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ACTUALIZACION

Hormona Antimlleriana
Dra. Mara Sandra Antista / Dpto. de Endocrinologa
INTRODUCCIN La hormona antimlleriana (AMH) ejerce su principal accin fisiolgica en el crtico periodo embrionario de la diferenciacin sexual de un individuo. En los varones, la produccin fundamental se da en la etapa fetal y neonatal, a partir de las clulas de Sertoli testiculares y su accin fisiolgica primaria es la regresin de los derivados de los conductos mllerianos como tero, trompas de Falopio y tercio superior de la vagina, durante el desarrollo normal del feto de sexo masculino. En las mujeres, la produccin de AMH se da en la etapa adulta, a partir de las clulas de la granulosa del folculo ovrico. Tanto en hombres como en mujeres, la AMH es producida exclusivamente por las clulas somticas que rodean a las clulas germinativas, lo cual le confiere una alta especificidad. La AMH se postula como un marcador biolgico de la accin de ambos tipos celulares LA AMH COMO MARCADOR OVARICO Esta hormona es una glucoproteina homodimerica, es decir que se compone de dos subunidades iguales, de un PM de 72 Kd cada una, unidas por un puente disulfuro. Es un miembro de la superfamilia peptdica de los factores transformadores del crecimiento (TGF-) .El dominio carboxilo terminal de la molcula de AMH es muy similar a las cadenas de activinas e inhibinas y es la porcin bioactiva. El gen que codifica para AMH mapea en el brazo corto del cromosoma 19 y existen 2 tipos de receptores para AMH: tipo I y II, que se encuentran en las clulas de la teca, en las mismas clulas de la granulosa y en el ovocito, pudiendo as la AMH , ejercer su accin paracrina y autocrina, y desarrollando un rol fundamental en la folculogenesis temprana. El gen del receptor tipo II se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 y el gen del receptor AMH tipo II se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2.

Miembros de la superfamilia de TGF- implicados en la comunicacin bidireccional entre las clulas de la teca y de la granulosa, y entre la granulosa y el ovocito. Modulacin autocrina y paracrina de los mismos, que depende de la expresin de los receptores tipo I y II en las distintas clulas. Reproduccin (2006) 132,191-206

AMH es producida por las clulas de la granulosa de los folculos pre-antrales y antrales pequeos. Se expresa en el folculo, en varios estadios de la folculogenesis y parece declinar durante el proceso de maduracin final y la luteinizacion. Concretamente ejerce un papel inhibitorio en el reclutamiento de los folculos primarios y el crecimiento folicular FSH-dependiente .En cultivos de clulas de la granulosa, se ha visto que AMH inhibe la actividad aromatasa y la expresin del receptor para LH. Numerosos estudios avalan con certeza, que los niveles de AMH no presentan variaciones durante el ciclo menstrual, lo cual es coherente con el crecimiento continuo y no cclico de los folculos pequeos Los niveles de AMH son escasamente detectables despus del nacimiento, tienen un pico despus de la pubertad, coincidente con la activacin del eje gonadal y van declinando con la edad hasta la menopausia. Por tal motivo su dosaje es predictivo para determinar la RESERVA OVARICA ( RO) La RO puede definirse como el tamao del pool de folculos ovricos y la calidad de sus ovocitos. La base fisiolgica de la disminucin de la RO, es la perdida progresiva y constante del capital folicular, por medio de la atresia y la apoptosis. A mayor edad cronolgica de la mujer, va disminuyendo la reserva ovrica y por lo tanto la funcin reproductiva. La edad cronolgica en si misma, es un pobre indicador de la edad reproductiva o de la RO. A partir de los 37-38 aos se acelera la perdida folicular y la mujer comienza con un estado de subfertilidad, aunque se mantengan ciclos menstruales regulares, ovule y sus niveles hormonales sean normales. Un 10 % de las mujeres sufre un envejecimiento ovrico prematuro, donde el declive de la capacidad reproductiva se acelera a partir de los 30, de los 20 aos, o incluso antes. Para detectar precozmente la condicin de envejecimiento ovrico, se debe medir la reserva ovrica.

SECRECION DE AMH POR LAS CELULAS DE LA GRANULOSA DEL FOLICULO OVARICO

COMO SE EVALUA LA RESERVA OVARICA? Se puede evaluar mediante test endocrinos y/o test ecograficos. Los test endocrinos incluyen el dosaje de FSH, estradiol, Inhibina B, y Hormona Antimlleriana, en el 3 da del ciclo. En la ecografa se realiza el conteo de folculos antrales en fase folicular temprana y esto tiene un buen valor predictivo. La inhibina B y el estradiol, son producidos por los folculos antrales pequeos en respuesta a la FSH; con la declinacin del pool de folculos, los niveles sericos de Inhibina B y estradiol disminuyen y subsecuentemente aumentan los niveles sericos de FSH. Estas hormonas, son parte de un sistema de feed-back, por lo cual sus niveles sericos no son independientes el uno del otro. Tanto los niveles de AMH, como el conteo de folculos antrales disminuyen con la edad, existiendo una mayor correlacin positiva entre estos dos marcadores, que entre AMH y FSH, estradiol e Inhibina B, en el 3 da del ciclo. Los cambios en los niveles sericos de AMH, ocurren relativamente temprano en la secuencia de eventos fisiolgicos que acompaan a la declinacin de la funcin reproductiva. Comparada con la FSH, que comienza a elevarse recin cuando los ciclos se tornan irregulares, AMH tiene un mejor perfil, pues podra mostrar cambios cuando la ciclicidad es aun normal. Todos estos datos sugieren que la AMH puede ser utilizada como un marcador del envejecimiento ovrico y por lo tanto un excelente indicador de la reserva ovrica. AMH permite predecir la declinacin de la RO con la edad y de detectar el inicio de la menopausia. La posibilidad de evaluar la poblacin folicular de la gnada, constituye un punto crtico, en el estudio del estado endocrino y reproductivo de la mujer, en condiciones fisiolgicas y ms aun en determinadas patologas. En las pacientes con disminucin ovocitaria congnita o adquirida, la disponibilidad de dosar AMH, para precisar el nivel de suficiencia ovrica, es muy importante, ya que es un parmetro accesible y de mnima invasividad, que facilita la caracterizacin de la edad del ovario.
OTRAS APLICACIONES CLINICAS DE LA AMH Marcador de la respuesta ovrica en tratamientos de reproduccin asistida: Los niveles sericos de AMH son ms bajos en pacientes con pobre respuesta ovrica, que en aquellas con respuesta normal. Clnicamente es muy til dosar AMH en un ciclo espontneo, previo a la estimulacin. Niveles elevados de AMH podran predecir una hiperrespuesta a la estimulacin ovrica, lo cual correlaciona con el riesgo del sndrome de hiperestimulacin ovrica. Sndrome de ovario poliquistico (SOP): Numerosos estudios demuestran que los niveles aumentados de AMH en suero y en liquido folicular, estaran indicando la existencia de este sndrome. En estas pacientes, el pool de folculos antrales se encuentra aumentado, hay alteracin de la folculogenesis, disturbios en el proceso de seleccin del folculo dominante y por lo tanto anovulacin.. En el SOP, los folculos no producen grandes cantidades de estradiol, probablemente debido a una disminucin de la actividad aromatasa de los mismos; como AMH tambin inhibe actividad aromatasa, podra contribuir a potenciar la severidad de este trastorno. Marcador tumoral ovrico: Adems de causar la regresin de los conductos de Mller en el embrin masculino, AMH inhibe el crecimiento de las clulas del cncer epitelial de ovario. Los carcinomas serosos humanos provienen del epitelio superficial del ovario, que se invagina para formar el conducto mlleriano, durante la vida embrionaria. Varios estudios confirman la naturaleza mlleriana de este tipo de tumores. AMH podra ser usado en la deteccin de estos tumores y en los de clulas de la granulosa, utilizndola en su tratamiento y pudiendo controlar la terapia con el dosaje de la misma Adems, AMH se utiliza para monitorear la reserva ovrica en pacientes cancerosas pre y post quimioterapia. AMH COMO MARCADOR TESTICULAR En los varones, la AMH es un buen marcador del pool de clulas de Sertoli funcionantes y nos permite evaluar la funcin testicular. La medicin de AMH tambin es til para determinar la presencia de tejido testicular y as diferenciar, en varones prepuberes con testculos no palpables, entre anorquia (ausencia de AMH) y criptorquidia bilateral (AMH dentro del rango normal).Tambin puede ayudar en los complejos casos de genitales ambiguos o estados intersexuales, como seudohermafroditismo masculino y el hermafroditismo verdadero, junto con la determinacin de testosterona. En los pacientes con diagnostico de azoospermia secretora, resulta importante establecer si existen espermatozoides en el testculo que puedan ser recuperados por diversas tcnicas y con dicho material efectuar un procedimiento de reproduccin asistida de alta complejidad, como el ICSI. En estos casos, el dosaje de AMH en plasma seminal, parecera ser un buen predictor de la existencia de espermatozoides en la biopsia testicular, pues sus valores son mayores en los hombres con espermatozoides, que en aquellos con ausencia de espermatogenesis. La medicin de AMH puede tambien tener importancia clnica para la evaluacin de la funcin espermatogenica del testculo maduro. DOSAJE DE HORMONA ANTIMLLERIANA La clonacin del gen de AMH (1986) ha permitido la purificacin de una AMH recombinante y la puesta a punto de su cuantificacin por mtodos Inmunoenzimaticos (ELISA) En nuestro laboratorio esta hormona la dosamos por un ELISA de la marca Beckman Coulter, considerado un mtodo ultrasensible de primera generacin, que permite realizar el dosaje en plasma, suero, liquido folicular o plasma seminal. Este mtodo presenta una alta sensibilidad y especificidad, siendo sus principales ventajas: rapidez, sencillez y confiabilidad. La determinacin de AMH puede expresarse en ng/ml o en pmol/l. Se describen valores diferentes para ambos sexos y de acuerdo a la edad (ver tabla)

AMH srica
MEDIA EDAD VARONES < 15 DIAS 15 das - 1 ao 1 - 4 aos 4 - 7 aos 7 - 9 aos > 9 aos Tanner I Tanner II Tanner III Taner IV- V Adultos MUJERES Prepberes Adultas Menopausicas pmol/l 229 465 499 438 336 249 159 79 48 30 23 14 No dosable 1. ng/ml 32.1 65.1 69.9 61.3 47.0 34.9 22.2 11.0 6.7 4.2 3.1 2.0 No dosable pmol/l 76 - 381 251 - 679 360 - 638 309 - 566 234 - 438 194 - 304 107 - 211 12 - 145 14 - 81 22 - 38 0 - 74 0 - 75 RANGO ng/ml 10.6 - 53.4 35.2 - 95.1 50.4 - 89.4 43.3 - 79.3 32.8 - 61.3 27.2 - 42.6 15.0 - 29.6 1.7 - 20.3 2.0 - 11.3 3.1 - 5.3 0 - 10 0 - 10

AMH/MIS ELISA- Inmunotech-Coulter-Beckman

CONCLUSION En la mujer, el dosaje de AMH es un marcador endocrino ideal de su reserva ovarica, reflejando no solo el tamao del pool de foliculos ovaricos, sino tambien, la calidad de sus ovocitos. Se dice que AMH es producida solo por los foliculos saludables . AMH permite determiner la edad biologica del ovario, no siempre coincidente con la cronologica, establecer un pronostico reproductivo en caso de envejecimiento prematuro y aplicar tratamientos adecuados En el varn, es un buen marcador de las clulas de Sertoli funcionantes, antes de la pubertad. En el adulto, AMH tiene importancia clinica para la evaluacin de la function espermatogenica del testculo maduro.

REFERENCIAS 1. Phil G, Knight and Claire Glister- TGF- superfamily members and ovarian follicle development- Reproduction ( 2006 ) 132, 191-206 2. Viser , Jong, Laven and Themmen : Anti- Mllerian hormone : a new marker for ovarian function-Reproduction ( 2006 ) 131, 1-9. 3. Durlinger,All et Al: Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mousse ovary. Endocrinology (2002) 143: 1076-1084 4. .Ebner,Sommergruber, Moser, Shebi y col. : Basal levels of anti- Mllerian hormone is associated with oocyte quality in stimulated cycles- Human Reproduction (2006) Vol. 21, N 8.2022-2026 5. Tsepelidis, Devreker, Demeestere y col. : Stable serum levels of anti-Mllerian hormone during the menstrual cycle: a prospective study in normo-ovulatory women Human Reproduction (2007 ).Vol 22,N7 1837-1840. 6. Laven, Mulders, Visser, Temen De Jong and Fauser: Anti-Mllerian hormone serum concentrations in normoovulatory and anovulatory women of reproductive age. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2004) 89: 318-323. 7. Feyereisen, Mendez Lozano, Taieb, Hesters, Frydman and Fanchin :Anti- mlleriana hormone clinical insights into a promising biomarker of ovarian follicular status. Reproductive Biomedicine Online (2006);12(6) 695-703