Wozu Pharmakologie?

Pharmakologie ist die Grundlage der medikamentsen Therapie: Pharmakon = Wirkstoff (wertfrei) gut = Arzneistoff schlecht = Gift Aber: Res omnes venena sunt, dosis sola facit venenum (Paracelsus) [Alle Dinge sind Gift; allein die Dosis macht das Gift] Mythos: Naturstoffe = gut chemische Synthese = schlecht Denn: Pflanzen und Pilze sind die besten organischen Chemiker, daher sind die giftigsten Substanzen Naturstoffe (inkl. Carcinogene = Aflatoxine) Beispiel: Ricin = Gift der Samen der Ricinusstaude Ricinus communis = LD ~0.02 g/kg TCDD= (2,3,78-Tetrachlordibenzo)Dioxin= LD ~1 g/kg (bei der sensitivsten Spezies) Wirksame Pharmaka = entfalten Wirkungen Ein Pharmakon, das keine Nebenwirkungen hat, steht im dringenden Verdacht keine Hauptwirkung zu haben (W. Kuschinski). Gefhrlich ist ein Pharmakon vor allem dann, wenn man es unsachgem verwendet. Daher: 1) Nie ein Arzneimittel verabreichen, ber das man nicht ausreichend informiert ist. (= Wenn neues Arzneimittel vorher lesen & Patienten sorgfltig berwachen) 2) Nie ein Arzneimittel verabreichen, ber dessen Qualitt man nicht sicher sein kann. (Arzneimittel unterliegen im Allgemeinen einer strengen Qualittskontrolle; das ist aber im alternativmedizinischen Sektor nicht der Fall) Beispiel: Nortier et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi) (2000) N Engl J Med. 342:1686-92 Rasch-progredientes Nierenversagen (intersitielle Nephritis mit Fibrose) nach Konsum eines Schlankheitstees Dialyse 8-10 Jahre danach: ~50% der untersuchten Patienten Urothelkarzinome 3) Risiko-Nutzen-Abwgung Immer fragen: Gibt es einen Beweis, dass meine Therapie ntzt (=evidence-based medicine, EBM) = Tue ich dem Patienten etwas Gutes, wenn ich ihm dieses Arzneimittel gebe? [Wrde ich in dieser Situation diese Behandlung selbst wollen, meinem Kind, meiner Frau .. angedeihen lassen?] 4) Ist die Therapie, die ich dem Patienten angedeihen lassen, auf dem aktuellen Stand? nach bestem Wissen und Gewissen ethische Basis fr Verpflichtung zur Weiterbildung Damit man diese Fragen kompetent beantworten kann, lernt man Pharmakologie. Was wollen wir ber ein Pharmakon wissen? 1. wie es wirkt = Pharmakodynamik: Was macht das Pharmakon mit dem Organismus? - Wirkungsmechanismus auf molekularem & zellulrem Niveau sowie auf dem Niveau des intakten Organismus) - welche sind die Hauptwirkungen und wie kommen sie zustande? - welche sind die anderen (meist unerwnschen) Wirkungen = (Nebenwirkungen)? 2. wie es in den Organismus gelangt, wie lange es sich im Organismus aufhlt, wo es sich aufhlt, wie es wieder hinauskommt Pharmakokinetik: Aufnahme, Verteilung, Abbau und Ausscheidung (ADME = absorption, distribution, metabolism and excretion)

3. ob es Interaktionen (= Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln) gibt. Interaktionen knnen auf pharmakokinetischer und/oder pharmakodynamischer Basis stattfinden Was ist die Konsequenz? Arzneimittelanamnese: Welche Arzneimittel nehmen Sie jetzt ein? Warnung des Patienten vor der eigenmchtigen Einnahme anderer Arzneimittel/Wirkstoffe (vor allem Acetylsalicylsure, Paracetamol, thanol, weil ubiquitr verfgbar): besondere Sorgfalt bei Kombinationstherapie 4. ob sich die Wirkung bei wiederholter Gabe ndert? = Gewhnung, Toleranz selten Sensibilisierung (= primr bei Drogenkonsum) 5. ob es dosisabhngige unerwnschte Wirkungen gibt (praktisch immer) und wie gravierend und hufig sie sind: worber der Patient informiert werden muss: z.B. Frau/ Herr ...., Sie haben eine bakterielle Infektion ihrer Harnblase. Ich habe Ihnen hier ein Rezept auf Amoxicillin Harnsurespiegel im Blut. Eine gewisse Erniedrigung lsst sich durch Dit erzielen. 6. ob es dosisunabhngige (=allergische/ idiosynkratische) Nebenwirkungen gibt? Arzneimittelanamnese - z.B. Penicillin: Haben Sie schon einmal Penicillin genommen? wenn ja: Haben Sie es gut vertragen? Ist ein Ausschlag oder Fieber aufgetreten? Wie klassifizieren wir Pharmaka? Derzeit meist deskriptiv nach ihrer Wirkung: Antihypertensiva senken den Blutdruck Antibiotika hemmen das Bakterienwachstum Diuretika steigern die Natrium- und Wasserausscheidung Analgetika unterdrcken die Schmerzwahrnehmung Antipyretika senken die (erhhte) Krpertemperatur Antiphlogistika unterdrcken die Entzndungsreaktion Zytostatika hemmen das Zellwachstum Nachteil an dieser Betrachtung: Sie erklrt uns nicht wie die Wirkung zustande kommt Es gibt auerdem und berlappend die Klassifikation nach dem Angriffspunkt: z.B.: -Adrenozeptor-Antagonisten (=Antagonisten an -adrenergen Rezeptoren = -Blocker) gehren zu den Antihypertensiva (sie knnen aber auch bei anderen Indikationen verwendet werden, wie z.B. Angina pectoris/koronare Herzkrankheit, Migrne ...) H2-Antihistaminika (H2-Rezeptoren-Blocker) hemmen die Magensuresekretion (sie werden praktisch nur bei der Ulcuskrankheit verwendet). viele unerwnschten Wirkungen) lassen sich aus der Kenntnis des die meisten Wirkungen (und Wirkungsmechanismus logisch ableiten, daher zahlt es sich aus, den Angriffspunkt (drug target) und den Wirkungsmechanismus auf molekularer und zelluller Ebene zu betrachten. STRUKTURSPEZIFISCHE ANGRIFFSPUNKTE VON PHARMAKA 1) REZEPTOREN Proteine, die durch Strukturspezifitt, hohe Affinitt und Stereoselektivitt fr endogene und exogene Substanzen (Liganden) charakterisiert sind. [Ihre Aufgabe ist die Weiterleitung chemischer Signale, um Effekte auszulsen] Aktivatoren = Agonisten: volle & partielle Agonisten) Hemmer= Antagonisten (im Jargon Blocker): reine Antagonisten und partielle Agonisten In Gegenwart eines vollen Agonisten wirkt ein partieller Agonisten als Antagonist 1.1. Membran-stndige Rezeptoren: A) Liganden-gesteuerte Ionenkanle = Membranrezeptoren mit (2-4 Transmembrandomnen) Dazu gehren u.nter anderem n-Cholinozeptoren, NMDA-(Glutamat)Rezeptoren; GABAA-Rezeptoren; 5-HT3-Rezeptoren): z.B.: Ondansetron blockiert 5-HT3-Rezeptoren (und wirkt antiemetisch)

Nikotin aktiviert n-Cholinozeptoren Curare (und andere direkte Muskelrelaxantien) blockiert n-Cholinzeptoren Diazepam (und andere Benzodiazepine) aktiviert GABAA-Rezeptoren B) Dimerisierende, liganden-gesteuerte Tyrosin-Proteinkinase= Membranrezeptoren (1 Transmembrandomnen): - Peptidhormonrezeptoren, z.B. fr Insulin und Wachstumsfaktoren (viele Signalwege unter anderem ber RasRAF-MAP-Kinase; PI3-Kinase: steuern Wachstum und berleben der Zellen; Zytoskelett Zellform & Zelladhsion; Vesikeltransport ) z.B.: Angriffspunkt von Trastuzumab (Herceptin) = erbB2 (=Mitglied der Familie der Rezeptoren fr EGF-hnliche Wachstumsfaktoren; EGF-Rezeptor erbB1) [C) Dimerisierende, liganden-gesteuerte Serin-Threoninkinasen = Membranrezeptoren mit 1 Transmembrandomnen): - (z.B. Rezeptoren fr TGF = Transforming growth factor-) als pharmakologischer Angriffspunkt derzeit unbedeutend] D) Dimerisierende mit assoziierte(n) Tyrosinkinasen = Membranrezeptoren mit 1 Transmembrandomnen: (Signalweg ber Janus-Kinasen und signal transducer amplifier of transcription = JAK/STAT): Rezeptoren fr Zytokine (inkl. Wachstumshormon/Prolaktin und hmatologische Wachstumsfaktoren): z.B. Erythropoetin E) Dimerisierende, Liganden-gesteuerte Guanylylzyklasen = Membranrezeptoren mit 1 Transmembrandomnen und intrazellurrer enzymatischer Domne fr cGMP-Synthse (aus GTP) z.B. Rezeptoren fr atrial natriuretisches Peptid = atrial natriuretischer Faktor (ANF/ANP), Guanylin, E. coli hitzestabiles Enterotoxin (als pharmakologischer Angriffspunkt derzeit unbedeutend; diagnostisch wichtig = ANF; hitze-stabiles Enterotoxin = lst Durchfall aus) - Oligomerisierende mit assoziierten Kinasen: z.B.: T-Zell Rezeptor z.B.: Rezeptoren fr TNF (und andere Apoptose-induzierende Signale) - Adhsionsmolekle: z.B. Glykoprotein IIb/IIIa = Fibrinogenrezeptor auf Thrombozyten: Abciximab, Tirofiban F) Membranrezeptoren (7 Transmembrandomnen): - G Protein-gekoppelte Rezeptoren mit "Seven-helices"-Struktur: grte Gruppe von Rezeptoren (geschtzt >1000) (z.B. ,-Adrenozeptoren, muskarinische-Cholinozeptoren, Dopaminrezeptoren, Opioidrezeptoren) sehr wichtig als pharmakologischer Angriffspunkt (geschtzt: 50% der auf dem Markt befindlichen Wirkstoffe): Propranolol, Bisoprolol, Atenolol, Metopro lol, Alprenolol, Pindolol.... -Blocker: 1-Blocker: Prazosin, Doxazosin, (Tamsulosin) Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten: Losartan, Candesartan Agonisten an Opioid-Rezeptoren: (Morphin = Prototyp), Loperamid = peripher Antagonisten an M-Cholinozeptoren: Atropin, Ipratropium Histamin H2-Blocker: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Niftazidin Agonisten an Prostaglandin-Rezeptoren: Misoprostol

2) REZEPTOREN - DNA-bindende Proteine/nuklere Rezeptoren: Rezeptoren fr Steroidhormone: Glukokortikoide: Cortison, Prednisolon .... Mineralacorticoide: Aldosteron; Antagonist = Spironolakton Testosteron strogene (Antagonist = Tamoxifen) Progesteron Vitamin-Hormone: Vitamin D3 (-Hormon) Vitamin A-Sure (RXR, RAR): Retinsure Schilddrsenhormone: Trijodthyronin/Thyroxin (=T3/T4) Fremdstoffe: AH (aromatic hydrocarbon)-Rezeptor: Dioxin et al. (= Xenobiotika; diese lsen PXR (pregnan-X-) Rezeptor: Rifampicin et al. Auf diese Weise Enzyminduktion aus CAR (constitutive androstane receptor): Phenobarbital et al. [s. dort] In inaktiver Form sind diese Rezeptoren zum Teil zytosolisch und zum Teil bereits im Kern an der DNA gebunden. In der aktiven (Agonisten-gebundener) Form im Kern und wirken dann (meist) als Transkriptionsverstrker (= mRNA des Zielgenes ), manchmal aber auch -hemmer (= mRNA des Zielgenes ). 2) ENZYME Hemmung z.B. von Cyclooxygenase: COX1 bzw. unselektiv Acetylsalicylsure, Paracetamol, Diclofenac, Indomethacin COX-2 selektiv: Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib/Parecoxib Angiotensin Converting Enzyme: Captopril, Lisinopril, Fosinopril, Ramipril Xanthinoxidase: Allopurinol Dihydrofolat-Reduktase: human = Methotrexat bakteriell= Trimethoprim Bcr-abl Tyrosinkinase: Imatinib = STI571 (= Glivec) bakterielle Enzyme: s. Antibiotika Tubulinpolymerisation/depolymerisation: Spindelgifte Colchicin; Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin; Docetaxel, Paclitaxel

3) Transportproteine der Zellmembran A) spannungsabhngige Ionenkanle: 2+ z.B. spannungsabhngige L-Typ Ca -Kanle: blockiert durch Calcium-Antagonisten/ Calcium-Kanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (Nifedipin, Amlodipin..) und vom Verapamil-Typ (Verapamil, Gallopamil, Diltiazem) + z.B. spannungsabhngige Na -Kanle durch Lokalansthetika, Antiepileptika, Antiarrhythmika B) Transporter: + + Na -,K -,2Cl -Cotransport blockiert durch Schleifendiuretika Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Ethacrynsure ... + + Na -,K -Cotransport blockiert durch Thiaziddiuretika (und Analoga): Hydrochlorothiazid, Mefrusid, Indapamid, Xipamid .... Urat1: humaner (apikaler) Urat-Transporter; blockiert durch Urikosurika (=Mittel, die die Harnsureausscheidung ): Benzbromaron C) Ionenpumpen: + + H /K -ATPase (=Protonenpumpe) der Belegzelle: blockiert durch Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol + + + + Na /K -ATPase (=Na /K -Pumpe): blockiert durch Digitalisgykoside: Digitoxin, Digoxin 4) Interaktion mit DNA geringere strukturelle Spezifitt als bei Bindung von Pharmaka an Proteinen Alkylierende Zytostatika: z.B. Cyclophosphamid - covalente Inkorporation Interkalierende Verbindungen: z.B. Doxorubicin Cancerogene: Ultimales Cancerogen = mutagene Substanz, die in DNA-Strang inkorporiert wird (z.B. Afaltoxin-E1Epoxid)

WIRKUNGEN STRUKTURUNSPEZIFISCHER PHARMAKA Physikochemische Eigenschaft + Antacida Neutralisation von H -Ionen Cholestyramin Anionenaustauscher Tierkohle = carbo medicinalis Adsorption an groe Oberflche Chelatbildner komplexartige Bindung von Metallen DMPS= Dimercaptopropansulfonat Osmotische Diuretika Osmotischer Druck (=binden Wasser) Mannit salinische Laxantien Osmotischer Druck (=binden Wasser) Na2SO4 = Glaubersalz Inhalationsnarkotika (Halothan, Desfluran et al.) Plasmaersatzmittel (Dextran, Hydroxyethylstrke) Membranstabilisierung (aber auch spezifische Effekte auf Ionenkanle) kolloidosmotischer Druck

Bei wiederholter Gabe eines Pharmakons kann sich die Wirkung ndern: Im Vordergrund steht die Wirkungsabschwchung durch Gewhnung = TOLERANZ (syn. DESENSIBILISIERUNG, ADAPTATION) Abnahme der biologischen Antwort A) Molekulare Mechanismen: 1) Rezeptorphosphorylierung 2) Endozytose des Rezeptors in Endosomen ("Sequestrierung") 3) Rezeptorabbau in Lysosomen bzw. verminderte Rezeptorsynthese auf der Stufe der mRNA ("Down-Regulation") auch umgekehrt: chronische Rezeptorblockade erhht oft Rezeptordichte B) Zellulre Mechanismen: Aktivierung gegenregulatorischer Mechanismen (z.B. Proteinkinase Proteinphospahtase ) C) Auf Ebene des Gesamtorganismus: Aktivierung gegenregulatorischer Reflexe, Ausschttung von Hormonen z.B. Wirkungsverlust von Vasodilatatoren bei antihypertensiver Therapie cave rasches Absetzen: Bei abruptem Absetzen von Pharmaka sind Mechanismen der Gegenregulation noch wirksam (Entzugssymptomatik). Wie beschreiben wir quantitativ die Wirkung eines Pharmakons? DOSIS(KONZENTRATIONS)-WIRKUNGS-BEZIEHUNGEN 1) Am Individuum bzw. isolierten Gewebe bzw. isolierter Zelle/Membran Die Konzentration des Pharmakons im Organbad wird bis zum Erreichen eines Maximaleffektes gesteigert daher auch als Analogverfahren bezeichnet Nur dieses Verfahren erlaubt eine Differenzierung in volle Agonisten, partielle Agonisten und Antagonisten 3 Parameter: 1) EC50: die fr halbmaximale Wirkung notwenige Konzentration (engl. "potency") 2) Intrinsische Aktivitt: Ausma der maximalen Wirkung (engl. ~"efficacy"). 3) Steilheit: Analogverfahren: Aus dem Massenwirkungsgesetz ergibt sich . E= EMax * X (X+EC50) Y= E, Wirkung; EMax = maximaler Effekt; X= Konzentration im linearen Mastab Hyperbole (engl. rectangular hyperbola) im halb-logarithmischen Mastab sigmoidaler Verlauf daher msste die Steilheit immer 1 sein; und zwischen 10 und 90& der maximalen Wirkung zwei log-Einheiten vergehen

Konzentrations/Wirkungskurven (bzw. Dosis-Wirkungskurven) Konzentrations/Wirkungskurven Dosis-

linearer Mastab

halblogarithmischer Mastab

2) Am Kollektiv An jedem Individuum wird die Dosis nur so lange erhht, bis eine messbare Wirkung eintritt ("alles-oder-nichts"-Effekt) Alternativverfahren

Kollektive Dosis-Wirkungs-Beziehung Dosis- Wirkungs-

Das Maximum ist erreicht, wenn alle Individuen auf das Pharmakon reagiert haben. Statt der verabreichten Dosis kann auch die Serumkonzentration des Pharmakons herangezogen werden. ED50 (EC50): Dosis (Serumkonzentration), bei der 50% der Individuen reagiert haben. Die Steilheit dieser Dosis-Wirkungskurve misst daher die Verteilung der Empfindlichkeit in vivo sind die Kurven immer viel steiler als man es sich vom Massenwirkungsgesetz erwarten wrde oder in der Regel kann man die Dosis nicht 100-fach steigern, weil nur wenige Pharmaka eine solche therapeutische Breite aufweisen

LD5, LD50: fr 5% (50%) der Versuchstiere letale Dosis. NB.: Der LD50-Wert ist heutzutage zur Beurteilung der Toxizitt von untergeordenter Bedeutung. Es werden primr die maximal vertragenen Dosen gesucht (MTD = maximal tolerated dose) BESCHREIBUNG DER PHARMAKON-REZEPTOR-WECHSELWIRKUNG EC50 als Ma fr die Affinitt: Fr die reversible Bindung des Pharmakons (P) an den Rezeptor (R) und unter der Vorraussetzung [P]>>[R] gilt das Massenwirkungsgesetz: [P] + [R] [RP], d.h. [P][R]/[PR] = KD. Wenn [R] = [PR], dann KD = [P]. Bei linearer Beziehung zwischen Pharmakonbindung und Pharmakonwirkung ist KD = EC50. Daher kann die EC50 als ein Ma fr die Affinitt herangezogen werden. Aber: (i) Oft wird aber bereits mit einem Bruchteil der in einem Gewebe vorhandenen Rezeptoren ein Maximaleffekt ausgelst ("Spare Receptors", "Rezeptorreserve"). (ii) Die Potenz in vivo wird auch durch die Pharmakokinetik mit bestimmt (Bioverfgbarkeit etc.)

CHARAKTERISIERUNG VON ANTAGONISTEN 1) Kompetitiver Antagonist (oft) strukturverwandt zum Agonisten, hohe Affinitt zum Rezeptor, keine intrinsische Aktivitt, Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten parallel nach rechts verschoben. Partieller Agonist: seine Wirkung hngt vom funktionellen Ausgangszustand des Systems ab, d.h. von der Gegenwart eines vollen Agonisten (z.B. eines Neurotransmitters). Der partielle Agonist besitzt intrinsische Aktivitt bei Abwesenheit eines (endogenen) Agonisten, wirkt aber in Gegenwart hoher Agonistenkonzentrationen als Antagonist (z.B. Pindolol, Buprenorphin).

Kompetitiver Antagonismus
Kapp = KD (1 + [I]/Ki ) [I]/K Ag'/Ag = 1 + [I]/Ki [I]/K

Ein partieller Agonist kann als Antagonist wirken !

2)

Nicht-kompetitiver Antagonist

- keine Strukturhomologie erforderlich, - allosterische Hemmung oder kovalente Bindung an den Rezeptor (z.B. Phenoxybenzamin = irreversibler Blocker von 1Adrenozeptoren) - charakteristisch: maximale Wirkung des Agonisten = Definition des nicht kompetitiven Antagonismus (meist aber auch dessen Rezeptoraffinitt = reiner nicht-kompetitiver Antagonismus ist selten)

Nicht-kompetitiver Antagonismus

3) gemischt-kompetitiver Antagonismus: Abnahme von maximaler Wrkung (Emax) und Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungskurve 4) unkompetitiver Antagonismus: Die Gegenwart des Antagonisten erhht die Affinitt des Agonisten, senkt aber den maximal auslsbaren Effekt (=selten!) Auf einen Blick (X= Agonist; Y= Antagonist): A = kompetitiver Antagonismus B = nicht-kompetitiver Antagonismus C = unkompetitiver Antagonismus D = kompetitiver Antagonismus, wobei Y ein partieller Agonist ist E = gemischt kompetitiver Antagonismus

Wirkung (% der Maximalwirkung)

Wirkung (% der Maximalwirkung)

100

100

Wirkung (% der Maximalwirkung)

A
X X+Y

B
X

100

C
X X+Y

80

80

80

60

60

60

40

40

X+Y

40

20

20

20

0 0,00

0,03

0,10

0,30

1,00

3,00

0 0,00

0,03

0,10

0,30

1,00

3,00

0 0,00

0,03

0,10

0,30

1,00

3,00

Dosis (mg/kg) Wirkung (% der Maximalwirkung) Wirkung (% der Maximalwirkung)

100

Dosis (mg/kg)
100

Dosis (mg/kg)

80

X X+Y

80

60

60

40

40

X+Y
20 0 0,00 0,03 0,10 0,30 1,00 3,00

20

0 0,00

0,03

0,10

0,30

1,00

3,00

Dosis (mg/kg)

Dosis (mg/kg)

Begriffsklrung - Funktioneller Antagonismus gegensinniger Angrifspunkt von Pharmaka ber verschiedene Rezeptoren an einem Effektorsystem Dosis-Wirkungs-Kurven wie beim nicht-kompetitiven Antagonismus bzw. gemsicht-kompetitivem Antagonismus.

MECHANISMEN DER MEMBRANPERMEATION Die Rume des Organismus sind durch Lipidmembranen voneinander getrennt; daher ist es wichtig zu wissen, wie gut ein Pharmakon zu seinem Zielort gelangt; mit anderen Worten, wie gut es ber die Membranbarrieren permeiert. 1) Diffusion durch die Lipidschicht: sie hngt ab von der Flche, ber die die Diffusion stattfindet (gore Flche = rasche Resorption Unterschied zwischen Lungenzug und Paffen) vom Konzentrationsgradienten von der Dicke der Membran (Dicke der Lipidmembran = ziemlich konstant) von der Lipophilie der Substanz (hydrophile Molekle knnen schlecht durch das Fett der Membran) von der Geschwindigkeit mit der sich das Molekl bewegen kann (klein = schnell; gro = lansgam) Diffusionsgeschwindigkeit "q" definiert als q = k.A/d.VK(c2-c1) c2-c1: Konzentrationsdifferenz A: wirksame Oberflche k: Diffusionskonstante (abhngig u.a. von Moleklgre) d: Membrandicke VK: Verteilungskoeffizient (Heptan/Wasser, Octanol/Wasser) Nicht-ionische Diffusion: nur der lipophile, d.h. undissoziierte Anteil einer Sure oder Base ist zur Diffusion befhigt; deren Ionisationsgrad ist abhngig vom pKa und pH (Henderson-Hasselbalch'sche Gleichung). Suren: pKa = pH + log(Nicht-Ionen/Ionen) Basen: pKa = pH + log(Ionen/Nicht-Ionen) Zum leichteren Rechnen: Eine Sure nimmt bei einem pH, der unter ihrem pKa-Wert ist, Protonen auf und liegt daher in der undissoziierten Form (= ungeladen) vor. + Eine Base nimmt unterhalb des pKa ebenfalls H auf; allerdings liegt sie dann protoniert (=geladen) vor Beispiel fr Sure pKa= 4.0 dann liegen bei pH 4.0 50% der Sure in dissoziierter Form und 50% in undissoziierter Form vor (=Definition des pKa Wertes) + pH = 3.0 (und pKa= 4.0) = vom pKa-Wert her betrachtet herrscht 10-facher berschuss an H -Ionen + Sure wird H aufnehmen. Laut Massenwirkungsgesetzt liegen dann 90% (eigentlich 90.9%) in undissoziierter Form und 10%(eigentlich 9.09%) in dissoziierter Form vor. + pH= 5.0 (und pKa= 4.0) = vom pKa-Wert her betrachtet herrscht Mangel an H -Ionen + Sure wird daher H abgeben. Laut Massenwirkungsgesetzt liegen dann 90% (eigentlich 90.9%) in dissoziierter Form und 10%(eigentlich 9.09%) in undissoziierter Form vor. Bei unterschiedlichen pH-Werten auf beiden Seiten der Membran wird zwar ein Gleichgewicht der Nicht-Ionen, aber kein Gleichgewicht der Gesamtkonzentration auf beiden Seiten der Membran erreicht. Sauer reagierende Pharmaka reichern sich auf der Seite mit hherem pH an und umgekehrt. Beispiel: Ion trapping der Azetylsalizylsure in der Magenschleimhaut

2) Diffusion durch die wssrige Phase: Von Seiten der Membran abhngig vom Porengehalt, aber immer bedeutend langsamer als Diffusion durch Lipidschicht (weil es wengier wssrige Poren gibt). Wenig lipophile Pharmaka passieren Zellmembran daher nur sehr langsam. Von seiten des Pharmakons ist Moleklradius entscheidend; obere Grenze (Darmmucosa) ist 0.4 nm (z.B. Harnstoff 0.2 nm), darber nur interzellulre Diffusion. 3) Filtration: Permeation von gelstem Stoff und Lsungsmittel durch Poren oder interzellulre Lcken (z.B. in Kapillaren, Glomeruli). Treibende Krfte sind hydrostatischer und (kolliod)osmotischer Druck. 4) Carrier-vermittelter Transport: sttigbar, Strukturspezifitt. - Trgerprotein ("Carrier") zur Erleichterung der Diffusion hydrophiler endogener Substanzen mit groem Moleklradius (z.B. Hexosen, Aminosuren). - "Bergauftransport": Carrier pumpt gegen einen Konzentrationsgradienten, daher energieverbrauchend (ATP). Fr Pharmaka nur bei geringer Spezifitt des Carriers bedeutungsvoll (z.B. tubulre Sekretion).

PARENTERALE APPLIKATIONSFORMEN 1) Intravense Injektion oder Infusion: langsam, nur dafr bestimmte Lsungen, keine versehentliche intraarterielle Injektion. 2) I.m. bzw. s.c. Injektion: Geschwindigkeit der Resorption abhngig von lokaler Durchblutung, bei s.c. Gabe daher meist Depoteffekt (kann durch berfhrung des Wirkstoffs in wenig wasserlsliche Form verstrkt werden). Nur dafr bestimmte Lsungen verwenden. 3) Resorption durch die Lunge: Geschwindigkeit des Wirkungseintritts bei lipophilen Pharmaka hnlich i.v. Injektion. - Applikation als Gas: Geschwindigkeit der An- und Abflutung abhngig von Lslichkeitskoeffizienten c(Blut)/c(Alveolarluft), Atemzeitvolumen, Herzzeitvolumen. - Applikation wasserlslicher Pharmaka als Aerosol: entscheidend ist Trpfchendurchmesser (2-10 m). 4. Resorption durch die Haut Langsame (Stratum corneum), nicht-ionische Diffusion. berwiegend von toxikologischer Bedeutung; pharmakotherapeutische Bedeutung haben einige "transdermale therapeutische Systeme" (TTS), [z.B. fr Nitroglycerin, Scopolamin, Fentanyl]. ENTERALE RESORPTION [(PER)ORALE VERABREICHUNG] Es gelten die nicht-ionische Diffusion und (inbeschrnktem Ausma) auch die interzellulre Permeation. 1) Mundhhle: Vorteil: Pharmakon ist rasch in der systemischen Zirkulation. Nachteil: kleine Oberflche, Pharmakon mu daher stark lipophil sein. 2) 3) Magen: Als Resorptionsort quantitativ bedeutungslos; Entleerungszeit durch andere Pharmaka (z.B. Opioide, MCholinozeptor-Antagonisten) oder Nahrungsaufnahme verzgert. Dnndarm: Hauptresorptionsort, da groe Oberflche und starke Vaskularisierung. Pharmakon bentigt neben Lipophilie auch eine gewisse Wasserlslichkeit. Das Dnndarmepithel exprimiert auf seiner luminalen Membran PGlykoprtein (und verwandte Pumpen): P-Glykoprotein (=das Produkt des MDR1-Gens = multidrug-resistance gene-1) ist eine unspezifische Effluxpumpe, die zahlreiche Fremdstoffe (=Gifte, Pharmaka), die durch Diffusion in die Zelle gelangt sind, bindet und wieder ins Darmlumen zurckpumpt.

Dickdarm als Resorptionsort nur bei "Retardprparaten" (peroral anwendbaren therapeutischen Systemen) und im Rahmen des enterohepatischen Kreislaufs von Bedeutung. 4) Rektum: wegen geringer Oberflche und geringen Wassergehaltes nur schlechte Resorption. Keine Mglichkeit zur exakten Dosierung; aber: beliebt in der Pdiatrie PLASMAPROTEINBINDUNG Pharmaka gehen mit Plasmaproteinen (Albumin, 1-Glykoproteine) hydrophobe Wechselwirkungen ein. Die Bindung gehorcht dem Massenwirkungsgesetz. Klinische Bedeutung einer hohen Plasmaproteinbindung (>90-95%) 1) Depoteffekt 2) Interaktion von Arzneimitteln, die hohe Plasmaproteinbindung und kleines Verteilungsvolumen besitzen (z.B. orale Antikoagulantien - Phenylbutazon); -Verdrngung von Bilirubin aus der Plasmaproteinbindung (z.B. durch Sulfonamide, Acetylsalizylsure) - bei Neugeborenen Gefahr eines Kernikterus! ORGANVERTEILUNG VON PHARMAKA Sie ist abhngig 1) von seiten des Pharmakons: vom Ausma der Permeation durch biologische Membranen. Krperwasserrume: Plasmaraum (ca. 5% des KG), Extrazellulrraum (20%), Gesamtkrperwasser (63%). 2) von seiten des Organismus: von der Organdurchblutung (die starke Gehirndurchblutung kann die Wirkung extrem lipophiler Pharmaka durch Rckverteilung beenden, z.B. Thiopental). - an den Kapillaren vom Grad ihrer Fenestrierung (interzellulre Verbindungen der Endothelzellen, die auch die Permeation hydrophiler Pharmaka erlauben). Blut-Hirn-Schranke: da keine Fenestrierungen impermeabel fr hydrophile Stoffe grer als Harnstoff (MG 90;

Moleklradius 0.16 nm); zustzlich sind die Kapillaren von Gliazellen umhllt. Das Kapillarendothel der Blut-Hirnschranke exprimiert auf seiner dem Blut zugewadten Seite P-Glykoprotein (s. Oben Dnndarm). Nervenzellen knnen daher nur von Pharmaka erreicht werden, die entweder (i) lipophil sind und kein Substrat fr das PGlykoprotein sind oder (ii) spezielle Transportmechanismen bentzen knnen (z.B. L-DOPA bei Therapie des Morbus Parkinson). Es gibt einige Gebiete des Gehirns, die auerhalb der Blut-Hirnschranke liegen; z.B. aus pharmakologischer Sicht wichtig = Area postrema-Chemorezeptoren-Trigger Zone, wo Erbrechen ausgelst werden kann Die schlechte Erreichbarkeit des Gehirnes ist unter anderem wichtig fr die antibiotische Therapie bei Infektionen (Meningitis = Gehirnhautentzndung) BIOTRANSFORMATION Metabolische Barriere zur Auenwelt Ziel: enzymatische berfhrung von Fremdstoffen ("Xenobiotika") in ausscheidungsfhige Form. Enzyme am endoplasmatischen Retikulum (mikrosomale Fraktion), vor allem der Leber, lokalisiert. Meist biphasischer Reaktionsprozess: Phase I (Funktionalisierungsreaktionen) Freilegung oder Einfhrung polarer ("funktioneller") Gruppen: -OH, -COOH, -NH2, -COH etc. Der Metabolit kann unwirksam oder selbst wirksam sein; er kann aber auch selbst erst das wirksame Prinzip darstellen ("Prodrug"). - Oxidationen durch Monooxygenasen (Cytochrom P-450 + NADPH-Cytochrom P-450 Reduktase); Fr den Arzneimittelmetabolismus: 12 Isoformen der 3 Familien CYP1, CYP2, CYP3 Reduktionen: Nitro- und Azoverbindungen Hydrolyse: Ester und Amide Phase II (Konjugationsreaktionen Reaktion der Phase I-Metaboliten (an der funktionellen Gruppe) mit endogenem Substrat; Metabolit unwirksam. - mit aktivierter Glucuronsure: Glucuronyltransferase beim Menschen quantitativ im Vordergrund - mit aktiviertem Sulfat: Sulfotransferasen - bevorzugt phenolische OH-Gruppen - mit aktiviertem Methyl: Methyltransferasen (z.B. COMT): quantitiav unbedeutend - Amidsynthese: a) endogene aktivierte Carbonsure (z.B. Acetyl-CoA) wird mittels Transacylase auf exogenes Amin bertragen. b) exogene Sure wird aktiviert und mit endogenem Amin (meist Aminosure) konjugiert. - mit Glutathion: Glutathiontransferase; inaktiviert hochreaktive Oxidationsprodukte wie Epoxide und Chinone; begrenzte Kapazitt (s. Paracetamolvergiftung!!). BESONDERHEITEN DER BIOTRANSFORMATION 1) Genetische Polymorphismen: - N-Acetyltransferase (Isoniazid 1:1) - Pseudocholinesterase (Suxamethonium 1:2,500) - Glucose-6-phosphat-dehydrogenase: hmolytische Anmien (z.B. bei Sulfonamiden) - Viele Polymorphismen in Cytochrom P-450-Gruppe-2 z.B.: CYP2D6-Gen: langsame Metabolisierer (Propranolol, Propafenon 1:10), normale untraschnelle Metablisierer 2) Neugeborenenperiode Enzyme der Biotransformation erst nach einigen Monaten voll ausgeprgt (Morphin, Chloramphenicol, ASS); verstrkend wirkt die noch nicht voll ausgebildete Blut-Hirn-Schranke. 3) Kompetitive Hemmung der CYP Enzyme z.B.: Cimetidin (=H2-Blocker); Omeprazol (H+Pumpenehemmer irreversible Hemmung; ebenso Furocumarine in Grapefruitsaft); Ethanol 4) Enzyminduktion (pharmakokinetische Toleranz) s. Enzyminduktion Durch Bindung an ein hepatische Rezeptoren (CAR, PXR; AH-R), die Aktivierung eines Promotors erhhte Synthese bestimmter Enzyme der Biotransformation; voll reversibel. - Phenobarbital-Typ: z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin; eigentlich durch zwei verschiedene Rezeptoren (CAR, PXR) vermittelt s. Enzyminduktion Maximum nach 3-5 d; es werden dadurch auch andere Pharmaka beschleunigt metabolisiert (Dicumarole, Kontrazeptiva) - Methylcholanthren-Typ: aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B.TCDD; s. Dioxin & s. Enzyminduktion)

Maximum nach 1-2 d. RENALE EXKRETION VON PHARMAKA 1) Glomerulre Filtration Porenradius der Basalmembran 0.3 nm, d.h. Filtration (des nicht-proteingebundenen Anteils) wird bei einem MG von 15,000 zunehmend eingeschrnkt. Bestimmung der Nierenfunktion mit Kreatinin- oder Inulinclearance: ClearanceInulin = [U]/[P].V/t (Normalwert ca. 125 ml/min) mit anderen Worten: Weil 99% des Filtrates rckresorbiert wird, muss bei einer normalen Tagesmenge von Urin (=1.5 L/d = ~ 1 ml/min) die Konzentration von (Inulin oder) Kreatinin im Urin 100 120 mal hher sein als im Plasma. 2) Tubulre Rckresorption Durch Konzentrierung des Primrharns ensteht Konzentrationsgeflle zum Interstitium - Rckresorption von Pharmaka folgt den Gesetzen der nicht-ionischen Diffusion; sie daher abhngig vom pH und zustzlich vom Harnflu. 3) Tubulre Sekretion (Sekundr) aktiver Transport organischer Suren und Kationen von der Basalseite in die Tubuluszelle, dort angereichert: OCT1 = organic cation transporter-1; OAT1 = organic anion transporter (transportiert aber auch Kationen) Auf der lumeninalen Seite gelangen sie aufgrund des entstandenen Diffusionsgeflles in den Harn bzw. durch 2. Transporter erleichtert: MDR1 = P-Glykoprotein, MRP2 = multidrug resistance associated protein 2 Transportkapazitt begrenzt, bisweilen Kompetition mit endogenen Stoffen; Tubulre Sekretion = messbar mittels PAH-Clearance (= ca. 625 ml/min = renaler Plasmafluss) WEITERE EXKRETIONSMECHANISMEN - Bilire Exkretion wie in Niere basolateral = auf sinusoidaler Membran (=Blutseite der Hepatozyten) : OCT1 = organic cation transporter-1; OAT1 = organic anion transporter + NTCTP = Na+-Taurocholat-transportierendes Protein et al. Gallecanaliculi = wie apical in Tubuli: MDR1 = P-Glykoprotein; MRP2 = multidrug resistance associated protein 2 SPGP = sister of P-glycoprotein et al. daher: viele Substanzen sowohl ber Niere als auch Galle ausgeschieden Galle: eher greres Molekulargewicht (500-700) und Glukuronide - Enterohepatischer Kreislauf: Glucuronsurerest kann durch -Glucuronidasen der Darmflora wieder abgespalten werden, so dass wieder eine lipophilere wirksame Verbindung entsteht, die enteral resorbiert wird. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes bei Intoxikationen eventuell Wirkungsverlust von Kontrazeptiva bei Gabe von Antibiotika ber die Magenmucosa betrifft basische Pharmaka (z.B. Morphin); eventuell Detoxifikationsmglichkeit ber die Darmmucosa: Ausgentzt als Detoxifikationsmanahme durch wiederholte Gabe von carbo medicinalis ber die Muttermilch pH leicht unterhalb des Plasma-pHs, daher Anreicherung basisch reagierender Pharmaka in der Muttermilch (z.B. Nikotin!) Lunge (bei Stoffen mit hohem Dampfdruck), Speichel-, Trnen-, Schweidrsen.

BEGRIFFE DER PHARMAKOKINETIK 1) Blutspiegel (Plasma-, Serumspiegel), & -kurven: approximatives Ma fr die Pharmakonkonzentration am Wirkort; klinisch bestimmt wird der Trogspiegel (trough level) = der Spiegel, der vor der nchsten Einnahme/Administration vorliegt 2) Kinetik der Konzentrationsnderung Kinetik 0. Ordnung: Geschwindigkeit von Evasion [bzw. Invasion] in jedem Zeitraum konstant. Evasion: y = y0 - ket (z.B. Ethanol); [Invasion: y = kat (i.v. Infusion)]

100 75 50 25 0

10

Zeit (Stunden)

1) Ursache fr eine Kinetik 0. Ordnung ist die Sttigung der metabolisierenden Enzyme. Wen die Enzyme vollstndig gesttigt sind, werden sie nicht schneller, wenn die Substratkonzentration erhht wird. 2) Umgekehrt: Wenn die Substratkonzentration weit unterhalb der KM der metabolisierenden Enzyme (oder der herauspumpenden Transporter) liegt, steigt die Geschwindigkeit quasilinear mit der Konzentration; d.h. Verdoppelung der Konzentration fhrt zur Verdoppelung der Enzymgeschwindigkeit erklrt Elimination nach Kinetik 1. Ordnung. 3) Wenn die Substratkonzentration in der Nhe von KM liegt, existiert diese quasilineare Beziehung nicht mehr: Die Enzymgeschwindigkeit (oder Transportgeschwindigkeit) wchst nicht mehr mit Bereich der nicht-linearen Kinetik (s. dort)

Kinetik 1. Ordnung: Geschwindigkeit der Evasion abhngig von der jeweiligen Serumkonzentration y. -ke.t y0: Serumkonzentration bei t=0 Evasion: y = y0.e ke: Eliminationskonstante

Plasmakonzentration (g/L)

Plasmakonzentration (g/L)

100 75 50 25 0

Logarithmiert man die Gleichung y = y0.e ergibt sich graphisch eine Gerade [NB: In diesem Graph ist die y-Achse logarithmisch] ln y= lny0 - ke.t oder lnc = - ke.t+ lnc0 c0 = die Konzentration, die sich zurckgerechnet zum Zeitpunkt t=0 ergibt (wird fr die Berechnung des Verteilungsvolumen gebraucht.. In der Regel ergibt sich nach i.v. Gabe meist keine Gerade, weil das Pharmakon ins Gewebe verschwindet und daher initial ein rascher Abfall gesehen wird (s. Abbildung unten).

-ke.t

10

15

20

Zeit (Stunden)
a: Serumspiegel nach abgeschlossener Invasion Invasion: y = a(1 - e ); NB: Die Invasion kann man nie isoliert sehen, weil sofort nach Aufnahme die Prozesse der Elimination beginnen Bereich der nicht-linearen Kinetik: liegt zwischen Kinetik 0. Ordnung und Kinetik 1. Ordnung. Bei Verdoppelung (Verdreifachung) der Dosis wchst die Plasmakonzentration (und die AUC) nicht linear mit; es wird auch eine dosis-abhngige Verlngerung der Halbwertszeit beobachtet Warum? Hufigste Grund = zunehmende Sttigung der metabolisierenden Enzyme (oder Transporter)
ka.t

Beispiele fr nicht-lineare Kinetik: Acetylsalicylsure: therapeutische Dosis - t/2 = 2-4 h; bei Intoxikation >20 - 30 h im therapeutischen Bereich: 5-Fluorouracil (Zytostatikum): orale Bioverfgbarkeit abhngig von Dosis Phenytoin (Antiepileptikum) Heparin (Antikoagulans = Gerinnungshemmer) 3) Halbwertszeit der Elimination (t1/2) ermittelt durch halblogarithmische Auftragung der Evasionkinetik. ln y = ln y0 - ket; t1/2 = ln 2/ke Diese Art der Auftragung erlaubt die Erkennung und Analyse eines Mehrkompartimenten-Modells. Hufig liegt ein Zwei-Kompartimenten-Modell vor, das sich in eine -Phase (Verteilungsphase) und -Phase (Eliminationsphase) unterteilt.

Konzentration (g/L)

100 75 50 25 0

e4 e3 e2 e1 e0 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10

Die logarithmische Auftragung (rechts) macht deutlich, dass initial ein rascher Abfall sichtbar wird (=-Phase meist eine Verteilungskinetik); entscheidend fr die wiederholte Dosierung ist die Phase (=auch dominante Phase genannt) der Elimination

Zeit (Stunden)

Zeit (Stunden)

4) Apparentes Verteilungsvolumen (VD) "Fiktives Volumen, in dem sich ein Pharmakon verteilen wrde, wenn es berall die gleiche Konzentration wie im Plasma htte". Beispiele: Heparin 0.06 Lkg Amoxicillin 0.2 L/kg Isoniazid 0.6 L/kg Azithromycin 30 L/kg z.B. VD = 30 L/kg: Azithromycin muss sich im Gewebe angereichert haben (Umkehrschluss aus Definition oben) Prinzip der Bestimmung: nach i.v. Gabe VD bestimmt aus applizierter D und co VD= D/co Exaktere Definition von Eliminationskonstante 5) VD: Proportionalittsfaktor zwischen der Clearance eines Pharmakons und seiner

Clearance (Cl): Ma fr die Fhigkeit des Organismus zur Elimination eines Pharmakons = Das pro Zeiteinheit gereinigte Volumen [Welches Volumen muss gereinigt werden? Das Verteilungsvolumen!] Cl = ke .VD

Totale Cl = (renale Cl + extrarenaler Cl); Pragmatische Unterscheidung renal und extrarenal, weil Einschrnkungen der Nierenfunktion sehr hufig sind (s. unten) 6) Kompartimente: Plasma = zentrales Kompartiment Gewebe = tiefe(s) Kompartiment(e): (i) Anreicherung mglich langsamer Austausch; z.B. Blei im Knochen; z.B. lipophile Umweltgifte (Dioxin) im Fett (ii) Initialer rascher Abfall des Pharmakons im Blut durch Verteilung ins Gewebe

ln conc (g/L)

(iii)

bei zentral (im ZNS) wirksamen Pharmaka erfolgt die Beendigung der Wirkung oft durch Umverteilung (= sie wirken krzer als man es von der Halbwertszeit erwarten wrde)

7)

Bateman-Funktion: resultierende Summenkurve bei gleichzeitig stattfindender Invasion und Evasion 1. Ordnung. beobachtet bei i.m., s.c., p.o., rekat, sublingual, pulmonal ... (=bei jeder Zufuhr auer i.v.) Im Gewebe erscheint das Pharmakon und verschwindet das Pharmakon immer entsprechend einer BatemanFunktion

100 75 50 25 0

Plasmakonzentration (g/L)

10

cmax= Konzentrationsgipfel tmax = Zeitpunkt zudem Kontrationspifpefl erreicht wird kann beeinflusst werden durch (i) die Galenik (z.B. orale Resorptiosngeschwindigkeit Lsung (=Saft) >Suspension > TabletteKapsel; gezielte Vergerung der Freisetzung = Retard-Praparat ) (ii) durch Mageninhalt (meist verzgert; bei sehr lipophilen Pharmaka aber auch beschleunigt: Gallensekretion = bessere Emulsion)

Zeit (Stunden)
8) Bioverfgbarkeit Anteil eines Phamakons, der in die systemische Zirkulation gelangt. Bestimmende Gren: - Ausma der Resorption (abhngig von Lslichkeit, galenischer Zubereitung, bei oraler Einnahme = gleichzeitiger Nahrungsaufnahme etc.); - "First-pass"-Effekt (Ausma der Extraktion aus dem Pfortaderblut, bzw. lokalen Metabolismus) Berechnung der Bioverfgbarkeit Berechnung: anhand korrespondierender Blutspiegelflchen (AUC-Werte) Absolute Bioverfgbarkeit (%): AUC (oral)/AUC (i.v.) x 100; Fr Generika (=Arzneimittel fr die der Patentschutz abgelaufen ist, knnen von jedem Hersteller auf den Markt gebracht werden, wenn sie bioquivalent mit der am Markt befindlichen Referenzprparat sind): Relative Bioverfgbarkeit (%): AUC (Prfprp.)/AUC (Referenzprp.) x 100 Bioquivalenz: wenn sich AUC, cmax und tmax des Prf- und Referenzprparates statistisch nicht voneinander unterscheiden. DOSIERUNGSRICHTLINIEN Sie dienen der Aufrechterhaltung konstanter Serumspiegel bei wiederholter Verabreichung eines Arzneimittels. Der Idealfall einer i.v. Infusion (Invasion 0. Ordnung, Evasion 1. Ordnung) soll weitgehend nachgeahmt werden. Hhe der Serumspiegel im Gleichgewicht: proportional der pro Zeiteinheit zugefhrten Dosis. Dauer bis zur Einstellung des Gleichgewichts: direkt proportional t1/2; es ist nach 4-5 Halbwertszeiten erreicht. Begriffe Sttigungsdosis: Dosis, mit der bei einmaliger Gabe eine therapeutische Konzentration erreicht wird. Sie ist abhngig vom Verteilungsvolumen: DS = css.VD Erhaltungsdosis: notwenige Dosis zur Aufrechterhaltung einer therapeutischen Konzentration. Sie ist daher abhngig von der Clearance: DE/t = c.Cl Bei Pharmaka mit langer t1/2 (z.B. Digitoxin) wird die ersten Tage ein Vielfaches der Erhaltungsdosis bis zum Erreichen

therapeutischer Serumspiegel verabreicht ("schnelle Sttigung", engl. "loading dose" oder auch "priming dose"). Kumulation: Anstieg der Pharmakonmenge im Organismus bei wiederholter regelmiger Zufuhr. Kumulation tritt immer dann auf, wenn das Dosierungsintervall () krzer als die Halbwerstzeit (t/2) ist, weil Kumulationsfaktor = 1.5 * (t/2) DOSISANPASSUNG BEI NIERENINSUFFIZIENZ D/tinsuff. = D/tnormal x Clinsuff./Clnormal Gl.[1] Daher Reduktion der Dosis (hufiger) oder des Dosierungintervalls. Vorgangsweise 1) Ermittlung der Clearance von Kreatinin: [(cave: kreatininblinder Bereich: Das Serumkreatinin steigt mglicherweise erst ber den Normbereich (0.8 -1.3 mg/100 mL) , wenn die glomerulre Filtratiosnrate schon um 50% gesunken ist; dies ist insbesondere bei alten Menschen gefhrlich, weil bei diesen a priori immer eine (leicht) eingeschrnkte Nierenfunktion angenommen werden muss, bis das Gegenteil bewiesen ist; daher bei leichten Einschrnkungen der Nierenfunktion - nicht an Serumkreatinin orientieren] 2) Ermittlung des Anteils der extrarenalen Elimination (Q0-Tabellen) 3) Berechnung der neuen Dosierung aus Nomogrammen (z.B. FHR S.96) oder anhand von Gl.[1].

ARZNEIMITTEL IN DER SCHWANGERSCHAFT Placentarschranke: lange Diffusionsstrecke (in beiden Richtungen!) durch Trophoblast und Zottenstroma, daher nur langsame quilibrierung im foetalen Blut. Groer Porenanteil, daher auch (langsame) Diffusion hydrophiler Pharmaka mglich (Grenze: MG 1,000). Nur maternale Eliminationsmglichkeiten (Biotransformation, Exkretion). Weitere Aufnahmemglichkeit durch die Amnionflssigkeit. Fazit: Mit wenigen Ausnahme (z.B. Insulin, Heparin) muss davon ausgegangen werden, dass der Fetus (Embryo) mitbehandelt wird. Kritische Periode: 3.-7. Schwangerschaftswoche. Zeitraum der Organogenese, daher hohe Wahrscheinlichkeit irreversibler DNA-Schden; die Folge sind Fehlbildungen (teratogener Effekt). Aber: auch danach ist das Kind gefhrdet (Fetotoxizitt). z.B. Tetrazykline Zahnschden Acetylsalicylsure und andere Antiphlogistika: vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli pulmonale Hypertension (32. Schwangerschaftswoche) Antihypertensiva: nderung der Placentardurchblutung A priori sind Schwangere gesund. Daher: Wichtig sind Arzneimittel fr die Therapie von Erkrankungen, die in der Schwangerschaft typischerweise auftreten knnen: Thombose: Prophylaxe mit (niedermolekularen) Heparinen (keine Vitamin-K Antagonisten = Coumarine) Diabetes mellitus: Insulin (keine oralen Antidiabetika) Harnwegsinfekte: -Laktamantibiotika als Mittel der Wahl (Penicilline, Cepaholosporine) Hypertonie (tritt bei 10-15% aller Schwangerschaften): Wie behandeln? Warum ist es sinnvoll Eisen, Folsure und Calcium in der Schwangerschaft zu substituieren? Fallbeispiel: Bei einer 30-jhrigen Patientin mit chronischer Arthritis (z.B. im Rahmen einer Psoriasis) ist die Grunderkrankung mit niedrig dosiertem Methotrexat gut beherrscht; die Patientin mchte ein Kind bekommen. m