Clases de Residentes 2007

Inmunologa y embarazo

Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada INMUNOLOGA Y EMBARAZO. Irene Vico Ziga
INTRODUCCIN La inmunologa es uno de los grandes pilares de la fisiologa del embarazo, constituyendo la llave a la comprensin de muchos procesos patognicos. La enorme complejidad de sus mecanismos, a la par que los mltiples puntos que an hoy son un misterio, explican el respeto y el desconocimiento de los mdicos clnicos por esta ciencia. El objetivo que se pretende en esta clase es hacer un repaso somero, y con el deseo implcito de que fuera prctico, de los mecanismos inmunolgicos que son la base a muchas de las aplicaciones que sustentan a nuestra especialidad. La dotacin gentica paterna que lleva un feto le convierte en un semialoinjerto para la madre receptora, es decir: la mitad de su informacin gentica pertenece al padre, y como consecuencia la mitad de sus antgenos deberan ser reconocidos como extraos por el sistema inmune de la madre. Por ello cabra esperar que el huevo fuese rechazado. As pues, las leyes que rigen el transplante inmunolgico se ponen en entredicho ya que, habitualmente, el rechazo no se produce. La placenta de los mamferos ha estado sujeta a dos presiones opuestas durante la evolucin, eliminar los patgenos mientras al mismo tiempo protege al feto del rechazo inmunitario. Little, en 1924, postul que esto deba tener su causa en que el feto no tena ninguna caracterstica suficientemente individual como para ser reconocido como extrao por la madre. Billingham y Medawar en 1953 propusieron cuatro razones por las que el feto habitualmente no provoca reaccin inmunitaria en la madre: la separacin anatmica del feto y la madre, la inmadurez antignica del feto, considerar el tero como un lugar

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privilegiado inmunolgicamente y la disminucin de la respuesta inmunitaria por el organismo materno. Evidencias experimentales indican que los aloantgenos fetales son

reconocidos por el sistema inmune materno, pero este reconocimiento induce tolerancia en los linfocitos T y los linfocitos B especficos maternos. Sin embargo, a pesar de esta tolerancia inmune, tambin se objetiva que en muchas ocasiones en las que el embarazo fracasa hay detrs un mecanismo inmunolgico (se observa que, previamente a los abortos hay importante actividad inflamatoria con activacin del complemento e infiltracin linfocitaria de los tejidos). Por lo tanto, para que la gestacin tenga xito inmunolgicamente hablando necesita la interaccin de mltiples factores, como son: hormonas, citocinas y factores supresores de la actividad de los linfocitos T, la madre desarrolle tolerancia hacia el feto y viceversa. En resumen podemos decir que la inmunologa puede asemejarse a una orquesta en la que el adecuado funcionamiento de sus instrumentos supone una consecucin satisfactoria del embarazo, mientras que un desajuste en su afinacin puede generar patologas como son el aborto de repeticin, la Preeclampsia o la amenaza de parto pretrmino. que actan fundamentalmente en el mbito local. Una correcta interaccin determinar que

RECUERDO DE INMUNOLOGA El sistema inmune se encarga de proteger al organismo frente a microorganismos patgenos o sustancias extraas. Para ello, reconoce dichas sustancias, se encarga de su procesamiento y de su eliminacin. Existen dos tipos de respuesta: la innata y la adquirida. La inmunidad innata o natural, que est prcticamente desarrollada desde el nacimiento, carece de especificidad; es constante en el tiempo porque no tiene memoria y es la primera lnea de defensa. En ella se incluye todo tipo de barreras frente a la infeccin: fsicas (epitelios, cilios, arrastre de fluidos, flora bacteriana...), qumicas ( secreciones mucosas, variaciones de pH, lactoferrina,

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lisozima...), celulares (macrfagos, neutrfilos, clulas Natural Killer) y mediadores (sistema del complemento, citocinas, reactantes de fase aguda). La inmunidad adquirida se suma a la innata, perfeccionndola. Se basa en los linfocitos, que no estn presentes en la inmunidad natural. Necesita una sensibilizacin previa y produce una respuesta especfica variable con el tiempo, y bajo la cooperacin indispensable del sistema macrfago-monoctico. Esta respuesta se caracteriza en que se aprende y en caso necesario se reproduce (memoria). Dentro de la inmunidad adquirida hay dos clases de respuestas segn el proceso que la origine: La respuesta celular, desencadenada por infeccin intracelular (ya sean virus, bacterias, hongos y protozoos), clulas tumorales (productoras de protenas anmalas), y macrfagos cargados de productos de difcil digestin. La respuesta humoral, que se especializa en la eliminacin de antgenos presentes en el suero o en los tejidos y fluidos de nuestro organismo, como las bacterias extracelulares clsicas, las toxinas y los helmintos. Cada respuesta tiene como protagonista a un tipo de clulas y/o sustancias que analizaremos a continuacin: En la respuesta innata toman parte macrfagos, neutrfilos y clulas Natural Killer. Los macrfagos (MO) reciben tambin el nombre de histiocitos (en tejidos) o monocitos (en sangre). Se activan por lipopolisacridos (LPS), el interfern gamma (INF) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF). Secretan IL-1, IL-6, TNF, INF y beta. Se encargan de la presentacin de antgenos tras procesarlos y de fagocitar y eliminar los residuos tanto celulares como tisulares. Los neutrfilos slo se encargan de fagocitar. Las clulas Natural Killer (NK) son linfocitos granulares grandes, no B no-T, con receptores para lo propio, para la IL-2, IL-12 y el INF y TNF. Entre sus funciones se encuentra la inmunidad celular en el compartimiento vascular, la produccin de TNF, la citotoxicidad inespecfica mediada por IL-12 (atacan a

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clulas indiferenciadas que no expresan HLA-I, como ocurre con las clulas tumorales) y la citotoxicidad especfica mediada por IL-2 y por anticuerpos Ig G. En la respuesta adquirida, el papel de los linfocitos es fundamental. Los linfocitos B se producen en el hgado fetal desde la octava semana hasta el quinto mes de vida intrauterina y a partir de este momento es la mdula sea la que se encarga de su elaboracin. Se transforman en clulas plasmticas al ser activados por un antgeno (HLA independientes), y producen anticuerpos especficos contra ese antgeno. Los linfocitos B activados que no se transforman en clulas plasmticas quedan como linfocitos B de memoria, para que en un segundo contacto con ese mismo antgeno la respuesta sea ms rpida y ms intensa. Los linfocitos T se producen en la mdula sea y maduran en el timo. Responden fundamentalmente a la presentacin (HLA dependiente) de antgenos tisulares y de la membrana de las clulas. Al activarse el linfocito T presenta otras molculas en su superficie que actan como coestimuladoras, cuyos ligandos en las clulas presentadoras de antgeno son las molculas B7. Si el reconocimiento del antgeno se produce en ausencia de seales coestimuladoras se desencadena un fenmeno de tolerancia inmunolgica. Hay dos subtipos de linfocitos, los CD4 hellper-cooperadores y los CD8 o citotxicos-supresores. El cociente CD4/CD8 es alrededor de 1,5. CD4: Ayudan a Linfocitos B y T CD8, por lo que su accin es indirecta. Los antgenos deben serles presentados unidos a molculas de HLA-II. Dentro de los CD 4 hay dos subclases: Th1: sintetizan INF, inhibe la produccin de IL-4 por las Th2, favorecen la respuesta celular, es favorecida por IL-12 segregada por MO, activa a los MO y participa en la hipersensibilidad retardada y en la defensa frente a los patgenos intracelulares. Th2: Producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10; inhiben la produccin de INF, sobretodo la IL-4, favorecen la respuesta humoral y participan en reacciones de hipersensibilidad inmediata y en la defensa frente a parsitos.

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CD8: Destruyen clulas que expresan antgenos no propios asociados a HLA-I producidos dentro de la propia clula. En la citotoxicidad participa el FAS-L que ellos expresan y la liberacin de sustancias lesivas acumuladas en grnulos: perforina, fragmentinas, nucleolisina. Impiden la accin de los linfocitos T y B, por eso se han llamado supresores. Tambin quedan clones de CD 8 de memoria, pero para ser activados necesitan la cooperacin de los CD4. Las sustancias que sintetizan estas clulas efectoras son las siguientes: Citocinas: son protenas de bajo peso molecular con accin autocrina y paracrina. Su accin se efecta a travs de la estimulacin de receptores especficos para cada tipo de interleuquina. Se caracterizan por cuatro propiedades: pleiotrofismo (diferentes efectos biolgicos en diferentes tipos de clulas), redundancia (diferentes citoquinas tienen el mismo efecto), sinergismo ( la combinacin del efecto de dos citoquinas es mayor que la suma de los efectos individuales) y antagonismo (una citoquina inhibe o contrarresta a otra). Hay interleucinas pro-inflamatorias como son la IL-1, IL-6, TNF, IL-2, IL-12, INF, TNF, IL-16; anti-inflamatorias como la IL-10, TGF, INF y INF. La principal quimiocina es la IL-8. Protenas del complemento: son sintetizadas por MO y hepatocitos. Actan como una cascada de 20 protenas plasmticas que acaban formando complejos de ataque a la membrana de clulas extraas. Hay dos vas por las que puede activarse esta cascada, la va clsica (inmunocomplejos, lipopolisacridos bacterianos) y la va alternativa (microorganismos de forma innata, inmunoglobulinas). El sistema del complemento tiene capacidad de auto amplificacin, por lo que existen mecanismos que la regulan, como son el DAF (factor acelerador de la descomposicin), el CR1, CR2, CR3, factor I, la properdina, etc. Anticuerpos: Tiene tres funciones principales. La primera, la neutralizacin de su antgeno para que deje de ser patgeno, la segunda, la opsonizacin, que consiste en aumentar la afinidad de los antgenos para que otros mecanismos sean los que acaben con ellos, y por ltimo, la activacin indirecta del complemento. Son protenas sintetizadas por las clulas plasmticas,

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constituyendo el 20 % de las protenas totales del organismo. Constan de cuatro cadenas, dos ligeras y dos pesadas, idnticas entre s dos a dos, y unidas por la zona bisagra. Por un extremo se unen al Antgeno (cada Ig tiene dos fragmentos Fab idnticos) y por el otro a clulas fagocticas, mastocitos y basfilos (regin Fc). Este extremo tambin tiene la propiedad de activar el complemento.

CONSTITUCIN DEL TROFOBLASTO. ANATOMA DE LA INTERFASE. Etapa prelacunar. A los ocho das de desarrollo el blastocisto ya ha realizado su implantacin inicial en el endometrio decidualizado gracias a la temprana diferenciacin del trofoblasto, en el quinto da postfecundacin. En este momento, el trofoblasto ya se ha diferenciado en dos capas de clulas: una interna de clulas mononucleares llamada citotrofoblasto es el sincitiotrofoblasto primitivo. Etapa lacunar: Gracias a la accin corrosiva y al intento de invadir del sincitiotrofoblasto, en la etapa lacunar se crean en su espesor espacios rodeados de tejido sincitial, llamado columnas sincitiales. En etapas posteriores, el citotrofoblasto subyacente comienza a evaginarse hacia el sincitiotrofoblasto (vellosidad primaria) y posteriormente le sigue el mesodermo extraembrionario, en el que a su vez aparecen islotes vasculares. Es lo que se conoce como vellosidad secundaria. En este momento, la capacidad ltica del sincitiotrofoblasto ha hecho que los vasos sanguneos maternos se rompan, y las lagunas antes mencionadas estn ahora llenas de sangre materna. Se llama vellosidad terciaria a aquella que est compuesta por sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, mesnquima extraembrionario y autnticos vasos en su eje conectados con la circulacin umblico-alantoidea. Esto ocurre en el da 21 postfecundacin. De estas vellosidades terciarias surgen brotes que repiten el mismo proceso hasta aumentar la superficie de intercambio lo suficiente como para nutrir y oxigenar adecuadamente al feto. Algunas de estas vellosidades no se vascularizan y crecen hasta llegar a la cara materna del espacio intervelloso, sirviendo como anclaje a la decidua. y otra externa, espesa masa citoplasmtica multinucleada y en contacto con la decidua, que

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El citotrofoblasto penetra tambin en el mesnquima subyacente y llega a alcanzar las arterias espirales, que empiezan a mostrar edema endotelial y destruccin de la capa muscular media que es sustituida por material fibrinoide. De este modo, las arterias espirales se convierten en vasos flccidos que no responden a estmulos vasoactivos y se caracterizan por tener una gran capacitancia. Hasta el cuarto mes, la composicin de la vellosidad es inmadura. La membrana vellositaria (sincitio + citotrofoblasto) va adelgazando, hasta casi perderse por completo en citotrofoblasto, y lo mismo ocurre con el mesnquima, de forma que las paredes capilares contactan directamente con el sincitiotrofoblasto, en contacto a su vez con la sangre materna. Por eso la placenta humana recibe el nombre de Hemocorial.

CONTACTO MATERNO-FETAL. Existen diversos lugares donde el sistema inmunitario materno puede ponerse en contacto con el feto e iniciar tericamente el mecanismo de rechazo del aloinjerto. Esta posibilidad se mantiene a lo largo de toda la gestacin. El contacto puede producirse: En el lugar donde el blastocisto toma contacto con el endometrio para implantarse, en el espacio intervelloso, baado por sangre materna y cubierto por el sincitiotrofoblasto de las vellosidades coriales, entre el citotrofoblasto velloso y las clulas del sistema inmune presentes en la decidua. La decidua se considera el sitio donde con mayor probabilidad tiene lugar el reconocimiento inmune del trofoblasto. Es el lugar con mayor poblacin de clulas del sistema inmune, con un 40% de linfocitos granulares grandes, un 20% de macrfagos y un 10% de linfocitos T. Como veremos ms adelante, estas proporciones varan a lo largo de la gestacin.

MODULACIN DE LA RESPUESTA INMUNE MATERNO-FETAL. Los mecanismos planteados para el no rechazo del aloinjerto que supone el feto para la madre han sido muchos, la mayora an sin una explicacin clara. Son los siguientes:

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Peculiaridades del sistema HLA. Camuflaje de antgenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la accin lesiva de los anticuerpos anti HLA Actuacin de las citoquinas. Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal. Expresin de Fas (CD95) y Fas ligando Produccin de indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) Disminucin de la actividad del complemento Inmunomodulacin hormonal Cambios en la celularidad decidual uterina

Peculiaridades del sistema HLA. El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es un amplio grupo de genes con mltiples loci en el cromosoma 6 que codifica dos clases de protenas de membrana (I y II) conocidas como Antgenos Leucocitarios Humanos (HLA). Su herencia es codominante, por lo que el gen del padre y de la madre se expresan en el fenotipo del hijo, y se expresan los dos alelos de cada loci. El HLA clase I, se expresa en todas las clulas nucleadas y en las plaquetas. El HLA clase II (DR, DP y DQ) se expresa en la estirpe monocito-macrfagos, linfocitos B activados, linfocitos T CD4 activados y en el endotelio vascular. Hay seis tipos de HLA I, tres clsicos (A, B y C) polimrficos y por eso prcticamente nicos en cada persona, y tres tipos no clsicos (E, F, G), que no exhibe polimorfismo, de manera que son prcticamente monomrficos y se expresan de modo prcticamente igual en todos los individuos. El INF, y aumentan la expresividad celular de HLA tipo I. El INF aumenta la expresividad del HLAII en clulas que ya lo tienen (excepto en linfocitos B) y en clulas que no lo tenan previamente. Hay tumores que provocan la desaparicin de HLA-I de la superficie celular y escapan a la vigilancia inmunolgica CD8. El mecanismo que utiliza el aloinjerto fetal para no activar el rechazo materno es parecido (Guillard).

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El trofoblasto de las vellosidades coriales escapa al reconocimiento por no presentar en su superficie celular HLA de clase I ni II. De este modo, se comporta de forma inerte para el sistema inmunitario materno. El citotrofoblasto (trofoblasto extravelloso) expresa abundantemente un tipo de HLA de clase I no clsico, el HLA-G (Loke), que tericamente lo hara ms vulnerable a la accin de los natural killer. Sin embargo, se ha demostrado que el HLA-G se une a los principales receptores inhibidores de las clulas NK, el KIR, e inhibe su funcin citotxica. Algunos estudios dan ms protagonismo a otro tipo de HLA no clsico como es el HLA-C. El estudio de Hiby et al. estudia el HLA-C, ms polimrfico que el HLA-G, expresado en el espacio intervelloso y diana especfica del KIR y su relacin con la Preeclampsia. Segn este estudio, la funcionalidad de los NK durante el embarazo depende de la combinacin de dos sets de genes polimrficos, el genotipo materno para KIR y los alotipos fetales del HLA-C. Los resultados afirman que la frecuencia de los distintos alelos del HLA-C es semejante en las mujeres sanas y en las que se desarrolla Preeclampsia. Sin embargo, el genotipo AA del KIR es ms frecuente en aquellas que desarrollan Preeclampsia, y est a su vez aumentado en la Preeclampsia cuando en el genotipo fetal se demuestra el HLA-C2. Como conclusin, aclaran que el primer defecto en la Preeclampsia es causado por la inhibicin excesiva de las clulas NK uterinas, encabezadas por la pobre invasin trofoblstica de las arterias uterinas. Otros estudios hablan del HLA-E, expresado en el trofoblasto extravelloso, como Kanellopoulos-Langevin et al. y que afirman que inhibe directamente la funcin de los NK, o incluso dicen que la expresin de HLA-G solamente se produce para modular la expresin de HLA-E (Patel). La mayora de los trabajos se centran en el HLA-G. Se sabe que es expresado en tejidos perifricos durante infecciones virales y rganos transplantados, donde protege de la respuesta inflamatoria favoreciendo la diferenciacin a linfocitos Th2. Durante la gestacin es localizado en el citotrofoblasto extravelloso, favorecido por la IL-10, como luego veremos, y que participa en la produccin de citoquinas por parte de los macrfagos de la interfase. Entre las funciones del HLA-G se encuentran la regulacin de la expresin de otros HLA no clsicos, como el HLA-E, proteger de la histolisis por parte de los
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NK, interactuar con los CD8 y mediar el rechazo de transplante en algunos modelos experimentales e, indirectamente, modular el entorno de citoquinas en la interfase materno-fetal y regular el grado de invasin del blastocisto durante la implantacin. Tambin se habla del HLA G soluble (Kanellopoulos-Langevin, Patel, Bouteiller, Hackmon). Se le han atribuido funciones inmunosupresoras, modulando la liberacin de citoquinas desde las clulas mononucleares deciduales (Kanai), activar a los CD8 e inhibir la proliferacin CD4, y tambin se le ha implicado en la regulacin de la capacidad invasiva del blastocisto, determinando la implantacin del huevo. Se ha detectado tanto en suero materno como en liquido amnitico, donde hipotticamente estara implicado en la induccin de la tolerancia. Bouteiller et al. lo consideran tan importante en la implantacin, que lo proponen como un parmetro a tener en cuenta a la hora de seleccionar los embriones que se seleccionan para tcnicas de reproduccin. Otros, como Patel, han relacionado los niveles de HLA-G con patologa obsttrica. Sostienen que la Preeclampsia y los abortos se relacionan con niveles de HLA-G menores que en gestaciones normales y en embarazo molares, con mayores concentraciones de HLA-G.

Camuflaje de antgenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la accin lesiva De los Anticuerpos anti HLA Algunos autores sugieren el recubrimiento de los antgenos distintos al HLA por diversos mecanismos que les sirven de camuflaje, ocultndolos a la actuacin del sistema inmune materno. Se ha sugerido que el recubrimiento con sialomucina, fibrina o la unin con anticuerpos bloqueantes contra antgenos fetales especficos presentes en la superficie pueden ser mecanismos que contribuyan a evitar la respuesta inmune. Tambin se ha sugerido anticuerpos anti-anticuerpos paternos en suero materno, que podran unirse a antgenos fetales y bloquear su accin lesiva (Lewis). En el curso del embarazo, normalmente de en la segunda mitad, aparecen anticuerpos antiHLA paternos en la circulacin sistmica de la madre, siendo
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ms frecuente en las multparas (35-60%) que en las primparas (25%). Las clulas fetales pueden alcanzar la circulacin materna al liberarse globos sincitiales (brotes de vellosidades terciarias) al espacio intervelloso, y de aqu migrar al sistema venoso materno. Sin embargo, su presencia no parece tener consecuencias adversas sobre la placenta o el feto. Por qu?. Se suceden una serie de acontecimientos en la circulacin de esas inmunoglobulinas que explican su aparente inocuidad. Solo las Ig G pueden atravesar la placenta, al ser las nicas para las que el sincitiotrofoblasto tiene receptores (Fc-R). El sincitio las incorpora a los tejidos fetales mediante endocitosis, y en la cara fetal de la placenta se libera y se dirige a la circulacin fetal. E este nivel, la Ig anti-HLA es frenada por las clulas del mesnquima de las vellosidades que expresan antgenos de HLA relevantes en su superficie, as los anticuerpos son filtrados antes de alcanzar la circulacin fetal. As tambin se entiende porque las Ig maternas para las que el mesnquima no tiene antgeno que las neutralice (como los anticuerpos contra patgenos) no son filtradas y pasan a la circulacin fetal, proporcionando inmunidad pasiva al feto.

Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal. citoquinas. Como ya se ha dicho en el recuerdo de inmunologa, los linfocitos T hellper (CD4) pueden diferenciarse a dos subtipos de poblaciones con acciones distintas, los Th1 y los Th2 en funcin del tipo de citocinas ms prevalentes en el medio en el que se produce. Si prevalece la IL-12 y el TNF, se favorece la diferenciacin a Th1 y si lo que ms hay en el entorno es IL-4, la va favorecida es la Th2. Las clulas Th1 inducen varias acciones citotxicas e inflamatorias mediadas por la accin de la IL-2, IL-12, INF y TNF, y son responsables de las reacciones inflamatorias de la inmunidad celular, la hipersensibilidad retardada y la lesin tisular en las enfermedades infecciosas y autoinmunes. Por eso, el descenso de las IL th1 se ha relacionado con la disminucin de la sintomatologa de la artritis reumatoide o la tiroiditis autoinmune (Lewis). Las clulas Th2 producen, como ya se ha dicho, IL4, IL5, IL6 e IL10, y se asocia a

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una respuesta de tipo humoral, favoreciendo la aparicin de anticuerpos. Hay citoquinas que no encajan tpicamente ni con la respuesta Th1 ni con la Th2 pero tambin son importantes en el mantenimiento del embarazo, como son la IL-11 y la IL-18, que estn presentes en momentos especficos del embarazo, por lo que sugieren una funcin reguladora (Lewis). Se ha estudiado que una prevalencia de la respuesta Th1 sobre la Th2 se asocia con tasas mayores de reabsorciones fetales, fallos en la implantacin y menor resistencia a la infeccin y menor produccin de INF (KanellopoulosKanellopoulos-Langevin). Ha podido demostrarse su accin citotxica directa sobre el embrin como lesin de clulas trofoblsticas. Tanto el TNF como el INF provoca la inhibicin del crecimiento trofoblstico in vitro. Por ejemplo, la infeccin por leishmania determina una respuesta inmune fundamentalmente Th1, producindose INF, IL-2 y TNF. Se ha comprobado que culmina con aborto, que puede ser evitado en animales de experimentacin con la administracin de IL-10 durante la gestacin. As mismo, a infeccin por Gram. negativos, desencadena una respuesta inmunolgica tpicamente Th1, activa la formacin en el trofoblasto de IL-6 y IL-8 y se ha relacionado con mal pronstico del embarazo y mayor riesgo del parto pretrmino (Hanna). Sin embargo, las citoquinas asociadas a una respuesta Th2, contribuyen a la implantacin del embrin, desarrollo de la placenta y supervivencia del feto hasta el trmino de la gestacin (Dealtry). Las distintas citoquinas se producen en distinta cuanta segn el momento de la gestacin en el que las valoremos, as como sus receptores. Tanto las citoquinas pro como las antinflamatorias son expresadas en sangre perifrica materna, incluida la IL-2, IL-4, IL-10 y el INF, por lo que no parece que, como se pensaba, el sistema inmune materno est comprometido durante el embarazo (Hanna). La produccin en la interfase maternofetal depende no slo de los relativamente escasos linfocitos T CD4, sino tambin de otras clulas productoras de citocinas existentes tanto en el territorio materno como en el fetal. As, tanto el trofoblasto y los macrfagos en el trofoblasto velloso como los LGL, las clulas NK, los macrfagos y las clulas estromales a nivel de la

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decidua contribuyen a mantener este ambiente Th2 que se desarrolla en el transcurso del primer trimestre de la gestacin. Hacia final del tercer trimestre, y en relacin con el parto, se establece una predominancia de tipo Th1, lo que ha llevado a algunos autores a considerar los fenmenos inmunolgicos como elementos implicados en los mecanismos de inicio del parto. Numerosos estudios han tenido como objetivo averiguar el papel de cada citoquina durante el desarrollo embrionario, los cambios que sufren segn la edad gestacional o las consecuencias que tiene una alteracin artificial en sus niveles para el producto de la concepcin: IL-10 Es un potente antinflamatorio de produccin local, producida por los linfocitos granulares grandes, por el cito y el sincitiotrofoblasto. En realidad no es una IL tpicamente Th1 ni Th2, ya que ambos tipos de linfocitos pueden producirla. Entre sus propiedades se encuentra la regulacin a la baja de la produccin de citoquinas y quimiotaxis de los linfocitos Th1 y MO, interfiere en la presentacin de los antgenos, directa o indirectamente inhibe la respuesta de los CD8 y los NK, acta como mediador de otros reguladores intrauterinos (la progesterona, catecolaminas y prostaglandinas inducen la produccin de IL-10), es inhibidor autocrino de la metaloproteinasa 9 producida en el citotrofoblasto humano, bloquea el parto pretrmino inducido por lipopolisacrido en ratones, modifica la actividad y expresin de PG-deshidrogenasa en cultivo de vellosidades coriales humanas y clulas del corion y activa la produccin de HLA tipo G. En el estudio que realiz Hanna et al. se comprob que la IL-10 se produca a niveles significativos en el primer y segundo trimestre, pero su produccin disminua a trmino. As mismo, la trascripcin de ARNm para la IL-10 tambin disminua con la edad gestacional, por lo que no se poda achacar la disminucin de IL-10 a la senescencia placentaria, y la cantidad de receptores para la IL-10 se mantena constante a lo largo de la gestacin, por lo que la produccin de la IL es independiente de la expresin de su receptor. En sangre perifrica de mujeres embarazadas, los niveles de IL-10 eran mayores en el primer trimestre, pero luego se iban igualando poco a poco hasta ser prcticamente iguales que en no gestantes al final del embarazo. Tras el parto,

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hay una relevacin de los niveles del ARNm de IL-10 por un posible feed back negativo tardo. El papel de la IL-10 en el mantenimiento del embarazo y la inmunomodulacin se considera uno de los ms importantes. IL- 4 Esta citoquina es segregada sin necesidad de ser estimulada por los tejidos amniticos y deciduales humanos. Es un potente inhibidor de los linfocitos Th1 al inhibir la produccin de INF y de IL-12 y con ello el feed back positivo que tiene lugar en la respuesta celular (el INF activa a los MO, los MO segregan IL-12 y la IL-12 favorece la diferenciacin a Th1). Adems, estimula la produccin de progesterona en el cuerpo lteo. Sin embargo, solo se ha demostrado una dbil expresin en trofoblasto durante el primer trimestre y sus niveles son prcticamente indetectables a trmino. Los niveles en sangre perifrica son equivalentes a los de la mujer no embarazada. En cuanto a su receptor, se ha localizado durante el primer trimestre en el citotrofoblasto y en las vellosidades coriales, sugiriendo su actuacin como blanco de la IL-4 producida en la decidua. En la placenta a trmino slo hay receptores de IL-4 en las vellosidades. En el sincitiotrofoblasto no existen receptores (Hanna). IL-6 e IL-13 Ambas son citoquinas de la respuesta Th2. El blastocisto, una vez implantado segrega IL-6 para inhibir la respuesta inflamatoria del endometrio y activar la produccin de progesterona por parte del cuerpo luteo. La IL-13 solo se expresa durante el embarazo temprano en la placenta, y luego los niveles van disminuyendo con la edad gestacional. INF Es una citoquina tpica de la respuesta celular, protagonizada por los linfocitos Th1. Se produce solo al final del embarazo, pero a niveles muy bajos. Sus niveles en la embaraza a trmino son menores que los de la no gestante. TNF

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El factor de necrosis tumoral alfa (TNF) se produce por los macrfagos en el inicio de cualquier infeccin y como respuesta al stress. Durante el embarazo, hay leucocitos productores de TNF en la placenta. Su efecto es fundamentalmente proinflamatorio. El aumento en los niveles de TNF en el ambiente fetal, posiblemente a partir de clulas necrticas placentarias, se ha relacionado con prdida del embrin (Kanellopoulos-Langevin), hemorragias masivas y necrosis en placentas infectadas por diversos patgenos (Chlamidia, Nisseria, Tricomona) bajo condiciones en las que el dao fetal directo no ha podido comprobarse. Las acciones proinflamatorias del TNF son fundamentalmente la quimiotaxis de macrfagos, con la subsiguiente lesin tisular y desarrollo de una respuesta Th1. En el endometrio del embarazo temprano tambin se ha demostrado la expresin de Factor Inhibidor de la Migracin de Macrfagos (MIF), que inhibe la histolisis mediada por NK, activa la fagocitosis de los macrfagos y activa la produccin de TNF y IL-1 que tambin es quimiotctico, manteniendo la produccin de fagocitos activados en el endometrio (Kanellopoulos-Langevin). PROSTAGLANDINA E2 (PGE2) La PGE2 se produce localmente en la decidua y contribuye al mantenimiento de la preponderancia de la respuesta linfocitaria Th2. Acta a distintos niveles celulares: sobre las clulas T, dirigiendo su subtipo de produccin hacia Th2, amentando la produccin de IL-10 por parte de los macrfagos, inhibe la IL-12, induce a un estado de anergia de los linfocitos T que interactan con las clulas presentadoras de antgeno, lo que puede ayudar a la falta de rechazo.

Expresin de Fas (CD95) y Fas ligando. La apoptosis o muerte celular programada se ha propuesto como mecanismo de defensa del trofoblasto frente al sistema inmune (Lewis). Este mecanismo puede ponerse en marcha por las citoquinas propias de la respuesta Th1, el TNF o la expresin de Fas ligando en la membrana de ciertas clulas.

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El Fas ligando (Fas-L) es un pptido de membrana que se expresa en el citotrofoblasto, sincitiotrofoblasto y decidua. Cuando los linfocitos expresan Fas, se une al Fas-L de estos tejidos y se pone en marcha la cascada de las caspazas en el linfocito activado, sufriendo la muerte celular y protegiendo de este modo del ataque inmune por las clulas T. Los linfocitos apoptsicos son rpidamente eliminados por los fagocitos y no inducen inflamacin. Kanellopoulos et al. indujo la mutacin lpr en ratas, y as bloqueaba el Fas-L. En los resultados analizados se muestra un infiltrado linfocitario extenso y muerte celular en la interfase, dando lugar a camadas menores que en ratas no manipuladas genticamente. El resultado de la apoptosis de los linfocitos T activados por un antgeno fetal es que se pierden clulas especficas contra l, induciendo tolerancia. Actualmente se est estudiando la familia de protenas B7 expresadas en las clulas presentadoras de antgeno, necesarias para la coestimulacin del linfocito. Parece que adems tienen la capacidad de facilitar la diferenciacin hacia Th2 y pueden inducir apoptosis.

Produccin de Indolamina 2,3 dioxigenasa La indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) es una enzima que acta catabolizando triptfano a nivel placentario. Es producida por los macrfagos y el sincitiotrofoblasto tras ser estimulados con factor estimulante de colonias y otros productos de activacin. Su inhibidor competitivo es el 1-metil-tryptofano, usado en varios estudios para valorar su papel en el mantenimiento de la gestacin. Mellor et al. estudiaron a ratas expuesta ha IDO inhibidor, y comprobaron que rpida y uniformemente la gestacin fracasaba en pocos das si el cruce haba sido alognico, pero no si era singnico. La anatoma patolgica inform de depsito masivo de complemento (C3) correlativo a la dosis administrada de inhibidor de IDO y necrosis hemorrgica en la interfase materno fetal y en la decidua, hemorragias extensas y un infiltrado inflamatorio mixto. El deposito de C3 tena lugar a pesar de la expresin correcta de su inhibidor en condiciones normales, el Crry, y en ausencia de anticuerpos.
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Hicieron lo mismo con ratas genticamente modificadas, provocndoles una inmunosupresin (sin linfocitos B ni T) y que adems eran tratadas con el inhibidor de IDO. En esta ocasin, no se produca aborto ni en los cruces alognicos ni en los singnicos. Con esto demostraban que la inflamacin era dirigida por el reconocimiento de antgenos fetales por parte de los linfocitos T. Hicieron diversos cruces, y comprobaron que los abortos eran ms precoces cuanto ms incompatibles alognicamente eran los progenitores, siempre que sobrepasaran un umbral de incompatibilidad. Se habla entonces de una respuesta inflamatoria mediada por linfocitos T y una activacin del complemento anticuerpo-independiente (Mellor, KanelopoulosLangevin). El papel de las clulas que expresan IDO es suprimir la inmunidad mediada por linfocitos T para no activar el proceso inflamatorio, como la activacin del complemento y su depsito en la interfase.

Disminucin de la actividad del complemento Como ya se ha mencionado anteriormente, el complemento es uno de los principales sistemas efectores de la inmunidad humoral, as como mecanismo importante en la inmunidad innata. Se activa por dos vas, la clsica ( unin de C1 al complejo antgeno anticuerpo) y la alternativa ( C3b se une directamente a superficies antignicas). El trofoblasto expresa reguladores del sistema del complemento para que la gestacin tenga xito. Hay tres mecanismos por los que se inhibe la cascada del complemento: - Protena cofactor de membrana (MCP o CD46): interacciona con C3b y C4b y bloquea la unin de los anticuerpos al complemento - Factor Acelerador del consumo (DAF o CD55): aumenta la velocidad de disociacin de convertasas de C3. - Inhibidor del complejo de ataque a membrana (CD59): Bloquea la unin de C9 y as impide la formacin del CAM. Se ha comprobado experimentalmente que la supervivencia de fetos de ratas depende de la expresin del factor inhibidor del complemento Crry en la interfase materno-fetal. Si se provoca su fallo genticamente, fracasan todas
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las gestaciones, incluso aquellas singnicas con la madre. El mecanismo efector es el depsito de C3, y se ha sabido al comprobar que en las madres con dficit de C3 no ocurre la prdida fetal, a pesar de haberle bloqueado la expresin de Crry. Si ocurre, sin embargo, a pesar de eliminar la poblacin de linfocitos B, por lo que se descarta su participacin en este proceso. Adems, se ha visto que la expresin de Crry necesita para ser efectivo que se acompae de una produccin adecuada de IDO, porque si se administra su inhibidor, el resultado es inflamacin local, depsito de complemento y necrosis hemorrgica, con la prdida fetal subsiguiente (Mellor 2001). Langevin y su equipo manipularon genticamente el dominio N terminal de la protena de unin TATA, alterando la expresin de Crry, y como resultado obtuvieron una disfuncin placentaria que activaba inflamacin, hemorragia y necrosis, de forma que ms del 90 % de los fetos moran a mitad de la gestacin. Concluyeron que la activacin incontrolada del complemento induce el aborto. Tambin se habla de la anexina II. Es una glicoprotena de membrana, secretada por la placenta y que se une a los fosfolpidos de carga negativa. Tiene capacidad de inhibir parcialmente la proliferacin de clulas inmunes, as como para disminuir la sntesis de IgG e IgM por las clulas B.

Inmunomodulacin hormonal An en ausencia de datos concluyentes, hay que citar el papel de las hormonas en la inmunomodulacin durante el embarazo. El estradiol y la progesterona, y algunas protenas placentarias como la protena especfica del embarazo, SP-1, que estimula la produccin de citocinas Th2 por los monocitos, y la PAPPA, que inhibe in vitro la proliferacin de las clulas T y la secrecin de IL-2 ayudan a la tolerancia materna al promover la respuesta Th2 sobre la Th1. Se ha descrito el Factor Inhibidor de Leucocitos (LIF) que es sintetizado y secretado por el endometrio materno y clulas estromales. Su receptor es necesario para la implantacin, diferenciacin y crecimiento del trofoblasto

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(Lewis). Pues bien, entre las sustancias que activan al LIF, se encuentra la progesterona, la IL-4 y la IL-1. El INF y la IL-12 lo inhiben. La progesterona es necesaria para el mantenimiento del embarazo, y para eso su produccin en el cuerpo lteo es estimulada por las IL-6 y IL-4. Los linfocitos de las mujeres embarazadas son especialmente sensibles a la progesterona. El embarazo por s mismo aumenta el nmero de receptores de progesterona que son expuestos en los linfocitos de sangre perifrica, hacindoles ms susceptibles de los mecanismos inhibidores de la progesterona. En su presencia, los linfocitos segregan una protena que tiene un efecto inhibidor directo del efecto citoltico de los NK. Las concentraciones de progesterona solo son suficientes para inhibir el sistema inmune localmente en el tero y placenta. (Lewis) En el sincitiotrofoblasto la progesterona favorece la produccin de citoquinas Th2. Junto con la progesterona, como ya se ha dicho anteriormente, las catecolaminas y las prostaglandinas inducen la produccin de IL-10 (Hanna) as como la gonadotrofina corinica humana. Los estrgenos, sin embargo, hacen que el endometrio produzca interleuquinas quimiotcticas y los macrfagos sean atrados a la interfase materno-fetal (zenci).

Cambios en la celularidad de la decidua uterina La decidua tiene como funcin la proteccin de los tejidos maternos de la invasin trofobstica, la nutricin del embrin, su aislamiento y proteccin inmunolgica del embrin y de la madre. En el da 22-30 postfecundacin el 40% de las clulas deciduales son leucocitos. La mayora de ellos, el 30%, son linfocitos granulosos grandes, y el 22% son macrfagos (zenci). Los linfocitos granulosos grandes (LGL) solo se encuentran el tero y se originan en la mdula sea y pertenecen a la lnea de las clulas NK. Son el grupo de linfocitos predominantes, llegando a su mximo al final de la fase secretora, en el momento esperado para la implantacin. Esos linfocitos tienen

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un fenotipo distintivo, caracterizado por una densidad superficial alta de CD56. La infiltracin por LGL aumenta por accin de la progesterona as como por una produccin de IL-15 y prolactina por clulas del estroma (Lewis). Estn en ntimo contacto con los aloantgenos fetales en el espacio intervelloso, interviniendo en la modificacin de la vasculatura uterina, aunque el mecanismo es aun desconocido y protegiendo de los microorganismos a la interfase materno-fetal gracias a las encimas proteolticas que posee (porfirinas) y a la secrecin de citoquinas inflamatorias. Se ha reconocido su papel protagonista en la implantacin del blastocisto (Lewis, Kanellopoulos-Langevin, zenci). zenci y su equipo estudiaron los cambios celulares que se producan en la decidua da a da tras la concepcin, y observaron que los NK se mantenan en gran nmero en el primer trimestre de la gestacin, pero iban disminuyendo con la edad gestacional a partir del segundo trimestre. Los macrfagos se desarrollaban de forma contraria, aumentando a lo largo de la gestacin. Los CD3 sin embargo, desaparecan rpidamente dejando la decidua en manos de la inmunidad innata, y es mximo a la cuarta semana de gestacin. Su distribucin es predominantemente alrededor de las glndulas formando colonias celulares tpicas. Tambin pueden encontrarse cerca del epitelio luminal, especialmente de las arterias espirales. Zhao et al. comprobaron que estos linfocitos T participaban el desarrollo de la tolerancia materna, pues amentaban ms en aquellos fetos alognicos que en los singnicos. Sufran un incremento marcado durante el principio del embarazo y decrecan progresivamente desde la mitad de la gestacin hasta llegar a trmino con niveles semejantes a los de mujeres no gestantes. La otra poblacin celular predominante en la decidua son los macrfagos. Tienen efecto antinflamatorio, producen IDO y previenen la activacin de los linfocitos T (Lewis, Mellor). Son CD14+ y se ven atradas por los factores de crecimiento segregados por el endometrio bajo la influencia estrognica. Se distribuyen a lo largo del estroma de la decidua y se observan en grandes cantidades alrededor de la pared vascular. Su nmero crece con la edad gestacional, a trmino, representan el 10-15% del total de clulas deciduales.

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INMUNOLOGA Y PATOLOGA OBSTTRICA. Como se ha expuesto, hace falta que todos los mecanismos anteriores acten de forma sinrgica para que la gestacin trascurra con normalidad. El 20-50% de las infertilidades son por malformacin uterina, endocrinopata, sndrome antifosfolpido, anormalidades genticas de los progenitores e infecciones (Patel). Hay tres patologas que se han relacionado fisiopatolgicamente con alguna alteracin inmunolgica como son los abortos de repeticin, la Preeclampsia y la amenaza de parto prematuro. La abortabilidad se considera cuando se producen tres o ms prdidas fetales inexplicadas de fetos de menos de 500 gramos o menos de 20 semanas de gestacin. Sobre ello se han formulado diversas teoras: un mayor nivel de soluble Fas en el suero de estas mujeres, que bloqueara el Fas-L de la placenta y anulara la apoptosis de linfocitos T activados contra antgenos fetales; la preponderancia de una respuesta Th1, al determinar mayores niveles en suero materno de INF y menores de IL-10, IL-4 y LIF o mutaciones en el HLA-G (Lewis). Experimentalmente se ha conseguido prevenir el aborto en ratas con la administracin de ciertas inerleucinas, como el GM-CSF y la IL-3. Otros han especulado con un defecto en la actividad de la IDO (Mellor) en las prdidas precoces no justificadas por malformacin o cromosomopata, o con la activacin incontrolada del complemento (Kanellopoulos-Langevin) En cuanto a la Preeclampsia, ya se ha dicho que se cree que un defecto en la expresin de HLA-G o en la combinacin de ciertos fenotipos de HLA-C fetal con KIR fetal, favorecen su desarrollo. En varios estudios se hace mencin a la posibilidad de aplicar los conocimientos de inmunologa a la prctica, para prevenir por ejemplo las amenazas de parto prematuro, muchas veces desencadenado por una infeccin subyacente, que activa los mecanismos de inflamacin Th1, y con eso se favorece el inicio de los mecanismos del parto. Se ha visto que el HLAG soluble disminuye en edades gestacionales avanzadas en el lquido amnitico (Hackmon), y la hiptesis por comprobar es si realmente tiene esto un papel en el mecanismo de inicio del parto. Tambin se ha visto que

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conforme la edad gestacional va progresando, la celularidad en la decidua se va acercando a la de la mujer no embarazada, disminuyen los niveles de interleuquinas Th2 y aumentan las de Th1, y se ha experimentado con ratas y se ha visto que se puede frenar la amenaza de parto pretrmino con la administracin de IL-10. Toda intervencin que pueda disminuir la respuesta inflamatoria durante el embarazo puede contribuir a mejorar el pronstico del embarazo, disminuir el parto pretrmino y con ello la principal causa de morbi-mortalidad de los neonatos.

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