La Gaceta de la RSME, Vol. 11 (2008), Nm. 4, Pgs.

665677 665

Matemticas y Medicina
por

J. M. Sanz-Serna

Introduccin
ste es un artculo sui generis y conviene comenzarlo explicando su origen. A principios del ao 2006, el doctor Maran, presidente de la Real Academia de Medicina y Ciruga de Valladolid, 1 me manifest su deseo de incorporarme a la misma para cubrir una vacante de acadmico numerario en un cupo que la institucin, estatutariamente, reserva a especialistas en ciencias auxiliares de la medicina. El honor me sorprendi no poco, toda vez que, a diferencia de lo que ocurre con la de otros colegas matemticos, mi investigacin nunca se ha desarrollado en contacto directo con mdicos. Declinar la invitacin que se me haca hubiese podido entenderse como sntoma de arrogancia por mi parte o, peor an, como indicativo de mi falta de fe en el papel que las matemticas desempean a favor tanto de la investigacin en medicina como de la prctica clnica. Producida la eleccin en marzo del citado ao, lleg la temida hora de preparar el discurso de ingreso. No suelen ser fciles para los matemticos las ocasiones, como aperturas de curso y otros actos acadmicos, en que debemos dirigirnos a un pblico general para hablarles de nuestra ciencia y para hacerlo de modo relativamente ameno. Alguna reflexin me mostr que quiz la mejor manera de proceder fuese centrar mi intervencin en un repaso, dentro de las limitaciones de mi capacidad y saber, de las reas de contacto entre matemtica y medicina. El presente artculo es una adaptacin del discurso, en versin que apenas difiere de la que le en mi sesin de ingreso del pasado 30 de mayo de 2008. No albergo yo, y por tanto tampoco debe hacerlo el lector, la esperanza de que este trabajo sea una slida introduccin a las aplicaciones de la matemtica a la medicina. Si algn valor tiene, ser nicamente el de concentrar, en unas pocas pginas y de modo no del todo inaccesible a un mdico, una panormica de mtodos e ideas muy diversos, que acaso ciertos colegas matemticos puedan usar en el futuro.

Las matemticas y las ciencias de la vida

Ciertamente las partes ms antiguas y elementales de las matemticas por ser precisos, las anteriores a la invencin del clculo infinitesimal por Newton (1643 1727) y Leibniz (16461716) no carecen de aplicaciones prcticas: agrimensura,
1Sobre la historia de la Academia, nacida en 1731, puede verse la reciente obra Historia de la Real Academia de Medicina y Ciruga de Valladolid por el Dr. Luis Corporales Lpez, Acadmico de Nmero y Secretario General, Valladolid, 2007. 666 Matemticas y Medicina

levantamiento de planos, navegacin, contabilidad, clculo de intereses y amortizaciones, fijacin del calendario, etc. Sin embargo, la introduccin del clculo infinitesimal vino a suponer un salto de gigante para el mbito de actuacin de la matemtica y nos interesa subrayar que ese salto es inseparable de la aparicin histrica de la primera ciencia: la fsica. Los conceptos mismos, como aceleracin o momento de inercia, de la fsica que crea Newton slo son expresables en trminos de derivadas o integrales, de suerte que, sin matemticas, la fsica carecera incluso de lenguaje en que formularse.2 Recprocamente, la mayor parte del desarrollo de la matemtica en los ltimos tres siglos tiene origen y motivacin en el deseo de resolver este o aquel problema fsico. 3 No es exagerado afirmar que nada de la fsica moderna o de lo en ella basado, del avin a los rayos X, del automvil a la resonancia magntica, de las telecomunicaciones a la radioterapia, hubiese sido posible sin matemticas. Y aqu conviene emplear la palabra fsica de modo muy amplio, para que queden incluidas la astronoma, la ciencia de materiales e incluso la qumica y la geologa. Las relaciones entre las ciencias sociales y las matemticas, de una parte, y entre las ciencias de la vida y las matemticas, de otra, no han posedo en la historia el vigor de las que han existido y existen entre matemtica y ciencias fsicas. Dejando a un lado las ciencias sociales, que no son objeto de nuestro inters aqu, es justo decir que ni la biologa ha necesitado de las matemticas del modo que la fsica lo ha hecho, ni la resolucin de problemas biolgicos ha venido siendo un motor decisivo para el desarrollo de la matemtica. Sin embargo es muy posible que la situacin est cambiando o haya cambiado; la matemtica actual, aunque el gran pblico no sea consciente de ello, permea casi todas las actividades humanas y se nutre de ellas; las

ciencias biomdicas, y ms especficamente, la medicina, no podan ser excepciones. Para hacerme idea de la creciente potenciacin de los vnculos entre ciencias de la vida y matemticas he llevado a trmino un sencillo estudio, entre otros muchos que hubiesen sido factibles. Cada mes, SIAM (Society for Industrial and Applied Mathematics/Sociedad para las Matemticas Industriales y Aplicadas) publica un boletn, SIAM News, de unas ocho pginas en formato A3. No se trata de una revista de investigacin, sino de un a modo de peridico para matemticos, con publicidad de libros, convocatorias de congresos, ofertas de trabajo y una cantidad reducida de artculos, cinco o seis por nmero, donde se da noticia somera de alguna investigacin de particular atractivo. Pues bien, de unos 70 artculos publicados en el ao 2007, he contado 24 cuyo ttulo se refiere directamente a las ciencias biolgicas. En stos, junto a temas ms tradicionales y sin inters inmediato para la medicina (como la dinmica de poblaciones de especies animales que interactan) y a estudios de tipo, diramos, ms bien fisiolgico (como el funcionamiento de los tendones de los dedos
2Ya Galileo (15641642) haba escrito: El gran libro de la naturaleza est siempre abierto ante nuestros ojos y la verdadera filosofa est escrita en l [. . . ] pero no podemos leerlo a menos que primero aprendam os el lenguaje y los caracteres en los que est escrito [. . . ] est escrito en lenguaje matemtico [. . . ] Y, ms recientemente, E. P. Wigner (19021955), Premio Nobel de Fsica en 1963 por sus contribuciones a la teora del ncleo atmico y las partculas elementales usando principios de simetra), afirm que el milagro de la adecuacin del lenguaje de las matemticas para la formulacin de las leyes de la fsica es un don maravilloso que ni entendemos ni merecemos. 3A veces la conexin entre una teora matemtica y sus orgenes fsicos puede no ser aparente a primera vista. Y, naturalmente, no todo en la matemtica viene de la fsica. La Gaceta ? Artculos 667

de la mano y el control de la respiracin humana por el cerebro), nos encontramos con investigaciones matemticas que entran de lleno en el ncleo de la medicina, como son las que ofrecen contribuciones sobre terapias contra el cncer o prevencin del alcoholismo.4 Desde estos presupuestos, el presente trabajo presenta un recorrido por las diversas aplicaciones de la matemtica a la medicina. A efectos de ordenar la exposicin he agrupado en seis campos los ejemplos que presentar, aunque no hace falta insistir en ello las fronteras entre unos y otros sean sumamente imprecisas y convencionales.

Uso de la estadstica en estudios clnicos y epidemiolgicos

No deseo entrar aqu en un infructuoso debate sobre si la estadstica es una parte de la matemtica o ms bien una ciencia autnoma de alto contenido matemtico. En cualquier caso, es claro que hoy ni el diseo ni el anlisis de los resultados de los estudios clnicos o epidemiolgicos se conciben sin tcnicas estadsticas: al igual que ocurre en las situaciones de inters para las ciencias sociales, la multiplicidad casi indescriptible de factores que concurren en cada caso hace que el enfoque estadstico sea, no ya oportuno, sino imprescindible para llevar a cabo cualquier anlisis racional. El nexo entre las ciencias de la vida y la estadstica no es por cierto nuevo. Los padres fundadores de la estadstica, Karl Pearson (18571936) y Ronald Fisher (18901962), ambos licenciados en matemticas por Cambridge, estuvieron en todo momento motivados por aplicaciones biolgicas; el primero por su inters en la teora de la evolucin; por sus convicciones eugensicas el segundo. Es significativo que la revista que Pearson fund lleve por ttulo Biometrika, y que Fisher comenzase su carrera en un centro de estudios agronmicos y la concluyese de catedrtico de gentica en su alma mter. Esta relacin de la estadstica y las ciencias de la vida se echa de ver incluso en parte de la terminologa: en estadstica se habla de tratamientos, de contagios, etc. aun en casos en que se analice un problema de fabricacin industrial o se lleve a cabo un estudio sociolgico.
4He aqu la relacin completa de los ttulos de los 24 artculos: Mathematics and the Brain: Celebrate Math Awareness Month; Long-time Interest in Biorythms Settles into Fascination with Oscillations in Cognition; Signal Processing and Statistical Challenges in Neurosciences Data Analysis; Geometry, Partial Differential Equations and the Brain; Neurophysiology and Waves; Neuronal Dynamics and Basal Ganglia; A New Mathematics-Inspired Understanding of Breathing and the Brain; Distinctive Roles for Dendrites in Neuronal Computation; The Inverse Problem of Magnetoencephalography: Source Localization and the Shape of a Ball; Linking Dynamics to Function in Weakly Electric Fish; The Finite Element Method in EEG/MEG Source Analysis (EEG & MEG = Electro & Magnetoencephalography); Dynamics of Central Pattern Generating Networks: Locus of Control; Phase-Resetting Curves and Neuromodulation of Action Potential Dynamics in the Cortex; Neuronal Information Encoding and Reduction of Dimension in Network Dynamics; Mathematics of the Brain-But What About Mathematics in the Brain?; Get with the (Sequencially Linear) Program: A Robust Approach to Zapping Cancer; Modelling Alcoholism as a Contagious Disease: How Infected Drinking Buddies Spread Problem Drinking; Algebraic

Geometers See Ideal Approach to Biology; Statistics and Data Mining Meet Biology at SDM 07; Self-Organization of Complex Biological Phenomena; Matrices, Epidemics and Olga Taussky Todd; An Increasing Role for Mechanics in Cancer Modeling; Mathematical Models and Computational Methods for Nano- and Bio-technologies; Finger Dynamics. 668 Matemticas y Medicina

Biologa matemtica
Un segundo grupo de conexiones entre la medicina y las matemticas se engloba en el campo llamado biologa matemtica, cuyo ncleo, histrica y metodolgicamente, lo constituye la dinmica de poblaciones. Aunque, como suele ocurrir en todo tipo de estudios, hay antecedentes muy antiguos,5 podramos decir sin ser injustos que el gran pionero en el anlisis matemtico de las poblaciones fue el judo italiano Vito Volterra (18601940). En su artculo de 1926 Variazioni e fluttuazioni del numero dindividui in specie animali conviventi mostr cmo las ecuaciones diferenciales explican las oscilaciones peridicas de los nmeros de individuos de diferentes especies que conviven en un mismo hbitat. Ms concretamente, analiz la situacin, entonces tenida por paradjica, que se haba observado en el Adritico tras la Primera Guerra Mundial: el aumento de las poblaciones de ciertas especies comestibles, debido a la dificultad que la conflagracin supuso para la actividad pesquera, se haba visto pronto seguido de sensibles disminuciones, que Volterra mostr provenan del incremento del nmero de escualos inducido por la mayor disponibilidad para ellos de pescado. Este ejemplo, y la llamada ecuacin de Lotka-Volterra que lo gobierna, son hoy comunes, casi obligados, en los textos sobre ecuaciones diferenciales; uno de los pocos casos en que los estudiantes de matemticas toman contacto con ideas de la biologa. Si hemos mencionado aqu la dinmica de poblaciones es sobre todo porque, adems de aplicarse a especies interactuantes,6 se emplea tambin a los estudios epidemiolgicos, donde los grupos de individuos sanos, infectados, susceptibles de infeccin, etc. desempean el papel de las especies. Se trata de un cuerpo de doctrina bien desarrollado, donde reina suprema la parte de las matemticas llamada sistemas dinmicos. Esencialmente se trata de lo que hace dcadas se denominaba teora cualitativa de las ecuaciones diferenciales;7 los modelos empleados pueden incluir
5Por ejemplo, la Introductio in Analysin Infinitorum de 1748 de Euler (17071783) (el libro de texto ms famoso de los escritos por el matemtico de Basilea y felizmente reeditado por la RSME) contiene ejemplos sobre el crecimientos de poblaciones humanas. As: es verosmil que, habiendo quedado la poblacin reducida a seis personas por el diluvio universal, pocos siglos ms tarde viviesen millones de personas? (La respuesta es afirm ativa y no se requiere tampoco una tasa de natalidad abultada.) 6Naturalmente el nmero de especies involucradas en el modelo puede ser superior a dos. Cada dos especies del grupo que se estudie interactan entre s: dadas dos especies incluidas en el modelo puede darse que (1) la presencia de la primera favorezca el incremento de la segunda, pero la presencia de la segunda inhiba el crecimiento de la primera (caso de la presa y el predador), o (2) cada una de las dos perjudique a la otra (caso de especies que compiten por el alimento), o (3) cada especie beneficie a la otra (simbiosis). 7Las ecuaciones diferenciales tienen como incgnita una funcin, no un valor numrico (por ejemplo la incgnita pudiera ser la posicin en el espacio de un cometa dado, que es una funcin del tiempo, o la presin atmosfrica sobre la Tierra que es funcin del tiempo y de la latitud y longitud geogrficas). Cuando la funcin buscada tiene una sola variable independiente (caso del cometa) hablamos de ecuaciones diferenciales ordinarias; cuando las variables independientes son dos o ms nos encontramos con las ecuaciones en derivadas parciales. Casi sin excepciones, cada ley de la fsica se expresa matemticamente mediante una ecuacin diferencial, de ah el inters de stas. Por desgracia las ecuaciones diferenciales no pueden ser resueltas por un mtodo general y la matemtica ha tenido que desarrollar ramas enteras de conocimiento en su esfuerzo por conocer mejor este tipo de ecuaciones. La teora cualitativa, cuyos pioneros fueron H. Poincar (18541912) La Gaceta ? Artculos 669

tanto ecuaciones diferenciales ordinarias, cuando slo hay evolucin en el tiempo, como ecuaciones en derivadas parciales, cuando las poblaciones de animales o de infectados tienen densidades que varan con la situacin en el espacio y es de inters el estudio de fenmenos migratorios, de transporte, de difusin, etc. As mismo se usan modelos discretos (ecuaciones en diferencias), siempre que el tiempo se trate por pocas discretas como generaciones, temporadas, campaas, etc. en vez de suponerse continuamente variable. Y, como ocurre ahora en tantas ramas de la matemtica, frecuentemente los modelos incluyen trminos estocsticos o probabilsticos. Las tcnicas de la dinmica de poblaciones se prolongan tambin al anlisis matemtico de otros problemas biolgicos y es al conjunto de tales extensiones a lo que se suele denominar biologa matemtica. Nos encontramos as con estudios matemticos para entender la morfognesis (un campo en el que fue pionero, en 1952, A. Turing),

la formacin de patrones, como (un ejemplo tpico) las manchas del leopardo, la cintica de frmacos8 y enzimas, la formacin de tejidos o tumores, etc. Una lnea importante est constituida por la investigacin matemtica de la transmisin de las seales nerviosas, donde se deben mencionar los modelos de Fitzhugh-Nagumo o Hodgkin-Huxley, este ltimo conducente al Nobel de Medicina y Fisiologa en 1963. A. L. Hodgkin vivi entre 1914 y 1988. Andrew Huxley, nacido en 1917 y an vivo, era hermano de padre de Julian Huxley (18871997), bien conocido bilogo y hombre pblico (fue el primer director de UNESCO y fundador del Word Wild Fund for Nature) y del escritor Aldous Huxley (18941963), autor de Un Mundo Feliz.9

Bioinformtica
En los aos recientes, y en parte al hilo del desarrollo del proyecto de investigacin Genoma Humano, ha surgido la bioinformtica como nuevo campo cientfico, a veces llamado tambin biologa computacional. Antes de comentar el mbito de esta nueva especialidad, ser conveniente hacer algunas observaciones sobre las relaciones entre las matemticas y los ordenadores y entre las matemticas y la informtica, observaciones a las que hemos de retornar. Los ordenadores digitales o, con terminologa tomada del ingls, menos extendida pero ms precisa, las computadoras digitales nacieron en los aos que siguen a la Segunda Guerra Mundial y fueron inicialmente concebidas con el nico propsito de efectuar clculos matemticos no sofisticados pero s demasiado prolijos o tediosos
y A. Lyapunov (18571918), renuncia a encontrar la expresin concreta de la solucin aspirando slo a describir su comportamiento cualitativo: por ejemplo, en la ecuacin de Lotka-Volterra es posible establecer que el nmero de tiburones oscilar peridicamente sin determinar la frmula que expresa tal nmero como funcin del tiempo. Dentro de la teora de sistemas dinmicos hay resultados, como los relativos al caos y a la teora de catstrofes, que han tenido notable repercusin en los medios de comunicacin. 8Una sencilla introduccin puede verse en el cuarto captulo del libro de texto Compendio de Farmacologa General, Alfonso Velasco Martn, Daz de Santos, Madrid, 2001. El Dr. Velasco fue mi padrino en el ingreso en la Academia. 9Y la familia comprende otros casos de grandes hombres, por ejemplo el abuelo, el naturalista Thomas Henry Huxley (18251893), inventor de la palabra agnstico y eficaz defensor de las ideas de Darwin. 670 Matemticas y Medicina

para ser realizados manualmente. Las matemticas no slo dieron la motivacin para la construccin de estas mquinas: algunas de las ideas esenciales en su funcionamiento, por ejemplo la idea de programa, se deben a matemticos como J. von Neumann (19031957) o el ya citado A. Turing (19121954). Estas consideraciones no son contradictorias con el reconocimiento de otros hechos igualmente ciertos: los ordenadores slo fueron posibles gracias a la existencia de vlvulas termoinicas de vaco (las lmparas de las viejas radios y televisores),10 y su espectacular desarrollo posterior ha venido de la mano de innovaciones tecnolgicas11 como el transistor primero y el chip despus. La opinin pblica, incluso la opinin pblica con cierta cultura cientfica, no suele estar al tanto de esta importancia de las matemticas para la informtica. Es ms, frecuentemente se oye afirmar que uno u otro avance han sido posibles gracias a un nuevo programa informtico, cuando lo correcto sera decir gracias a un nuevo algoritmo matemtico cuya aplicacin precisa de un ordenador por el volumen de clculo requerido. Regresando a la bioinformtica, se nos ofrece en ella un campo que ilustra algunas de las consideraciones precedentes. Es cierto que los avances en esta nueva especialidad hubiesen sido imposibles sin potentes ordenadores de gran velocidad, pero no lo es menos que en ella hallamos, casi exclusivamente, algoritmos matemticos; unos creados a la vista del problema a resolver, otros que ya existan y eran empleados en otro tipo de aplicaciones. La bioinformtica comprende muy diversas subreas. En primer lugar dir algo acerca de la que probablemente sea ms conocida: la secuenciacin de genoma, en especial la secuenciacin del genoma humano. Cuando, en 1977, Frederick Sanger (1918) identific la secuencia del ADN del bacterifago Phi X 174, que posee 11 genes en 5386 bases, pudo manejar la informacin suministrada por los anlisis bioqumicos de forma manual. Esta identificacin le vali el Premio Nobel de Qumica en 1980, segundo que reciba, pues haba merecido otro en 1958 por su secuenciacin tres aos antes de los aminocidos de la insulina. Sin embargo las tcnicas manuales son ya totalmente insuficientes incluso para el genoma de una bacteria. La bioqumica (tcnica shotgun) slo suministra las secuencias parciales correspondientes a

miles de pequeos fragmentos de ADN que hay que ensamblar analizando coincidencias entre los diversos fragmentos. Nos hallamos as ante un problema de anlisis combinatorio de inconcebible complejidad cuya solucin precisa de modo simultneo de gran volumen de clculo (el Proyecto Genoma Humano ocup varios meses a 2000 ordenadores) y de eficientes algoritmos matemticos. Las tcnicas utilizadas en estos ltimos son mltiples, y van desde la optimizacin (parte de las matemticas que halla los valores de las variables para los que toma una funcin su mayor o menor valor) a la probabilidad. De particular utilidad es la llamada programacin dinmica (que nada tiene que ver con la programacin de ordenadores)12 introdu10La

construccin de ordenadores no electrnicos sino puramente mecnicos haba sido intentada por el britnico Charles Babbage (17911871). Por desgracia es imposible construir un dispositivo tan complejo cuando las conmutaciones se hacen mecnicamente y Babbage no pudo coronar con buen xito su empresa. Muchos sern quienes hayan visto los restos inservibles de la mquina de Babbage en el Museo de la Ciencia de Londres. 11En el hardware. 12Por razones histricas, en optimizacin los problemas se denominan programas. Muchos La Gaceta ? Artculos 671

cida a principios de los aos cincuenta del siglo pasado por el matemtico Richard Bellman (19201984) para resolver problemas, que aparecen frecuentemente en ingeniera, donde un proceso de toma de decisin puede fragmentarse en una sucesin de decisiones parciales. La programacin dinmica, ahora ubicua en bioinformtica, haba sido ya muy empleada en economa, siendo de relevancia especial las contribuciones de R. Merton (1944), Premio Nobel de Economa en 1997. 13 De otro lado, los algoritmos desarrollados en conexin con la secuenciacin de genoma se estn aplicando a otras tareas; igual que se estudian porciones de ADN, pueden ser investigados fragmentos de oraciones de los lenguajes humanos o series temporales de variables macroeconmicas. Estas ltimas consideraciones ilustran algo caracterstico de las matemticas: como carecen de referente material y slo estudian relaciones abstractas, sus resultados pueden transplantarse sin dificultad de unos a otros campos de aplicacin. Es a la abstraccin de las matemticas a la que debemos tanto su utilidad en tantos campos diversos como, tal vez, la reaccin adversa que suscitan en las mentes de orientacin excesivamente pragmtica que no comparten el aforismo de Lord Kelvin segn el cual no hay nada tan prctico como una buena teora. Mas he perdido el hilo y ser conveniente que retornemos a la bioinformtica. Otra empresa que se viene acometiendo desde hace aos, ms all de la secuenciacin del genoma, es la de desarrollar algoritmos que identifiquen fragmentos de cadenas, generalmente fragmentos de cadenas de ADN, que posean funcionalidad biolgica, como la codificacin de protenas. Es uno de los campos (el diseo de aviones o automviles es otro) donde la experimentacin en el ordenador est sustituyendo o ha sustituido ya, en todo en o en parte, a las pruebas de laboratorio. La bioinformtica permite as mismo seguir la evolucin de los organismos de una especie a travs de la evolucin del correspondiente ADN, predecir la secuencia de aminocidos en una protena (su estructura primaria) a partir de la secuencia del gen que la codifica, etc. Las aplicaciones de todas estas tcnicas son muy variadas, y para concluir este apartado mencionar como ancdota que uno de estos estudios ha permitido concluir que la poblacin de olmos en Espaa tiene su origen casi exclusivo en ejemplares trados a Cdiz por los romanos para que por ellos trepasen las vides. 14
habrn odo tal vez hablar de la programacin lineal, un cuerpo de doctrina bien establecido y con numerosas aplicaciones industriales, a menudo a situaciones sobre la asignacin ptima de recursos a la produccin. 13Es bien conocido que la ciencia econmica actual est muy matematizada, como muestra el trabajo de los Premios Nobel en Economa. Las relaciones entre la matemtica y los fenmenos econmicos no son de hoy: el primer filsofo/matemtico cuyo nombre conocemos, Tales de Mileto (642546 AC), fue un precursor del uso de derivados como instrumento financiero cuando, cierto ao que prom eta una gran cosecha de olivas, pag por anticipado al molino de aceite por el derecho a, llegada la recoleccin, poder moler su aceituna al precio que vena siendo usual, cubrindose as del riesgo de que el molinero subiera sus precios ante el incremento de demanda. Es el primer ejemplo de hedging. 14El uso del olmo como tutor o rodrign de la vid estuvo extendido en la antigedad; de l se originan la columna salomnica rodeada de pmpanos y la frase pedir peras al olmo, hoy carente de sentido pero que lo tuvo cuando en el olmo crecan las uvas. 672 Matemticas y Medicina

Modelos continuos/elementos finitos

Otra tcnica matemtica que se ha venido aplicando a estudios relevantes para la medicina es la construccin de modelos continuos de tejidos, rganos, etc. y su resolucin efectiva por el mtodo de elementos finitos. Apuntamos anteriormente que los ordenadores digitales surgieron, en los aos posteriores a la Segunda Guerra Mundial, para resolver problemas de clculo aritmtico. Entre los problemas que llevaron a construir los primeros ordenadores juegan un papel determinante los de ecuaciones en derivadas parciales. En stos se trata de hallar una funcin de varias variables independientes sujeta a ciertas condiciones, por ejemplo hallar la funcin que proporciona la deformacin de una placa de acero en equilibrio sometida a cargas15 o la funcin que da la presin atmosfrica en la superficie terrestre. 16 A pesar de que los problemas de ecuaciones en derivadas parciales, estacionarios o de evolucin, poseen como veremos una importancia decisiva en la fsica y la ingeniera, la matemtica del siglo XIX y de la primera mitad del XX no haba tenido apenas xito en su solucin, por ser sta, en general, notablemente ms ardua que la de problemas de ecuaciones diferenciales ordinarias, donde slo hay una variable independiente. Grosso modo podemos decir que las ecuaciones en derivadas parciales slo se pueden resolver analticamente en algunos casos muy concretos y particulares donde se conjuguen la linealidad (proporcionalidad estricta entre causa y efecto) con geometras muy sencillas como la del crculo o el cuadrado. Esta impotencia del anlisis matemtico condujo a la introduccin de mtodos de clculo numrico que poseen total generalidad a cambio de limitarse a suministrar no la solucin exacta, sino una mera aproximacin. El escollo para el uso de los mtodos numricos para ecuaciones diferenciales, que se remontan a Euler (17071783),17 es que, cuando para realizar las operaciones aritmticas necesarias (suma, resta, multiplicacin o divisin) no se dispone de otras herramientas ms que el papel o el lpiz o calculadoras mecnicas, aun casos sencillos pueden requerir das o semanas de esfuerzos a uno o varios calculistas. Esta es la situacin que condujo a la construccin de los primeros ordenadores. 18 De entre los mtodos de clculo numrico que se emplearon en los aos cincuenta del siglo XX para resolver problemas de ecuaciones diferenciales, ordinarias o en derivadas parciales, en el ordenador, el de diferencias finitas es el ms importante.19
15Las

variables independientes son la abscisa y la ordenada en un sistema cartesiano en el plano de la placa. 16Las variables independientes son la latitud y longitud geogrficas y el tiempo. En el caso de la placa, donde ambas variables independientes son espaciales, hablamos de un problema estacionario y en el de la presin, donde tambin aparece el tiempo, nos hallamos ante un problema dinmico o de evolucin. 17Una exposicin didctica sobre las contribuciones de Euler a los mtodos numricos para ecuaciones diferenciales ordinarias puede verse en mi artculo El mtodo de Euler de integracin numrica, que se puede obtener de mi pgina web http://hermite.mac.cie.uva.es/sanzserna o solicitndomelo. 18Sobre estos extrem os puede verse mi discurso de ingreso en la Real Academia de Ciencias, que se puede obtener de mi pgina web http://hermite.mac.cie.uva.es/sanzserna o solicitndomelo. 19Consiste esencialmente en sustituir las derivadas por cocientes incrementales. La Gaceta ? Artculos 673

En la dcada de los sesenta iba a surgir un nuevo mtodo, que andando el tiempo se revelara muy til en la construccin de modelos en medicina: el mtodo de elementos finitos, que pasamos a describir en un ejemplo. Imaginemos una viga horizontal de madera apoyada en sus extremos en sendos pilares; bajo su propio peso y el de las cargas que soporta, la viga va a deformarse y deseamos hallar la forma que adoptar tras hacerlo, por ejemplo para estudiar si resistir las cargas sin fracturarse. Nuestra incgnita, la forma de la viga tras curvarse, es en realidad una funcin: para cada uno de los infinitos puntos de la viga hemos de determinar la magnitud de la correspondiente cada desde la posicin horizontal. En el mtodo de elementos finitos se sustituye este problema por otro ms sencillo donde, en vez de hallar una funcin, nos basta con hallar un conjunto finito de nmeros. Para ello se divide la viga en numerosas porciones (cada una de las cuales es llamada un elemento) y en cada porcin se supone que la forma de la viga es la de un segmento de recta. El conjunto de estos segmentos da una lnea poligonal que aproxima la verdadera curva buscada, y el problema original de encontrar una curva queda reducido al de hallar las posiciones de los vrtices de la

poligonal. Correspondientemente, la ecuacin diferencial que determina la curva se transforma en un sistema de ecuaciones algebraicas para las ordenadas, que puede ser fcilmente resuelto.20 Tras su introduccin en los aos sesenta, el mtodo de elementos finitos pronto pas a ser un pilar fundamental de la ingeniera, y hoy es la principal herramienta con que cuentan los tcnicos no slo para calcular estructuras de puentes, edificios y otras obras de ingeniera civil, sino tambin para disear piezas mecnicas, carroceras de automvil, alas y fuselajes de avin, etc. Las primeras ecuaciones en ser tratadas por el mtodo de elementos finitos fueron las de la elasticidad que rigen las deformaciones de slidos, placas, membranas, etc. El tratamiento matemtico de estos problemas se ve facilitado porque frecuentemente los fenmenos elsticos transcurren en un rgimen lineal: las deformaciones pueden suponerse proporcionales a las tensiones que las generan. 21 Tras su xito con los problemas estacionarios de elasticidad, el mtodo de elementos finitos se ha ido extendiendo a otros muchos campos, como problemas dinmicos de vibraciones y oscilaciones y problemas de transporte de calor y de propagacin de la radiacin electromagntica. De particular inters es la extensin a los problemas de fluidos, cuya formulacin matemtica es conocida desde hace siglos (se remonta a Euler en el XVIII),22 pero cuyo desarrollo ha estado en todo momento embarazado por el hecho
sencillez he considerado un problema unidimensional como la viga. En dos dimensiones (placa o membrana) los elementos en vez de segmentos sern pequeos cuadrados o tringulos cuya yuxtaposicin cubra toda la superficie (placa o membrana). Por otro lado hay ejemplos ms perfeccionados y no es necesario suponer que, en cada elemento de viga, sta adopta una forma rectilnea (que tiene la desventaja de que el resultado del clculo es una viga que, al estar constituida por segmentos, presenta ngulos donde cada segmento se encuentra con el precedente). 21sta es la situacin en la bien conocida ley de Hooke (16531703): la elongacin de un resorte se duplica al duplicar la fuerza que se le aplica. 22Es oportuno recordar en este punto las investigaciones del mdico francs J. L. M. Posieuille (17971869), quien al estudiar la circulacin de la sangre en los capilares encontr el hoy llamado flujo de Poiseuille (en el que se enmarca tambin el flujo del aire en los alvolos pulmonares). De 674 Matemticas y Medicina
20Por

de que en ellos no es dable suponer linealidad y no es posible resolver por mtodos analticos las ecuaciones formuladas. El mtodo de los elementos finitos y otros mtodos numricos ms modernos estn permitiendo descifrar el arcano de las ecuaciones del movimiento fluido, y esto ha llevado aparejada una constelacin de innovaciones acontecidas en las ltimas dcadas. Cuando el fluido es el aire, nos encontramos, de un lado, con los enormes avances recientes en meteorologa hechos posibles por la prediccin matemtica del tiempo, y, de otro, con el diseo de aviones, donde el ordenador ha suplido con ventaja a los antiguos tneles de viento en el anlisis tanto de la sustentacin proporcionada por las alas como de la resistencia del aire. Tampoco podemos olvidar la prediccin matemtica de los cambios climticos, 23 el estudio de la aerodinmica de los automviles, de los fenmenos de combustin, incluyendo los que se producen en el interior de los cilindros de los motores de explosin, etc. Cuando el fluido es el agua se han derivado avances para la oceanografa, el diseo de barcos y turbinas, etc. Apenas resulta necesario explicar que todos estos desarrollos en elasticidad, transmisin del calor y del sonido, electromagnetismo, y fluidos tienen una relevancia directa en medicina. En los ltimos aos abundan los estudios en que se usa el mtodo de los elementos finitos para investigar, desde el punto de vista mecnico, desde los sistema seo o muscular a rganos individuales, tejidos, clulas y estructuras subcelulares, sin olvidar las prtesis en todo tipo de especialidades quirrgicas y en estomatologa. Las tcnicas matemticas relativas a fluidos estn siendo utilizadas en el modelado del corazn y sistema circulatorio, y las que corresponden a transmisin de calor, transmisin de radiacin electromagntica o vibraciones mecnicas a diversas tcnicas clnicas como la radioterapia, litotricia y otras. No puedo cerrar este apartado sin mencionar un subproducto del mtodo de los elementos finitos: el uso de los elementos para describir y visualizar formas geomtricas. Anteriormente seal cmo en el mtodo se reemplazaba la descripcin infinitodimensional de las curvas y superficies por la descripcin, ms sencilla, de sistemas con un nmero finito de grados de libertad, donde se puede ajustar a voluntad la forma de una superficie controlando una cantidad reducida de parmetros, por ejemplo los vrtices de una poligonal. Esta forma de representacin matemtica, unida a la mejora de las prestaciones grficas de los ordenadores, permite hoy cmodamente

definir y visualizar todo tipo de formas y cuerpos geomtricos en situaciones donde antes haba que fiarse de la imaginacin o de modelos de escayola o madera. Tales tcnicas de diseo grfico por ordenador es claro no carecen de implicaciones para la medicina y para la ciruga, tanto en la enseanza como en la clnica.

Imgenes
A estas alturas del presente trabajo, a nadie debera sorprender que hay matemticas detrs de todas y cada una de las imgenes digitales que van llenando
estas investigaciones surge el concepto de viscosidad y hoy la unidad de esta magnitud se denomina Poise. 23Nunca debe confundirse meteorologa con climatologa, tiempo (atmosfrico) con clima. La Gaceta ? Artculos 675

nuestra vida, sea en la fotografa digital, en la televisin digital, en los discos verstiles digitales (DVDes), etc. Estas tcnicas no existiran sin avances puramente fsicos (chips, cristales lquidos, nuevos materiales, miniaturizacin,. . . ), pero tampoco sin la multitud de algoritmos matemticos imprescindibles para codificar las seales, almacenarlas, transmitirlas, comprimirlas, manipularlas, etc. Pero no es a estas ideas a las que deseo referirme en este apartado, sino al conjunto de tcnicas, algunas muy recientes, que permiten de manera no invasiva obtener imgenes del interior del cuerpo humano. Es claro que, adems del inters que poseen en la enseanza de la medicina, estas tcnicas han supuesto un avance sencillamente espectacular en la capacidad de diagnstico clnico. 24 Una vez ms, en cada una de tales tcnicas se conjugan los descubrimientos e invenciones de la fsica que permiten obtener las imgenes (y que, por lo dems, son variados: ultrasonidos, rayos X, resonancia magntica nuclear, emisin de positrones,. . . ) con algoritmos matemticos. Para fijar ideas, considerar tan solo el caso de la tomografa computerizada. Es bien sabido que esta tcnica se origin en los ltimos aos sesenta y primeros setenta y vali a sus creadores, el britnico Sir Godfrey Newbold Hounsfield y el estadounidense Allan McLeod Cormack, el Premio Nobel de Medicina de 1979. El segundo trabajaba en la Universidad Tufts y el primero lo haca para un laboratorio de investigacin de una empresa privada: el de la marca discogrfica EMI (al parecer creado mediante los abundantes recursos de los que esta casa dispona a raz de haber publicado parte de la obra de los Beatles). El paciente recibe sucesivamente haces paralelos de rayos X en diversas direcciones (180 direcciones distintas en el primer prototipo). Para cada direccin y cada rayo del haz se registra la atenuacin sufrida por la radiacin, que depende del tipo de tejido o estructura encontrados hasta aqu el problema fsico y, a continuacin, hay que reconstruir el interior del paciente partiendo de este conjunto de proyecciones, una tarea matemtica que, en el prototipo, requera dos horas y media de clculo a un gran ordenador. Como tantas otras veces, las matemticas necesarias para inferir la estructura interior de un objeto a partir de proyecciones se haban desarrollado con mucha anterioridad y en contexto muy diferente. Esencialmente se basan en la llamada transformada de Radon, introducida por el austriaco Johann Radon (18871956) en sus estudios sobre la llamada geometra integral, un campo que, por cierto, tiene a uno de sus fundadores en el gerundense Lluis Santal (19112001), quien desarroll su trabajo en el exilio argentino.

Dinmica Molecular
La formulacin por Newton de su mecnica, con su pasmosa capacidad de explicacin y prediccin de todo tipo de fenmenos, conmocion los espritus de la poca y contribuy decisivamente a la fe ilustrada en la inteligibilidad por la mente humana
24Una

exposicin muy detallada de los aspectos mdicos del uso de estas tcnicas puede verse en Por la Senda de Roentgen en los Albores del Siglo XXI, Discurso de Ingreso en la Academia del la Dra. Esteban, Valladolid, Noviembre 2002. 676 Matemticas y Medicina

de una naturaleza gobernada por leyes fsicas, cerrando el paso a visiones del cosmos basadas en intervenciones supernaturales o mgicas. Dentro de tal ambiente intelectual, el marqus de Laplace (17491827) escribi unas palabras famosas: [. . . ] una inteligencia que pudiese abarcar todas las fuerzas que animan a la naturaleza y las respectivas situaciones de los entes que la componen una inteligencia suficientemente vasta para someter estos datos a anlisis abarcara en la misma frmula los movimientos de los mayores cuerpos y los de los tomos ms ligeros; para ella nada

sera incierto y el futuro, como el presente, estaran ante su vista [. . . ] (Essai sur les probabilits, 1795). La dinmica molecular es, tal vez, un intento de llevar a la prctica, siquiera sea de manera muy parcial, el sueo de Laplace. Se trata de determinar qu har en el futuro una molcula mediante la resolucin de las correspondientes ecuaciones del movimiento, conocidas la posicin y velocidad en un instante de tiempo inicial de los tomos que la constituyen. En las aplicaciones que ahora mismo nos interesan, la molcula ser una protena con millares y millares de tomos y deseamos saber cmo la misma se va a plegar en el espacio, impelida por las leyes de la fsica, con vistas a determinar exactamente cmo evolucionar en el futuro su forma para as poder desempear su funcin biolgica. Si la protena es parte de un frmaco, su accin va a depender precisamente de las configuraciones espaciales que pueda adoptar para interactuar con protenas que tomen parte en el metabolismo del paciente o pertenecientes a algn patgeno. Por tanto la dinmica molecular, que posee mltiples aplicaciones en fsica, qumica y ciencia de los materiales, est muy vinculada al diseo racional de frmacos. Aunque ste parti en principio de tcnicas de cristalografa de rayos X y espectroscopia de resonancia magntica nuclear para hallar la configuracin tridimensional de las molculas, 25 las simulaciones de dinmica molecular estn tomando importancia creciente.26 La dinmica molecular supone un gran reto por muchas razones. Ante todo debido a la complejidad de establecer el modelo. Aunque sera deseable emplear ecuaciones cunticas para estudiar los tomos, por el momento hay que limitarse casi exclusivamente a la mecnica newtoniana y modelar los tomos por partculas clsicas. El nmero de partculas/tomos cuya evolucin hay que seguir es a veces astronmico y, lo que es peor, cada tomo interacciona con todos los restantes por las fuerzas electrostticas y de van der Waals (18371923), de modo que el nmero de las fuerzas a considerar es el cuadrado del nmero de los tomos. Para hacernos idea del tipo de cifras a las que estamos aludiendo mencionar que se han llevado a cabo simulaciones, en un periodo de 50 nanosegundos, de virus completos que constan de un milln de tomos; si una de tales simulaciones se hubiese llevado a cabo en un ordenador domstico hubiera requerido 35 aos de clculo ininterrumpido. Mas las dificultades no vienen slo del tamao del problema. El fenmeno que se estudia abarca escalas de tiempo sumamente disparejas una situacin anloga a
25La

la del crecimiento de un adolescente, que acontece en un lapso de algunos aos y est determinado por digestiones cada una de las cuales dura horas o minutos. En la dinmica molecular, los plegamientos que deseamos observar pueden tardar milisegundos o incluso segundos y a ellos contribuyen vibraciones de tomos que tienen periodos del orden de los femtosegundos. Una tercera fuente de escollos son las interacciones de la protena con el medio, generalmente acuoso, con el que intercambia constantemente energa a travs de colisiones para mantenerse en equilibrio trmico. Estas interacciones dan lugar a trminos estocsticos en las ecuaciones. Es claro que no es ste el lugar de profundizar en estas cuestiones. Solamente me gustara aadir, antes de concluir este trabajo, que los aspectos de evolucin temporal de los tomos estn ntimamente relacionados con la llamada Integracin Geomtrica, campo que mis colaboradores y yo mismo hemos contribuido a crear. 27

dorzolamida, un agente antiglaucoma comercializado en 1995, ha sido el primer frmaco usado en terapia humana diseado de modo inequvocamente racional. Otros ejemplos son Imatinib, usado en oncologa, el antiviral Zanamivir, etc. 26A ttulo de ilustracin remitimos a http://discoveryedge,mayo.edu/de07-1-trans-pang/ que describe ejemplos relativos a diseo de frmacos contra la malaria, SARS, etc. La Gaceta ? Artculos 677

Agradecimientos
Es un placer para m poder agradecer aqu al profesor Robert D. Skeel (Purdue University), matemtico, su valioso asesoramiento, y al profesor Fernando Girldez, mdico (Universitat Pompeu Fabra), su revisin del trabajo.
J. M. Sanz-Serna, Departamento de Matemtica Aplicada, Facultad de Ciencias, Universidad de Valladolid, Valladolid Correo electrnico: sanzsern@mac.uva.es Pgina web: http://hermite.mac.cie.uva.es/sanzserna