Introduccin a la inmunologa historia, inmunoterapia, clulas y rganos inmunes

Alfredo Prieto Martn

Universidad de Alcal alfredo.prieto@uah.es

Unidad mixta

CSIC/UAH

Plan del tema

1.

2.

Definiciones Una breve introduccin histrica Inmunoterapia Componentes d l sistema i C t del i t inmunitario it i Clulas del SI rganos linfoides Segunda parte introduccin Inmunidad innata y adaptativa Mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa Inmunopatologa e inmunoterapia con vacunas
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1. 1 2. 3.

Qu es el sistema inmune? -Un sistema de autodefensa y reconocimiento molecular - Mantiene la identidad bioqumica del organismo - Detecta amenazas crecientes OBJETIVO: Lgica de funcionamiento Detectar amenazas y responder: mide y decide g p p Distinguir entre lo propio inofensivo y lo ofensivo extrao Dicotomas: 1 - propio vs extrao
- Antgeno Propio: Protenas, polisacridos propios. - Antgeno Extrao: -Molculas extraas de microorganismos Oncoprotenas mutadas infecciosos,

2 ofensivo y lo inofensivo la concentracin de molculas pertenecientes a patogenos y tumores (ofensivos) crece rpido y sin control ( f i ) id i t l Excepcin lo inofensivo tambin puede crecer - Tolerancia a lo que no es amenaza Respuesta Inmune a las amenazas 3 amenaza fagocitable vs no fagocitable 4 virus vs. Otro tipo de amenaza 3 5 propio vs. Propio pero tumoral

Antgenos propios y/o Extraos inofensivos

Antgenos extraos y/o propios ofensivos

Discriminacin propio-extrao i Ofensivo-inofensivo

Tolerancia

Respuesta apropiada

Respuesta inmune

Fallo Autoinmunidad alergia InofensivoInofensivo- Inmunodeficiencia 4 cncer ofensivo

Doble dicotoma propio vs. Extrao inofensivo vs. ofensivo

propio
inofensivo Casi todo

Extrao
Polen caros Alimentos Flora bacteriana Tolerar/alergia Microorganismos infecciosos Clula infectada Oncoprotenas Responder/ susceptibilidad a infeccin

Tolerar / autoinmunidad ofensivo Clulas tumorales y sus productos no mutados Responder/ cncer

Inmunitas: Individuo exento de obligaciones legales o

civiles (Senadores Romanos).

Conceptos relacionados con la inmunidad

Inmunidad: Proteccin frente a las enfermedades infecciosas y clulas propias alteradas Sistema Inmune: El conjunto de clulas y molculas responsables de la inmunidad. Respuesta Inmune: Respuesta global y coordinada del Sistema Inmune ante un antgeno extrao. 1
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I. Una breve introduccin histrica

Vacunacin contra agentes infecciosos. Jenner inmunizacin con virus filogenticamente prximos. Viruela humana-bovina humana bovina Koch enfermadades infecciosas causadas por microorganismos postulados establecimiento causa infecciosa. Pasteur autnticas vacunas con patgeno atenuado (Roux) , g muerto (Smith) o sobrenadantes (Behring y Kitasato). Estimulacin del sistema inmune con patgeno incapacitado protege de la infeccin.

La Inmunizacin preventiva es eficaz pero todava no es la panacea

La vacunacin preventiva ha sido la medida sanitaria ms eficaz en relacin coste beneficio. Se han desarrollado vacunas eficaces contra: Anthrax, rabia, peste, meningitis, viruela, fiebre amarilla, sarampin, rubola, parotiditis, ttanos, tos ferina, difteria, polio, hepatitis B, gripe y otras enfermedades importantes. p Ha sido imposible preparar vacunas eficaces frente a otros: Bacilos de la tuberculosis y la lepra, el vibrio del clera, y la espiroqueta de la sfilis, pero tambin contra diversas bacterias gram positivas, virus (HIV, HCV) y parsitos (malaria).
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I.

Mecanismos de respuesta inmune

Respuesta i R t inmunitaria especifica humoral V B hi y Kitasato it i ifi h l Von Berhing Kit t

Antisueros (seroterapia) antgenos

y respuesta innata celular Metchnikoff

Clulas fagocticas neutrfilos y macrfagos

Posteriormente se ha demostrado que tambin muchas respuestas celulares son antgeno especficas (TCR) Enfoques inmunoqumicos Ag induce Ab Enfoque inmunobiolgico Ag estimula seleccin clones celulares que lo reconocen Inmunobiologa contra inmunoqumica
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Dominancia de la Inmunoqumica y resurreccin de la inmunobiologa

Los i L investigadores t b j ti d trabajaron en l la qumica d i de anticuerpos y antgenos, sobre la cuantificacin y especificidad de las reacciones serolgicas. Se desarrolla la serologa. Para diagnostico y tratamiento p p , Medawar y Burnet proponen teora de la seleccin clonal, la tolerancia se basa en la delecin de clulas autorreactivas, la respuesta inmune en su seleccin por antgenos extraos.
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La teora de formacin de anticuerpos por seleccin clonal I

Toleran ncia
Delecin clonal por Autoantgeno
Repertorio de reconocimiento diverso

Precursor linfoide

Linfocitos inmaduros

Linfocitos maduros

Linfocitos seleccionados por el 11 antgeno

Respues inmune sta

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Nuevos mtodos de Inmunologa Celular:

Marcaje inmuno-fluorescente y placa hemoltica permiten la localizacin y enumeracin de clulas formadoras de anticuerpo. El cultivo celular permiti el anlisis de interacciones entre las clulas inmunes. Transferencia celular a animales congnicos irradiados permite conocer el papel de estirpes celulares in vivo.

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Estudio de inmunidad a tumores con ratones congnicos

Ratn X con tumor Ax Extraccin La histocompatiblidad esta muy de clulas del relacionada con la consanguineidad tumor Ax

inyeccin i i

en ratn X

en ratn Y

Histocompatibilidad tiene una base gentica Modelos animales congnicos Posibilitan el transplante de rganos y tumores Sistema inmune puede rechazar p rganos y tumores Santo grial trasplante de rganos y cura del cncer

Progresin del tumor Ax

Regresin del tumor Ax

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Teora

Repercusin de la inmunologa sobre otras ciencias

evolutiva: Un mecanismo por el

que

los

seres

multi(hectomegakilo)celulares se anticipan a la aparicin de nuevos patgenos ms que adaptar lentamente su respuesta a su presencia Gentica: Los mecanismos para la generacin de receptores inmunes han mostrado como varios segmentos gnicos se ensamblan en un gen funcional por recombinacin somtica Biologa celular: Los CD y el estudio molecular de la diferenciacin celular han supuesto un ejemplo a seguir por otras disciplinas Fisiologa: Las citoquinas y quimioquinas han mostrado una variedad de ejemplos de como las clulas se comunican entre si Medicina: se ha definido la patognesis de muchas enfermedades y ha orientado las medidas preventivas y terapias para combatirlas
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Terapias celulares y medicina regenerativa

Trasplantes de mdula (Murray and Donnall, Nbel Donnall, 1990) para:
Tratamiento de inmunodeficiencias severas. Leucemias y tumores. Clulas madre regeneran tejido sanguneo.

Inmunoterapia adoptiva (Nbel 20?) con linfocitos T

Repoblacin clonal con clulas T antitumorales

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Alergia e inmunopatologa
Anafilaxia Portier y Richet demostraron que la inyeccin de sustancias inofensivas en individuos sensibilizados, causa shock y muerte muerte. Asma y fiebre del heno son mediadas por anticuerpos. La alergologa se estableci como una especialidad mdica. Los alerglogos desarrollaron los tests cutneos y las terapias para el tratamiento de las enfermedades p p alrgicas. Anticuerpos anti-Rh provocan la eritroblastosis fetal. Autoanticuerpos causan purpura y miastenia
16 Linfocitos T autorreactivos causan tiroiditis, diabetes,

Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunologa

-1901, Von Behring (seroterapia, Inmunoterapia mediante sueros). - 1905, Koch (Tuberculosis, enfermedad infecciosa) - 1908, Metchnikoff y Ehrlich (mecanismos de la inmunidad) - 1913, Richet (Anafilaxia) - 1919, Bordet (descubri la fijacin por complemento) - 1930, Landsteiner (Descubri los grupos sanguneos) - 1951, Theiler (Desarrollo de la vacuna contra la fiebre amarilla) - 1957 Bovet (Desarrollo de antihistamnicos para tratar alergias) 1957, - 1960, Burnet and Medawar (tolerancia inmune y teora de la seleccin clonal) - 1972, Porter and Edelman (Estructura qumica de los anticuerpos) - 1977, Yalow (Desarrollo de radioinmunoensayos)
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Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunologa

- 1980, Benacerraf, Dausset, and Snell (Estructuras de la superficie celular que regulan reacciones inmunolgicas: MHC y HLA) - 1984, Milstein, Khler, and Jerne (produccin de anticuerpos monoclonales, Inmunologa terica: Regulacin idiotpica, teoras selectivas para la expansin de las clulas antgeno especficas) - 1987, Tonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenamiento inmunoglobulinas somtico genes inmunoglobulinas) - 1996, Doherty and Zinkernagel (restriccin por MHC del reconocimieno por clulas T de antgenos virales en clulas infectadas) - 2008, H Hausen, F Barr-Sinoussi, L Montagnier virus papiloma y VIH
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Expectativas (promesas) de la inmunoterapia

1. 1 2.

3.

4. 4 5.

Terapias para combatir la alergia alergia. Terapias contra las enfermedades autoinmunes. Terapias preventivas contra enfermedades infecciosas. Terapias antitumorales antitumorales. Terapias contra el rechazo de rganos trasplantados.
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Base racional de la inmunoterapia

Administracin exgena Inmunosupresin o inmunoestimulacin especfica Clulas B Anticuerpos

Antgeno (Ag).

Clulas del SI
Transduccin Comunicacin intracelular intercelular de seal

Vacunacin

Clulas T

Trasplante

Citoquinas Y receptores 20 solubles

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Citoquinas
IFN (antiviral)
Hepatitis C Melanomas y leucemias Esclerosis mltiple

IL-2

GM-CSF Fagocitos
Movilizacin y trasplante Killer Inmunizacin antitumoral quimioatrayente
Cells

IL-2 TCGF
RCC y melanoma

clula tumoral

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Nuevas Inmunoterapias con anticuerpos (Mo Ab)

Anticuerpos monoclonales reconocen especificamente con altsima afinidad y activan sistemas efectores
Antitumorales
AntiCD20 linfoma Rituximab Anti CD52 Campath AntiCD25

Y Y Y

Antilinfocitos contra rechazo

AntiCD3 OKT3 Anti CD25

Killer Cells

clula tumoral

Antianticuerpos antialergia
AntiIgE

Antimediadores inflamatorios
Anti TNF: AR, Crohn, psoriasis
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11

Inmunosupresin
APC

Eliminacin de clulas autorreactivas presentadoras de t d antgenos Interferencia en comunicacin intracelular y transduccin celular Eliminacin de clulas en expansin clonal IL-2 IL-2R Antiinflamacin Permite prevenir rechazo y controlar enfermedades autoinmunes

MHC Ag TCR

Proliferacin inflamacin
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Estimulacin con antgenos (vacunacin)

1. 1

Vacunacin frente a patgenos

Vacunacin frente a bacterias extracelulares y bastantes virus ha sido muy exitosa. Se resisten parsitos, bacterias inntracelulares y retrovirus

2.

Vacunacin antitumoral
(frente a antgenos de linaje CD y anti-idiotipos) Linfomas y mielomas

3.

Vacunacin antialergica
Cambiar respuesta de anticuerpos de isotipo IgE a isotipo IgG

24

12

Terapias celulares con clulas del SI

Terapias con clulas p p presentadoras de antgeno (APC), clulas dendrticas (DC) Terapias con linfocitos T Conclusin: la inmunologa es una ciencia prctica por eso nos dan dinero para investigar IMMPA Bibliografia Innmunobiologa Janeway Inmunologa Parham Fundamental Immunology W Paul

CTLs

clula tumoral

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II. Componentes del sistema inmunitario: clulas blancas y rganos linfoides

Los leucocitos derivan de la mdula sea Clulas madre hematopoyticas CD34+ Progenitores comunes
progenitor mieloide comn da lugar a la Serie mieloide Progenitor linfoide da lugar a la Serie linfoide

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13

Serie mieloide
Clulas fagocticas con receptores de patrones moleculares asociados a patgenos PAMP. (LPS, CpGDN (LPS CpGDN, fMLP) Progenitor mieloide comn da lugar a:
Fagocitos mononucleares: monocito, macrfago, clula de Langerhans, clula dendrtica. Mastocitos Fagocitos polimorfonucleares, Granulocitos, Neutrfilos Eosinfilos basfilos
tamao

granuralidad

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II. Serie linfoide

Casi todos con receptores especficos para el antgeno)
1.

Linfocito B reconoce Ag en espacio extracelular

BCR Linfocitos B, clulas plasmticas, clulas B memoria.
B1 B2 convencionales : Foliculares (Fo) y de la zona del manto (MZ)

2. 2

Linfocito T Ag en interior de clulas presentadoras

TCR Linfocitos T CD3 reconocen en MHC o CD1 TCR
Clulas citotxicas CD8 (restrictos por MHC I) Clulas cooperadoras CD4 (restrictos por MHCII) APC profesionales activan B y macrfagos

clulas NKT (CD1 restrictas) TCR (parte CD1 restrictas)

DN CD8 CD4 DN

3.

Linfocitos NK sin receptores especficos para el antgeno

Linfocitos NK reconocen ausencia de MHC
CD56 bright inmunoreguladores CD16 bright citotxicos
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Clulas dendrticas Linfoplasmacitoides

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Clulas del sistema inmune (7+2)

Linfocito Linfocito DC Monocito Neutrfilo Basfilo Eosinfilo Linfocito T NK T Clula Macrfago Mastocito citotxico cooperador dendrtica Linfocito B

Clulas

Respuesta IL-12 CD80 CD86 Productos principales

Fagocitosis y exocitosis

Exocitosis explosiva

Exocitosis polarizada

Exocitosis mantenida

Radicales oxidantes Mediadores proinflamatorios FcIgGR C3dR

Mediadores proinflamatorios

perforinas

Citocinas

Anticuerpos receptores solubles para el l bl l Antgeno.

Mecanismo Receptores para LPS de (TLR) y manosa reconocimiento Tipo de reconocimiento

FcIgER

FcIgGR

Receptores clonales para el antgeno Reconocimiento antgeno especfico Procesado por APC

Reconocimiento no antgeno especfico

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nativo

Diferenciacin de linfocitos T
Precursores linfoides de mdula sea

rgano linfoide primario (Timo)

Reordenamientos genticos generan receptores distintos en cada clula T Seleccin positiva Control de calidad: Seleccin de las clulas con receptores funcionales

Seleccin negativa Control de especificidad: Seleccin de las clulas no autorreactivas

Linfocito T memoria

Recirculacin sangunea y linftica

Sangre
Linfocito Li f it T novato t

Tejido infectado

Linfocito T efector

Adquisicin de propiedades efectoras por especializacin en la produccin de citocinas Th1, Th2 Tc

Reconocimiento antignico

30 rgano linfoide secundario (ganglio)

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ORGANOS LINFOIDES
PRIMARIOS -Mdula sea - Timo
Generacn clulas

SECUNDARIOS

Reconocimiento antignico

rganos linfoides secundarios Ganglios linfticos Amgdalas y adenoides Placas de Peyer Tejido linfoide difuso asociado a mucosas Bazo

Territorios drenados Piel y tejidos no mucosos Mucosa respiratoria Mucosa digestiva Mucosa genito-urinaria Sangre

NACEN Reordenan Se seleccionan y se ecc o a circulan por SP

1. Presentacin Antignica 1 P t i A ti i
(diferente segn el rgano Secundario)

2.Diferenciacin tras reconocimiento Linfocitos Maduros

Buscan rgano Linfoide su Ag Secundario
-Diferencian a efectores -Van a los tejidos a destruir -Generan memoria polarizada
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rganos linfoides secundarios (OLS)

Especializados en la recoleccin de antgenos desde distintos compartimentos anatmicos.
Ganglios linfticos: desde territorios drenados por vasculatura linftica Bazo: desde la sangre XALT: X associated lymphoid tissue GALT: (gut) amgdalas adenoides apndice placas amgdalas, adenoides, apndice, de Peyer de mucosa gastrointestinal. BALT mucosa bronquial. MALT otras mucosas como las urogenitales.
32

16

Arquitectura de los rganos linfoides secundarios (lugares de encuentro)

Los rganos linfoides secundarios comparten la misma arquitectura:
Adaptaciones para aporte de:
1. 2.

APCs y antgeno (linfa aferente, clulas M) y linfocitos T y B (Vnulas de Endotelio Alto)

Contienen ambientes tisulares:

1. 2.

reas T (activacin T por DC) y folculos B (cooperacin T-B)

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Ganglios linfticos
Puertas Recogen antgenos y APCs a travs de vasos linfticos aferentes Recogen linfocitos desde vnulas de endotelio alto (HEV) Folculos B en cortex y reas T en paracortex Linfocitos reconocen antgeno proliferan y se diferencian en antgeno, efectores Vuelven a recircular a sangre por linfticos eferentes Llegan al tejido infectado y lo infiltran HEV Destruyen al patgeno

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Bazo
Recoge antgenos de la sangre
Linfocitos entran por Senos venosos y vuelven directamente a sangre

Zona T
PALS
Periarteriolar lymphoid sheath

Zona B
Folculos manto

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Placa de Peyer
Recoge antgenos de luz intestinal a travs clulas M o multifenestradas dispuestas en criptas entre las vellosidades Las Vnulas de endotelio alto aportan los linfocitos (HEV) Zona T (toroidal)
corona

Zona B (ovoide)
Folculos

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18