Tema 24: Lentivirus y VIH

Lic. Liliana Gmez Gamboa (Mg.Sc.)

Familia Retroviridae

Gnero Lentivirus

PROPIEDADES IMPORTANTES DE LOS LENTIVIRUS VIRION: Esfrico, 80-100 nm en dimetro, core cilndrico. GENOMA: ARN de cadena nica, lineal, sentido positivo, 9-10 kb, diploide, ms complejo que otros retrovirus oncognicos, contiene hasta seis genes de replicacin adicionales.

PROTENAS: glicoprotena de la envoltura (variacin antignica), enzima transcriptasa reversa contenida dentro de los viriones, proteasa requerida para la produccin de virus infecciosos.
ENVOLTURA: presente. REPLICACIN: la transcriptasa reversa hace copias de ADN del ARN genmico formando un provirus de ADN. La variabilidad gentica es comn. MADURACIN: las partculas brotan desde la membrana plasmtica.

PROPIEDADES IMPORTANTES DE LOS LENTIVIRUS CARACTERSTICAS SOBRESALIENTES: Los miembros no son oncognicos y pueden ser citocidas. Infectan clulas del sistema inmunitario. Los provirus permanecen asociados permanentemente con las clulas. La expresin viral est restringida en algunas clulas in vivo. Ocasionan enfermedades crnicas, lentamente progresivas. La replicacin es usualmente especfica de especie.

La caracterstica morfolgica propia del VIH es un nucleoide cilndrico en el virin maduro.

Micrografa electrnica de linfocitos infectados por el VIH, mostrando una gran acumulacin de virus producidos en la superficie celular.

Virus recientemente formados brotando de la membrana citoplasmtica.

Dos viriones a punto de salir de la superficie celular.

 El genoma de ARN de los lentivirus es ms complejo que el de los retrovirus transformadores. El virus contiene cuatro genes de replicacin: gag, pro, pol y env. Se requieren hasta seis genes adicionales que regulan la expresin viral y son importantes en la patognesis de la enfermedad in vivo.

 Protena Tat: transactivacin. Protena Rev: expresin de protenas estructurales virales. Protena Nef: incrementa la infectividad viral. Protena Vpr: incrementa el transporte de complejos de preintegracin viral en el ncleo. Protena Vif: promueve la infectividad viral.

SECCIN TRANSVERSAL DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA.

Los viriones con envoltura contienen dos cadenas de ARN idnticas, una polimerasa de ARN, una integrasa y dos ARN de transferencia (ARNt) con las bases emparejadas con el genoma del centro proteico. Este est rodeado por protenas y por una doble capa de lpidos. Las puntas de la envoltura son la glucoprotena de adhesin/superficie SU (gpl20) y la protena de fusin/transmembrana TM gp41.

gp120
Producto SU del gen env que contiene los dominios de unin responsables de la fijacin del virus a las molculas CD4 y correceptores. Determina el tropismo por linfocitos y macrfagos. Transporta los determinantes antignicos principales que inducen la formacin de anticuerpos neutralizantes. Tiene 5 regiones variables que divergen entre los aislados con una regin V3 importante en la neutralizacin.

gp41
Producto TM del env que contiene dos dominios: uno transmembrana que ancla la glicoprotena viral de envoltura y un dominio fusin que facilita la penetracin del virus dentro de la clula blanco. La divergencia en la envoltura del VIH complica los esfuerzos de desarrollar una vacuna efectiva para el SIDA.

Los lentivirus son virus completamente exgenos.

A diferencia de los retrovirus transformadores, el genoma de los lentivirus no contiene ningn gen celular conservado. Los individuos se infectan mediante la introduccin del virus desde una fuente externa.

Secuencias del gen env

VIH-1 GRUPOS M (A-J), NyO

SUBTIPOS DE VIH-2 (A-E) Entre cada subtipo existe extensa variabilidad

El VIH en humanos se origin de infecciones cruzadas entre especies, ocasionadas por virus de simios en frica rural, probablemente debido al contacto humano directo con sangre de primates infectados. La evidencia actual es que las contrapartes de primates del VIH-1 y VIH-2 fueron transmitidas al humano en diferentes ocasiones (al menos siete).

Segn los anlisis de evolucin de secuencias, la introduccin del SIVcpz en los humanos, que dio origen a los Grupo M de VIH-1 tuvo lugar cerca de 1930. Presumiblemente, tales transmisiones ocurrieron repetidamente a travs del tiempo, pero los cambios particulares sociales, econmicos y de comportamiento que ocurrieron a mitad del siglo 20 originaron circunstancias que permitieron la expansin y establecimiento de estas infecciones virales en humanos con proporciones pandmicas.

El VIH es inactivado completamente ( 105 unidades de infectividad) por tratamiento durante 10 min a T ambiente con cualquiera de los siguientes agentes: Hipoclorito de sodio 10%

Etanol 50%
Isopropanol 35% Paraformaldehido 0,5% Perxido de hidrgeno 0,3%

El virus es tambin inactivado por pH extremos (1.0, 13.0).

Sin embargo cuando el VIH se encuentra en sangre coagulada en una aguja o inyectadora, se requiere para su inactivacin al menos 30 seg. de exposicin con desinfectantes no diluidos.
El VIH es rpidamente inactivado en lquidos o suero al 10% mediante calentamiento a 56C por 10 min, pero el material proteico seco ofrece marcada proteccin. Productos sanguneos liofilizados requieren calentamiento a 68C durante 72 horas.

Los patrones de enfermedad natural de los Lentivirus varan entre especies, pero se reconocen ciertas caractersticas comunes:
1) Los virus son transmitidos por intercambio de fluidos corporales

2) Los virus persisten indefinidamente en hospedadores infectados, presentes en muy bajos niveles.

Los virus tienen altas tasas de mutacin y se seleccionan diferentes mutantes bajo condiciones diferentes (factores del hospedador, respuesta inmunitaria, tipos de tejidos).

La infeccin viral progresa lentamente a travs de fases especficas.

Lleva aos para desarrollarse la enfermedad.

FACTORES DEL HOSPEDADOR QUE SON IMPORTANTES EN LA PATOGNESIS DE LA ENFERMEDAD edad, stress, gentica e infecciones concurrentes.

Molcula CD4

Todos los Lentivirus primates utilizan como receptor la molcula CD4, la cual se expresa en macrfagos y linfocitos T.

Receptores Quimiocinas

Son requeridos para la fusin del virus con la membrana celular. El virus primero se une a la molcula CD4 y luego entonces al co-receptor.

Estas interacciones ocasionan cambios conformacionales en la envoltura viral, activando la fusin del pptido de fusin gp41 a la membrana.

UNIN DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA A SU CLULA DIANA

2
Los receptores quimiocinas utilizados por el VIH para entrar en las clulas se encuentran en linfocitos, macrfagos y timocitos, as como tambin en neuronas y clulas de colon y cuello.

Receptores Quimiocinas

Los individuos que poseen delecin homocigota en CCR5 y producen formas mutantes de la protena pueden protegerse de la infeccin por el VIH-1. Mutaciones en el gen promotor CCR5 retrasan la progresin de la enfermedad.

Coreceptores quimiocinas Blanco de estrategias terapeticas antivirales (2003).

Lecitina especfica de clulas dendrticas (DC-SIGN) une el VIH-1 pero no media la entrada en la clula facilitan el transporte del VIH por las clulas dendrticas a los rganos linfoides e incrementa la infeccin de las clulas T.

CICLO VITAL DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH).

El VIH se une a los receptores CD4 y correceptores de quimiocina, y entra por fusin. El genoma se somete a un proceso de transcripcin inversa para formar ADN en el citoplasma y se integra en el ADN del ncleo. La transcripcin y la introduccin del genoma se realizan de forma similar a la del virus linfotropoT humano (VLTH-1). El virus se ensambla en la membrana plasmtica y madura despus de salir por gemacin de la clula.

INFECCIONES POR VIH EN HUMANOS

Patognesis y patologa
Prevencin, tratamiento y control Hallazgos clnicos

Epidemiologa

Inmunidad

Diagnstico de laboratorio

Patognesis y patologa

Infecciones por VIH en humanos

CURSO DE LA INFECCIN POR VIH

1. Infeccin primaria 2. Diseminacin del virus a los rganos linfoides 3. Latencia clnica 4. Expresin elevada del VIH

5. Enfermedad clnica
6. Muerte

Patognesis y patologa

Infecciones por VIH en humanos CURSO DE LA INFECCIN POR VIH

Infeccin primaria

Perodo de 4 a 11 das entre infeccin de las mucosas y viremia inicial (detectada entre 8-12 semanas)

Diseminacin amplia del virus a travs del cuerpo

Sndrome mononucleosis 5075% 3-6 semanas despus de la infeccin primaria

Latencia clnica 10 aos con alto nivel de replicacin viral en curso

Patognesis y patologa

Infecciones por VIH en humanos CURSO DE LA INFECCIN POR VIH

Se estima que 10 billones de partculas de VIH son producidas y destruidas cada da

La vida media del virus en plasma es de 6 horas y el ciclo de vida viral (desde la infeccin de una clula a la produccin de nueva progenie que infecta a la nueva clula) es en promedio de 2,6 das

Sntomas constitucionales y enfermedad clnica aparente (infecciones oportunistas o neoplasias)

Cepas ms virulentas y citopticas

EVOLUCIN CRONOLGICA Y ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD PRODUCIDA POR EL VIH

Tras un perodo de latencia clnica prolongado aparecen los sntomas iniciales semejantes a los de una mononucleosis. La reduccin progresiva del nmero de linfocitos T CD4, incluso durante el perodo de latencia, permite que aparezcan infecciones oportunistas. Los estadios de la infeccin por VIH estn definidos por la concentracin de linfocitos T CD4 y la aparicin de enfermedades oportunistas. ARC, complejo relacionado con el sndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Patognesis y patologa

Infecciones por VIH en humanos

LINFOCITOS T CD4 Y CLULAS DE MEMORIA

La caracterstica principal de la infeccin por VIH es la disminucin de la cantidad de linfocitos T helper-inducer, resultado de la replicacin del VIH en esta poblacin de linfocitos, as como tambin la muerte por mecanismo indirecto de clulas T no infectadas. Las clulas T expresan el CD4 en su superficie como receptor del VIH y como coreceptor del virus el CXCR4. Las consecuencias de la disfuncin de clulas T CD4 ocasionada por la infeccin del VIH son devastadoras, debido a que los linfocitos T CD4 juegan un rol crtico en la respuesta inmunitaria humana, ya que son responsables de la induccin directa o indirecta de un amplio rango de funciones de clulas linfoides y no linfoides.

Los linfocitos T CD4 tienen un papel crtico en la regulacin de la respuesta inmunitaria humana al mediar la secrecin de factores solubles y la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) frente a los patgenos intracelulares. La prdida de linfocitos T CD4 inducida por el virus de la inmunodeficiencia humana provoca una prdida de las funciones mostradas, especialmente las respuestas DTH y el control de la respuesta inmunitaria por parte de las linfocinas.

Patognesis y patologa

Infecciones por VIH en humanos

MONOCITOS Y MACRFAGOS
Los monocitos y macrfagos juegan un rol principal en la diseminacin y patognesis de la infeccin por el VIH. Ciertos monocitos expresan antgenos de superficie CD4, por lo que se unen a la envoltura del VIH. El coreceptor del VIH en monocitos y macrfagos es el receptor quimiocina CCR5. Las cepas de VIH con tropismo por macrfagos predominan al inicio de la infeccin y esas cepas son las responsables de las infecciones iniciales. Se cree que los monocitos y macrfagos sirven como reservorios principales del VIH en el cuerpo.

Patognesis y patologa

Infecciones por VIH en humanos

Los rganos linfoides juegan un rol central en la infeccin por el VIH. Las anormalidades neurolgicas son comunes en la fase tarda de la infeccin y son una condicin que define el SIDA. Coinfecciones virales: M. tuberculosis, EB virus, VHC, dos cepas de VIH.

PATOGENIA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH). El VIH provoca una infeccin ltica y latente de los linfocitos T CD4, una infeccin persistente de las clulas de la familia de los monocitosmacrfagos y destruye las neuronas. Los resultados de estas acciones son inmunodeficiencia y demencia asociada al sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
DTH, hipersensibilidad retardado. de tipo

INFECCIN DEL VIH EN MACRFAGOS

INFECCIN DEL VIH EN MACRFAGOS

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos

Carga viral plasmtica

Cncer

SIDA peditrico

Infecciones oportunistas

Enfermedad neurolgica

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos CARGA VIRAL PLASMTICA

La cantidad de VIH en sangre (carga viral) es de significativo valor pronstico . Este nivel refleja el nmero total de clulas productivamente infectadas. Una nica medicin de la carga viral cerca de 6 meses despus de la infeccin es capaz de predecir el riesgo subsecuente de desarrollo de SIDA en los hombres durante varios aos ms tarde.

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos CARGA VIRAL PLASMTICA

Sin embargo, en las mujeres la carga viral puede ser menos predictiva de la progresin de SIDA. El contaje de linfocitos CD4 es el mejor predictor de riesgo a corto plazo de desarrollo de infecciones oportunistas.

La medicin de la carga viral plasmtica es un elemento crtico en el aseguramiento de la efectividad de la terapia antiretroviral.

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos CARGA VIRAL PLASMTICA

VALOR PRONSTICO DE LOS NIVELES DE ARN DEL VIH EN PLASMA (CARGA VIRAL)

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos

Las respuestas de neonatos infectados son diferentes de aquellas observadas en adultos infectados por VIH. En el SIDA peditrico, adquirido de madres infectadas, usualmente se presentan sntomas clnicos alrededor de los 2 aos de edad y la muerte despus de 2 aos. El neonato es susceptible a los efectos del VIH debido a que el sistema inmunitario no se ha desarrollado al momento de la infeccin primaria.

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos

HALLAZGOS CLNICOS..
Neumonitis intersticial linfoide. Neumona. Candidiasis oral severa. Encefalopata Linfadenopata generalizada Sepsis bacteriana Hepatoesplenomegalia Diarrea Retardo en el crecimiento

La carga de ARN viral es generalmente baja al nacimiento, elevndose rpidamente los primeros dos meses de vida, con un descenso lento hasta los 24 meses, sugiriendo que el sistema inmunitario inmaduro tiene dificultad conteniendo la infeccin.
Un pequeo % de nios ( 5%) pueden eliminar el virus.

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos ENFERMEDAD NEUROLGICA

o 40-90% de pacientes tiene sntomas neurolgicos y anormalidad neuropatolgicas. o Encefalitis, mielopata vacuolar, meningitis asptica y neuropata perifrica. o COMPLEJO DE DEMENCIA DEL SIDAmanifestacin tarda (25-65%) caracterizada por memoria pobre, falta de concentracin, apata, retardo sicomotor y cambios de comportamiento. o Otras enfermedades neurolgicas Toxoplasmosis, cryptococosis, linfoma primario del SNC.

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos INFECCIONES OPORTUNISTAS

o Son la causa predominante de morbi-mortalidad entre pacientes con infeccin en fase tarda por VIH, por ejm, infecciones severas inducidas por agentes que rara vez ocasionan enfermedad en individuos inmuno competentes.
o Usualmente no ocurren en pacientes con VIH hasta que el contaje de linfocitos TCD4 alcanza de su nivel normal 1000 clulas/L a menos de 200 clulas/L.

Protozoarios Hongos Bacterias Virus

Toxoplasma gondii, Isospora belli, Cryptosporidium Candida albicans, Cryptococcus, Histoplasma, Pneumocystis. Coccidioides,

Mycobacterium, Listeria, Nocardia, Salmonella y Streptococcus. CMV, Herpes simplex virus, Varicella-zoster virus, Adenovirus, VHB y VHC.

Hallazgos clnicos

Infecciones por VIH en humanos

CNCER
o Los pacientes con SIDA exhiben una marcada predisposicin al desarrollo de cncer, otra consecuencia de la supresin inmunitaria. o Ejm: linfoma no Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Cncer cervical y anogenital.

Inmunidad

Infecciones por VIH en humanos

Las personas infectadas con VIH desarrollan tanto respuesta humoral como mediada por clulas frente a los antgenos del VIH. La mayora de los individuos infectados forman anticuerpos neutralizantes contra el VIH (frente a las glicoprotenas de la envoltura), sin embargo el nivel de estos anticuerpos es bajo.

Inmunidad

Infecciones por VIH en humanos

PRINCIPALES PRODUCTOS DE GENES DE VIH UTILIZADOS EN EL DIAGNSTICO DE LA INFECCIN

Diagnstico de laboratorio

Aislamiento viral

Serologa

Deteccin del cido nucleco viral o antgenos

Patrn de respuesta de anticuerpos frente al VIH durante el curso de la infeccin

Diagnstico de laboratorio

Para el control habitual se utilizan inmunoanlisis de absorcin ligados a enzimas (ELISA) o pruebas de hemaglutinacin. Sin embargo, la prueba de ELISA puede dar resultados falsos positivos y no detectar una infeccin reciente. En consecuencia, para confirmar los resultados seropositivos se utilizan procedimientos ms especficos, como el anlisis de transferencia de Western, que determina la presencia de anticuerpos frente a antgenos vricos (p24 y p31) y glucoprotenas (gp41 y gpl20/160). Los anticuerpos frente al VIH pueden desarrollarse lentamente, tardando en la mayora de pacientes de 4 a 8 semanas en aparecer; sin embargo, hasta en el 5% de los infectados pueden llegar a tardar 6 meses.

Epidemiologa

RUTAS DE TRANSMISIN

La presencia del VIH en sangre, semen y secreciones vaginales de los individuos infectados y el prolongado perodo de infeccin asintomtico son los factores que han favorecido la diseminacin de la enfermedad por contacto sexual y contagio con sangre y hemoderivados. El virus tambin se puede transmitir a nivel perinatal a los recin nacidos. Sin embargo, el VIH NO SE TRANSMITE por contacto casual, las manos, abrazos, besos, tos, estornudos, picaduras de insectos, agua, alimentos, utensilios, retretes, piscinas o baos pblicos.

SIDA. Estadsticas de EE.UU. hasta diciembre de 2003. Los porcentajes de casos de SIDA se presentan por categora de exposicin: hombres, mujeres y nios menores de 13 aos. En EE.UU., a diferencia de frica y muchas otras partes del mundo, los homosexuales masculinos son la categora de exposicin ms amplia. Sin embargo, los adictos a drogas por va parenteral y las parejas heterosexuales son cada vez ms frecuentes.

Estimaciones mximas de la distribucin acumulada global de las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a finales de 2003. El nmero total acumulado estimado de adultos infectados por VIH a nivel mundial en 2003 era aproximadamente de 46 millones. Las tasas de infeccin varan ampliamente en las distintas regiones del mundo. Las tasas ms elevadas se dan en frica subsahariana. (Modificado de AIDS Epidemic Update, Dec. 2003. www. unaids.org)

Adultos y nios con VIH/SIDA por continente o regin (Diciembre 2005). Se estima que cerca de 2,8 millones de personas alrededor del mundo mueren de VIH/SIDA en 2005.

En todo el mundo se ha iniciado un intenso esfuerzo para elaborar frmacos antivricos y vacunas eficaces frente al VIH. DROGAS ANTIVIRALES.

No existen vacunas frente al VIH a pesar de que se han hecho muchos intentos.

La va principal de control de la infeccin por VIH es la educacin de la poblacin respecto a los mtodos de transmisin y las medidas que pueden impedir la transmisin del virus.

Gracias por su atencin