FISIOLOGIA NERVIOSO ESTRUCTURA.

ORGANIZACIN
ESTRUCTURA NEURONAL Las NEURONAS son ESTRUCTURAL y FUNCIONALMENTE UNIDADES CELULARES con escasa posibilidad de RENOVACIN una vez se han degenerado. El cerebro humano posee 10 11 neuronas. Cada NEURONA es nica segn su: POSICIN, MORFOLOGA, SINAPSIS, TAMANYO,. que presentan. Es por eso que cada una ACTUA de forma DIFERENTE. (NEURONAS DIFERENTES implica FUNCIONES DIFERENTES). Las NEURONAS reciben ESTIMULOS NERVIOSOS provenientes de otras neuronas, ya sean EXCITATORIOS o INHIBITORIOS, y CONDUCEN el IMPULSO NERVIOSO Poseen 2 grandes propiedades: - IRRATIBILIDAD: Le confiere a la clula la CAPACIDAD de RESPUESTA a AGENTES FISICOS y QUIMICOS con la iniciacin de un IMPULSO ELECTRICO. - CONDUCTIBILIDAD: Le proporciona la capacidad de TRANSMITIR los IMPULSOS de un lugar a otro.
-

En las neuronas se distinguen 3 partes: - PERICARIN o SOMA NEURONAL: Es la parte + voluminosa de la neurona, es donde se UBICA el NUCLEO. Contiene toda la INFORMACIN para DIRIGIR la ACTIVIDAD de la NEURONA. - DENDRITAS: Son PROLONGACIONES CORTAS que se originan en el soma neuronal. Su FUNCIN es RECIBIR IMPULSOS de otras neuronas i enviarlos al SOMA. - AXN: Es una PROLONGACIN NICA y LARGA. Su FUNCIN es SACAR el IMPULSO desde el SOMA y CONDUCIRLO hasta otro lugar del SISTEMA. - El AXN esta rodeado por una VAINA de MIELINA (EMPIEZA cerca del ORIGEN de AXN y FINALIZA cerca de sus RAMAS TERMINALES) - La cubierta de MIELINA es depositada por los OLIGODENDROCITOS y esta formada por CAPAS SUPERPUESTAS a la MEMBRANA PLASMATICA del AXN. Tiene una composicin LIPOPROTEICA y unas interrupciones llamadas NODULOS DE RANVIER, que es el lugar donde se sitan los CANALES SODIO y sus POROS que REGULAN el VOLTAJE, y es donde se darn los MOVIMIENTOS IONICOS en la CONDUCCIN del VOLTAJE. - La ENVOLTURA de MIELINA asla el AXN entre los NODOS y as hay una CONDUCCIN casi instantnea del POTENCIAL de ACCIN de un nodo a otro. Esta CONDUCTA SALTATORIA permite una SEALIZACIN mucho + RAPIDA en el AXN MIELINIZADO que en el AMIELNICO. - El GROSSOR de la CAPA de MIELINA y la DISTANCIA entre los NODOS tiende a ser DIRECTAMENTE PROPORCIONAL al y a la LONGITUD del AXN. La CONDUCCIN del IMPULSO es + RAPIDA cuando el de la FIBRA es MAYOR.

Los SOMAS de las NEURONAS estn AGRUPADOS en una especie de masa. En el SNC se les denomina NCLEOS (No estn ENCAPSULADOS); en el SNP se les conoce como GANGLIOS (Estn ENCAPSULADOS). Forman la SUSTNACIA GRIS. Los AXONES de las NEURONAS se AGRUPAN en masa. En el SNC se les denomina FASCICULOS o TRACTOS; en el SNP, se les llama NERVIOS. Forman la SUSTANCIA BLANCA.

MEMBRANA PLASMATICA La MEMBRANA PLASMATICA de la neurona tiene una gran importancia ya que es esencial para DIRECCIONAR y TRANSMITIR los IMPULSOS ELECTRICOS. Esta MEMBRANA est formada por una DOBLE CAPA de FOSFOLIPIDOS, con CADENAS de HIDROFOBICAS orientadas al INTERIOR. Dentro de esta estructura se encuentran MOLECULAS de PROTENAS, algunas de las cuales proporcionan CANALES HIDROFILICOS, por donde los IONES INORGANICOS entraran o saldrn de la clula. Los IONES comunes (Sodio, Potasio, Calcio y Cloro) poseen un CANAL MOLECULAR ESPECIFICO. Los CANALES tienen una ENTRADA que regula la CARGA ELCTRICA o VOLTAJE, es decir se ABRE y se CIERRA en respuesta a CAMBIOS de POTENCIAL ELCTRICO a travs de la MEMBRANA.

ESTRUCTURA GLIAL - Las clulas gliales pueden definirse como clulas del tejido nerviosos que no son neuronas, no obstante, estas poseen uno o dos componentes bioqumicos que las distingue de otras clulas. - Hay 1012 clulas GLIALES en el organismo - Las funciones de las clulas neurogliales son: - SOPORTE MECNICO de las neuronas (astrocitos y oligodendrocitos). - PRODUCCIN de la VAINA de MIELINA (oligodendrocitos). - CAPTACIN rpida y, por tanto, INACTIVACIN de NEUROTRANSMISORES qumicos liberados por las neuronas (astrocitos). - FORMACIN del TEJIDO CICATRICIAL despus de lesiones cerebrales (astrocitos y Microglia). - ELIMINACIN de RESIDUOS de tejido local despus de la MUERTE CELULAR (astrositos y Microglia) - Constitucin de un sistema de fibras entre la sangre y las neuronas (BARRERA HEMATOENCEFALICA) (astrocitos). - CONTROL de la COMPOSICIN del LQUIDO EXTRACELULAR. Niveles de los iones de potasio y calcio (astrocitos).

- Teniendo en cuenta el tamao, forma y situacin se distinguen 2 grupos de clulas, gliales: - Las clulas MACROGLIALES o MACROGLIA, ( Origen ectodrmico) o ASTROCITOS o ASTROGLIA. o OLIGODENDROCITOS u OLIGODENDROGLIA. o Clulas GLIALES RADIALES o GLIA RADIAL. o GLIA PERIFERICA:  Clulas de SCHAWNN  Clulas TELIOGLIALS  Clulas GLIALES SATELITE  Clulas EPNDIMIARIAS  GLIA ENTERICA - Las clulas MICROGLIALES o MICROGLIA ( Origen mesodrmico) MACROGLIA ASTROCITOS: - Son los + ABUNDANTES del SNC. - Son las clulas gliales de mayor tamao ( pericarin de 18 a 20 Qm de ) - MORFOLOGIA: Son clulas en forma de ESTRELLA, con numerosas PROLONGACIONES CITOPLASMATICAS RAMIFICADAS (Largas y Estrechas). Estas PROLONGACIONES: - RODEAN y SEPARAN a las NEURONAS. - Algunas tienen expansiones terminales (PIES TERMINALES) que establecen contacto con: - CAPILARES SANGUINEOS (PIES PERIVASCULARES) - EPNDIMO - MEMBRANAS PIALES (Superficie del SNC). - FUNCIONES: - SOPORTE MECNICO de las neuronas - GUIA de las neuronas durante la MIGRACIN EMBRIONARIA. - CAPTACIN rpida y, por tanto, INACTIVACIN de NEUROTRANSMISORES qumicos liberados por las neuronas. - FORMACIN del TEJIDO CICATRICIAL despus de lesiones cerebrales. - ELIMINACIN de RESIDUOS de tejido local despus de la MUERTE CELULAR. - INDUCCIN de la FORMACIN de la BARRERA HEMATOENCEFALICA (BHE). - REGULCIN de la COMPOSICIN IONICA del LQUIDO EXTRACELULAR del SNC. Niveles de los iones de potasio y calcio. - Conducen la CORRIENTE.

- MANTIENE las [ ] de los INTERMEDIARIOS del CICLO DE KREBS en las neuronas. - Los Astrocitos pueden dividirse en: - ASTROCITOS PROTOPLASMATICOS o TIPO1: Son los que tienen PROLONGACIONES RAMIFICADAS i se encuentran principalmente en la SUSTANCIA GRIS dispersa entre los cuerpos neuronales.
- ASTROCITOS FIBROSOS o TIPO 2: Son clulas

en forma de araa, con PROLONGACIONES mas LARGAS i DELGADAS, contienen numerosas fibrillas citoplasmticas i estn principalmente en la SUSTANCIA BLANCA, situados entre los haces de axones mielinizados.

OLIGODENDROCITOS: - Tienen PEQUEOS CUERPOS CELULARES (3 a 5 Qm de ) - Tienen pocas PROLONGACIONES CELULARES. - Se encuentran tanto en SUSTANCIA BLANCA como en SUSTANCIA GRIS dentro del SNC. As pues encontramos 2 subgrupos diferentes: La OLIGODENDROGLIA INTERFASCICULAR (Sustancia Blanca): Responsable de la FORMACIN VAINA MIELINA aislante alrededor de los AXONES. La OLIGODENDROGLIA SATLITE (Sustancia Gris): Se halla en ntima relacin con los CUERPOS CELULARES.

- FUNCIONES:

- SOPORTE MECNICO de las neuronas. - PRODUCCIN de la VAINA de MIELINA (Los AXONES de las neuronas estn rodeados de una CAPA LPIDICA, la MIELINA, que favorece la PROPAGACIN de los POTENCIALES de ACCIN.) MICROGLIA
- La MICROGLA es la neurogla + pequea (2 a 3 Qm de ) - Su MORFOLOGIA es variable eso dificulta su estudio. - Son clulas encargadas del SISTEMA INMUNE del SNC. - Pueden permanecer mucho tiempo en estado QUIESCENTE (INACTIVO). - MODIFICAN su COMPORTAMIENTO en respuesta a SEALES provenientes del ENTORNO CELULAR (CITOKINAS, Aa EXCITATORIOS, RADICALES LIBRES,). - FUNCIONES:

Representan una DEFENSA esencial del SNC. Es un Sistema de REPARACIN y REGENERACIN de TEJIDOS. Puede ser responsable de DESTRUCCIN de TEJIDO NECROSADO y MUERTE NEURONAL.

- Los MACROFAGOS CEREBRALES son un elemento importante en la PATOGENIA de NEUROPATOLOGAS AGUDAS, CRNICAS y NEURODEGENERATIVAS.

- Tambin representan un posible SITIO de ACCION de futuros FARMACOS NEUROPROTECTORES

TRANSMISSIN DE SEALES. RECEPTORES. NEUROTRANSMISSORES. CANALES IONICOS

IMPULSO NERVIOSO - La MEMBRANA PLASMATICA es una membrana SEMIPERMEABLE que permite la DIFUSIN de ciertos iones a travs de ella pero limita otras. - En ESTADO de REPOSO los iones de K+ difunden a travs de la M. PLASMATICA desde el CITOPLASMA hacia el LIQUIDO TISSULAR. - La PERMEABILIDAD de la membrana a los iones de K+ es mucho mayor que al Na+. Esto da como resultado una diferencia de potencial estable de alrededor de -70 mv que pueden medirse a travs de la membrana ya que el INTERIOR es NEGATIVO en relacin al EXTERIOR. Este potencial se conoce como POTENCIAL de REPOSO. - Cuando una CELULA NERVIOSA (NEURONA) es EXCITADA (estimulada) por un medio ELCTRICO, MECNICO o QUMICO, ocurre un RPIDO cambio de PERMEABILIDAD de la membrana a los iones de Na+, estos iones difunden desde el LIQUIDO TISULAR a travs de la MEMBRANA PLSMATICA hacia el CITOPLASMA. Esto induce a que la membrana se DESPOLARIZE progresivamente. - La sbita ENTRADA de iones Na+ seguida por la POLARIDAD ALTERADA produce un POTENCIAL de ACCIN que es de aproximadamente +40 mv. Este POTENCIAL es muy breve (5 nseg) ya que muy pronto la mayor permeabilidad de la membrana a los iones de Na+ cesa y aumenta la permeabilidad de los iones K+, de modo que estos comienzan a fluir desde el CITOPLASMA y as el rea localizada de la clula retorna al ESTADO de REPOSO. - Una vez generado el POTENCIAL de ACCIN se propaga por la MEMBRANA PLSMATICA, alejndose del sitio de iniciacin y es conducido a lo largo de las NEURITAS (DENDRITAS o AXN) como el IMPULSO NERVIOSO. - En el SOMA i las DENDRITAS el IMPULSO NERVIOSO es modulable mediante EXCITACIN (despolarizacin) i INHIBICIN (repolarizacin). As pues, en estas dos estructuras la TRANSMISSIN del POTENCIAL de ACCIN NO es de TODO o NADA. - En el AXN una vez se da el IMPULSO NERVIOSO, la TRANSMISSIN del POTENCIAL de ACCIN es de TODO o NADA. - Una vez que el IMPULSO NERVIOSO se ha difundido por una regin de la MEMBRANA PLASMTICA, no puede provocarse otro POTENCIAL en forma inmediata. La duracin de este estado no excitable se denomina PERIODO REFRACTARIO. - La TRANSMISIN, que no es ms que un desplazamiento de CARGAS ELCTRICAS por la membrana neuronal, constituye el IMPULSO NERVIOSO. Este impulso es la base de todas las funciones nerviosas,

incluidas las superiores. - Un IMPULSO NERVIOSO es una ONDA de ELECTRONEGATIVIDAD que recorre toda la NEURONA y que se origina como consecuencia de un CAMBIO TRANSITORIO de la PERMEABILIDAD en la membrana celular, secundario a un ESTIMULO. - As pues, la EXCITABILIDAD de las NEURONAS depende de la existencia de distintas [ ] de iones a ambos lados de la MEMBRANA CELULAR y de la capacidad de TRANSPORTE ACTIVO a travs de estas membranas. - La EXCITACIN NEURONAL se acompaa de un flujo de partculas cargadas a travs de la membrana, lo cual genera una CORRIENTE ELCTRICA. - Las diferencias entre la composicin de los LIQUIDOS INTRACELULARES i EXTRACELULRES SE debe a los MECANISMOS de TRANSPORTE de la MEMBRANA CELULAR (DIFUSIN PASIVA, TRANSPORTE ACTIVO, DIFUSIN FACILITADA,). - Diferencies entre el medio intra i extracelular: LEC 1) LIQUIDO EXTRACELULAR: - Elevada [ ] de sodio (Na+) - Baja [ ] de potasio (K+) - Elevada [ ] de cloruro (Cl-) - Baja [ ] de fosfatos i protenas. - Alta [ ] de Ca2+ 2) LIQUIDO INTRACELULAR: - Baja [ ] de sodio (Na+) - Elevada [ ] de potasio (K+) - Baja [ ] de cloruro (Cl+) - Elevada [ ] de fosfatos i protenas. - Baja [ ] de Ca2+ LIC

IONS Na+ K+ Ca2+ Cl-

EXTRACELULAR mMol/l 145 5 1,5 120

INTARCELULAR mMol/l 12 155 < 10-3 5

- La MEMBRANA de las clulas est polarizada, debido a que hay un REPARTO DESIGUAL de CARGAS ELCTRICAS entre el INTERIOR y el EXTERIOR de la clula. Esto crea una DIFERENCIA de POTENCIAL, siendo el EXTERIOR POSITIVO respecto al INTERIOR.

- En el EXTERIOR, en el lquido intersticial, el ANIN ms abundante es el Cl-. En CITOPLASMA, los aniones ms abundantes son las PROTEINAS, que en el pH celular se ionizan negativamente. El CATIN ms abundante en el LIQUDO INTERSTICIAL es el de SODIO, y en el CITOPLASMA el de POTASI. - El DESEQUILIBRIO IONICO que produce la POLARIZACIN de la membrana es debido a la distinta PERMEABILIDAD que presenta frente a cada uno de los IONES. - Las PROTEINAS, debido a su tamao, no pueden atravesar libremente la membrana. Toda esta dinmica establece una DIFERENCIA de POTENCIAL en CONDICIONES de REPOSO, de unos -70 mV. Es lo que se denomina POTENCIAL de MEMBRANA. - El IN de K+ atraviesa la membrana libremente. La PERMEABILIDAD para el Na+ es menor, y adems es expulsado por medio de un transporte activo llamado BOMBA de Na+. - Cuando se aplica un ESTIMULO adecuado a la membrana de la NEURONA, se altera su PERMEABILIDAD, permitiendo la entrada de iones de a FAVOR de su GRADIENTE de [ ]. Este trnsito es tan intenso que la BOMBA de Na+ resulta ineficaz. El flujo de Na+ invierte la diferencia de voltaje pasando el EXTERIOR a ser NEGATIVO y el INTERIOR POSITIVO (+30 mV). - Conforme se iguala el GRADIENTE de [ ], el flujo de Na+ decrece, mientras que el k+ sale de la clula para NEUTRALIZAR la electronegatividad del EXTERIOR. El trnsito de K+ se produce un milisegundo despus que el de Na+. La salida de K+ es mayor que la necesaria para restablecer el potencial de reposo, por lo que la membrana queda HIPERPOLARIZADA, con mayor electronegatividad en el interior. - La REPRESENTACIN GRFICA de la VARIACIN de POTENCIAL respecto al TIEMPO es el POTENCIAL de ACCIN. - La CANTIDAD de ESTIMULO necesario para provocar la ACTIVIDAD de una NEURONA, se denomina UMBRAL de EXCITABILIDAD. Alcanzado este UMBRAL, la respuesta es efectiva, independientemente de la interrupcin o aumento del estmulo. Es decir, sigue la LEY del TODO o NADA. - Durante la DESPOLARIZACIN, la neurona NO es EXCITABLE, es decir, est en PERIODO REFRACTARIO. - Durante la HIPERPOLARIZACIN subsiguiente, la neurona es PARCIALMENTE EXCITABLE, parcialmente refractaria, es decir, que necesitamos un estmulo ms intenso para provocar un nuevo potencial de accin, ya que ha aumentado el umbral de excitabilidad. PROPAGACIN del IMPULSO NERVIOSO: - La DESPOLARIZACIN de la membrana en un punto produce que el exterior en ese punto quede cargado negativamente al introducirse las CARGAS POSITIVAS de Na+ en la clula. Las ZONAS ADYACENTES sufren una ATRACCIN de sus CATIONES por la carga negativa del rea estimulada, actuando como sumidero de cationes de Na+. De este modo, se va transmitiendo la ONDA de ELECTRONEGATIVIDAD a lo largo de toda la FIBRA NERVIOSA. Las FIBRAS NERVIOSAS o AXONES, puede ser de dos tipos: MIELNICAS:

Estn recubiertas con la membrana de unas clulas llamadas CLULAS de SCHAWNN. Esta MEMBRANA se enrolla varias veces alrededor de la FIBRA NERVIOSA, que es muy rica en un FOSFOLIPIDO llamado MIELINA. De este modo, varias CLULAS de SCHAWNN llegan a cubrir toda la fibra constituyendo una especie de cubierta llamada VAINA DE MIELINA. Como la VAINA est formada por varias clulas, en los puntos de contacto entre clulas contiguas esa cubierta queda interrumpida, recibiendo esos lugares el nombre de NODULOS de RANVIER. En las fibras que poseen CUBIERTA de MIELINA, dispuesta en torno a las CLULAS de SCHAWNN, separadas por los denominados NODULOS DE RANVIER, la onda de electronegatividad se propaga saltando de ndulo en ndulo. Esta PROPAGACIN SALTATORIA es ms RPIDA, al no tener que DESPOLARIZAR todos los puntos de la FIBRA NERVIOSA. Adems permite un importante AHORRO ENERGETICO, ya que la BOMBA de Na+ tiene que movilizar menor cantidad de iones. En el SNC los AXONES estn rodeados por la MIELINA de los OLIGODENDROCITOS (fibras nerviosas mielnicas del SNC), mientras que en el SNP pueden estar rodeados, ya sea, por PROLONGACIONES CITOPLASMATICAS de las CLULAS de SCHAWNN (fibras amielnicas) o por la MIELINA de las CLULAS de SCHAWNN (fibras nerviosas mielnicas del SNP)

AMIELNICAS (o desnudas): - Son las fibras que NO estn RECUBIERTAS por vaina de MIELINA. - En las FIBRAS NERVIOSAS AMIELINICAS el impulso se conduce, como una onda continua de inversin de voltaje hasta los BOTONES TERMINALES de los axones. - La VELOCIDAD es PROPORCIONAL al dimetro del AXN y vara entre 1 a 100 m/s. CANALES

SINAPSIS Introduccin - La SINAPSIS es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una PRESINAPTICA y otra POSTSINPTICA. - Es un punto de enlace, ms que entre 2 NEURONAS, entre 2 COMPONENTES SINAPTICOS NEURONALES, el PRESINAPTICO y el POSTSINPTICO. - Una neurona tiene miles de COMPONENTES SINAPTICOS, los cuales pueden ser INHIBIDORES o EXCITADORES. - Entre las 2 neuronas existe un espaci llamado ESPACI INTERSINAPTICO, donde se descargan las VESICULAS SINAPTICAS.

- Estas VESICULAS tienen diferentes funciones como: Ayudar a que ocurran REACCIONES FISICAS y QUIMICAS. RECAPTURAN los NEUROTRANSMISSORES ya usados. PROPAGAR el POTENCIAL ELECTRICO desde la MEMBRANA PRESINAPTICA hasta la MEMBRANA POSTSINAPTICA.

Estructuras y mecanismos sinpticos - El AXN de cualquier neurona se ramifica en muchos TERMINALES PEQUEOS que llegan a estar en contacto estrecho con las DENDRITAS de otras neuronas. - El AXN y la DENDRITA nunca se tocan, siempre hay un pequeo espaci entre ellos, llamado ESPACI INTERSINAPTICO. - Cuando una SEAL ELECTRICA llega a un TERMINAL NERVIOSO, hace que el AXN libere NEUROTRANSMISSORES (AGENTES QUIMICOS que viajan una distancia corta hasta las DENDRITAS + PROXIMAS). - Es imprescindible la CONDUCCIN previa del IMPULSO NERVIOSO en la NEURONA PRESINPTICA, en particular en los llamados BOTONES TERMINALES, que son las ltimas estructuras de la RAMIFICACIN y DIVERSIFICACIN AXNICA de la NEURONA PRESINPTICA. - Las neuronas son capaces de enviar ESTIMULOS varias veces por segundo. - Cada neurona se COMUNICA con muchas otras al mismo tiempo. - La NEURONA que libera el NEUROTRANSMISSOR se le llama NEURONA PRESINAPTICA. La NEURONA RECEPTORA de la SEAL se le llama NEURONA POSTSINAPTICA. - Dependiendo del tipo de neurotransmisor liberado, las neuronas POSTSINAPTICAS son ESTIMULADAS (excitadas) o DESESTIMULADAS (inhibidas). - Una NEURONA puede enviar o no un ESTIMULO, pero su COMPORTAMIENTO se basa en el EQUILIBRIO de influencias que la EXCITAN o la INHIBEN en un momento dado. - Algunos NEUROTRANSMISORES tienen una actividad biolgica directa AUMENTANDO la CONDUCTANCIA a ciertos IONES por ADHERENCIA a CANALES IONICOS ACTIVADOS en la M. POSTSINAPTICA. Estos son: (ACETILCOLINA, GLICINA, GLUTAMATO, ASPARTATO y GABA).

- Hay NEUROTRANSMISSORES, como la NORADRENALINA, DOPAMINA y SEROTONINA, que no tienen actividad directa pero actan indirectamente va SISTEMAS de SEGUNDO MENSAJERO para causar la respuesta POSTSINAPTICA. Estos sistemas implican: AMPc, CMPC, I3P, DAG, Pgs, LEUCOTRIENOS, Ca++,

Procesos quimicos asociados a la neurotransmision 1. SINTESIS del NEUROTRANSMISSOR, donde a veces participan las NEUROGLIAS o clulas GLIALES. 2. ALMACENAMIENTO de molculas de neurotransmisor en VESICULAS SINAPTICAS. 3. LIBERACIN de neurotransmisores por EXCOCITOSIS, lo cual es Ca+2-DEPENDIENTE. A la NEURONA PRESINAPTICA llega un IMPULSO NERVIOSO y ABRE los CANALES de Ca+2. El Ca+2 entra y el neurotransmisor es vertido en el ESPACIO INTERSINAPTICO. 4. El NEUROTRANSMISSOR se une al NEURORECEPTOR. ACTIVACIN del RECEPTOR de la membrana plasmtica de la NEURONA POSTSINPTICA o de la PRESINAPTICA (AUTORECEPTORES) 5. INICIACIN de las ACCIONES del SEGUNDO MENSAJERO. El RECEPTOR de la NEURONA POSTSINAPTICA enva unas RESPUESTAS INTRACELULARES que pueden desencadenar diferentes respuestas. 6. INACTIVACIN del transmisor, ya sea por: DEGRADACIN QUMICA o por REABSORCIN en las membranas. El NEUROTRANSMISSOR tiene que desaparecer por: la PRESENCIA de un ENZIMA especfico que INACTIVE el neurotransmisor o a travs de la RECAPTACIN (proceso mediante el que la clula PRESINAPTICA vuelve a coger el neurotransmisor y lo guarda en su interior (implica un ahorro). RECEPTORES - Los RECEPTORES son los componentes de una clula que tienen la capacidad de identificar una SUSTANCIA, HORMONA o NEUROTRANSMISOR. - El RECEPTOR recibe el impacto del NEUROTANSMISSOR y lleva a cabo la TRANSDUCCIN (Recibe una seal y transmite otra) - Los receptores son PROTENAS bajo CONTROL GENTICO. - Los receptores tienen 2 componentes importantes: 1. COMPONENTE de FIJACIN, que protruye al EXTERIOR de la membrana en el ESPACI SINPTICO, y fija el NEUROTRANSMISSOR liberado del TERMINAL PRESINAPTICO. 2. COMPONENTE IONOFORO o METABOTROFO que PENETRA desde la membrana al INTERIOR de la NEURONA. - Un enfoque para distinguir CLASES de RECEPTORES es identificar molculas implicadas en la TRANSMISIN RPIDA comparadas con las de TRANSMISIN LENTA.

- Los componentes que generalmente se cree que interactan con los LIGANDOS de los CANALES IONICOS de apertura y los RECEPTORES para la NEUROTRANSMISIN RPIDA incluyen: GLUTAMATO, ACETILCOLINA, GABA y GLICINA. - Los NEUROTRANSMISORES asociados a cambios en 2 MENSAJEROS INTRACELULARES como el AMPc e INOSITOL TRIFOSFATO, incluyen: SEROTONINA, DOPAMINA, NORADRENALINA y NEUROPEPTIDOS. - Los NEUROTRANSMISORES que actan a travs de CANALES IONICOS y SISTEMAS de 2 MENSAJEROS, considerados de TRANSMISIN RPIDA y LENTA respectivamente. - Esta categorizacin simple, es un punto de arranque til pero hay muchas EXCEPCIONES. Por ejemplo, aunque la ACh y el GLUTAMATO a menudo se asocian a LIGANDOS de CANALES IONICOS de apertura (RPIDO), pueden tambin actuar a travs de RECEPTORES METABOTROPICOS (LENTO) para modular los niveles de 2 MENSAJEROS INTRACELULARES. Inversamente, algunos de los efectos de las CATECOLAMINAS parece que ocurren a travs de la MODULACIN de la CONDUCTANCIA de los CANALES de Ca2+ y/o K+.

TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA 1. 2. 3. 4. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IONICOS (IONOTROPICOS) RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G (METABOTROPICOS) RECEPTORES ESTEROIDEOS (METABOTROPICOS) RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMTICA (METABOTROPICOS)

- RECEPTORES IONOTRPICOS o de RESPUESTA RAPIDA: - Son asociaciones de PROTEINAS que forman un CANAL INICO a travs de la membrana. En cuestin de unos pocos MILISEGUNDOS, el paso de IONES dar lugar a una CORRIENTE ELCTRICA, que cesa cuando el NEUROTRANSMISOR se disocia del RECEPTOR. - Forman CANALES INICOS que permiten el paso de determinados iones (ej. Na+, K+, Cl-,...)

- Determinan la APERTURA o CIERRE de canales: - La unin de GLUTAMATO a estos RECEPTORES permite el paso de IONES de Na+, K+ Ca2+, produciendo una DESPOLARIZACIN de la neurona. (FORMACIN de potenciales de respuesta EXCITATORIOS) - La unin de GABA da lugar al paso de iones Cl-, originando una HIPERPOLARIZACIN (FORMACIN de potenciales de respuesta INHIBITORIOS) - El MECANISMO de ACCIN de estos receptores puede ser de 2 formas: VIA de SEALIZACIN EXTRACELULAR, a travs de la accin de un NEUROTRANSMISSOR que induce, al UNIRSE al receptor la APERTURA del CANAL. Algunos canales necesitan la unin de 2 NEUROTRANSMISSORES como es el caso del receptor de ACH o el receptor NMDA que necesitan GLUTAMATO y GLICINA a la vez. VIA de SEALIZACIN INTRACELULAR, se FOSFORILA el RECEPTOR en la CARA CITOPLASMATICA del CANAL, induciendo la APERTURA del CANAL.

RECEPTORES METABOTRFICOS o de RESPUESTA LENTA: - Son RECEPTORES TRANSMEMBRANA estn implicados en la regulacin de varios procesos fisiolgicos y patolgicos que incluyen la PLASTICIDAD SINPTICA y la SINTESIS de PROTENAS indispensables para el funcionamiento y supervivencia celular. - Existen 3 tipos diferentes de RECEPTORES METABOTROPICOS: 1. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G

2. RECEPTORES ESTEROIDEOS 3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMTICA RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINA G - Las PROTEINAS G unen directamente algunos receptores neurotransmisores con canales inicos y regulan niveles intracelulares de segundos mensajeros. - Estn constituidos por una nica CADENA POLIPEPTICA, con un extremo TERMINAL AMINO EXTRACELULAR, i un TERMINAL CARBOXILO INTRACELULAR, y 7 PASOS TRANSMEMBRANARIOS HIDROFOBICOS. En el EXTREMO CARBOXILO se encuentra la parte del receptor que reconoce y se asocia a la PROTEINA G. - Las PROTEINAS G tienen la capacidad para unir los NUCLEOTIDOS de GUANINA, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), adems de poseer una actividad GTPasa intrnseca. 1. En ESTADO de REPOSO, las PROTENAS G actan como HETEROTRIMEROS , y no estn asociados con receptores extracelulares o con protenas efectoras intracelulares. La SUBUNIDAD lleva unida una molcula de GDP 2. . La llegada de un NEUROTRANSMISOR y la posterior activacin de un RECEPTOR METABOTROPICO, provoca que ste se asocie a la SUBUNIDAD de la PROTENA G. Esto altera la CONFORMACIN de la SUBUNIDAD y conduce al DESPLAZAMIENTO y SUSTITUCIN del GDP por el GTP unido a la SUBUNIDAD . 3. Seguidamente, se produce la SEPARACIN de las SUBUNIDADES desde la PROTENA G y, finalmente, a la LIBERACIN de la unin RECEPTOR-PROTENA G. 4. Este proceso genera una SUBUNIDAD unida a GTP, y una SUBUNIDAD libre, en las que AMBAS PARTES pueden REGULAR la ACTIVIDAD funcional de ENZIMAS EFECTORAS (INHIBIENDO o ACTIVANDO) (CANALES IONICOS, ADENILCICLASA, FOSFOLIPIDOS (PLC y PDE),) dentro de la clula. 5. El ESTADO de REPOSO se recupera cuando el NEUROTRANSMISSOR es LIBERADO desde el RECEPTOR y cuando la ACTIVIDAD ENZIMATICA de la GTPasa HIDROLIZA al GTP en GDP. Por ltimo, se produce la REASOCIACIN de la SUBUNIDAD con las para restaurar el HETEROTRIMERO original, que es la PROTEINA G. Vas de actuacin de la protena G - Hay vas diferentes por las cuales acta la PROTEINA G: 1. Las PROTEINAS G asocian algunos RECEPTORES de NEUROTRANSMISORES directamente a los CANALES INICOS.

En la mayora de los casos, la SUBUNIDAD liberada desde la interaccin RECEPTORPROTENA G directamente ABRE o CIERRA un CANAL INICO especfico. Uno de los ejemplos mejor establecidos de este tipo de mecanismos en el cerebro es la asociacin de receptores, a2-ADRENERGICOS, D2 DOPAMINERGICOS, MUSCARINICOS COLINERGICOS, SEROTONINERGICOS 5-HT1A y GABAB. 2. Las PROTEINAS G controlan los niveles de AMPc INTRACELULAR mediante la capacidad de los NEUROTRANSMISORES para ACTIVAR o INHIBIR la ADENIL CICLASA. Ej: El NEUROTRANSMISOR acta sobre el RECEPTOR, que activa una PROTENA G, que activa la ADENIL CICLASA y que transforma el ATP en AMPc. Este AMPc puede actuar sobre el canal de membrana, abrindolo. 3. El NEUROTRANSMISOR y el RECEPTOR provocan que la PROTENA G active la FOSFOLIPASA C (PLC). La capacidad de estos RECEPTORES para estimular la va de segundo mensajero FOSFATIDILINOSITOL est mediada por la activacin de la FOSFOLIPASA C, que cataliza la HIDRLISIS del FOSFATIDILINOSITOL en los 2 MENSAJEROS INOSITOL TRIFOSFAT (IP3) y DIACILGLICEROL. Ej: El IP3 acta sobre el R. ENDOPLASMATICO liberando el Ca+2 INTRACELULAR. El DIACILGLICEROL, en presencia de Ca+2, activa la PROTEIN KINASA, la qual FOSFORILA un canal i este se ABRE. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMTICA Cuando se activan, o bien funcionan directamente como ENZIMAS o estn ASOCIADOS con ENZIMAS. La mayora son PROTENAS TRANSMEMBRANALES sencillas, con un sitio de unin fuera de la clula y un sitio cataltico dentro. - FUNCIONES: Actan como FACTORES de CRECIMIETO: respuesta lenta expresin gnica. CRECIMIENTO, PROLIFERACIN, DIFERENCIACIN, MODULAN el SUPERVIVENCIA CELULAR. ADHESIN y MIGRACIN CELULAR: CNCER. RECEPTORES de MEMBRANA: ACTIVIDAD ENZIMTICA. ASOCIADOS a complejos con ACTIVIDAD ENZIMTICA (quinasas). METABOLISMO y la

Hay 2 clases de RECEPTORES:

1. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMATICA INTRINSECA: - RECEPTORES GUANIL CICLASA (Producen GMPc en el citoplasma.) - RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSIN QUINASA. (No presentan zonas catalticas, no se asocian PG ni canales inicos) - RECEPTORES TIROSIN FOSFATASA. (Retiran grupos fosfato de residuos de tirosina de protenas seal) - RECEPTORES SERINA/TREONINA QUINASA. (Fosforilan residuos especficos de Ser o Thr.) 2. RECEPTORES TIROSIN QUINASA. (IMP) Transfieren FOSFATOS (ATP) a una TIROSINA (Tir). - FUNCIONES: A. ENZIMATICA, activa a: GTPasas FOSFOLIPASA C (PLC) QUINASAS del INOSITOL TRIFOSFAT (IP3) TIR-FOSFATASAS con dominio SH

B. PROTEINAS ADAPTADORAS RECEPTORES para la INSULINA PROTEINAS asociadas a FACTORES de CRECIMIENTOFC

C. PROTENAS ESTRUCTURALES ANEXINAS, CONEXINAS y CLATRINAS (vesculas) VINCULINA, PAXILINA, TALINA, TENSINA (contactos focales) COMPLEJO CADERINA-CATENINA (CAMs)

D. OTRAS FACTORES de TRANSCRIPCIN

RECEPTORES ESTEROIDEOS Son MACROMOLECULAS INTRACELULARES que funcionan para TRANSPORTAR ESTEROIDES dentro del NCLEO donde actan para modular la ACTIVIDAD TRANSCRIPTORA.

REGULACION DE LAS TRANSCRIPCIONES MEDIANTE NEUROTRANSMISORES QUE FUNCIONAN A TRAVES DE SEGUNDOS MENSAJEROS. Los NEUROTRANSMISSORES que funcionan a travs de 2 MENSAJEROS tienen mucha influencia en la TRANSCRIPCIN; estas acciones ocurren a travs de MODIFICACIONES de los FACTORES de la TRANSCRIPCIN o de otras protenas que alteran secundariamente dichos factores. El AMP regula la TASA de TRANSCRIPCIN de cierta cantidad de GENES, todas estas acciones estan mediadas por un factor de trascripcin de protenas fijadoras de elementos de respuesta de AMPc RESPONSE ELEMENTSBINDING PROTEIN (CREB). Esta

protena se FOSFORILA en respuesta al AMPC, la fosforilacin activa la propiedad reguladora transcripcional de la CREB; Esta se une a secuencias especificas de ADN y constituye un factor frecuente de transcripcin. Existen adems otras protenas como AP, NFIC-G y otras.

NEUROTRANSMISSORES - En funcin de sus caractersticas pueden ser sintetizados en el SOMA o en la PORCIN PRESINAPTICA. - En el ESPACIO INTERSINAPTICO actuaran sobre los RECEPTORES de la PORCIN POSTSINAPTICA, provocando o no un POTENCIAL de ACCIN. - Su LIBERACIN depende de la [Ca2+] en la zona PRESINAPTICA, ya que cuanto + Ca2+ haya + NEUROTRANSMISORES se liberaran. - El nmero de NEUROTRANSMISORES en este momento es, al menos de 50 y est creciendo rpidamente. El gran nmero de sustancias reconocidas por su ACTIVIDAD NEUROTRANSMISORA y la DIVERSIDAD FUNCIONAL de las mismas hace que hablemos de 2 tipos de neurotransmisin: 1. El SISTEMA RPIDO que hace referencia a la ACCIN INMEDIATA y BREVE de los neurotransmisores clsicos. 2. El SISTEMA LENTO que hace referencia a la ACCIN aparentemente de LARGA DURACIN y la ACCIN MODULADORA de los neurotransmisores clsicos.

TIPOS DE NEUROTRANSMISORES NEUROTRANSMISSORES PEQUEOS ACETILCOLINA AMINOACIDOS: GABA, GLUTAMATO, GLICINA, ASPARTATO. CATECOLAMINAS: SEROTONINA, ADRENALINA, NORADRENALINA, HISTAMINA, DOPAMINA

NEUROTRANSMISSORES GRANDES NEUROPEPTIDOS: COLECISTOKININA (CCK), PEPTIDO VASOACITVO INTESTINAL (VIP), SUSTANCIA P, ENCEFALINAS, ENDORFINAS, SOMATOSTATINA,

ACETILCOLINA
- Est presente tanto en PLANTAS como en MAMIFEROS SUPERIORES. - La ACETILCOLINA (ACh) es el NEUROTRANSMISOR especfico de: - SISTEMA NERVIOS CENTRAL (SNC) - Se encuentra ampliamente distribuida en el ENCEFALO y es un neurotransmisor clave para la REGULACIN de los NIVELES de VIGILANCIA y en el FUNCIONAMIENTO de GRANDES AREAS de ASOCIACIN. - PRESENTA RECEPTORES MUSCARINICOS y NICOTINICOS. - ORGANOS DIANA (VISCERAS)(MUSCULO LISO) del SISTEMA NERVIOSO PARASIMPATICO (SNP). Presenta RECEPTORES MUSCARINICOS (METABOTROPICOS), que actan a travs de PROTEINA G.

- PLACAS NEUROMUSCULARES - SINAPSIS COLINERGICA provoca: - EXCITACIN de la MUSCULATURA ESQUELETICA. - INHIBICIN en la MUSCULATURA CARDIACA.

- Este fenmeno NO es consecuencia del NEUROTRANSMISSOR ACh, sino de la naturaleza de los CANALES IONICOS controlados por los RECEPTORES COLINRGICOS POSTSINAPTICOS. - En la Msc. ESQUELETICA el CONTROL se ejerce sobre el CANAL IONICO del Na+ y en la Msc. CARDIACA y en VISCERAS en general sobre el CANAL INICO del K+ - Presenta RECEPTORES NICOTINICOS.

RECEPTORES COLINERGICOS Hay gran DIVERSIDAD de RECEPTORES MUSCARINICOS y NICOTINICOS, ya que cada tipo de RECEPTOR tiene protenas diferentes. Esto explica las diferentes REACCIONES para un mismo ESTIMULO. La RESPUESTA no viene DETERMINADA por el NEUROTRANSMISSOR sino que es controlada por el RECEPTOR Hay 2 tipos de receptores colinrgicos: - NICOTINICOS: Son de tipo IONOTROPICO. Hay 7 SUBTIPOS (N1,N2,,N6,N7) diferentes. Cada SUBTIPO presenta 9 SUBUNIDADES y 3 SUBUNIDADES . - Este tipo de RECEPTOR est presente en las PLACAS NEURALES y SNC, y son de RESPUESTA RAPIDA. - Controlan la APERTURA / CIERRE de los CANALES Na+ - El RECEPTOR NICOTINICO de la ACh es, seguramente, el receptor mejor conocido en toda la NEUROTRANSMISSION. Su importancia histrica procede de la MIASTENIA GRAVIS, grave PATOLOGA MUSCULAR AUTOINMUNE que, abri el camino para los usos no teraputicos de ANTICOLINESTERASICOS. - En la MIASTENIA GRAVIS, los ANTICUERPOS bloquean, alteran, o destruyen los RECEPTORES de ACh en la PLACA NEUROMUSCULAR, lo cual evita que ocurra la CONTRACCIN MUSCULAR. Estos ANTICUERPOS son producidos por el propio SISTEMA INMUNITARIO del cuerpo. As pues, la MIASTENIA GRAVIS es una ENFERMEDAD AUTOINMUNE, porque el sistema inmunolgico, se ataca a s mismo por error. - El TRATAMIENTO ms utilizado para la MIASTENIA GRAVIS, son los FARMACOS INHIBIDORES de la ACETILCOLINESTERASA, as se aumenta el TIEMPO de ACTIVACIN de ACh en el ESPACI INTERSINAPTICO. - MUSCARINICOS: Son de tipo METABOTROPICO. HAY 5 SUBTIPOS (M1, M2,, M5) - Este tipo de RECEPTOR est PRESENTE en GANGLIOS PERIFERICOS, VISCERAS (MUSCULO LISO) y SNC, y son de RESPUESTA LENTA, a pesar de que sus efectos son mucho ms DURADEROS que los de los NICOTINICOS.

- Controlan la APERTURA / CIERRE de los CANALES K+ - TRANSDUCEN su seal a travs de las membranas por interaccin con la PROTEINA G. - Las RESPUESTAS a la ESTIMULACIN del RECEPTOR MUSCARINICO son: 1. INHIBICION de la ADENILIL CICLASA - El RECEPTOR MUSCARINI inhibe a la ADENILIL CICLASA mediante la ACTIVACIN de una PROTEINA INHIBITORIA (Gs) adherida a GTP. Esta molcula COMPITE con la PROTEINA G activada para la REGULACIN de la ADENILIL CICLASA 2. ESTIMULACIN de la FOSFOLIPASA C - Los AGONISTAS MUSCARINICOS estimulan la HIDRLISIS de FOSFOINOSITOL por activacin de una FOSFOLIPASA C especfica. - LACTIVACIN de la FOSFOLIPASA C se da a travs de la PROTEINA G. - La HIDRLISIS del FOSFOINOSITOL produce 2 MENSAJEROS: INOSITOL TRIFOSFATO (IP3) (Moviliza el Ca2+ desde el R. ENDOPLASMATICO al CITOSOL, elevando su [ ]) y DIACILGLICEROL (Aumenta la actividad del Ca2+ y de la PROTEIN KINASA C) 3. REGULACIN de CANALES IONICOS. - Los AGONISTAS MUSCARINICOS tambin aumentan la CONDUCTANCIA especfica a K+ y por eso HIPERPOLARIZAN membranas CELULARES CARDIACAS y MUSCULATURA LISA.

La ACh, como tal, tiene muy POCO VALOR TERAPEUTICO por la facilidad orgnica de su HIDROLISIS; de ah que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que la qumica farmacutica haya dirigido sus pasos hacia la utilizacin de AGONISTAS y ANTAGONISTAS MUSCARINICOS y NICOTINICOS como expresin de una ACTIVIDAD AGONISTA y ANTAGONISTA COLINERGICA. AGONISTA: Sustancia externa que hace la misma funcin que el neurotransmisor ANTAGONISTA: Sustancia externa que bloquean la actividad del neurotransmisor. AGONISTAS MUSCARNICOS: METACOLINA, CARBACOL, BETANECOL, MUSCARINA, AGONISTAS NICOTINICOS: NICOTINA, N-ACETILTIOCOLINA, MUSCARINA, SALES DE ARECOLONA, ANTAGONISTAS MUSCARNICOS: ATROPINA, ESCOPOLAMINA, PIRENZEPINA, ANTAGONISTAS NICOTINICOS: TUBOCURANINA, SUCCINILCOLINA, DECAMETONIO,

METABOLISMO DE LACETILCOLINA

- La SINTESIS de ACh se realiza en el BOTON TERMINAL mediante la utilizacin de 2 sustancias, el ACETIL-CoA y la COLINA. Esta sntesis es fa mediante el sistema enzimtico ACETILCOLINATRANSFERASA AChT. - As pues, en la sntesis el proceso fundamental se refiere a la accin de la AChT, que ante la presencia de ACETIL-CoA y COLINA, deja libre el CoA y da como resultado el producto final de la REACCIN, el NEUROTRANSMISOR ACETILCOLINA. - En cuanto a su DEGRADACIN, el sistema enzimtico imprescindible para la catabolizacin, es la intervencin de la ACETILCOLINESTERASA (AChE) POSTSINAPTICA, que se une especficamente a la ACETILCOLINA y la rompe en 2 molculas, liberando los propios precursores de su sntesis: el ACETIL-CoA y la COLINA. - La AChE es una PROTEINA de MEMBRANA que se encuentra tanto en la MEMBRANA POSTSINAPTICA como en la MEMBRANA PRESINAPTICA. Su FUNCION es DEGRADAR ACh, as se podrn RENOVAR los elementos de sntesis (ACETIL-CoA y COLINA). - Estos PRODUCTOS de la DEGRADACIN, sern CAPTADOS por: - TRANSPORTE SELECTIVO a travs de la MEMBRANA PRESINAPTICA. - CELULAS GLIALES. - Gracias a esta REABSORCION de ACETIL-CoA i de COLINA se puede a volver a SINTETIZAR ACh en el TERMINAL PRESINAPTICO. - La importancia del Ca2+ en la TRANSMISIN COLINERGICA es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios 4 iones de Ca2+ para LIBERAR una VESICULA COLINERGICA. En cada VESICULA hay unas 10000 MOLECULAS de ACh. Las VESICULAS liberadas pasan al ESPACI INTERSINAPTICO. - A + VESICULAS liberadas + NEUROTRANSMISORES en el ESPACIO INTERSINAPTICO, y por lo tanto la POTENCIA del efecto sobre la PARTE POSTSINAPTICA AUGMENTA. - Es imprescindible mantener una [Ca2+] EXTRACELULAR mnima de 10-4 M para que la CONDUCCIN de un IMPULSO NERVIOSO termine con la LIBERACIN de ACETILCOLINA. - Por tanto, la ELIMINACIN del Ca2+ EXTRACELULAR o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la competencia del MAGNESIO (Mg2+), DISMINUYE e incluso INHIBE la LIBERACIN de ACETILCOLINA, como ocurre con algunos VENENOS y TOXINAS, como la toxina botulnica (BOTOX). - La [ ] de ACh en el ESPACIO INTERSINAPTICO depende de la LIBERACIN de ACh y de la ACTIVIDAD de la ACETILCOLINESTERASA. - Se puede actuar MODULANDO la ACTIVIDAD de la AChE: - Si INHIBIMOS AChE MAYOR TIEMPO de ACTIVIDAD ACh + ACCIN POSTSINAPTICA - Si ESTIMULAMOS AChE MENOR TIEMPO de ACTIVIDAD ACh

- ACCIN
POSTSINAPTICA

(DISMINUCIN de la CAPACIDAD de TRANSMISSION NERVIOSA) - A nivel de MUSCULATURA ESQUELETICA, si hay una INHIBICIN de AChE, sestimula + TEMPS la SINAPSIS, y el RESULTADO es un AUGMENTO de la CONTRACCIN MUSCULAR. - En el SNC bsicamente, a nivel de CORTEX e HIPOCAMPO hay haces de VIAS COLINERGICAS que utilizan bsicamente la ACh. Las inhibiciones de la ACETILCOLINESTERASA se utilizan sobre todo para la DEPRESSIN, a nivel de estas AREAS.

CATECOLAMINAS - Se encuentran en el SNC, SNA (concretamente en SNS) i tambin en los GANGLIOS.

- Son SUSTANCIAS SINTETIZADAS en el TERMINAL PRESINAPTICO. - Las CATECOLAMINAS son derivados de la TIROSINA: - Todas las clulas que SINTETIZAN CATECOLAMINAS, contienen TIROSINA HIDROXILASA (TH), esta es un enzima de cantidad limitada en sus rutas metablicas. - La TH es una OXIDASA de accin combinada que usa el O2 MOLECULAR y la TIROSINA como sustratos y la BIOPTERIDINA como cofactor. ADRENALINA / NORADRENALINA - La NORADRENALINA, juntamente con la DOPAMINA, es la CATECOLAMINA + importante en el SNC. - La ADRENALINA tambin puede funcionar como NEUROTRANSMISOR, aunque siempre acta en forma de HORMONA, ya que tiene unas consecuencias iguales a las de la NORADRENALINA. - La NORADRENALINA se sintetiza en el TERMINAL POSTSINAPTICO de una neurona. En cambio la ADRENALINA se sintetiza bsicamente en la MEDULA de las GLANDULAS SUPRARENALES. METABOLISMO DE LA NORADRENALINA / ADRENALINA. 1. A partir de la OXIDACIN de una TIROSINA, gracias al enzima TIROSINA HIDROXILASA, obtenemos una molcula que recibe el nombre de L-DOPA. Este primer paso se da en la SINTESIS de todas las CATECOLAMINAS. 2. La DOPA DESCARBOXILASA es un enzima que CATALIZA la eliminacin del GRUPO CARBOXILO (COOH) de la DOPA para formar DOPAMINA. 3. Para pasar de DOPAMINA a NORADRENALINA interviene otro enzima llamado DOPAMINA- HIDROXILASA. Esta enzima (D H) es una OXIDASA que usa O2 MOLECULAR para formar un GRUPO HIDROXILO (OH) que se aadir a la cadena lateral de la DOPAMINA. 4. En las CLULAS CROMAFINICAS que sintetizan ADRENALINA, el paso final de la ruta est catalizado por el enzima FENILETANOLAMINA N-METILTRANSFERASA (PNMT). Esta enzima permite pasar de NORADRENALINA hasta ADRENALINA.

RECEPTORES DE LAS CATECOLAMINAS Hay 2 tipos de RECEPTORES NORADRENERGICOS: RECEPTORES -ADRENERGICOS - 1: Son receptores POSTSINAPTICOS, tendrn un EFECTO EXCITATORIO. Hay 3 SUBTIPOS diferentes de RECEPTORES 1. - 2: Pueden ser: - RECEPTORES PRESINAPTICOS, tendrn un EFECTO AUTOREGULADOR. Es un AUTORECEPTOR, responden a los NEUROTRANSMISSORES liberados por la propia NEURONA. Generalmente REGULAN la LIBERACIN de estos NEUROTRANSSORES, es un mecanismo de FEED-BACK. - RECEPTORES POSTSINAPTICOS, tendrn un EFECTO EXCITATORIO. - Hay 3 SUBTIPOS diferentes de RECEPTORES 2. RECEPTORES -ADRENERGICOS

1: Son RECEPTORES POSTSINAPTICOS. Predominan en CORAZN i en CORTEX CEREBRAL. 2: Son RECEPTORES POSTSINAPTICOS. Predominan en PULMN, en VASOS i en CEREBELO. - Algunos tejidos, como por ejemplo el CEREBRO, presentan a la vez RECEPTORES 1 y 2.

3: Son RECEPTORES POSTSINAPTICOS. Predomina en TEJIDO ADIPOSO MARRN de recin nacidos i de algunos roedores. - Tanto los RECEPTORES -ADRENERGICOS como los RECEPTORES -ADRENERGICOS actan mediante el SISTEMA de la PROTENA G. - La PROTENA G acta sobre FOSFORILASAS con ALTA diversidad de ACCIONES: 1. ACCIN INMEDIATA: Acta directamente REGULANDO, a travs de FOSFORILACION de protenas de los CANALES IONICOS. 2. ACCIN A LARGO PLAZO: Acta sobre FACTORES TRANSCRIPCIONALES NUCLEARES (CREB), esto repercute en la SINTESIS de nuevas PROTENAS. DOPAMINA - La DOPAMINA es la CATECOLAMINA + importante, ya que presenta una localizacin ENCEFLICA + elevada que la NORADRENALINA. - Las NEURONAS que contienen DOPAMINA pueden dividirse en 3 grupos principales: Las NIGROESTRIADAS. Las MESOCORTICALES. Las TUBERHIPOFISIARIAS.

- Aproximadamente el 80% de toda la DOPAMINA que se encuentra en el CEREBRO se halla en el CUERPO ESTRIADO. METABOLISMO DE LA DOPAMINA 1. A partir de la OXIDACIN de una TIROSINA, gracias al enzima TIROSINA HIDROXILASA, obtenemos una molcula que recibe el nombre de L-DOPA. Este primer paso se da en la SINTESIS de todas las CATECOLAMINAS. 2. La DOPA DESCARBOXILASA es un enzima que CATALIZA la eliminacin del GRUPO CARBOXILO (COOH) de la DOPA para formar DOPAMINA.

RECEPTORES DOPAMINRGICOS - Todos los RECEPTORES DOPAMINERGICOS pertenecen a la SUPERFAMILIA de receptores ASOCIADOS a la PROTENA G, con un EXTREMO AMINO TERMINAL EXTRACELULAR, 7 PASOS TRANSMEMBRANARIOS y un EXTREMO CARBOXI TERMINAL INTRACELULAR.

- La localizacin de los RECEPTORES DOPAMINERGICOS puede ser PRESINAPTICA (AUTORECEPTORES) o POSTSINAPTICA. - Existen 5 RECEPTORES DOPAMINERGICOS diferentes (D1, D2,, D5), estos 5 se clasifican en 2 SUBFAMILIAS: 1. SUBFAMILIA D1: Incluye a los RECEPTORES D1 y D5 2. ACTIVAN a la ADENILIL CICLASA (AC), por medio de la PROTEINA G. Se obtiene AMPc a travs de la HIDRLISIS de ATP - Se LOCALIZAN en: - REGIN POSTSINAPTICA: Son responsables de la ACCIN BIOLOGICA de la DOPAMINA. - PREDOMINAN en la SNC, aunque tambin se encuentran en el SN PERIFERICO. 3. SUBFAMILIA D2: Incluye a los RECEPTORES D2, D3, D4. - INHIBEN a la ADENILIL CICLASA (AC), mediante la PROTEINA G. - ACTIVAN los CANALES de K+ operados por RECEPTORES IONOTROPICOS. - ESTIMULAN a la FOSFOLIPASA C (PLC), se obtendr INOSITOL TRIFOSFATO (IP3) y DIACILGLICEROL (DAG). - Se LOCALIZAN en: - REGIN PRESINAPTICA: Son AUTORECEPTORES, constituyen uno de los principales mecanismos responsables de la TRANSMISIN DOPAMINRGICA. La ESTIMULACION de estos AUTORECEPTORES se traduce en una INHIBICIN de la LIBERACIN de DOPAMINA. - REGIN POSTSINAPTICA: Son responsables de la ACCIN BIOLOGICA de la DOPAMINA. - PREDOMINAN en la SNC, aunque tambin se encuentran en el SN PERIFERICO. SEROTONINA

- La INDOLALQUILAMINA 5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT) o SEROTONINA fue identificada por el

inters de sus EFECTOS HIPERTENSORES CARDIOVASCULARES. - La SEROTONINA es una SUSTANCIA HIDROFILICA, este hecho har que NO pueda traspasar la BARRERA HEMATONCEFALICA. - La SEROTONINA es PRECURSOR de la MELATONINA.

METABOLISMO DE LA SEROTONINA - No todas las clulas que contienen SEROTONINA, la SINTETIZAN. Las PLAQUETAS por ejemplo NO sintetizan SEROTONINA, sino que la ACUMULAN a travs de TRANSPORTE ACTIVO. - El primer paso para la SINTESIS de SEROTONINA es el TRANSPORTE FACILITADO del Aa LTRIPTOFANO desde la SANGRE hasta el CEREBRO. 1. Las NEURONAS SEROTONINERGICAS contienen la enzima TRIPTFANOHIDROXILASA, que convierte el TRIPTOFANO en 5-HIDROXITRIPTOFANO (5-HTP). Esta enzima es una OXIDASA ya que requiere O2 molecular y el cofactor BIOPTERIDINA. 2. Otra enzima es la DESCARBOXILASA que convierte el 5-HTP en 5-HT (SEROTONINA), esta enzima est presente tanto en neuronas SEROTONINERGICAS como en neuronas CATECOLAMINERGICAS. CATABOLISMO DE LA SEROTONINA - EL primer factor que interviene en la DEGRADACIN es la enzima MONOAMINOOXIDASA (MAO), esta produce una DESAMINACION OXIDATIVA de la SEROTONINA convirtindola en 5-HIDROXIINDOLEACETALDEHDO. - El 5-HIDROXI-INDOLEACETALDEHDO es oxidado por una ALDEHDO DESHIDROGENASA dependiente de NAD+ para formar CIDO 5-HIDROXI-INDOLACTICO (5-HIAA) - Hay al menos 2 ISOENZIMAS de MAO, denominadas como tipo A y tipo B. - El MAO se encuentra en el ESPACI INTERSINAPTICO.

RECEPTORES SEROTONINERGICOS - Existen unos 7 tipos de RECEPTORES para la SEROTONINA. - Se UBICAN varias regiones dentro del SNC. - RECEPTRORS 5-HT1: Son RECEPTORES METABOTROPICOS, que actan a travs de la PROTEINA G. Hay 4 subtipos: - R. 5-HT1A: INHIBIE la ADENILIL CICLASA. Es un AUTORECEPTOR. - R. 5-HT1B: INHIBIE la ADENILIL CICLASA. - R. 5-HT1C: HIDROLISIS del FOSFATIDIL INOSITOL - R. 5-HT1D: INHIBIE la ADENILIL CICLASA. - RECEPTROR 5-HT2: Es un RECEPTOR METABOTROPICO, que acta a travs de PROTEINA G. - INHIBIE la ADENILIL CICLASA. - RECEPTROR 5-HT3: ES un RECEPTOR IONOTROPICO. - Acta REGULANDO al CANAL Na+, por lo tanto es un RECEPTOR EXCITADOR, ya que provocara DESPOLARIZACIN. - RECEPTROR 5-HT4: Es un RECEPTOR METABOTROPICO, que acta a travs de PROTEINA G. - ESTIMULA a la ADENILIL CICLASA. - La mayora de estos receptores son POSTSINAPTICOS. - La DROGA ALUCINOGENA LSD es una sustancia AGONISTA de la SEROTONINA, esta acta sobre los RECEPTORES METABOTROPICOS. - La mayora de FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS son AGONISTAS de la SEROTONINA. - Uno de los RECEPTORES de la SEROTONINA esta RELACIONADO con el VOMITO, as si INHIBIMOS este RECEPTOR se evita el VOMITO. - Hay 3 RECEPTORES (5-HT1A, 5-HT1C, 5-HT2) que estn relacionados con la MIGRAA.

FUNCIONES DE LA SEROTONINA - FUNCION HIPOTALAMO-HIPOFISIARIA.

CONDUCTA ALIMENTARIA. - La SEROTONINA acta como MODULADORA de los PATRONES NATURALES de COMIDA y de la SELECCIN de ALIMENTOS, a travs de su accin sobre el HIPOTALAMO. - La ESTIMULACION SEROTONINERGICA reduce la INGESTA de comida a travs de MECANISMOS de SACIEDAD. - La INHIBICIN SEROTONINERGICA aumenta la INGESTA de comida. TERMOREGULACIN - La ESTIMULACIN de los RECEPTORES 5-HT2 provoca un AUGMENTO de la TEMPERATURA CORPORAL. - La ESTIMULACIN de los RECEPTORES 5-HT1A PRESINAPTICOS, induce la aparicin de HIPOTERMIA. RESPUESTA NEUROENDOCRINA. La SEROTONINA tiene efectos facilitadotes sobre la SECRECIN de PROLACTINA, BETAENDORTINA, HORMONA DEL CRECIMIENTO, ACTH y CORTISOL.

CICLO SUEO-VIGILIA Durante la VIGILIA la descarga de las CELULAS SEROTONINRGICAS y NORADRENERGICAS se produce de manera REGULAR y TNICA. Durante el SUEO la descarga de ambos disminuye dramticamente, la VELOCIDAD de DESCARGA es ms LENTA

AMINOACIDS
- Los NEUROTRANSMISORES Aa solo actan a nivel del SNC. AMINOACIDS EXCITADORS - Se denominan AMINOACIDOS EXCITADORES a aquellos que actan como NEUROTRANSMISORES y que tienen un efecto especfico de ACTIVACIN en los efectores, particularmente en las NEURONAS POSTSINAPTICAS del sistema nervioso. - Hay 3 tipos de NEUROTRANSMISSORES Aa EXCITADORS diferentes: GLUTAMATO, HISTAMINA, ASPARTATO GLUTAMAT

- El GLUTAMATO es un NEUROTRANSMISSOR EXCITATORIO de amplia e intensa distribucin en el SNC (El 90% de las NEURONAS del CORTEX CEREBRAL son GLUTAMINERGICAS). - El GLUTAMAT se encuentra involucrado en procesos tan diversos como la EPILEPSIA, las LESIONES CEREBRALES ISQUEMICAS, el APRENDIZAJE, las PERCEPCIONES y en la MEMORIA a LARGO PLAZO. - El 80% de la ENERGIA que consume el CEREBRO esta destinada a la REPOLARIZACIN de la membrana despus de la accin del GLUTAMATO. - La mayora de NEURONAS SENSORIALES y las MOTONEURONAS son GLUTAMINERGIQUES, es decir presentan GLUTAMTO en sus SINAPSIS. - El GLUTAMAT aumenta la PERMEABILIDAD para el Na+ y el Ca2+ provocando POTENCIALES EXCITATORIOS, por DESPOLARIZACIN de la membrana de la NEURONA. Es por tanto un GRAN EXCITADOR CEREBRAL. - El GLUTAMAT es PRECURSOR del GABA (AMINOACID INHIBIDOR). - La [ ] de glutamato en el terminal presinptico es de 10 milimolar (mM). - La [ ] en el espaci intercelular es de 1 mM (10 rdenes de magnitud inferior.) METABOLISMO DEL GLUTAMATO - El GLUTAMATO es un Aa NO ESENCIAL que no puede cruzar la BARRERA HEMATOENCEFALICA; por lo tanto, no es accesible al CEREBRO mediante la CIRCULACIN. As pues, se SINTETIZA a partir de la GLUCOSA y una gran variedad de otros precursores - COMO SE OBTIENE EL GLUTAMATO? - El enzima AMINO -TRANSFERASA, es el encargado de TRANSFORMAR el -CETOGLUTARATO hasta GLUTAMATO. Esta reaccin es una TRANSAMINACIN, es decir se le incorpora un NH2 al CETOACIDO para obtener el GLUTAMATO. - El -CETOGLUTARATO es un SUSTRATO intermediario del CICLO de KREBS y por lo tanto del METABOLISMO ENERGETICO de las NEURONAS. - Adems de la TRANSAMINACIN de CETOACIDOS, hay una segunda fuente para la obtencin del GLUTAMATO, estamos hablando de la GLUTAMINA, cuyo ALMACENAMIENTO se da en las CELULAS GLIALES. - As pues, se han localizado los ENZIMAS SINTETICOS y METABOLICOS para el GLUTAMATO en 2 compartimentos: Las CELULAS GLIALES y en las NEURONAS. - La SINTESIS y METABOLISMO del GLUTAMATO depende de la INTERACCIN entre TERMINALES NERVIOSOS y las CELULAS GLIALES:

1. En TERMINAL NERVIOSO las VESICULAS SINAPTICAS acumulan activamente GLUTAMATO a travs de procesos DEPENDIENTES del ATP y del Mg2+. 2. Cuando se LIBERAN las vesculas, i por lo tanto el GLUTAMATO como NEUROTRANSMISSOR al ESPACI INTERSINAPTICO, este es ABSORBIDO por la CELULA GLIAL. 3. La CELULA GLIAL mediante gasto de ATP i la GLUTAMINA SINTETASA incorpora el NITROGENO al GLUTAMATO para formar GLUTAMINA. 4. La GLUTAMINA es LIBERADA por la CELULA GLIAL al ESPACI INTERSINAPTICO, all ser CAPTURADA por la NEURONA mediante DIFUSIN SIMPLE a travs de la membrana. 5. UNA vez en el interior de la NEURONA a travs de lACCIN de la enzima GLUTAMINASA, se TRANSFORMA la GLUTAMINA en GLUTAMATO, el cual ya estar listo para ser LIBERADO otra vez en el ESPACI INTERSINAPTICO. - La GLUTAMINA es el principal DEPSITO de GLUTAMATO, ya que es mucho + ECONOMICO reutilizar la GLUTAMINA para formar GLUTAMATO, que no pas utilizar la VIA de la GLUCOSA mediante CICLO de KREBS que supone un GASTO ENERGETICO muy ELEVADO. - La presencia de ELEVADAS [ ] GLUTAMATO en el ESPACI INTERSINAPTICO, INHIBE la ACCIN de la GLUTAMINASA la cual es necesaria para FORMAR y LIBERAR GLUTAMATO. - La LIBERACIN de estos NEUROTRANSMISORES es Ca2+- DEPENDIENTE, y su INACTIVACIN, se produce principalmente por RECAPTACIN de Na+ - DEPENDIENTE.

RECEPTORES GLUTAMINERGICOS

- Existen bsicamente 2 tipos de RECEPTORES GLUTAMINERGICOS segn donde se encuentren UBICADOS, hablamos pues de: - RECEPTORES PRESINAPTICOS o AUTORECEPTORES. - RECEPTORES POSTSINAPTICOS.

RECEPTORS PRESINAPTICOS o AUTORECEPTORES. Este tipo de RECEPTORES constituyen uno de los principales mecanismos responsables de la TRANSMISIN GLUTAMINERGICA. La ESTIMULACION de estos AUTORECEPTORES se traduce en una INHIBICIN de la LIBERACIN de GLUTAMATO.

RECEPTORS POSTSINAPTICOS. - RECEPTORES IONOTROPICOS - Cuando estos RECEPTORES son ACTIVADOS, mediante el propio GLUTAMATO o AGONISTAS de este, se produce una DESPOLARIZACIN por una ENTRADA de Na+ y Ca2+. - El ION Mg2+ INHIBE a los RECEPTORES IONOTROPICOS. - Existen 3 tipos de RECEPTORES IONOTROPICOS diferentes: - AMPA - NMDA - KAINAT (KA) - RECEPTORES METOBOTROPICOS - Estn ASOCIADOS a la PROTEINA G la cual acta sobre ENZIMAS CITOPLASMATICOS. - Pueden REGULAR a los RECEPTORS IONOTROPICOS. - REGULAN + de 100 GENES diferentes. - La ACTIVACIN de los RECEPTORES METABOTPICOS produce: - FOSFORILACIN del FOSFOTIDILINOSITOL, dando 2 subproductos: - INOSITOL TRIFOSFATO (IP3): El cual produce la liberacin de Ca2+ i por tanto una aumento de la [ ] INTRACELULAR de Ca2+. - DIACILGLICEROL (DAG): Produce la liberacin de PROTEIN KINASA C (PKc). - INCREMENTA o DISMINUYE los NIVELES de AMPc / GMPc mediante laccin de la ADENILIL CICLASA y la GUANILIL CICLASA. - Hay 2 tipos diferentes:

- ACIDO AMINOCICLOPENTIL DICARBOXLICO (ACPD) - ACIDO L-2-AMINO-4-FOSFONOPINICO (L-AP4) - Los RECEPTORES METABOTROPICOS han demostrado ejercer una amplia variedad de EFECTOS MODULADORES en la TRANSMISSIN SINAPTICA tanto EXCITATORIA como INHIBITORIA, como era de esperar si el receptor est asociado a mltiples ENZIMAS EFECTORES. PLASTICIDAD SINAPTICA - Las SEALES que transmite el GLUTAMATO estn relacionadas con la MEMORIA o POTENCIACIN A LARGO PLAZO. - La POTENCIACIN a LARGO PLAZO (LTP) es una forma resistente de MEJORA SINAPTICA, que consiste en la APARICIN y DESAPARICIN de DENDRITAS. Es la forma de PLASTICIDAD SINPTICA mejor estudiada. Se trata de un INCREMENTO DEPENDIENTE de la ACTIVIDAD en la eficacia sinptica que podra ASOCIARSE a algunas formas de APRENDIZAJE y MEMORIA en el cerebro. - En la FORMACIN de la LTP estn implicados mecanismos PRE y POSTSINAPTICOS. - Las NEURONAS GLUTAMINERGICAS que DESCARGAN de manera INTENSA (PULSOS CONTINUOS) durante POCO TIEMPO y de forma REPETIDA, provocan el paso de GRANDES CANTIDADES de GLUTAMATO al ESPACI INTERSINAPTICO. - Esta elevada [ ] de GLUTAMATO provoca una ESTIMULACIN de los RECEPTORES IONOTROPICOS y METABOTROPICOS, que a la vez desencadenaran una cascada de procesos los cuales acabaran con la ESTIMULACIN, a partir de un FACTOR NUCLEAR desbloqueador de GENES (CREB), de la SINTESIS de PROTENAS que provoca el AUGMENTO de las CONEXIONES SINAPTICAS. - Este aumento de la SINTESIS PROTEICA provoca una REORGANITZACI de la SINAPSIS a nivel de las DENDRITAS - Por otra parte la MEMORIA a CORTO PLAZO depende de PULSOS no CONTINUOS, adems de no estar ASOCIADA a la SINTESIS PROTEICA. - La PLASTICIDAD NEURONAL se ve afectada por diferentes tipos de DROGAS como por ejemplo: la NICOTINA, la COCAINA, El GLUTAMATO como NEUROTOXINA - El GLUTAMATO adems de sus potentes EFECTOS EXCITATORIOS en los RECEPTORES de GLUTAMATO, son potentes NEUROTOXINAS. - Cuando hay una DESCARGA MASSIVA de NEURONAS GLUTAMINERGICAS se da una CONTAMINACIN NEUROTOXICA, esto es debido a la ENTRADA de IONES Na+. Esta ENTRADA masiva de Na+ provoca la ENTRADA de Cl- i H2O, para intentar igualar la [ ] de CARGAS.

- La ENTRADA de H2O provoca un EDEMA NEURONAL, el cual puede llevar a la MUERTE de la NEURONA.

AMINOACIDS INHIBIDORS - Se denominan AMINOACIDOS INHIBIDORES a aquellos que actan como NEUROTRANSMISORES y que tienen un efecto especfico de INHIBICIN en los efectores, particularmente en las NEURONAS POSTSINAPTICAS del sistema nervioso. - Hay 3 tipos de NEUROTRANSMISSORES Aa EXCITADORS diferentes: GABA, GLICINA, TAURINA

GABA (CIDO AMINOBUTRICO) - Es el INHIBIDOR UNIVERSAL del SNC. - El GABA est presente en altas [ ] en muchas REGIONES CEREBRALES, tambin se encuentra en CEREBELO, i en menos proporcin en MEDULA. - El GABA aumenta la PERMEABILIDAD para el Cl- provocando POTENCIALES INHIBITORIOS, por HIPERPOLARIZACIN de la membrana de la NEURONA. Es por tanto un GRAN INHIBIDOR CEREBRAL. - FORMULA:

- Tiene mltiples funciones dentro del SNC. - ALTERACIONES del SISTEMA GABAMINERGICO participa en trastornos NEUROLOGICOS y PSIQUIATRICOS en humanos, as pues desencadena: la COREA de HUNTINGTON, EPILEPSIA, ALCOHOLISMO, EZQUIZOFRENIA, TRANSTORNOS del SUEO, ENFERMEDAD de PARKINSON, HIPERACTIVIDAD, SENSACIONES de ANGUSTIA,) METABOLISMO DEL GABA - La SINTESIS del GABA se obtiene a partir de 2 precursores el -CETOGLUTARATO y la GLUTAMINA, los cuales darn GLUTAMATO y a partir de all el GABA.

1. PARA OBTENER GLUTAMATO: - El enzima AMINO -TRANSFERASA, es el encargado de TRANSFORMAR el -CETOGLUTARATO hasta GLUTAMATO. Esta reaccin es una TRANSAMINACIN, es decir se le incorpora un NH2 al CETOACIDO para obtener el GLUTAMATO. - El -CETOGLUTARATO es un SUSTRATO intermediario del CICLO de KREBS y por lo tanto del METABOLISMO ENERGETICO de las NEURONAS. - A partir de la REUTILIZACIN de la GLUTAMINA se puede obtener GLUTAMATO. 2. La enzima dependiente del FOSFATO de PIRIDOXAL (PP), llamada GLUTAMATO DESCARBOXILASA (GAD), transforma el GLUTAMATO en CIDO AMINOBUTRICO (GABA). - La presencia de GAD es, por tanto, el mejor INDICADOR de una ACTIVIDAD GABAMINERGICA.

CATABOLISMO DEL GABA - La GABA -CETOGLUTARATO TRANSAMINASA (GABA-T), es la nica enzima que DEGRADA el GABA para formar GLUTAMATO y SEMIALDHEIDO SUCCNICO. - La ENZIMA ha sido localizada en MITOCONDRIAS de NEURONAS y ms [ ] en MITOCONDRIAS de ASTROCITOS. La actividad de esta enzima, al igual que las enzimas relacionadas con el ciclo del GABA, es alta en el momento del nacimiento y disminuye progresivamente hasta la vida adulta.

- La LIBERACIN del GABA es Ca2+ DEPENDIENTE. - La RECAPTURA del GABA es el medio de INACTIVACIN. El GABA que no interacciona con los RECEPTORES POSTSINAPTICOS es recaptado bien sea por la NEURONA PRESINAPTICA o por las CLULAS GLIALES, estas ltimas actan de DEPOSITO de GABA mediante la FORMACIN de GLUTAMINA. RECEPTORES GABAMINERGICOS - Se distinguen 2 tipos de RECEPTORES GABAMINERGICS: - El GABA-A: Son RECEPTORES IONOTROPICOS. - El RECEPTOR GABA-A situado en la membrana plasmtica del terminal POSTSINAPTICO es el que se relaciona con los RECEPTORES de las BENZODIACEPINES (BZD). - El RECEPTOR GABA-A abren CANALES de Cl- y son por lo tanto INHIBIDORES de la CONDUCCIN del IMPULSO NERVIOSO.

- Estos RECEPTORES son el punto de UNION de muchos ANESTESICOS CENTRALES AGONISTAS del GABA. Esto RECEPTORES son fciles de controlar a CORTO PLAZO.

- El GABA-B: Son RECEPTORES METABOTROPICOS - Se encuentra en la membrana plasmtica tanto del TERMINAL PRESINPTICO como del TERMINAL POSTSINPTICO. - No est ASOCIADO con CANALES de Cl- como el RECEPTOR GABA-A, sino que MODULAN canales de Ca2+ y de K+ por una interaccin con la PROTEINA G y la ADENIL CICLASA. - La UNIN de un AGONISTA al receptor GABA-B PRESINAPTICO DISMINUYE la ENTRADA de Ca2+ originando de esta forma MENOR LIBERACIN de GLUTAMATO y de CATECOLAMINAS. -La UNIN de un AGONISTA al receptor GABA-B POSTSINAPTICO AUMENTA la SALIDA de al MEDIO EXTRACELULAR produciendo un POTENCIAL INHIBITORIO LENTO. METABOLISMO - El cerebro pesa el 2% del peso total y su consumo es del 20% de la energa en estado de reposo. - Se consume lo mismo cuando se duerme que cuando se estudia, corre una maratn, etc. - Este 20% de energa se obtiene: - Glucosa 10% - Oxigeno 70% (en condiciones normales el cerebro utiliza casi todo el oxigeno que le llega) - El cerebro utiliza su energa (20%) para: - Mecanismos de transmisin neuronal.(75%) - Potenciales de accin (35%) - Metabolismo de receptores presinpticos (25%) - Neurotransmisores (Glutamato y Gaba) (3%) - Procesos de supervivencia de la neurona.(25%)

- A nivel del SNC la GLUCOSA sirve como fuente energtica i adems se utiliza para la sntesis de neurotransmisores bsicos como Glutamato i GABA.

-El cerebro requiere transportadores especiales para posibilitar los nutrientes que necesita, como glucosa, para cruzar la barrera hematoncefalica desde la sangre al cerebro. La barrera hematoncefalica es altamente selectiva. - As pues la [ ] de glucosa en el interior de la neurona i en el espacio extracelular es muy baja. Tambin hay una mnima reserva de glucgeno. - Las clulas gliales a travs de la glutamina ayudan a resintetizar el glutamato. - El metabolismo del cerebro vara durante la edad del individuo. - En las primeras fases de vida se da un metabolismo con capacidad de sintetizar cuerpos cetonicos (Ciclo de las pentosas fosfato). El mximo consumo energtico se da entre los 5 i 6 aos de edad. -En edad adulta (20 aos) se da un metabolismo residual en el cual se consume glucosa. - En un adulto el metabolismo depende bsicamente de la glucosa i del oxigeno que llegan a travs de los vasos. La interrupcin del aporte de oxigeno i de glucosa comporta alteraciones instantneas a nivel de vasos, gla i hormonas. - Las bombas de Na+/K+ permiten el funcionamiento de este metabolismo. Funcionan con aporte de Atp proveniente de la Glucosa i del Oxigeno. - En una situacin de normalidad el tejido venoso no tiene reservas de oxigeno y glucosa, es por eso que el cerebro es tan dependiente de estos 2 elementos. - Una prdida de la consciencia puede ser provocada por una interrupcin de la llegada de oxigeno al cerebro. - En un ICTUS o enfermedad vascular cerebral se producen afecciones fisiopatologas por las cuales un rea del cerebro ms o menos grande deja de estar irrigada durante un espacio de tiempo variable. - En la zona donde se ha producido la isquemia las consecuencias pueden ser muy variables. - La sintomatologa antes de padecer el ICTUS es: - Hormigueo. - Visin borrosa. - Haciendo una exploracin con estos sntomas se puede iniciar una fibrinlisis, as se disminuyen las consecuencias del ICTUS. - Tipos de ICTUS que se pueden observar: - ICTUS TROMBOTICO (75-80 %) - ICTUS HEMORAGICO (10-15%) - ICTUS TRANSITORIO ( 5-10%)

- La repercusin del ICTUS depende de la regin que se ve afectada. - En ICTUS trombotico i hemorrgico deja de llegar el oxigeno i la glucosa ( deja de estar irrigada una zona). - Una interrupcin en el aporte de oxigeno i glucosa tiene consecuencias a nivel de las neuronas, de las clulas gliales, del endotelio vascular, i de las neuronas que se encuentran a distancia (son las que se comunican con las neuronas de la regin afectada). - Afectacin del ICTUS a nivel neuronal: - Alrededor del rea afectada habr una serie de cambios: - Disminucin del pH (No habr glucosa, esto implicara la produccin de cuerpos cetonicos, los cuales harn que el pH disminuya.). - Cambio de [ ] de iones del interior hacia el exterior. (Sale K+ hacia el exterior). - Produccin de radicales libres con rotura de las membranas. - Alteracin del endotelio vascular dejando pasar macrfagos a esta zona. - Apoptosis de neuronas en la zona afectada. - A nivel de sinapsis se produce la liberacin de un neurotransmisor excitador muy abundante, el GLUTAMATO. As pues en resumen podramos decir: - Periodos prolongados de dao anxico en un tejido neuronal producidos, por ejemplo, durante un paro cardiaco o una apopleja trombtica, conducen a un dao celular isqumico y neurotoxicidad. - La deprivacin de oxgeno precipita una reduccin en los almacenes de energa dentro de los compartimentos neuronales y de las clulas gliales con acidosis y liberacin de radicales libres. - La reduccin de los almacenes de energa afecta al metabolismo celular, a las bombas inicas dependientes de la energa y a la capacidad de las clulas de mantener un potencial de membrana en reposo. - Consecuentemente, la despolarizacin de las clulas conduce a potenciales de accin y a la liberacin de glutamato desde los terminales presinpticos. - El glutamato liberado activa al AMPA postsinptico y a los receptores de NMDA. La entrada de Ca2+ a travs del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, incrementa la concentracin intracelular de Ca2+. - Una elevacin de Ca2+ intracelular desatara una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales permaneceran activados mucho tiempo despus de que el estmulo hubiera cesado.

- La incapacidad de estas clulas de mantener un potencial de reposo precipita un bucle de feedback positivo que lleva al dao o a la muerte celular. Afectacin del ICTUS a nivel vascular: - A nivel vascular es donde tiene lugar la fisiopatologa de la inflamacin. - Si hay una inflamacin los macrfagos acudirn hacia all, estos a su vez activaran unas interleucinas. - Las interleucinas actuaran sobre las clulas que tienen a su alrededor (clulas gliales, neuronas,) Tratamiento del ICTUS - Lo primero que hay que hacer es resolver la causa por la cual no llega Oxigeno i Glucosa. Esto lo realizamos mediante un tratamiento trombolitico, el cual consiste en dar activadores del plasminogeno. - Este tratamiento ser efectivo siempre que se revascularize el vaso, i las neuronas de su alrededor se puedan salvar (el oxigeno llega a de los vasos hasta las neuronas por difusin simple). - Tcnicamente para un tratamiento efectivo el ICTUS tiene que ser reciente, ya que el tiempo es un factor determinante para la recuperacin. Tratamiento experimental del ICTUS - Inhibir los receptores de glutamato, intentando evitar el dao provocado por el glutamato.

REGENERACI Y PLASTICITAT
- Tanto en el SNP como en el SNC acta tanto la REGENERACIN como la PLASTICIDAD. - En el SNP la REGENERACIN es + importante que la PLASTICIDAD. - En el SNC la PLASTICIDAD es + importante que la REGENERACIN (es muy dificil que se de).

REGENERACIN EN SNP - Se produce una lesin i se ve afectada la zona distal de la fibra nerviosa. - Que provoca esta lesin?: 1. Se produce una afectacin de los mecanismos de transporte ANTEROGRADO i RETROGRADO del AXN. 2. Inmediatamente despus de la lesin, las clulas mielinicas, producen FACTORES TROFICOS (IL-1, FNT ), estos tambin actan como FACTORES QUIMIOTACTICOS.

3. La lesin va acompaada de una reaccin inmediata de INFLAMACIN. 4. Los factores quimiotacticos y la inflamacin atraern y activaran a MACROFAGOS POLIMORFONUCLEARES en el lugar de la lesin. Estos macrfagos son clulas con capacidad de FAGOCITAR y DEGRADAR la parte lesionada. 5. Los FACTORES TROFICOS estimulan por va anterograda a la clulas gliales para que produzcan FACTORES DE CRECIMIENTO (FCN). 6. Estos factores de crecimiento estimulan de forma inmediata al ncleo para que sintetice protenas (ej: TUBULINA). La estimulacin al ncleo es casi inmediata pero la respuesta de sntesis es ms lenta. - Dependiendo del tipo de lesin la regeneracin ser mayor o menor. REGENERACIN EN SNC - Aqu la regeneracin es muy limitada, hay algo a nivel de estructura i es diferente que la del SNP. - La regeneracin es diferente y ms difcil debido a: Al importante papel que juegan las clulas gliales. La [ ] de clulas FAGOCITARIAS despus de la lesin es muy baja.

- La zona que tiene que crecer est totalmente desestructurada por el crecimiento masivo y anrquico de la gla, acaba formando una cicatriz en el tejido conectivo. - Adems aqu tambin se producen factores de crecimiento (FCN), pero bsicamente abundan SUSTANCIAS PROTEICAS que INHIBEN el crecimiento neuronal (Nogo A). - La protena Nogo A: Es sintetizada por las clulas Gliales. Interacciona con los receptores neuronales y a travs de un SISTEMA de KINASAS provoca la inactivacin del crecimiento del citoesqueleto de las neuronas.