ACTUALIZACIN

Lupus eritematoso sistmico (II) y sndrome antifosfolpido

M.C. Fernndez-Espartero
Seccin de Reumatologa. Hospital General Universitario de Mstoles. Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE Lupus. Criterios de valoracin de actividad. Hay cinco ndices cuantitativos para medir la actividad, pero en la prctica, la evaluacin se realiza en funcin de los rganos afectados, la gravedad de los sntomas y las alteraciones analticas. Formas de inicio. Existe una gran variabilidad clnica que va desde sntomas generales inespecficos hasta la afectacin de cualquier rgano. Actitudes diagnsticas. Se han elaborado unos criterios para su clasificacin de forma uniforme. Tratamiento. Se basa en medidas de carcter general y en el uso de antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, antimalricos e inmunosupresores. Sndrome antifosfolpido. Es un trastorno de hipercoagulabilidad caracterizado por la aparicin de trombosis de repeticin y morbilidad en el embarazo, asociado a la presencia de anticuerpos antifosfolpido. Manifestaciones clnicas y complicaciones. Los anticuerpos antifosfolpido son actualmente una de las principales causas conocidas de abortos de repeticin El sndrome antifosfolpido catastrfico es una complicacin potencialmente letal. Tratamiento. Se recomienda la profilaxis primaria en pacientes que presentan de forma persistente anticoagulante lpico o ttulos altos de anticuerpos anti-cardiolipina con dosis bajas de cido acetilsaliclico Tras una o varias trombosis el tratamiento debe ser anticoagulacin oral Dosis bajas de cido acetilsaliclico son efectivas para prevenir los abortos recurrentes Las pacientes con trombosis previas deben permanecer anticoaguladas con heparina durante todo el embarazo y el puerperio Si ha tenido prdidas fetales previas, preeclampsia grave o retraso del crecimiento intrauterino se usa heparina de bajo peso molecular ms dosis bajas de cido acetilsaliclico.

Lupus eritematoso sistmico

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad inflamatoria, crnica, autoinmune, multisistmica, de etiologa desconocida, que se caracteriza por presentar manifestaciones clnicas muy variables, con episodios de actividad y remisin, asociadas a la presencia de autoanticuerpos.

Criterios diagnsticos
Los criterios de clasificacin del LES se establecieron en 1982 y se revisaron en 1997, de acuerdo con la Sociedad Americana de Reumatologa1 (tabla 1). Se utilizan tambin para el diagnstico, siendo necesaria la presencia de, al menos, cuatro, pero es importante recordar que son criterios para la clasificacin de los enfermos con propsitos epidemiolgicos y de investigacin, y no deben retrasar el inicio del tratamiento si la sospecha es alta, de hecho un diagnstico clnico de lupus puede realizarse sin que se cumplan cuatro criterios.

Criterios de valoracin de actividad

La valoracin de la actividad de la enfermedad constituye el ncleo central del tratamiento del paciente. El estar al tanto de los cambios en la actividad del lupus es esencial para decidir el tratamiento farmacolgico adecuado para cada brote y para cada paciente. Actualmente hay 5 ndices cuantitativos aceptados para medir la actividad de la enfermedad, con buena correlacin entre ellos y con la evaluacin global del estado del paciente realizada por el mdico. Cuatro de estos ndices miden la actividad basndose exclusivamente en los datos clnicos sin incorporar la intencin de tratar, son el SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), el SLEDAI (SLE Disease Activity Index),
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TABLA 1

Criterios revisados del Colegio Americano de Reumatologa (1997) para la clasificacin del lupus eritematoso sistmico
Eritema malar Lupus discoide Fotosensibilidad lceras orales Artritis no erosiva Serositis Pleuritis, o pericarditis Enfermedad renal Proteinuria > 0,5 g/24 da, o presencia de cilindros celulares, o presencia de cilindros hemticos en el sedimento Alteraciones neurolgicas Convulsiones, o psicosis Alteraciones hematolgicas Anemia hemoltica, o leucopenia (< 4.000/mm3 en dos o ms ocasiones), o linfopenia (< 1.500/mm3 en dos o mas ocasiones), o trombopenia (< 100.000/mm3) no secundaria a frmacos Alteraciones inmunolgicas Anticuerpos anti-ADN a ttulo elevado Anticuerpos anti-Sm Anticuerpos antifosfolpido (anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de anticoagulante lpico o serologa lutica falsamente positiva) Anticuerpos antinucleares positivos: ttulo anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por otra prueba equivalente en ausencia de frmacos capaces de producir lupus inducido por los mismos
Se requiere la presencia simultnea o a lo largo del tiempo de 4 o ms criterios.

pero no existe un patrn definido en cuanto a la forma de inicio. Existe una gran variabilidad clnica que va desde sntomas generales inespecficos, manifestaciones articulares y cutneas (fig. 1), hasta afectacin de cualquier rgano, lo que conlleva grandes diferencias de unos enfermos a otros en cuanto a la evolucin y el pronstico. Los sntomas del aparato locomotor son la forma de presentacin ms frecuente5, pero en realidad puede iniciarse con la afectacin de cualquier rgano.

Actitudes diagnsticas
Las mltiples formas de presentacin clnica del LES en ocasiones dificultan el diagnstico, pudiendo adems simular otras enfermedades. Aunque el LES es una enfermedad que se diagnostica basndose en una serie de criterios clnicos y analticos, su diagnstico no debe reducirse a una mera suma de stos sin tener en cuenta el estado global del enfermo. La mayora de los estudios complementarios se dirigen especficamente al rgano afectado por la enfermedad. Las alteraciones hematolgicas son frecuentes, como la leucolinfopenia y la trombopenia. La velocidad de sedimentacin globular suele estar aumentada, mientras que la protena C reactiva suele ser normal, y sufre un marcado aumento en los casos de infeccin sobreaadida. El 98% de los pacientes tiene anticuerpos antinucleares y aproximadamente el 60%, ttulos altos de anticuerpos antiADn bicatenario, que son muy especficos de la enfermedad y se correlacionan con la actividad y con la presencia de nefritis. Algunos pacientes presentan distintas combinaciones en el perfil de anticuerpos que pueden cambiar en el curso de la evolucin de la enfermedad. La presencia de un patrn moteado de inmunofluorescencia sugiere la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antgenos extrables del ncleo. Entre stos se encuentran el anti-Sm, anti-Rnp, anti-Ro y anti-La. La actividad hemoltica del complemento est descendida y son frecuentes las concentraciones bajas del complemento C3 y C4. En las pruebas de coagulacin el alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada es

el SIS (SLE Index Score)2 y el ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement)3. Cada uno proporciona un baremo que refleja el grado de inflamacin. El BILAG (British Isles Lupus Assessment Group)4 incorpora las decisiones teraputicas en el clculo del ndice. pero en la prctica, la evaluacin de la gravedad y de la actividad se realiza en funcin de los rganos afectados, la gravedad de los sntomas y las alteraciones analticas. En general, la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento pueden valorarse utilizando los anticuerpos antiADn y las concentraciones de complemento srico. Los anticuerpos anti-ADn tienden a estar altos y las concentraciones de complemento srico bajas durante la enfermedad activa. Sin embargo, estos marcadores no tienen una sensibilidad del 100% para los cambios en la actividad de la enfermedad y deben interpretarse en el contexto de los hallazgos clnicos. Existe un subgrupo de pacientes (10-15%) que es serolgicamente activo, pero sin manifestaciones clnicas, es decir, que tienen hipocomplementemia y ttulos altos de antiADn, pero sin signos de enfermedad activa, en stos se recomienda vigilancia, pero no tratamiento activo.

Formas de inicio
Las primeras manifestaciones clnicas de la enfermedad se observan frecuentemente entre los 15 y los 45 aos de edad,

Fig. 1. Lupus eritematoso cutneo facial. Rash en alas de mariposa.

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frecuente y sugiere la presencia de anticuerpos antifosfolpido (AAF). El anlisis de orina es muy importante para vigilar la aparicin de nefritis, que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad, evidencindose la presencia de hematuria, leucocituria, cilindros granulosos, hialinos y grados variables de proteinuria. Algunos individuos pueden tener concentraciones altas de factor reumatoide y caractersticas de enfermedad de artritis reumatoide erosiva. Este sndrome se denomina rhupus.

Tratamiento
Actualmente no existe ningn tratamiento etiolgico del LES ni puede establecerse una gua teraputica uniforme, el tratamiento debe ser individualizado, tanto para cada paciente como para cada momento concreto de su evolucin. El objetivo del tratamiento es mantener al paciente en una remisin clnica que le permita desarrollar sus actividades cotidianas con la dosis ms baja de frmaco posible. Hay que hacer un seguimiento frecuente del paciente para tomar las decisiones correctas sobre el tratamiento, monitorizar su eficacia y decidir los cambios oportunos en el mismo. Tratamiento no farmacolgico Es importante informar a la familia y al paciente sobre la naturaleza de la enfermedad para conseguir una buena colaboracin por parte del enfermo. En cualquier brote clnico es necesario el reposo adecuado y evitar situaciones que puedan causar estrs fsico o psquico. Se debe evitar la exposicin solar y usar proteccin frente a la radiacin ultravioleta para prevenir la aparicin de lesiones cutneas y brotes de actividad de la enfermedad. no se deben prescribir frmacos que puedan desencadenar nuevos brotes y hay que prestar atencin a las situaciones que pueden reactivar la enfermedad. Deben evitarse los anticonceptivos con contenido medio-alto de estrgenos, siendo aconsejables solamente los que tienen progesterona, o utilizar otros mtodos anticonceptivos. Hay que controlar los factores de riesgo cardiovascular, siendo fundamental el control de la hipertensin arterial, que debe tratarse de forma agresiva con medidas tanto farmacolgicas como no farmacolgicas. todos los pacientes con LES en tratamiento corticoideo o inmunosupresor deben recibir la vacuna neumoccica y de la gripe anualmente y prevenir la osteoporosis con una adecuada ingesta de calcio y vitamina D. Hay que recordar que los pacientes con tratamiento esteroideo crnico se deben tratar con hidrocortisona parenteral antes de una ciruga o ante situaciones de estrs, reanudando la pauta de glucocorticoides previa cuando se inicie tolerancia digestiva o se supere la situacin estresante. Uso de frmacos. Indicaciones. Criterios de respuesta. Ajuste de la dosificacin Como la mayora de los frmacos usados para el LES tienen efectos adversos significativos, antes de iniciar un tratamien2130 Medicine. 2009;10(32):2128-35

to hay que valorar si el paciente lo necesita realmente y, de ser as, si es suficiente un tratamiento conservador o si hay que iniciar tratamiento inmunosupresor agresivo para conseguir un equilibrio entre la supresin de las manifestaciones clnicas y los efectos secundarios del tratamiento. Es til clasificar la clnica del LES en manifestaciones menores (fiebre, artritis, lesiones cutneas y serositis), que no comprometen la vida del paciente y en general responden bien al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AInE), solos o asociados con antipaldicos y/o dosis bajas o moderadas de glucocorticoides (GC), y manifestaciones mayores (afectacin cardiopulmonar, hematolgica, renal y del sistema nervioso central [SnC]), potencialmente fatales y que requieren tratamiento con dosis altas de GC, solos o asociados a inmunosupresores. Antiinflamatoriosnoesteroideos.Los sntomas generales, las artralgias, artritis y serositis responden normalmente a los salicilatos y a otros AInE. no obstante, es aconsejable evitar dosis elevadas de cido acetil saliclico debido a su potencial hepatotoxicidad. En general, si no aparecen reacciones adversas, se debe mantener un AInE al menos durante dos semanas con dosis mxima antes de cambiar a otro por falta de eficacia. Hay que recordar que el efecto inhibidor de estos frmacos sobre las prostaglandinas renales puede producir una disminucin de la funcin renal, incluso en individuos con funcin renal normal6, por lo que, ante un empeoramiento de la funcin renal, deben suspenderse. Glucocorticoides. Lo ideal es utilizar preparados de vida media corta (prednisona o prednisolona). Estn indicados en pacientes con enfermedad cutnea o articular activa que no responden a AInE ni a antipaldicos y en manifestaciones sistmicas graves. En caso de manifestaciones mayores y enfermedad muy activa, deben administrarse dosis altas fraccionadas durante el da (1 mg/kg/da) y una vez controlado el proceso pasar a una dosis nica diaria. Durante el descenso de dosis es necesario vigilar estrechamente al paciente para detectar posibles exacerbaciones del lupus. La adicin de AInE y/o antipaldicos puede facilitar la reduccin de los GC y en ocasiones es necesario aadir inmunosupresores para disminuir la toxicidad del tratamiento. En casos de nefropata proliferativa difusa, hemorragia pulmonar o alteraciones del SnC se pueden administrar en forma de bolos intravenosos (1 g/da durante 3 a 5 das) seguidos de la va oral a dosis de 1 mg/kg/da. Las lesiones cutneas nicas, especialmente las del lupus discoide, se pueden infiltrar con corticoides intralesionales. Cuando las lceras orales son refractarias se pueden tratar localmente con formulaciones que contengan corticoides, generalmente hidrocortisona o triamcinolona, en ocasiones asociadas a anestsico local. Antipaldicos.Los ms utilizados son la hidroxicloroquina y la cloroquina. Son tiles para el tratamiento de las manifestaciones articulares y cutneas y tambin disminuyen la actividad del lupus. Su toxicidad es baja si se usan dosis inferiores a las que producen toxicidad retiniana; cuando la enfermedad est controlada se debe disminuir la dosis a la mnima

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necesaria administrada cada 2-3 das. Su efecto secundario ms importante es la retinopata y est en relacin con la dosis diaria, siendo independiente de la dosis acumulada y de la duracin del tratamiento. Se deben hacer controles oftalmolgicos antes del tratamiento y, despus, cada 6 meses7. Inmunosupresores. Estn indicados en los pacientes en los que no se controla la actividad con los corticoides o en los que sus efectos secundarios resulten inaceptables (osteoporosis con aplastamientos vertebrales, hipertensin arterial importante, etc.) y nos obliguen a reducir la dosis o en la nefropata proliferativa difusa, afectacin del SnC, hemorragia pulmonar o citopenias graves. Ciclofosfamida. Es el tratamiento de eleccin para la induccin en la nefropata lpica difusa (fig. 2). Se administra en forma de bolos intravenosos y aunque la pauta ptima de administracin se desconoce, normalmente se administran bolos mensuales de 0,5-1 g/m2 de superficie corporal en cada bolo durante 6 meses, seguidos de bolos trimestrales hasta que se mantenga la remisin durante un ao o hasta un mximo de 30 meses. Su administracin est contraindicada si hay infeccin intercurrente. Se debe proteger al paciente del dao vesical con la administracin de 3 litros de suero antes y despus del bolo, y con el uso de MESnA (2 mercaptoetanosulfonato), que inactiva el metabolito de la ciclofosfamida responsable de la irritacin vesical; es aconsejable administrar 1 mg de MESnA por cada mg de ciclofosfamida, la mitad antes y la otra mitad dos horas despus de la infusin de ciclofosfamida. Hay que realizar un hemograma entre los das 10 y 14 posteriores al bolo para comprobar la cifra de leucocitos, que debe ser superior a 2.000 clulas/mm3. Entre los efectos secundarios destacan las infecciones, la supresin del sistema hematopoytico, la insuficiencia ovrica y un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias a largo plazo. La ciclofosfamida se excreta casi completamente por los riones como metabolito activo, y as una alteracin de la funcin renal provoca una prolongacin de la vida media y un potencial aumento de supresin de mdula sea. En la

insuficiencia renal leve (filtracin glomerular [FG] > 50 ml/min) generalmente no es necesaria una reduccin de la dosis, mientras que se recomiendan reducciones del 25% de la dosis habitual para la insuficiencia renal moderada (FG 10-50 ml/min) y un 50% para la insuficiencia renal severa (FG < 10 ml/min). Azatioprina.Se administra por va oral a dosis de 2-3 mg/ kg/da; su efecto inmunosupresor se manifiesta ms tardamente que el de la ciclofosfamida, pero se tolera mejor, y adems puede utilizarse durante el embarazo, en caso de ser necesario, a dosis que no excedan los 2 mg/kg/da. Se utiliza en el mantenimiento de la remisin de la nefritis lpica y es muy til en pacientes que estn tomando corticoides y siguen teniendo brotes con el descenso de stos, o en los que las exacerbaciones son frecuentes. Una vez que se ha controlado la enfermedad y se ha reducido la dosis de corticoides hasta la mnima posible, se puede iniciar la disminucin de azatrioprina. Su efecto secundario ms importante es la toxicidad hematolgica. Metotrexato. Se ha utilizado en pacientes con lupus resistente a corticoides8,9 y en caso de afectacin articular grave y lesiones cutneas sin respuesta a otros tratamientos. Su principal efecto secundario es la toxicidad medular y heptica. Micofenolato mofetilo. Disminuye la actividad y mortalidad de la enfermedad en los modelos de ratn con lupus. Se ha estudiado en el tratamiento de la nefritis lpica (a dosis de 2-3 g diarios, tanto en la fase de induccin como de mantenimiento) y de otras manifestaciones graves del LES donde se observaron tasas similares de remisin y recada en comparacin con el tratamiento estndar de induccin de ciclofosfamida seguida del tratamiento de mantenimiento con azatioprina. El micofenolato no se asocia con toxicidad gonadal y los efectos secundarios ms frecuentes son gastrointestinales; ocasionalmente puede producir leucopenia, linfopenia y elevacin de enzimas hepticas. Tratamiento en el embarazo Durante el embarazo aumenta el riesgo de actividad en pacientes con LES, por lo que se debe llevar a cabo un seguimiento estricto. para la actividad se pueden usar corticoides que no atraviesen la placenta (prednisona, prednisolona, metilprednisolona) e hidroxicloroquina. Si se necesita inmunosupresin forzosamente, se puede emplear azatioprina. En madres con anticuerpos anti-Ro el seguimiento debe incluir ecocardiografa fetal peridica porque el riesgo para una mujer con estos anticuerpos de tener un nio con bloqueo cardiaco congnito es, aproximadamente, del 2%10. Otros tratamientos El danazol, las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmafresis pueden estar indicados en casos de trombocitopenia importante que no responde a otros tratamientos. La dapsona (de eleccin en el lupus bulloso) o la talidomida se han utilizado para el tratamiento del lupus cutneo cuando no son eficaces los tratamientos convencionales.
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Fig. 2. Parnquima renal con nefritis lpica proliferativa difusa focal clase IV.

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Nuevas terapias FrmacosantilinfocitoB.En una exhaustiva revisin de los linfocitos B como diana teraputica de las enfermedades reumticas destaca que son fundamentales en el desarrollo del LES y en el mantenimiento de la actividad de la enfermedad, incluso cuando no secretan autoanticuerpos11. Se han observado resultados alentadores utilizando rituximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-CD20, en pacientes con enfermedad sistmica activa en los que han fallado los tratamientos habituales, o slo han tenido una respuesta parcial12,13. Su eficacia se asocia a la deplecin de linfocitos B perifricos y a que altera su capacidad para actuar como clulas presentadoras de antgeno, aunque no se afecta la produccin global de inmunoglobulinas. Actualmente se estn desarrollando otros agentes frente a clulas B, que actan frente a otros marcadores de superficie de clulas B como anticuerpos antiCD22 (alentuzimab y epratuzimab), o frente a factores implicados en su supervivencia y proliferacin como anticuerpos anti-Blys (belimumab). otro agente en estudio es el LJp 394 o abetimus sdico, que produce una reduccin selectiva de los anticuerpos anti-ADn bicatenario y da lugar a mejora serolgica, pero no ha demostrado reduccin en el nmero de brotes renales14. Inmunoablacincontrasplanteautlogodeclulasmadre. Se usa para tratar enfermedades hematolgicas, pero tambin en pacientes con LES refractario grave15,16. Se han utilizado diferentes regmenes antes de la infusin de clulas madre, pero la mayora incluye dosis altas de ciclofosfamida junto con globulina antitimoctica o rituximab. Es eficaz para inducir remisin, pero la mortalidad es alta y se desconocen los efectos a largo plazo.

Clasificacin
Este sndrome puede ser primario o estar asociado a otra patologa autoinmune subyacente, principalmente al LES, en el cual aparece hasta en un 20-30% de ocasiones.

Manifestaciones clnicas. Complicaciones

El SAF puede manifestarse de mltiples formas. El marcador clnico ms importante es la trombosis, que da lugar a la mayora de las manifestaciones de este sndrome. Trombosis venosa La trombosis venosa es ms frecuente que la arterial. Las venas que se afectan con ms frecuencia son las de las extremidades inferiores, tanto las superficiales como las profundas, generalmente son recurrentes y pueden acompaarse de embolismo pulmonar. Se ha estimado que hasta un 19% de pacientes con trombosis venosas y/o embolismo pulmonar tiene AAF. tambin se han descrito casos de trombosis de vena subclavia, axilar, supraheptica (sndrome de Budd-Chiari), renal, porta y vena central de la retina. Trombosis arterial Las trombosis arteriales ms comunes son las cerebrales, se producen ataques de isquemia transitoria, incluso infartos nicos o mltiples, pudiendo evolucionar a demencia multiinfarto. Los AAF aparecen en numerosos estudios como un factor de riesgo independiente para desarrollar accidente cerebral vascular en la poblacin general. tambin pueden producirse trombosis de las arterias coronarias, renales, mesentricas y enfermedad de Addison por trombosis adrenal. Manifestaciones obsttricas Los AAF son actualmente una de las principales causas conocidas de abortos de repeticin, con una prevalencia aproximada de un 10% entre mujeres no seleccionadas con antecedentes de abortos previos. Si bien los abortos recurrentes son frecuentes en la poblacin normal, las prdidas fetales durante el segundo y tercer trimestre del embarazo son la complicacin obsttrica ms caracterstica del SAF, presente en alrededor del 50% de las pacientes. otras complicaciones obsttricas asociadas son el retraso en el crecimiento intrauterino, la preeclampsia, prematuridad, sufrimiento y muerte fetal. Manifestaciones neurolgicas La participacin cerebral en el SAF es frecuente y produce diferentes manifestaciones clnicas. Los pacientes pueden debutar con un accidente cerebrovascular o un accidente isqumico transitorio, pero tambin se han descrito sndromes neurolgicos no trombticos asociados a los AAF. La epilepsia presenta una clara asociacin con los AAF en pacientes con LES y en pacientes con SAF primario. otras manifestaciones neurolgicas asociadas a los AAF, aunque ms infrecuentes, son la mielitis transversa, la corea y el sndrome de Guillain-Barr. Aunque la migraa parece ser ms frecuente en pacientes con SAF, los datos disponibles no sugieren ninguna asociacin entre los AAF y las migraas17,18.

Sndrome antifosfolpido
Concepto
El sndrome antifosfolpido (SAF), o sndrome de Hughes, es un trastorno de hipercoagulabilidad caracterizado por la aparicin de trombosis de repeticin (tanto venosas como arteriales) y morbilidad en el embarazo (abortos espontneos tempranos recurrentes o prdidas fetales), asociadas a la presencia de AAF. Los AAF mejor conocidos son los anticuerpos anticardiolipina (ACA), el anticoagulante lpico (AL) y los anticuerpos anti-2-glucoprotena I (2-GpI). Los datos experimentales ponen de manifiesto que los AAF no son solamente marcadores del SAF, sino que tambin desempean un papel causal en el desarrollo de trombosis vascular y en la morbilidad obsttrica. Los mecanismos patognicos de los AAF son heterogneos e incluyen activacin de las clulas endoteliales, inhibicin directa de la va de la protena C activada, alteraciones de la funcin plaquetaria y la activacin del complemento. Los AAF inducen molculas proadhesivas, proinflamatorias y procoagulantes, lo que explicara la induccin de trombosis en el SAF.
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tambin se han descrito en asociacin a los AAF otras caractersticas neuropsiquitricas, como cefalea crnica, trastorno cognitivo, psicosis, depresin y procesos parecidos a la esclerosis mltiple, de hecho algunos pacientes presentan hallazgos en la resonancia magntica nuclear cerebral difcilmente distinguibles de los que se presentan habitualmente en la esclerosis mltiple19. Muchos pacientes con manifestaciones neurolgicas focales y AAF, que hace unos aos habran recibido dosis altas de corticosteroides o inmunosupresores, actualmente son tratados con xito con anticoagulantes20. Manifestaciones cardiacas Las manifestaciones ms frecuentes son las alteraciones valvulares (engrosamientos y vegetaciones), enfermedad arterial oclusiva (aterosclerosis e infarto de miocardio), trombos intracardiacos, disfuncin ventricular e hipertensin pulmonar21. Los AAF pueden asociarse a aterosclerosis acelerada en los pacientes con SAF. La valvulopata es la manifestacin cardiaca ms frecuente y ms importante22; la vlvula mitral es la que se afecta con ms frecuencia, seguida de la artica, y raramente necesitan reemplazo valvular. El mecanismo preciso por el que las vlvulas se deforman no se conoce por completo. Manifestaciones pulmonares Adems de los embolismos pulmonares, que ocurren en un tercio de los pacientes con trombosis venosa profunda, hay que aadir el desarrollo de hipertensin pulmonar de origen tromboemblico y que puede conducir a fallo cardiaco derecho y, ms raramente, a sndrome de distrs respiratorio del adulto y hemorragia intraalveolar. Manifestaciones renales todas las estructuras vasculares del rin pueden afectarse, dando lugar a diversas consecuencias clnicas, como la hipertensin grave, proteinuria, hematuria, sndrome nefrtico e insuficiencia renal. En algunos casos puede aparecer una nefropata terminal. tambin se han descrito otros tipos de afectacin renal, como la glomerulonefritis membranosa, la glomerulonefritis pauci-inmune con formacin de semilunas, la nefropata IgA, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la glomerulonefritis con depsitos aislados de C3 y la vasculitis asociada a AAF23. Manifestaciones hematolgicas La trombocitopenia se presenta en alrededor de un 25% de pacientes, pero slo en un 5% es grave, normalmente suele ser moderada (> 50.000/mm3)24. En algunos pacientes es la nica manifestacin y pueden ser diagnosticados de prpura trombocitopnica idioptica mientras no desarrollen trombosis y prdidas fetales. La anemia hemoltica se asocia tambin a la presencia de AAF, pero es menos frecuente. Manifestaciones osteoarticulares Las artralgias son bastante frecuentes en el SAF primario y secundario, mientras que la artritis se describe fundamentalmente en el SAF secundario asociado a LES.

La osteonecrosis aparece frecuentemente asociada a los AAF en pacientes con y sin trastornos autoinmunes. La presencia de osteonecrosis en pacientes con SAF primario, en ausencia de corticosteroides, sugiere la asociacin entre la osteonecrosis y el SAF25, por lo que debera considerarse la evaluacin de los AAF en todos los casos diagnosticados de osteonecrosis, en ausencia de factores precipitantes. Manifestaciones cutneas La livedo reticularis (fig. 3) es la lesin cutnea ms frecuente y la que tiene una asociacin ms clara con la presencia de AAF; se caracteriza por una disminucin del flujo sanguneo en las arteriolas y dilatacin de vnulas y capilares y afecta principalmente a los codos, carpos y miembros inferiores. La oclusin de arterias y arteriolas distales de los dedos puede producir sntomas de isquemia, gangrena y necrosis digital. otras manifestaciones descritas han sido lceras, hemorragia subungueal, lesiones purpricas recurrentes, necrosis cutnea e infartos, ndulos y eritema palmoplantar. Manifestaciones oculares La isquemia e infarto de la retina pueden aparecer secundariamente a la oclusin de pequeos vasos. Algunos casos de

B Fig. 3. Lesiones de lupus cutneo en brazo (A) y livedo reticularis en antebrazo (B) en una paciente con lupus eritematoso sistmico y sndrome antifosfolpido.
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neuritis ptica pueden ser de origen vascular en relacin con la presencia de AAF. Situaciones clnicas especiales. Sndrome antifosfolpido catastrfico Aunque menos del 1% de los pacientes con SAF desarrolla esta complicacin26, su pronstico es potencialmente letal. Se caracteriza porque se produce un fallo multiorgnico en un corto periodo de tiempo con datos histopatolgicos de mltiples oclusiones de vasos de pequeo tamao y confirmacin analtica de la presencia de AAF, habitualmente a ttulos elevados. Afecta predominantemente al rin, el pulmn, el cerebro, el corazn, la piel y el tracto gastrointestinal. puede suceder en el SAF primario o secundario. En algunos casos, las infecciones, la ciruga, la suspensin del tratamiento anticoagulante y el uso de frmacos como los anticonceptivos orales parecen actuar como factores desencadenantes, pero en otros no existe ningn antecedente conocido. La evolucin de este sndrome suele ser fatal.

Tratamiento
Profilaxis primaria La tromboprofilaxis debe centrarse, sobre todo, en eliminar o controlar otros factores de riesgo trombtico, como el hbito tabquico, la hipertensin, las hiperlipidemias, la obesidad, el sedentarismo o el tratamiento con estrgenos. Se recomienda en pacientes que presentan de forma persistente AL o ttulos altos de ACA, especialmente si coexisten otros factores de riesgo trombtico adicionales o en presencia de anticuerpos anti-2-GpI. La prctica mdica ms extendida es la de tratar a estos pacientes con dosis bajas de cido acetil saliclico (75-150 mg/d). no hay datos actualmente sobre la eficacia de otros antiagregantes en pacientes con AAF. Prevencin de las recurrencias trombticas tras una o varias trombosis, indistintamente de si es arterial o venosa, si el diagnstico de SAF se confirma el tratamiento debe ser la anticoagulacin oral. El nivel de proteccin contra trombosis venosas y arteriales se correlaciona directamente con el nivel de anticoagulacin. As, se recomienda mantener un InR entre 2,5-3 para prevenir las recurrencias venosas, y ms intensa (InR 3-4) para aquellos pacientes con trombosis arterial o para aquellos que presentan recurrencias venosas a pesar de tener ya anticoagulacin oral. En cuanto a la duracin, actualmente se sigue aconsejando mantener la anticoagulacin oral de por vida. En cuanto a la interaccin con otras medicaciones, hay que tener en cuenta la que existe entre los dicumarnicos y la azatioprina por el uso de sta en pacientes con LES. La azatioprina reduce la efectividad de los dicumarnicos y, de esta forma, algunos pacientes en anticoagulacin oral necesitan dosis ms altas para mantener el mismo InR cuando se inicia tratamiento con azatioprina y, al contrario, si el tratamiento con azatioprina es reducido o suspendido puede producirse una elevacin importante del InR, con el consiguiente riesgo de sangrado. Prevencin de los abortos y prdidas fetales El objetivo del tratamiento del SAF en el embarazo es proteger a la madre de la trombosis y reducir el riesgo de prdida fetal. La mayora de los estudios sugieren que dosis bajas de cido acetil saliclico son efectivas para prevenir los abortos recurrentes, y ste es el tratamiento habitualmente empleado en pacientes con AAF que no han tenido trombosis previas. Las pacientes que han tenido trombosis previas deben permanecer anticoaguladas con heparina durante todo el embarazo y el puerperio. El cambio de anticoagulantes orales a heparina subcutnea debe hacerse antes de la concepcin y, si no es posible, con el primer test de embarazo positivo antes de la sexta semana de gestacin. La exposicin del feto a los anticoagulantes orales entre la sexta y la duodcima semana se ha asociado con malformaciones congnitas. Si la paciente ha tenido prdidas fetales previas, preeclampsia grave o retraso del crecimiento intrauterino se usa heparina de bajo peso molecular ms dosis bajas de cido acetil saliclico. El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas se ha usado con xito en casos descritos aisladamente, pero estu-

Diagnstico. Criterios diagnsticos

Los criterios para la clasificacin del SAF se exponen en la tabla 227. Se requiere la presencia de al menos uno de los criterios clnicos y al menos uno de los criterios de laboratorio. Algunos sntomas o signos que se asocian con la presencia de AAF (como livedo reticularis, afectacin valvular cardiaca, etc.) no se han incluido porque son menos especficos que la trombosis o la patologa obsttrica. otros anticuerpos diferentes de ACA, AL y anti-2-GpI tampoco han sido incluidos porque su determinacin no est todava estandarizada y su significacin clnica no se conoce bien. Estos criterios son muy tiles para la clasificacin de pacientes, pero no son absolutamente necesarios para diagnosticar y tratar a un paciente.
TABLA 2

Criterios para la clasificacin del sndrome antifosfolpido

Criterios clnicos Fenmenos trombticos Uno o ms episodios clnicos de trombosis de pequeos vasos arteriales o venosos en cualquier tejido u rgano Manifestaciones obsttricas Una o ms muertes inexplicadas de fetos morfolgicamente normales despus de la semana 10 de gestacin Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos morfolgicamente normales, antes de la semana 34 de gestacin Tres o ms abortos espontneos consecutivos inexplicados antes de la semana 10 de gestacin, una vez excluidas otras causas como anomalas en la anatoma materna, o alteraciones hormonales o cromosmicas paternas y maternas Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG o IgM en sangre, presentes a ttulo medio o alto, en dos o ms ocasiones, separadas al menos 12 semanas, determinadas mediante tcnicas de ELISA dependientes de -GPI. Anticoagulante lpico presente en plasma, en dos o ms ocasiones, separadas al menos 12 semanas, determinadas de acuerdo con las directrices de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia Anticuerpos anti--GPI de isotipo IgG o IgM en sangre, presentes a ttulo medio o alto, en dos o ms ocasiones, separadas al menos 12 semanas, determinadas mediante tcnicas de ELISA
La clasificacin se establece con la presencia de un criterio clnico y un criterio de laboratorio.

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LUpUS ERItEMAtoSo SIStMICo (II) y SnDRoME AntIFoSFoLpIDo

dios controlados demuestran que no hay evidencias actualmente que apoyen el uso de este tratamiento28,29. Las nuevas investigaciones sobre el papel de la activacin del complemento en las prdidas fetales del SAF murino pueden cambiar las opciones teraputicas en el futuro30. Tratamiento del SAF catastrfico Debido a su elevada mortalidad, es aconsejable instaurar de forma precoz y agresiva el tratamiento. La combinacin de dosis elevadas de heparina intravenosa, esteroides intravenosos ms dosis repetidas de gammaglobulinas intravenosas o plasmafresis es el tratamiento de eleccin en los pacientes con este grave proceso31.

14. D, tumlin AJ, Furie R, McKay JD, Cardiel MH, Stand Alarcn-Segoviafor the prevention of renal flare in patients with systemic V, et al. LJp 394 15.

16.

17. 18.

19.

Bibliografa

Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa 1. Hochberg Updating the American College sed criteriaMC.the classification of systemic lupus of Rheumatology revifor erythematosus. Arthri Importante Muy importante
2. Liang MH, Socher SA, Larson MG, and validity of six systems for the clinical assessmentSchur pH. Reliability systemic lupus of disease activity in 3. pA, Gordon C, Snaith ML, et Hay EM, Baconindex: A reliableIsenberg DA, Maddison p,measuring clial. the BILAG and valid instrument for 4. 5. erythematosus. Arthritis Rheum. 1989;32:1107-18. tis Rheum. 1997;40:1725.

20. 21. 22. 23. 24. 25.

6. 7. 8.

9. 10. 11. 12.

13.

nical disease activity in systemic lupus erythematosus. Q J Med. 1993;86:447-58. Gladman DD. Indicators of disease activity, prognosis, and treatmentofsystemiclupuserythematosus.CurrOpinRheumatol. 1994;6:487-92. Font J, Cervera R, Ramos-Casals M, Garca-Carrasco M, Sents J, Herrero C, et al. Clusters of clinical and immunologic features in systemic lupus erythematosus: analysis of 600 patients from a single center. Semin Arthritis Rheum. 2004;33:217-30. Borg EJ, Jong pE, Meijer S, Kallenberg CG. Renal effects of indomethacin in patients with systemic lupus erythematosus. nephron. 1989;53:23843. Sfikakis pp, Mavrikakis M. ophthalmologic monitoring for antimalarial toxicity. J Rheumatol. 2003;31:1756-60. Rhothenberg RJ, Graziano FM, Grandone Jt, Goldberg JW, Bjamarson DF, Finsilver AG. the use of methotrexate in steroid-resistant systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1988;31:612-5. Kipen y, Littlejohn Go, Morand EF. Methotrexate use in systemic lupus erythematosus. Lupus. 1997;6:385-9. Buyon Jp, Clancy RM. neonatal lupus: basic research and clinical perspectives. Rheum Dis Clin north Am. 2005;31(2):299-313. Looney JR, Anolik J, Sanz I. B cells as therapeutic targets for rheumaticdiseases.CurrOpinRheumatol.2004;16(3):180-5. Saito K, nawata M, nakayamada S, tokunaga M, tsukada J, tanaka y. Successful treatment with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) of life-threatening refractory systemic lupus erythematosus with renal and central nervous system involvement. Lupus. 2003;12(10):798-800. Weide R, Heymans J, pandorf A, Koppler H. Successful long-term treatment of systemic lupus erythematosus with rituximab maintenance therapy. Lupus. 2003;12(10):779-82.

26.

27.

28.

29.

30. 31.

lupus erythematosus: results from a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Arthritis Rheum. 2003;48:442-54. traynor AE, Barr WG, Rosa RM, Rodrguez J, oyama y, Baker S, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for severe and refractory lupus. Analysis after five years and fifteen patients. Arthritis Rheum. 2002; 46(11):2917-23. Lisukov IA, Sizkova SA, Kulagin AD, Kruchkova IV, Gilevich AV, Konenkova Lp, et al. High-dose immunosuppression with autologous stem cell transplantation in severe refractory systemic lupus erythematosus. Lupus. 2004;13:89-94. Montalbn J, Cervera R, Font J, ordi J, Vianna J, Haga HJ, et al. Lack of association between anticardiolipina antibodies and migraine in systemic lupus erythematosus. neurology. 1992;42:681-2. tietjen GE, Day M, norris L, Aurora S, Halvorsen A, Schultz LR, et al. Role of anticardiolipin antibodies in young persons with migraine and transient focal neurologic events: a prospective study. neurology. 1998; 50:1433-40. Cuadrado MJ, Khamashta MA, Ballesteros A, Godfrey t, Simon MJ, Hughes GR. Can neurologic manifestations of Hughes (antiphospholipid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analysis of 27 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2000;79:57-68. Sanna G, Bertolaccini ML, Mathieu A. Central nervous system lupus: a clinical approach to therapy. Lupus. 2003;12:935-42. tenedios F, Erkan D, Lockshin MD. Cardiac manifestations in the antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin north Am. 2006;32(3):491507. Lockshin M, tenedios F, petri M, McCarty G, Forastiero R, Krilis S, et al. Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome: recommendations for treatment. Committee consensus report. Lupus. 2003;12(7):518-23. Cuadrado MJ, Mujic F, Muoz E, Khamashta MA, Hughes GR. thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome. Lupus. 1995;4:121. Amigo MC. Kidney disease in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin north Am. 2006;32(3):509-22. tektonidou MG, Malagari K, Vlachoyiannpoulos pG, Kelekis DA, Moutsopoulos HM. Asymptomatic avascular necrosis in patients with primary antiphospholipid syndrome in the absence of corticosteroid use: a prospective study by magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum. 2003; 48(3):732-6. Cervera R, piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld y, Camps Mt, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expresion in a cohorte of 1000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46:1019-27. Wilson WA, Gharavi AE, Koike t, Lockshin MD, Branch DW, peitte JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999;42:1309-11. Branch DW, peaceman AM, Druzin M, Silver RK, El-Sayed y, Silver RM, et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. the pregnancy Loss Study Group. Am J obstet Gynecol. 2000;182(1 pt 1):122-7. triolo G, Ferrante A, Ciccia F, Accardo-palumbo A, perino A, Castelli A, et al. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2003;48(3):728-31. PetriM,QaziU.Managementofantiphospholipidsyndromein pregnancy.RheumDisClinNorthAm.2006;32(3):591-607. CerveraR,AshersonRA,FontR.Catastrophicantiphospholipid syndrome.RheumDisClinNorthAm.2006;32(3):575-90.

Pginas web www.eular.org www.felupus.org www.lupus.org www.rheumatology.org www.ser.es

Medicine. 2009;10(32):2128-35 2135