfermedades cardiovasculares, cncer. Desarrollo de frmacos (sin fases clnicas) Tecnologa BioMAP Systems.

Colaboracin con compaas farmacuticas (GSK, Inflazyme Pharmaceuticals, Boston Scientific Corporation, Dynavax).

Entelos (1996) Foster City, CA, EEUU http://www.entelos.com

Descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante modelizacin computacional de enfermedades humanas.

Diabetes, obesidad, artritis reumatoide, asma, colesterol, toxicologa.

Herramientas de software, modelos teraputicos y de enfermedades para su uso en el descubrimiento y desarrollo de frmacos.

Colaboracin con compaas farmacuticas (Abbott, American Diabetes Association, AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Bayer AG, Bristol Myers Squibb, Celera, Centocor Research and Development, Inc., Eli Lilly, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., McNeilPPC, MedImmune, Merck, Organon (Akzo Nobel), Pfizer, Procter & Gamble, Roche Diagnostics, Roche, Unilever).

Gene Networks International (2001) Tokyo http://www.gene-networks.com

Farmacologa, tecnologas de disrupcin gentica.

Infeccin, enfermedades cardiovasculares, inflamacin, cncer.

Dianas preclnicas en inflamacin, cncer e inflamaciones fngicas.

Colaboracin con la Universidad de Cambridge.

Gene Network Sciences (2000) Ithaca, NY, EEUU http://www.gnsbiotech.com

Descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante modelizacin computacional de la funcin celular en humanos. Cncer, inflamacin, enfermedades cardiovasculares.

Herramientas de software y modelos teraputicos pare el desarrollo de frmacos.

Servicios externos de descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante modelizacin computacional de la funcin celular en humanos. Colaboracin con compaas farmacuticas (Murex Pharmaceuticals, MARY Crowley Medical Research Center, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development).

BIOLOGA DE SISTEMAS

101

102
Objetivo Productos y servicios Modelo de negocio Enfermedades General. Modelos metablicos predictivos, SimPheny. Licencias de software. Colaboracin con compaas farmacuticas (Dow Chemical. Kyowa Hakko, DSM). Colaboracin con centros de investigacin y universidades (Pacific Northwest National Laboratory, University of Massachusetts Amherst, University of California, San Diego , University of Massachusetts , Pennsylvania State University , University of Delaware , Wageningen Centre for Food Sciences , Keck Graduate Institute , University of Manchester Institute of Science and Technology , University of Washington). Cncer, desrdenes metablicos, inflamacin. Plataformas tecnolgicas de modelizacin computacional para el descubrimiento y desarrollo de frmacos. Colaboracin con compaas farmacuticas (GSK, Pfizer, Berlex, Dana Farber, Harvard, Stanford, Institute for Systems Biology (ISB), Ariadne, Jubilant Biosys, Spotfire). General. Diseo de rutas metablicas in silico, ingeniera de rutas metablicas in vivo. Tecnologa Flux Vision (anlisis de flujos metablicos), Plataforma bioinformtica Metavista, Tcnica de evolucin molecular Metevol. Desarrollo de productos propios. Colaboracin con compaas farmacuticas, centros de investigacin y universidades (Bruker, Degussa, Biogemma, University of Siegen, University of Evry, Institute of Biotechnology of the Forschungszentrum Jlich, French National Institute for Applied Sciences). Enfermedad hematopoitica, angiognesis, cncer. Software para biosimulaciones (optimizacin de dosis, administracin, poblacin de pacientes). Colaboracin con compaas farmacuticas (Novartis Pharma AG, Swiss Group for Clinical Cancer Research).

COMPAAS CON PROYECTOS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Biologa de Sistemas

Compaa

Genomatica (2000) San Diego, CA, EEUU http://www.genomatica.com

Estudio del metabolismo mediante modelos animales, celulares y fisiolgicos.

Genstruct (2001) Cambridge, MA, EEUU http://www.genstruct.com

Descubrimiento y desarrollo de frmacos mediante modelizacin computacional de enfermedades humanas.

METabolic EXplorer (1999) Saint Beauzire, Francia http://www.metabolic-explorer.com

Diseo de rutas metablicas novedosas.

Optimata, Ltd. (1999) Ramat-Gan, Israel http://www.optimata.com

Modelizacin computacional de interacciones entre frmacos mediante algoritmos.

COMPAAS CON PROYECTOS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Compaa

Objetivo

Enfermedades

Productos y servicios

Modelo de negocio

Accelrys (2001), San Diego, CA, EEUU http://www.accelrys.com General.

Servicios de modelizacin, simulacin y software para el descubrimiento y desarrollo de frmacos.

Anlisis de informacin qumica (Accord), Modelizacin y simulacin (Catalyst, Cerius2, Discovery Studio, GCG, Insight II, Materials Studio), Crsitalografa macromolecular de rayos X (QUANTA).

Colaboracin con compaas farmacuticas.

GeneGo (2000), New Buffalo, MI, EEUU http://www.genego.com General.

Reconstruccin de sistemas biolgicos.

Software de anlisis en genmica y protemica (MetaCore) Software de anlisis toxicolgico (MetaDrug).

Colaboracin con compaas farmacuticas (Applied Biosystems, Agilent, XB TransMed Solutions, InforSense, Genedata, TNO, Velcura Therapeutics, Affymetrix, Rosetta Biosoftware, Invitrogen, Accelrys, RNAi Co., Ltd., Ariadne Genomics, Bristol-Myers Squibb).

Genpathway (1999), San Diego, CA, EEUU http://www.genpathway.com General.

Herramientas de anlisis de la transcripcin y regulacin gnica, y rutas de sealizacin.

TranscriptionPathTM ay FactorPathTM (anlisis de inmunoprecipitacin de cromatina).

Colaboracin con Affymetrix.

IBM (1992), Computational Biology Center, Yorktown Heights, NY, EEUU http://researchweb.watson.ibm.com /compsci/compbio General.

Biologa computacional, Tecnologas de la Informacin aplicadas a las ciencias de la vida.

Desarrollo de herramientas de integracin y almacenamiento de datos biolgicos.

Colaboracin con centros de investigacin y universidades (Institute for Advanced Study , Columbia University, University of Pennsylvania).

Ingenuity Systems (1998) Mountain View, CA, EEUU http://www.ingenuity.com

Modelizacin computacional de rutas biolgicas.

General.

Software de anlisis de rutas biolgicas, bases de datos de redes.

Partek, Genedata, Spotfire, Agilent GeneSpring, Rosetta Resolver.

BIOLOGA DE SISTEMAS

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104
Objetivo Productos y servicios Modelo de negocio Enfermedades General. Servicio, base de datos, y software para la biosimulacin de ensayos clnicos (optimizacin de dosis, administracin y nmero de pacientes). Colaboracin con compaas farmacuticas, centros de investigacin y universidades (Astellas Pharma US, Enzon Pharmaceuticals, Genzyme Corporation, Hoffman-La Roche, ISTA Pharmaceuticals, Maxim Pharmaceuticals, Novartis, Oncovance, PhRMA, Schering-Plough, Wyeth, NCGR, U. S. Department of Defense, Life Sciences Greenhouse of Central PA, Penn State Milton S. Hershey Medical Center, NIAID, The Napa Group). Cncer. Isonostic (biomarcadores) Colaboracin con compaas farmacuticas y centros de investigacin (M. D. Anderson Cancer Center, Groton Biosystems, PrecisionMed). Cncer. Servicios de apoyo en el desarrollo de nuevos frmacos mediante estrategias de Biologa de Sistemas. Colaboracin con compaas farmacuticas (Bayer Technology Services, Cronos Therapeutics Ltd). Cncer, diabetes. Servicios de identificacin y validacin de interacciones de protenas TGF-beta PIMRider, Drosophila PIMRider Colaboracin con compaas farmacuticas y centros de investigacin (NiKem Research Srl, Shanghai Institute of Materia Medica, Servier, Institut Curie, Mindsense Biosystems Ltd, Institut Pasteur, Oxford GlycoSciences Plc., Lynx Therapeutics).

COMPAAS CON PROYECTOS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Biologa de Sistemas

Compaa

ProSanos (2000), La Jolla, CA, EEUU http://www.prosanos.com

Modelizacin computacional de interacciones entre frmacos.

Target Discovery (1999), Palo Alto, CA, EEUU http://www.targetdiscovery.com

Desarrollo y comercializacin de plataformas tecnolgicas.

Physiomics (2001), Inglaterra http://www.physiomics-plc.com

Simulaciones in silico del ciclo decular.

Hybrigenics SA (1997), Paris, Francia http://www.hybrigenics.com

Identificacin de dianas y molculas teraputicas mediante mapas de interaccin de protenas y otras tcnicas.

Tabla 17. Compaas con proyectos de investigacin en Biologa de Sistemas.

Fuente: Adaptado de, Mack, G.S. (2004). Can complexity be commercialized?. Nature Biotechnology 22, 1223-1229.

Anexo IX. Compaas espaolas con proyectos o lneas de Investigacin en Biologa de Sistemas

Compaa

Objetivo

Productos y servicios

Proyectos/Lneas de investigacin en Biologa de Sistemas

rea de negocio

Bioalma

Ronda de Poniente 4, 2 C-D Tres Cantos - Madrid

http://www.bioalma.com

Combinar tecnologa y conocimiento para proveer de soluciones verstiles que cubran las necesidades de los investigadores cientficos.

AKS2 (almaKnowledgeServer): sistema de gestin de conocimiento biomdico almaZen System: solucin informtica que permite analizar y gestionar el proceso experimental de microarrays.

Valencia, A. Nuevas herramientas bioinformticas de extraccin de informacin a partir de textos. Alma Bioinformtica, 20022006. Desarrollo de un sistema integral de anlisis de datos para genmica funcional. Integracin con utilidades. Relacionadas PROFIT 2003.

Desarrollos y servicios.

Era7 Information Technologies, S.L.

BIC.Granada. CEEI-Parque Tec. Ciencias de la Salud.

Armilla - Granada

http://www.era7.com

Desarrollo de soluciones integradas para cientficos, instituciones y empresas dentro de los campos de la Biotecnologa y la Biomedicina. Actividad investigadora en los campos de Bioinformrtica y Genmica Bacteriana. Expresin de conocimiento. Aplicaciones web. Herramientas de comunicacin on-line. Herramientas de e-learning y e-content.

Definicin de standares XML para representacin de networks que incluyan la variable tiempo; Networks transcripcionales en procariotas. Bases de datos y herramientas de anlisis de regiones extragnicas. Deteccin de patrones repetitivos, bsqueda de sitios de unin para reguladores, anlisis de palindroma en DNA.

Salud humana. Sanidad animal. Bioprocesos. Agricultura, ganadera y pesca. Desarrollos y servicios.

Imagina Biotek, S.L.

San Nicols, 39 Pamplona - Navarra

Biologa de Sistemas. Integracin de datos. Procesado de imagen.

Desarrollos y servicios.

http://www.imaginabiotek.com/

Ofrecer servicios de consultora, formacin y desarrollo en el mbito de la ingeniera y la informtica aplicadas a las ciencias de la vida y la salud.

Biotek.tools Biotek.imaging Biotek.neuro Desarrollo de software Anlisis de datos Consultora tecnolgica

BIOLOGA DE SISTEMAS

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Objetivo Productos y servicios rea de negocio Proyectos/Lneas de investigacin en Biologa de Sistemas ArrayHub: Microarrays, Genmico LIMS. ArrayUnlock: software de interpretacin de datos. LitheMiner: software de datamining. Applied Biosystems1700: solucin de anlisis de datos. R/LMMA: solucin de datos para microarrays. Investigacin analtica en genmica y protemica. Investigacin en matemticas (algoritmos). Soluciones analticas en protemica. Salud humana. Desarrollos y servicios. Modelos computacionales in vitro. Modelos computacionales in situ. Modelos computacionales in vivo. Otros. Desarrollo de un modelo predictivo de biodisponibilidad de sustancias basado en cultivos celulares. MEMTRAMS: Transportadores de membrana: uso de modelos in vitro para el estudio de su funcin en frmacos. Salud humana. Desarrollos y servicios. NORAYMET: Software biofarmacutico para estudios de nuevos compuestos. NORAYGEN: Software para investigaciones genmicas. NORAYPROT: Software para investigaciones protemicas. NORAYTOOLS: NorayBio disea herramientas bioinformticas a medida para la gestin de procesos biolgicos. DESARROLLOS A MEDIDA: Desarrollo de software especializado. Desarrollo de software para biofarmacia. Desarrollo de software para neurociencias. Desarrollo de plataformas bioinformticas para farmacogenmica. Desarrollo de plataformas bioinformticas para metabolmica. Desarrollo de plataformas bioinformticas para biologa de sistemas. Salud humana. Desarrollos y servicios.

COMPAAS ESPAOLAS CON PROYECTOS O LNEAS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Biologa de Sistemas

Compaa

Integromics, S.L.

P. de la Salud - BIC Granada Av. de la Innovacin,1

Granada

Desarrollo de soluciones de software avanzadas para el anlisis, gestin e interpretacin de datos de Genmica y Protemica.

http://www.integromics.com

Intervalence Biokineticks, S.L. Avda. Benjamn Franklin, 12 Paterna - Valencia http://www.intervalence.com

Aportar conocimiento y servicios que contribuyan a mejorar el proceso de desarrollo de medicamentos, productos farmacuticos y alimentos funcionales.

Noray Bioinformatics, S.L. Parque Tecnolgico 801 A Derio - Bizkaia http://www.noraybio.com

Soluciones software enfocadas a posibilitar el manejo de la gran cantidad de informacin generada en las investigaciones biotecnolgicas y facilitar la comprensin del significado biolgico de los datos obtenidos.

COMPAAS ESPAOLAS CON PROYECTOS O LNEAS DE INVESTIGACIN EN BIOLOGA DE SISTEMAS (continuacin)

Compaa

Objetivo

Productos y servicios

Proyectos/Lneas de investigacin en Biologa de Sistemas rea de negocio

Oryzon genomics, S.A.

Parc Cientific de Barcelona

Barcelona

http://www.oryzon.com

Desarrollo y diseo de productos biotecnolgicos utilizando nuevas tcnicas de genmica, protemica y bioinformtica. Data mining. Herramientas para el anlisis de la expresin gnica y protemica.

Orymold: integracin de datos genmicos y protemicos. Tethys: Sistema de alto rendimiento para disear un conjunto de oligonucletidos con el objetivo de construir un chip de DNA. Anlisis de expresin gnica. Chips bsicos de expresin gnica. Protemica. Genotipado. Bioinformtica.

Salud humana. Desarrollos y servicios.

Tabla 18. Compaas espaolas con proyectos o lneas de Investigacin en Biologa de Sistemas.

Fuente: gua de empresas en el sector Biotecnolgico Espaol. Genoma Espaa, septiembre 2006.

BIOLOGA DE SISTEMAS

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Biologa de Sistemas

Anexo X. Fichas tcnicas correspondientes a grupos de investigacin cuya actividad se desarrolla en el mbito de la Biologa de Sistemas

En el siguiente anexo se presentan una serie de fichas tcnicas realizadas gracias a la colaboracin de grupos de investigacin espaoles a los que les fue enviado un cuestionario en el que se les solicitaba informacin sobre los recursos con los que contaban y acerca de sus valoraciones sobre los distintios retos a los que se enfrenta la investigacin en Biologa de Sistemas, as como de las perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones.

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GRUPO DE INVESTIGACIN 1 Nombre de la institucin: Instituto de Biologa Molecular y Celular de Plantas - CSIC Investigador: Dr. Santiago F. Elena Fito Perfil del grupo de investigacin
Simulaciones. Bioinformtica. Vida artificial. Personal: 4 Doctores. Formacin: Biologa. Fsica. reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Redes neuronales. Modelos matemticos. Simulaciones.

GRUPO DE INVESTIGACIN 2 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Biotecnologa - CSIC. Departamento de Biotecnologa Microbiana, grupo de Estrs y evolucin adaptativa en bacterias Investigador: Dr. Jess Blzquez

Personal: 3 Doctores. 3 Becarios. 1 Tcnico. 1 FP II.

Formacin: Biologa. Ingeniera.

reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Anlisis de la secuencia gentica. Modelos matemticos.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas computacionales: Bioinformtica. Simulaciones. Modelos matemticos. Tcnicas experimentales: 1. Anlisis de la expresin gnica. Microarrays de ADN. 2. Anlisis de las interacciones entre protenas. 3. Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos. Tcnicas computacionales: Bioinformtica. Simulaciones. Modelos matemticos. Redes neuronales.

Tcnicas experimentales: 1. Anlisis de la secuencia gnica: Secuenciacin de ADN; Identificacin de delecciones genticas; Otros. 2. Anlisis de la secuencia gnica: Microarrays de ADN.

Proyectos en Biologa de Sistemas

Biomedicina: Virologa.

reas de inters

reas de inters
Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos.

Accin Complementaria Red Espaola de Biologa Molecular de Sistemas (BFU2005-24995-E/BFU). Evolucin experimental de virus de plantas: mutaciones deletras, mecanismos de robustez genmica y evolucin de la interaccin con los mecanismos de defensa de la planta (BFU2006-14819-C02-01/BMC).

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Medio plazo (10 aos): Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Largo plazo (15 aos): Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos.

Corto plazo (5 aos): Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos.

Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Desarrollo de herramientas de hardware ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Desarrollo de herramientas de hardware ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Falta de definicin clara de lo que significa la Biologa de Sistemas Toma de decisiones en poltica cientfica por parte de grupos reducidos.

Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes.

BIOLOGA DE SISTEMAS

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GRUPO DE INVESTIGACIN 4 Nombre de la institucin: Universitat de Lleida. Departament de Cincies Mdiques Bsiques. Bioestadstica i Biomatemtica. IRBLLEIDA Investigador: Dr. Albert Sorribas Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Modelos matemticos. Simulaciones. Personal: 2 Doctores. 1 Becario. Formacin: Biologa. Bioqumica. reas de experiencia: Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica.

GRUPO DE INVESTIGACIN 3 Nombre de la institucin: Instituto de Investigaciones Marinas de Vigo - CSIC. Grupo de Ingeniera de Procesos Investigador: Dr. Julio Rodrguez Banga

Biologa de Sistemas

Personal: 3 Doctores. 8 Becarios.

Formacin: Qumica. Fsica. Ingeniera.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas experimentales: 1. Anlisis de la expresin gnica Microarrays de ADN. Tcnicas computacionales: Bioinformtica. Simulaciones. Modelos matemticos. Redes neuronales. Data-mining.

Tcnicas computacionales: Simulaciones. Modelos matemticos.

Proyectos en Biologa de Sistemas reas de inters

Ingeniera Metablica: Optimizacin de procesos. Biomedicina. Investigacin de principios operacionales en biologa de sistemas: caracterizacin en el caso de la respuesta de S. cerevisiae a estrs trmico BFU2005-00234/BMC.

Proyectos en Biologa de Sistemas reas de inters

Aplicaciones futuras

Ingeniera Metablica: Produccin de metabolitos. Industria alimentaria.

COSBICS (Computational Systems Biology of Cell Signalling) UE STREP FP6-512060. BaSysBio (Towards an understanding of dynamic transcriptional regulation at global scale in bacteria: a systems biology approach) UE IP FP6-037469. SysMO-ION (Ion and solute homeostasis in enteric bacteria: an integrated view generated from the interface of modelling and biological experimentation).

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas.

Identificacin de redes metablicas. Desarrollo de mtodos para el modelado de sistemas. Integracin de mtodos bioinformticos. Caracterizacin de la respuesta a estrs en levadura. Modelos matemticos de patologas celulares.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Medio ambiente. Medio plazo (10 aos): Industria alimentaria. Piensos animales. Produccin de bioenerga. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada.

Corto plazo (5 aos)

Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas educativos de especializacin en Biologa de Sistemas. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Programas educativos de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

GRUPO DE INVESTIGACIN 5 Nombre de la institucin: Universidad Complutense. Facultad de Biologa, Dpto. de Microbiologa. Grupo de Microbiologa Industrial Investigador: Dr. Jos Martnez Peinado GRUPO DE INVESTIGACIN 6 Nombre de la institucin: Universitat Pompeu Fabra Investigador: Dr. Jordi Vill i Freixa Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Modelos matemticos. Formacin: Biologa. Fsica. Qumica. Informtica. Ingeniera. Personal: 2 Doctores. 2 Becarios. reas de experiencia: Bioinformtica. Modelos matemticos. Simulaciones.

Personal: 3 Doctores. 1 Becario.

Formacin: Biologa.

Proyectos en Biologa de Sistemas

QosCosGrid (IST-5033883-STP): Quasi-Opportunistic Supercomput-ing for Complex Systems in Grid Environments. STREP, UE. BioBridge (LSH-2005-1.1.0-3): Integrative Genomics and Chronic Dis-ease Phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians. STREP project UE. Prediction of Protein Interactions in Human Cells. Integration of multiscale computational methods for the study of conformational changes upon formation of protein complexes: development and application to protein activated phosphate hydrolysis enzymes. A new method for simulation of RNA folding: towards understanding of RNA sequence-structure-function relationships.

CONSOLIDER-INGENIO 2007-2010. Tratamiento y reutilizacin de aguas residuales para una gestin sostenible (TRAGUA).

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin Aplicaciones futuras Aplicaciones futuras

Microbiologa predictiva. Anlisis cuantitativo de riesgos microbiolgicos en alimentos y aguas. Desarrollo de herramientas para la integracin efectiva de datos moleculares (micos) y datos clnicos mediante un motor de simulacin (proyecto BioBridge). Desarrollo de herramientas para el diseo ptimo de experimentos en biologa de sistemas.

reas de inters

reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Tcnicas computacionales: Bioinformtica. Simulaciones. Modelos matemticos.

Tcnicas computacionales: Modelos matemticos.

Ingeniera Metablica: Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Industria alimentaria. Modelos matemticos que describen el comportamiento de poblaciones microbianas.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos) Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio plazo (10 aos): Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada.

Corto plazo (5 aos): Industria alimentaria. Medio ambiente. Produccin de bioenerga.

Medio plazo (10 aos)

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

En el campo de la modelizacin del comportamiento celular o de poblaciones celulares la masa crtica de investigacin es menor, lo que limita el desarrollo de nuevas tecnologas. Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.

BIOLOGA DE SISTEMAS

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.

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GRUPO DE INVESTIGACIN 8 Nombre de la institucin: Universitat de Valncia Investigador: Dr. Jos E. Prez Ortn Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Anlisis de la secuencia gentica. Personal: 2 Doctores. 3 Becarios. 1 Tcnico. Formacin: Biologa. Qumica. reas de experiencia: Anlisis de interacciones ADN-protenas. Anlisis de la expresin gnica. Data-mining. Bioinformtica.

GRUPO DE INVESTIGACIN 7 Nombre de la institucin: Universidad Autnoma de Barcelona Grupo de Tecnologa Bioqumica. Dpto. Bioqumica y B.M. Investigador: Dr. Joaqun Ario

Biologa de Sistemas

Personal: 2 Doctores. 2 Becarios.

Formacin: Biologa.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas computacionales: Simulaciones. Tcnicas experimentales: Anlisis de la secuencia gentica: Knockouts por delecin del gen. Anlisis de la expresin gnica: Microarrays de ADN. Marcaje de ADN. Anlisis de interacciones ADNprotenas: Inmunoprecipitacin de protenas. Biochips. Anlisis de interacciones protena-protena: Sistemas de doble hbrido. Purificacin por afinidad. Protemica cuantitativa. Metabolmica. Anlisis de interacciones protena-protena: purificacin por afinidad. Tcnicas computacionales: Bioinformtica. Data mining.

Tcnicas experimentales:

Anlisis de la Anlisis de la secuencia gentica: expresin Gnica: Secuenciacin de Microarrays de ADN. ADN. Real-time PCR. Reporters trascripcionales.

Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos.

Proyectos en Biologa de Sistemas Aplicaciones futuras

Comprensin de los mecanismos de respuesta a estrs en levaduras.

reas de inters

Proyectos en Biologa de Sistemas

Aproximaciones Genmicas al estudio de la transcripcin en levadura. DGI (BFU2006-15446-C03-02/BMC).

Gene interaction networks and models of cation homeostasis in Saccharomyces cerevisiae (ERA-NET SysMO).

Ingeniera Metablica: Produccin de metabolitos. Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Industria alimentaria. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Medio plazo (10 aos): Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Produccin de bioenerga.

Corto plazo (5 aos)

Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Programas de especializacin en Biologa de Sistema. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos Desarrollo de herramientas de software ms potentes.

Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.

GRUPO DE INVESTIGACIN 9 Nombre de la institucin: Universidad de La Laguna. Grupo de Tecnologa Bioqumica. Dpto. Bioqumica y B.M. Investigador: Dr. Nstor V. Torres Darias GRUPO DE INVESTIGACIN 10 Nombre de la institucin: Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas Investigador: Dr. Juan F. Poyatos Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Data mining. Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica. Personal: 1 Doctor. 2 Becarios. Formacin: Biologa. Fsica. reas de experiencia: Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica. Estadstica. Genmica comparada.

Personal: 2 Doctores. 1 Becario.

Formacin: Qumica. Fsica. Matemticas.

Proyectos en Biologa de Sistemas

Principios de diseo de las redes genticas. Propiedades computacionales de los osciladores celulares. Arquitectura modular de la toma de decisiones en clulas. Estructura y evolucin de genomas eucariotes. Dinmica de clulas madre.

Desarrollo de herramientas de optimizacin (mono y multiobjetivo) para el diseo de estrategias in silico de mejora de biotransformaciones. Aplicacin a la produccin de l(-)-carnitina por E. coli. Financiado por: Ministerio de Educacin y Ciencia. Entidades participantes: Universidad de La Laguna. Perodo de vigencia, desde 1-1- 2006 hasta 31-12-2008.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin reas de inters

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Tcnicas computacionales: Simulaciones. Modelos matemticos. Bioinformtica. Dinmica no-lineal. Estadstica.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Aplicaciones futuras
Control y diseo de sistemas celulares.

Tcnicas computacionales: Simulaciones. Data-mining. Modelos matemticos. Bioinformtica. Optimizacin lineal y no lineal.

Ingeniera Metablica: Produccin de metabolitos.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos) Corto plazo (5 aos): Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Medio ambiente. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Industria alimentaria. Piensos animales. Produccin de bioenerga. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Industria alimentaria.

Medio plazo (10 aos): Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Medio ambiente. Piensos animales. Produccin de bioenerga.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Necesidad de difusin de la Biologa de Sistemas en el mbito universitario. Necesidad de difusin en profundidad acerca de lo que la Biologa de Sistemas puede, y no puede, aportar al desarrollo de la investigacin de la Biologa entre los propios Bilogos, especialmente los bilogos moleculares.

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares.

Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

BIOLOGA DE SISTEMAS

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GRUPO DE INVESTIGACIN 12 Nombre de la institucin: Instituto Cataln de Oncologa, Institut d'Investigaci Biomdica de Bellvitge (IDIBELL) Investigador: Dr. Miguel Angel Genestar Pujana Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Anlisis de la secuencia gentica. Simulaciones. Data-mining. Modelos matemticos. Redes neuronales. Personal: 2 Doctores. 4 Becarios. Formacin: Biologa. Qumica. Informtica. Medicina. reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Anlisis de la secuencia gentica. Anlisis de la localizacin subcelular proteica. Redes neuronales. Data-minig. Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica.

GRUPO DE INVESTIGACIN 11 Nombre de la institucin: Universidad de Cantabria. Investigador: Dr. Jos Manuel Gutirrez

Biologa de Sistemas

Personal: 2 Doctores. 1 Becario. 1 Tcnico.

Formacin: Informtica.

Proyectos en Biologa de Sistemas

Fundacin la Caixa, Biomedicina, Cncer, Convocatoria 2005: APROXIMACIN DE BIOLOGA DE SISTEMAS PARA EL ESTUDIO DE INESTABILIDAD GENTICA Y GENMICA EN CNCER HUMANO. Fondo de Investigacin Sanitaria-ISCIII, Biomedicina, Cncer, Convocatoria 2006: Identificacin de los circuitos genticos y moleculares que definen el crecimiento celular hormono-dependiente e independiente del cncer de mama como estrategia hacia el desarrollo de nuevas terapias clnicas. Genoma Espaa, Enfermedades raras, Convocatoria 2006: Application of Modern Biology in the Development of Improved Diagnostic Tools and More Efficient Therapies for Patients with Mutated Fanconi Anemia/BRCA Genes.

EELA- E-Infrastructure shared between Europe and Latin America (Integrated Project. EU's 6th Framework Programme) (2006/2008) Grid Computing http://www.eu-eela.org/

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas computacionales: Simulaciones. Data-mining. Modelos matemticos. Bioinformtica. Redes biolgicas y sistemas complejos.

reas de inters
Biomedicina: Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.

Tcnicas experimentales: Anlisis de la secuencia gentica.

Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.

Tcnicas computacionales: Simulaciones. Data-mining. Modelos matemticos. Redes neuronales.

Tcnicas experimentales: Anlisis de la secuencia gentica: secuenciacin de ADN; genotipado; knockouts ARNi. Anlisis de la expresin gnica: microarrays de ADN; cribados funcionales con shRNAs. Anlisis de interacciones ADN-protenas: inmunoprecipitacin de protenas Anlisis de interacciones protena-protena: sistemas de doble hbrido; purificacin por afinidad. Anlisis de la localizacin subcelular proteica: marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos; FRET.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos) Corto plazo (5 aos) Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Largo plazo (15 aos)

Corto plazo (5 aos): Tcnicas de anlisis y minera de datos/textos.

Medio plazo (10 aos): Tcnicas de anlisis y minera de datos/textos.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares.

GRUPO DE INVESTIGACIN 13 Nombre de la institucin: Universidad de Murcia Investigador: Dr. Manuel Cnovas Perfil del grupo de investigacin
Data-mining. Modelos matemticos. Bioinformtica. Personal: 7 Doctores. 4 Becarios. Formacin: Ingeniera. Informtica. reas de experiencia: Redes neuronales. Modelos matemticos. Simulaciones. Sistemas dinmicos y Sistemas no lineales. Incertidumbre estructurada y no estructurada.

GRUPO DE INVESTIGACIN 14 Nombre de la institucin: Universidad Politcnica de Valencia, Instituto de Automtica e Informtica Industrial, Grupo de Control de Sistemas Complejos Investigador: Dr. Jess Pic Marco

Personal: 4 Doctores. 2 Becarios. 1 FP II. er 3 Alumnos de 3. ciclo.

Formacin: Informtica. Ingeniera. Qumica. Biologa. Bioqumica.

reas de experiencia: Anlisis de la secuencia gentica. Anlisis de la expresin gentica. Simulaciones.

Proyectos en Biologa de Sistemas Proyectos en Biologa de Sistemas

Diseo e implantacin de estrategias avanzadas de sensorizacin y control para la produccin industrial de protenas heterlogas en sistemas multisubstrato. CICYT-FEDER DPI2005-01180. Desarrollo de un sistema de prediccin glucmica y ayuda a la dosificacin de insulina para pacientes con diabetes mellitus i. Cicyt dpi2004-07167-c02-01. Monitorizacin y Control Automtico de Produccin de Protenas Heterlogas de Levaduras. Contrato con Biopolis S.L.

Patentes en Biologa de Sistemas

Navarro, J.; Pic, J.; Bruno, J.; Pic-Marco, E. and Valls, S., On-line method and equipment for detecting, determining the evolution and quantifying a microbial biomass and other substances that absorb light along the spectrum during the development of biotechnological processes. Patent ES20010001757, (2001), EP20020751179, (2004), US Patent 10/757,717.

Diseo de estrategias de ingeniera metablica y de biologa de sistemas en biotransformaciones: la produccin de l-carnitina por E. Coli. MEC bio200508898-c02-01. Ingeniera metablica y Biologa de Sistemas aplicadas a la produccin de l-carnitina por E. Coli. Fundacin Sneca 2005 2928/pi/05.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin Aplicaciones futuras

Diseo y optimizacin de bioprocesos de biotransformacin realizados por clulas enteras mediante Ingeniera Metablica y Biologa de Sistemas y su aplicacin a la obtencin de L-carnitina a partir de compuestos de trimetilamonio y cepas optimizadas de E. coli (salvajes y transformadas). Desarrollo de herramientas de optimizacin matemtica de biosistemas y su aplicacin al diseo de estrategias de manipulacin gnica en el caso de la biosntesis de L-carnitina por E. coli a partir de sus precursores crotonobetana y D-carnitina, generalizable a otros bioprocesos. Tcnicas computacionales: Simulaciones. Data-mining. Modelos matemticos. Redes neuronales. Redes biolgicas y sistemas complejos. Anlisis de componentes principales y variables latentes. Anlisis intervalar clsico y modal; Conjuntos borrosos. Identificacin paramtrica robusta. Tcnicas de agrupamiento.

reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

reas de inters
Ingeniera metablica: Produccin de metabolitos; Anlisis de flujos metablicos esttico y dinmico con incertidumbre y/o medidas escasas. Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas; Diabetes tipo I y tipo II; Pacientes crticos; Control de glucemia; Modelado del sistema glucoregulatorio y gastrointestinal; Modelos PK/PD; Caracterizacin de la variabilidad intra- e inter-individuo mediante mtodos intervalares; Simulacin garantizada de sistemas con incertidumbre; Sistemas de apoyo a la terapia.

Aplicaciones futuras
Control en lazo cerrado de glucosa en diabetes tipo I y pacientes crticos. Mtodos de estimacin on-line de flujos metablicos a partir de medidas escasas e inciertas. Control avanzado de biorreactores. Modelos macroscpicos compatibles con redes metablicas subyacentes.

Tcnicas experimentales: Anlisis de la secuencia gentica: Secuenciacin de ADN; Identificacin de delecciones genticas. Anlisis de la expresin gentica: Microarrays de ADN. Anlisis de las interacciones protena-protena: purificacin por afinidad; espectrometra de masas. Tcnicas computacionales: Data-mining. Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica.

Ingeniera metablica: Produccin de metabolitos. Produccin de protenas recombinantes. Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Corto plazo (5 aos): Industria alimentaria. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Medio ambiente. Largo plazo (15 aos): Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga.

Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

BIOLOGA DE SISTEMAS

Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Estandarizacin de procedimientos y metodologas.

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Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

Por motivos de evolucin histrica en Biologa en general, y la de Sistemas en particular, se suele pensar en modelos: modelos robustos, modelos precisos An tenindolos, las metodologas de anlisis cualitativo/cuantitativo de sistemas complejos dinmicos con alto grado de interconexin y realimentacin an no son capaces de resolver todos los problemas que se plantean (p.e., el anlisis de estabilidad de una red metablica con realimentacin inhibidora es problema resuelto hace muy poco y para casos simples).

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GRUPO DE INVESTIGACIN 16 Nombre de la institucin: Centro de Regulacin Genmica, Systems Biology Program Investigador: Dr. Mark Isalan Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Anlisis de las interacciones ADN-protenas. Simulaciones. Modelos matemticos. Bioinformtica. Personal: 3 Doctores. 2 Becarios. 1 Tcnico. Formacin: Biologa. Qumica. Informtica. Fsica. reas de experiencia: Anlisis de interacciones ADN-protenas. Anlisis de la expresin gnica. Anlisis de la secuencia gentica. Anlisis de la localizacin subcelular proteica. Modelos matemticos. Simulaciones.

GRUPO DE INVESTIGACIN 15 Nombre de la institucin: Ecole Polytechnique, Francia Investigador: Dr. Alfonso Jaramillo

Biologa de Sistemas

Personal: 2 Doctores. 2 Becarios.

Formacin: Ingeniera. Fsica.

Proyectos en Biologa de Sistemas Proyectos en Biologa de Sistemas

Engineering synthetic gene networks.

Aplicaciones futuras
Nuevas protenas de unin a AND y construccin de redes genticas de utilidad en terapia gnica.

BioModularH2: Engineered modular bacterial photoproduction of hydrogen. Coordinator: A. Jaramillo. Agency: EU FP6 NEST Pathfinder Synthetic Biology. Dates: 1/2007-1/2010. Design of a glucodialdose to glucuronic acid converting enzyme for glucaric acid production in E. Coli. Coordinator: K.J. Prather (MIT) & A. Jaramillo. Agency: MIT-France. Dates: 2007. EMERGENCE: Setting the bases for Synthetic Biology in Europe. Coordinator: S. Panke (ETH-Zurich). Agency:EU FP6 NEST Pathfinder Synthetic Biology. Dates: 12/2006-12/2009.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Ingeniera metablica: Produccin de metabolitos. Produccin de bioenerga. Biomedicina: Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Biodefensa. Tcnicas experimentales: Anlisis de la expresin gnica: Microarrays de ADN. Anlisis de interacciones ADN-protenas: Biochips; ELISA; gel shift. Anlisis de interacciones protenaprotena: Sistemas de doble hbrido; Purificacin por afinidad; Espectrometra de masa; Protemica cuantitativa.

reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Cell sorting; Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos. Tcnicas computacionales: Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica.

reas de inters
Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico.

Tcnicas experimentales: Anlsis de las interacciones protena-protena: protemica cuantitativa; espectrometra de masas. Tcnicas computacionales: Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medicina personalizada. Largo plazo (15 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Medio ambiente. Produccin de bioenerga.

Medio plazo (10 aos): Medicina personalizada. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Industria alimentaria. Piensos animales.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

GRUPO DE INVESTIGACIN 17 Nombre de la institucin: Universitat Pompeu Fabra Investigador: Dr. Ricard V. Sol Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Simulaciones. Modelos matemticos. Personal: 8 Doctores. 4 Becarios. 2 Tcnicos. Formacin: Biologa. Qumica. Informtica. reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Anlisis de la secuencia gentica. Redes neuronales. Data-mining. Bioinformtica. Anlisis evolutivos de redes metablicas.

GRUPO DE INVESTIGACIN 18 Nombre de la institucin: Universitat de Valencia - Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biologa Evollutiva Investigador: Dr. Andrs Moya Simarro

Personal: 4 Doctores.

Formacin: Ingeniera. Biologa. Fsica. Informtica.

Proyectos en Biologa de Sistemas

Proyectos en Biologa de Sistemas

Proyecto del Ministerio sobre secuenciacin genmica de endosimbiontes de insectos. Directora Ampao Latorre Castillo. Hay un apartado de inferencia metablica de esos genomas. CIBER de Epidemiologa y Salud Pblica. Investigador Principal del Grupo: Andrs Moya. Objetivos de metagenmica de comunidades microbianas humanas e inferencia de las relaciones metablicas que en ellas se. Proyecto del Ministerio de Educacin y Ciencia sobre compromisos que afectan a la eficacia biolgica de los virus de RNA. Investigador Principal: Andrs Moya. Objetivo sobre la investigacin de los factores que favorecen la robustez de los virus de RNA a los efectos de las muataciones. Inferencia metablica en genomas reducidos naturales y tericos. Investigadora Principal: Rosario Gil. Secuenciacin del genoma del pulgn y anlisis de su expresin. Investigador responsable: Andrs Moya (secuenciacin), David Martnez (Expresin de genes relacionados con la induccin de la sexualidad).

PACE (Programmable Artificial Cell Evolution) 2004-2008 , 6FP FET. CELLCOMPUT (Computacion celular) EU, Inicio 2007. COMPLEXDIS (Enfermedades complejas, biologia de redes) EU, Inicio 2007. SYNLET (Synthetic Lethality) Redes de interacciones moleculares, EU Inicio 2007. McDonnell Foundation Award (Evolucion de redes celulares) USA, Inicio 2007.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin Aplicaciones futuras

Desarrollo de sistemas computacionales basados en clulas, desarrollo de herramientas de deteccin de vas clave en enfermedades complejas. Construccin de protoclulas vivas y su manipulacin. Tcnicas esperimentales: Anlisis de la secuencia gentica: Secuenciacin de ADN; Genotipado. Anlisis de la expresin gnica: Microarrays de ADN. Anlisis de interacciones protena-protena: Anlisis bioinformticos, data-mining.

reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas computacionales: Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica. Redes neuronales. Data-mining

reas de inters
Ingeniera metablica: Medio ambiente Biomedicina: Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Redes metablicas en metagoma de la microbiota humana. Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.

Tcnicas computacionales: Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica. Data-mining.

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Corto plazo (5 aos): Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Evolucin de redes metablicas: interaccin protena-protena. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas.

Medio plazo (10 aos): Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

BIOLOGA DE SISTEMAS

Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real.

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Perfil del grupo de investigacin
Personal: 2 Doctores. 3 Becarios. 1 Tcnico. Formacin: Biologa. Ingeniera. Informtica. Bioqumica. reas de experiencia: Bioinformtica y Biologa Molecular computacional. Anlisis de la expresin gnica y transcriptmica. Anlisis de redes integradas de interaccin de protenas.

GRUPO DE INVESTIGACIN 19 Nombre de la institucin: Universitat Autnoma de Barcelona Investigador: Dr. Pau Ferrer

GRUPO DE INVESTIGACIN 20 Nombre de la institucin: Centro de Investigacin del Cncer Instituto de Biologa Molecular y Celular del Cncer (CiC - IBMCC) CSIC Universidad de Salamanca, Grupo de Bioinformtica y Genmica Funcional Investigador: Dr. Javier De Las Rivas

Biologa de Sistemas

Personal: 3 Doctores. 3 Becarios. 1 Tcnico.

Formacin: Ingeniera. Biologa. Qumica. Biotecnologa.

reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Simulaciones. Modelos matemticos. Bioinformtica. Anlisis metablico (con tcnicas de marcaje isotpico 13C).

Proyectos en Biologa de Sistemas

Bioinformatics for stadistical and functional analysis of genome-wide expression data from cancer clinical samples - Proyecto Fundacin BBVA. Identificacin por mtodos bioinformticos de la red de genes que caracterizan un clasificador predictor de hemopatas malignas a partir de datos de microarraays de expresin genmica-Proyecto Junta de Castilla y Len. Estudio de redes funcionales de genes y protenas por mtodos bioinformticos a partir de datos genmicos de expresin y de interaccin: enfoque hacia nodos crticos y desregulados en cncer-Proyecto FIS (ISCiii-MSyC).

Genome-Wide Comparison of Physiological Bottlenecks in Multi-Subunit Protein Production in Prokaryotic and Eukaryotic Microbial Hosts. Entidad financiadora: Proyecto en el marco del programa EUROSCORES en Science of Protein Production for Functional and Structural Analysis (EuroSCOPE), de la European Science Foundation, financiado por el Programa de Acciones Complementarias, Proyecto BIO2005-23733-E. Investigador Principal: Pau Ferrer Alegre). Duracin del proyecto: diciembre 2005-diciembre 2008. Sistema integrado de produccin de protenas heterlogas en la levadura metilotrfica Pichia pastoris para la obtencin de productos de inters farmacutico y veterinario. Entidad Financiadora: Programa Nacional de Ciencias y Tecnologas Qumicas, Proyecto CTQ2004-00300. Investigador Principal: Francisco Valero). Duracin del proyecto: diciembre 2004-diciembre 2007.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin Aplicaciones futuras

Los proyectos de investigacin en curso van encaminados a desarrollar e implementar estrategias de ingeniera metablica para el diseo de sistemas microbianos, particularmente levaduras, optimizados para la produccin de complejos proteicos. Tcnicas esperimentales: Anlisis de la secuencia gentica: Microarrays de CGH. Anlisis de la expresin gnica: Microarrays de ADN. Anlisis de interacciones protenaprotena: Espectrometra de masas; Protemica cuantitativa. Tcnicas computacionales: Data mining; Modelos matemticos; Bioinformtica.

reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

reas de inters
Biomedicina: Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Exploracin de redes biomoleculares generadas a partir de datos genmicos y protemicos, para identificacin y caracterizacin de modulos funcionales. Tratamiento de la informacinminera de datos/textos.

Aplicaciones futuras
Herramientas Bioinformticas ya desarrolladas tiles para investigadores en biologa molecular en el rea de redes de interacciones de protenas y de expresin genomica: - APID = http://bioinfow.dep.usal.es/apid/ - APID2NET = a plugin to Cytoscape for PPI network - ProbeExplorrer = http://bioinfow.dep.usal.es/probeexplorer

Tcnicas experimentales: Anlisis de la expresin gnica: Microarrays de ADN. Anlisis de interacciones protena-protena: Espectrometra de masas; Protemica cuantitativa. Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos; Citometra de flujo. Tcnicas computacionales: Simulaciones. Modelos matemticos. Data-mining.

Ingeniera metablica: Produccin de metabolitos. Produccin de protenas recombinantes.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Industria alimentaria. Piensos animales. Corto plazo (5 aos) Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Produccin de bioenerga. Ingeniera metablica para productos y procesos industria no alimentaria.

Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Ingeniera metablica para productos y procesos industria no alimentaria.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.

GRUPO DE INVESTIGACIN 21 Nombre de la institucin: Era7 Information Technologies, S.L. Investigador: Dr. Eduardo Pareja Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Anlisis de interacciones ADN-protenas. Anlisis de la expresin gnica. Anlisis de la secuencia gentica. Data-mining. Modelos matemticos. Bioinformtica. Personal: 1 Doctor. 3 Tcnicos. Formacin: Biologa. Informtica. reas de experiencia: Anlisis de la expresin gnica. Data-mining. Bioinformtica.

GRUPO DE INVESTIGACIN 22 Nombre de la institucin: CNIO - Unidad de Bioinformtica Investigador: Dr. David G. Pisano

Personal: 4 Doctores. 1 Ingeniero. 1Tcnico.

Formacin: Ingeniera. Biologa. Qumica. Informtica. Medicina.

Proyectos en Biologa de Sistemas

INB - Desarrollo de plataforma tecnolgica para la interoperabilidad de servicios web en Bioinformtica, construccin de protocolos de anlisis, y transferencia de conocimiento en proyectos de genmica a gran escala.

Definicin de standares XML para representacin de networks que incluyan la variable tiempo. Networks transcripcionales en procariotas. Bases de datos y herramientas de anlisis de regiones extragnicas. Deteccin de patrones repetitivos, bsqueda de sitios de unin para reguladores, anlisis de palindroma en DNA. Anlisis de datos de arrays.

reas de inters reas de inters

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Tratamiento de la informacinminera de datos/textos.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas experimentales: Anlisis de la expresin gnica: microarrays de ADN. Tcnicas computacionales: Data-mining. Bioinformtica.

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Tratamiento de la informacinminera de datos/textos.

Tcnicas experimentales: Anlisis de la secuencia gentica; Anlisis de la expresin gnica; Anlisis de interacciones ADN-protenas; Anlisis de interacciones protena-protena; Anlisis de la localizacin subcelular proteica. Tcnicas computacionales: Data-mining; Modelos matemticos; Bioinformtica.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medicina personalizada. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Corto plazo (5 aos): Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Medicina personalizada. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Medio ambiente. Produccin de bioenerga. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas.

Corto plazo (5 aos)

Medio plazo (10 aos)

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.

BIOLOGA DE SISTEMAS

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.

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GRUPO DE INVESTIGACIN 23 Nombre de la institucin: Centro de Regulaci Genmica. Programa de Biologa de Sistemas. Grupo de Diseo de Sistemas Biolgicos Investigador: Dr. Luis Serrano GRUPO DE INVESTIGACIN 24 Nombre de la institucin: Universidad de Barcelona Investigador: Dra. Marta Cascante Perfil del grupo de investigacin

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Anlisis de la secuencia gentica. Anlisis de la localizacin subcelular protica. Modelos matemticos. Simulaciones. Bioinformtica. Qumica. Fsica. Personal: 6 Doctores. 8 Becarios. Formacin: Biologa. Informtica. reas de experiencia: Anlisis de la localizacin subcelular proteica. Modelos matemticos. Bioinformtica. Simulaciones. Metabolmica. Anlisis de la expresin gnica.

Biologa de Sistemas

Personal: 13 Doctores. 3 Becarios. 2 Tcnicos.

Formacin: Biologa.

reas de experiencia: Circuitos genticos. Evolucin dirigida. Anlisis de interacciones ADN-protenas. Anlisis de la expresin gnica.

Proyectos en Biologa de Sistemas

US20040076583A1 Method for identification of biologically active. US20040076999A1 Computer user interface facilitating acquiring and analyzing of biological specimen traits. US20040076318A1 Assaying and imaging system identifying traits of biological specimens.

Patentes

Proyectos en Biologa de Sistemas

Establecimiento de bases cientficas para el uso de fibra diettica antioxidante y fracciones polifenlicas en la prevencin del cncer colorectal (AGL2004-07579-C04-03/ALI). Aplicacin de la biologa de sistemas al diseo de nuevas estrategias teraputicas basadas en combatir la adaptacin metablica tumoral (SAF2005-01627/). Grupo de Investigacin consolidado de la Generalitat de Catalunya (2005SGR00204). Integrative genomics and chronic disease phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians (BioBridge LSHG-CT-2006-037939). Admisin en la Red Temtica de Investigacin Cooperativa de Centros de Cncer (RTICCC) (RD06/0020/0046).

Coordinador EC 2004-503568 COMBIO (Strep). Coordinador EC 2005-012948 NETSENSOR (Nest programme). Coordinador EC 2005-512028 3D-REPERTOIRE (Large IP project). EC LSHG-CT-2003-505520: Towards defining the interaction proteome.

reas de inters
Ingeniera metablica: Produccin de metabolitos. Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico; Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos; Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.

Aplicaciones futuras de su actividad investigadora

reas de inters

Aplicaciones futuras de su actividad investigadora

Terapia del cncer. Identificacin de molculas de inters en las industrias farmacolgica, cosmtica y de alimentacin a partir de productos naturales. Anlisis del control y la regulacin de sistemas bioqumicos con finalidad biomdica o biotecnolgica. Metabolmica y fluxmica.

Patentes
N solicitud: 9901958 Polifenoles de uva para proteccin solar. Extraccin de la fraccin polifenlica de residuo de prensado de uva para la obtencin de un preparado de aplicacin como protector de la piel contra las radiaciones ultravioleta del sol. N solicitud: 200102081 Conjugados de flavanoles y cistena.

Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico.

Identificacin de dianas novedosas para nuevos frmacos anticancergenos. Desarrollo de nuevas aproximaciones teraputicas para cncer y osteoporosis. Diseo racional de enzimas mediante el software FoldX para su uso en Terapia gnica. Uso de M. Pneumoniae como posible ector vivo para terapia. Al microorganismo se le podran introducir genes de inters o redes gnicas que produzcan molculas orgnicas de relevancia mdica.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas computacionales: Simulaciones; Modelos matemticos; Bioinformtica. Tcnicas experimentales: Anlisis de la expresin gnica: microarrays de ADN; Anlisis de interacciones protena-protena: Purificacin por afinidad; Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Cell sorting, Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos. Tcnicas computacionales: Modelos matemticos; Simulaciones; Bioinformtica.

Tcnicas experimentales: Anlisis de la secuencia gentica: secuenciacin de ADN, otros; Anlisis de la expresin gnica: microarrays de ADN; Anlisis de interacciones ADN-protenas: inmunoprecipitacin de protenas; Anlisis de interacciones protena-protena: Purificacin por afinidad; Anlisis de la localizacin subcelular proteica: marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Corto plazo (5 aos): Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Industria alimentaria. Piensos animales. Medio ambiente. Largo plazo (15 aos) Medicina personalizada. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Produccin de bioenerga.

Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Industria alimentaria. Piensos animales. Otros.

Medio plazo (10 aos): Identificacin de marcadores moleculares - monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Produccin de bioenerga.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Potenciacin de la metabolmica. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Desarrollo de herramientas de software y hardware adecuadas para metabolmica.

Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfludicos para la medida simultnea de mltiples parmetros. Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos.

Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas.

GRUPO DE INVESTIGACIN 25 Nombre de la institucin: Instituto Municipal de Investigacin Mdica, laboratorio de Quimiogenmica Investigador: Dr. Jordi Mestres Perfil del grupo de investigacin
reas de experiencia: Data-mining. Personal: 3 Doctores. 3 Becarios. 1 Tcnico. 1 FP II. Farmacia. Bioinformtica. Quimiogenmica. Formacin: Biologa. Qumica. reas de experiencia: Anlisis de la localizacin subcelular proteica. Citmica.

GRUPO DE INVESTIGACIN 26 Nombre de la institucin: Universidad de Valencia (UVEG) y Centro de Investigacin Prncipe Felipe (CIPF) Laboratorio de Citmica (Unidad Mixta CIPF-UVEG) Investigador: Dr. Jos Enrique O'Connor Blasco

Personal: 2 Doctores. 6 Becarios.

Formacin: Qumica. Biologa.

Informtica. Medicina.

Proyectos en Biologa de Sistemas Proyectos en Biologa de Sistemas

A-Cute-Tox: Optimization and pre-validation of an in vitro test strategy for predicting acute human toxicity. Integrated Project. VI Frame Program, The European Commission (LSHB-CT-2004-512051). Participacin como partner 9 y Lder de la WorkPackage 4 New Cell Systems, New Endpoints. Predictomics: Short-term in vitro assays for long-term toxicity. Specific Targeted Research Project. VI Frame Program, The European Commission (LSHB-CT-2004-504761). Participacin como subcontratado del Partner 1 (Coordinador: Prof. Jos Vicente Castell Ripoll, Universidad de Valencia). Mejora de la prediccin traslacional de los ensayos de seguridad no clnica al Hombre (Proyecto Melius). Convocatoria CENIT 2006, Centro para el Desarrollo Tecnolgico e Industrial (CDTI). Programa Ingenio 2000. Participacin como subcontratado de la empresa Neuropharma.

Patentes
Nuevo pptido inhibidor del intercambiador de Na+/H+ (PINHE). Inventores: M. Torreblanca, J.L. Lequerica, J.E. O'Connor, I. Messeguer, M.C. Dolz, L. Such, M. Snchez. Nmero de solicitud: P200201664. Pas y fecha de prioridad: Espaa, 16-07-2002. Entidades titulares: Universidad de Alicante, CSIC, Universidad de Valencia.

Grid-aided computer system for rapid anti-cancer drug design. European Commission - Research DirectorateGenearl. 2007-2009. Estrategias quimiogenmicas dirigidas a enfermedades: dolor y obesidad. Proyecto CENIT. Centro para el Desarrollo Tecnolgico e Industrial. 2006-2009. Desarrollo de nuevas metodologas basadas en el conocimiento para el refinamiento de modelos de protenas diana y su aplicacin al diseo dirigido de compuestos. Plan Nacional de I+D+i. Ministerio de Educacin y Ciencia. 20062008. Perfilado farmacolgico in silico de molculas para familias de protenas de especial relevancia para la salud humana. Instituto de Salud Carlos III. 2005-2008.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin reas de inters

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas experimentales: Anlisis de la localizacin subcelular proteica: Marcaje mediante genes trazadores o anticuerpos; Anlisis multiparamtrico en tiempo real por citometra de flujo; Anlisis multiplexado de molculas libres por citometra de flujo; Anlisis de alto contenido (HCS) por bioimagen; Cell sorting. Tcnicas computacionales: Bioinformtica.

reas de inters
Biomedicina: Identificacin y validacin de dianas teraputicas; Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos; Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas.

Aplicaciones futuras
Desarrollo de estrategias de ensayos multiparamtricos miniaturizados basados en clulas para la prediccin de efectos farmacolgicos y txicos.

Tcnicas computacionales: Data-mining. Bioinformtica. Quimiogenmica.

Biomedicina: Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa de Sistemas

Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Identificacin de marcadores moleculares-monitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Corto plazo (5 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas. Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos. Identificacin de marcadores molecularesmonitorizacin de la eficacia de nuevas molculas. Medio plazo (10 aos): Industria alimentaria. Piensos animales. Produccin de bioenerga. Largo plazo (15 aos): Medicina personalizada. Construccin de modelos predictivos que representen la respuesta inmune en humanos. Medio ambiente.

Corto plazo (5 aos): Seleccin y optimizacin de compuestos de inters farmacolgico. Reconocimiento de efectos secundarios de frmacos.

Medio plazo (10 aos): Identificacin y validacin de dianas teraputicas.

Principales Retos y necesidades de la Biologa de Sistemas

Formacin de grupos de investigacin multidisciplinares. Financiacin de proyectos multidisciplinares. Desarrollo de herramientas de software ms potentes. Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Financiacin de proyectos mixtos OPIS-empresa.

BIOLOGA DE SISTEMAS

Estandarizacin de procedimientos y metodologas. Creacin y consolidacin de grupos de excelencia.

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GRUPO DE INVESTIGACIN 27 Nombre de la institucin: Universidad Complutense de Madrid Investigador: Dr. Federico Morn Abad Perfil del grupo de investigacin
Personal: 2 Doctores. 2 Becarios. Formacin: Biologa. Bioqumica. reas de experiencia: Modelos matemticos. Simulaciones.

Biologa de Sistemas

Proyectos en Biologa de Sistemas

Systems analysys of process-induced stress: towards a quantum increase in performance of pseudomonas putida as the cell factory of choice for white biotechnology. PSysMoEntidad Financiadora: Accin ERA-NET de la UE. Entidades Participantes: Consorcio formado por 18 centrosDuracin: 36 meses. Comienzo 1-1-2007Investigador principal (Coordinador): Kenneth N. Timmis y Vitor A. P. Martin dos Santo. Influencia del paisaje de fitness en la evolucin y seleccin de sistemas autorreplicativos. Entidad financiadora: Ministerio de Educacin y Ciencia (BFU2006-01951/BMC). Entidades participantes: UCM, UPV, Genetrix. Duracin, desde: 1/12/2006 hasta: 30/11/2009. Investigador principal: Federico Morn. Nmero de investigadores participantes: 3.

Tcnicas disponibles por el grupo de investigacin

Tcnicas computacionales: Modelos matemticos. Simulaciones.

reas de inters
Ingeniera Metablica: Produccin de metabolitos. Biorremediacin. Tratamiento de la informacin-minera de datos/textos.

Perspectivas de las aplicaciones de Biologa Sinttica

Corto plazo (5 aos) Medio plazo (10 aos): Medio Ambiente Largo plazo (15 aos)

Principales Retos de la Biologa Sinttica

Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesos biolgicos a tiempo real. Formulacin de modelos matemticos ms robustos. Creacin de redes y consorcios de colaboracin. Programas de especializacin en Biologa de Sistemas. Financiacin de proyectos multidisciplinares.

BIOLOGA DE SISTEMAS

Referencias
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Glosario
Biochip: trmino empleado para referirse a los microarrays o micromatrices de material biolgico. Cell sorting: tecnologa que permite la separacin de clulas en mezclas complejas. Las clulas pueden separarse en base tamao, forma, contenido de ADN o afinidad por ligandos fluorescentes. Data mining o minera de datos: extraccin de informacin que se haya en grandes bases de datos, mediante el uso de algoritmos. Disrupcin gentica: inactivacin de un gen por medio de tcnicas de biologa molecular y gentica. Los estudios de disrupcin gentica proporcionan gran cantidad de informacin sobre la funcin de uno o varios genes. Estratificacin de enfermedades: distribucin de pacientes en grupos homogneos en base a clasificaciones moleculares. Ingeniera de sistemas: se trata de una metodologa aplicada a la modelizacin de sistemas biolgicos complejos. Esta puede realizarse por medio de dos estrategias, ingeniera directa (bottom-up) o modelizacin a partir de informacin conocida de los componentes del sistema biolgico, o ingeniera reversa (topdown), mediante la cual se deduce la estructura y componentes del sistema biolgico en base a su comportamiento. Knockout ARNi: bloqueo in vivo de la expresin de un determinado gen mediante el uso de ARN de interferencia. Lenguaje de programacin: conjunto de instrucciones, rdenes, comandos y reglas que permiten la creacin de programas. Microarrays de ADN: coleccin de molculas de ADN unidas a un sustrato slido de tal forma que forman una matriz de secuencias en dos dimensiones. Modelo: representacin formal o abstracta que da lugar a una rplica del sistema real, construido a partir de sus elementos bsicos basndose en una mezcla de asunciones y conocimientos adquiridos con anterioridad. Un modelo puede ser formal si emplea representaciones matemticas, o conceptual si utiliza nicamente diagramas o conceptos. Los modelos pueden ser a su vez mecansticos si se basan en relaciones causaefecto, o fenomenolgicos si consiste en una combinacin de fenmenos observados y conocimientos previos. Tambin es frecuente dividir los modelos matemticos en determinsticos (respuestas son predecibles) o estocsticos (respuestas basadas en distribuciones de probabilidad), cuantitativos o cualitativos, y lineares o no lineares. PCR: reaccin en cadena de la polimerasa (Polimerase Chain Reaction). Tcnica de ingeniera gentica mediante la cual se consigue amplificar exponencialmente una secuencia especfica de ADN. Protena: polmero lineal constituido por aminocidos, cuya estructura tridimensional es capaz de fijar especficamente ligandos y desarrollar as sus funciones. Red bayesiana: una Red Bayesiana consta de dos componentes. El primero de ellos, ms cualitativo, est representado por un grafo acclico dirigido donde los nodos (el conjunto finito) son variables aleatorias del problema, y los arcos indican relaciones entre variables. El segundo de ellos, cuantitativo, se trata de un conjunto de distribuciones de probabilidad condicionadas (una por nodo) donde la distribucin en cada nodo est condicionada al posible valor de cada uno de los padres. En definitiva, es un modelo probabilstico multivariado que relaciona un conjunto de variables aleatorias mediante un grafo dirigido, el cual indica explcitamente influencia causal. Redes: coleccin de rutas interconectadas entre s, con mltiples salidas y entradas. Tradicionalmente, el trmino ruta se empleaba para describir los procesos metablicos, mientras que las redes se referan a los procesos de sealizacin y regulacin gnica. La topologa de las redes refleja algunas de las propiedades esenciales de los sistemas biolgicos, y pueden ser reprogramados en las clulas para que respondan a determinadas seales externas. Robustez: propiedad de un sistema que indica la resistencia del mismo a errores internos y perturbaciones externas.

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Rutas de sealizacin: rutas bioqumicas que regulan el flujo de informacin intra e intercelular y que ejercen una funcin esencial en el destino de cada clula. Se desconoce en gran medida la organizacin de la mayora de las rutas de sealizacin, e incluso las herramientas matemticas ms adecuadas para su anlisis. Rutas metablicas: serie de reacciones bioqumicas en las cuales el producto de una de las reacciones sirve como sustrato de la siguiente reaccin. Estas rutas controlan la produccin, transformacin, y consumo de energa en las clulas. Herramientas matemticas como anlisis de balance de flujo pueden ser utilizados para analizar y estimular la actividad de estas rutas.

Sistema biolgico: un sistema es un conjunto de componentes que se organiza en subsistemas a distintos niveles, y que posee ms atributos de los que posee la suma de sus componentes. En los sistemas biolgicos, esta estructura jerrquica se observa en los diferentes niveles que van desde molculas a ecosistemas. Sistema doble hbrido: test gentico que permite la deteccin in vivo de interacciones especficas entre protenas. Splicing proteico: modificaciones posttraduccionales que sufren las protenas que consisten en la eliminacin de parte de la secuencia original de aminocidos y el posterior empalme de la misma.

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